JPS6042764B2 - クロルヘキシジン含有口腔用組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、クロルヘキシジンが含有された水中油滴型（
以下、’゛０／Ｗ型’’と称する）エマルジョンタイプ
の口腔用組成物に関し、更に詳述すればクロルヘキシジ
ンの失活がなく、クロルヘキシジンが活性化されてその
効力を良好に発揮させる０／Ｗ型の口腔用組成物に関す
る。

周知のように、歯周疾患は歯石、歯垢と、負担加重及び
全身的なものが病因とされているが、そＪ、ム＾＾ハノ
ＩｔｌｉＪｐＬ−、量るとされており、歯石、歯垢は微
生物の代謝産物及び食べかすが微生物によつて分解され
ることにより生じるものであるため、歯周疾患の予防或
いはその治癒をはかるには、口腔内微生物の発育を良好
に抑制し、殺菌をはかることが必要とされる。

また、歯槽膿漏症を症状としてみると、炎症性のもの及
び炎症性と萎縮性などの混合型のものが殆んどであり、
これらの疾患を予防、治癒または緩解させるためには、
歯磨剤を使用した正しいブラッシング、及び場合によつ
てはスケーリングなどの治療が必要とされるが、更に薬
物療法として微生物発育抑制及び殺菌のための殺菌剤の
使用及び消炎剤による炎症性疾患の予防、治癒または緩
解が必要である。

このため、この歯周疾患の予防、治癒または緩解を目的
として、従来より殺菌剤及び消炎剤を有効成分として配
合した口腔組成物がいくつか知られ、また実際に使用さ
れているが、従来のこの種の口腔組成物には種々の問題
がある。

即ち、口腔用微生物の殺菌にはクロルヘキシジンが最も
良いとされ、このため殺菌剤としてはクロルヘキシジン
が多く使用されているが、クロルヘキシジンは一般に容
易に失活し、本来の殺菌力の１１１００〜１１１０００
も低下するとされている。（なお、この失活を防止する
工夫のなされた軟膏もあるが、まだ十分にクロルヘキシ
ジンの失活を防止するには至つていない。例えば、現在
市販されているクロルヘキシジン配合軟膏に大腸菌、黄
色ブドウ球菌、枯草菌などの微生物に対する最低殺菌濃
度は、ク町レヘキシジン濃度に換算して５０〜１００ｐ
ｐｍで、明らかにクロルヘキシジンが軟膏中で失活し、
クロルヘキシジン単体の殺菌力に比較してその殺菌力が
１１１０〜１１３０に低下する。）従つて、クロルヘキ
シジンを口腔用組成物に配合しても、このように組成物
中で殺菌効果が容易に失活してしまう等の問題があるの
で、十分な殺菌効果を発揮させるためには比較的大量に
クロルヘキシジンを配合しなければならない。しかし、
殺菌剤（クロルヘキシジン）の大量配合は口腔内刺戟及
び感作刺戟などの副作用をもたらすおそれが強く、この
ためできるだけ少量の配合で、しかも十分な効果を発揮
させることが重要である。また従来、クロルヘキシジン
を配合した軟膏は、油中水滴型（以下、“Ｗ／０型゛と
称する。

）エマルジョンタイプのものが多く、従来はこの種のタ
イプの軟膏において、クロルヘキシジンの失活を防止す
る方策がとられることが多かつた（しかし、上述したよ
うに十分な失活防止は達成されていない。）が、Ｗ／０
型の軟膏を特に口腔内で使用する場合は、歯肉及び口腔
粘膜に対する親和性も悪く、非常に使用感に劣るので、
口腔内で使用する場合は、使用感を高める必要から、０
／Ｗ型のものにすることが必要とされる。しかるに、０
／Ｗ型エマルジョンタイプの軟膏．を調製する場合、ク
ロルヘキシジンがカチオン性の殺菌剤であることから、
従来は非イオン性のエチレンオキシドを付加した親水性
の高い界面活性剤を使用することもあつたが、この種の
界面活性剤を用いるだけではクロルヘキシジンの失活が
認．められ、必すしも十分な微生物発育抑制及ひ殺菌作
用を発揮できるまでには至つていない。

本発明者らは上記事情に鑑み、それ自体として殺菌、微
生物発育抑制効果の優れたクロルヘキシジンを使用し、
これを配合した場合においても失・活がなく、少量の配
合で良好な薬効を与えるＯ／Ｗ型エマルジョンタイプの
口腔用軟膏剤等の口腔用組成物を得るため鋭意研究を行
つた結果、クロルヘキシジンを含む０／Ｗ型エマルジョ
ンタイプの口腔用組成物にゾルビタン脂肪酸エステル、
或いはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを
単独に配合する場合には、例えばクロルヘキシジンをこ
れと同一濃度で溶解したクロルヘキシジン水溶液と比較
して、大腸菌、黄色ブドウ球菌、枯草菌などの微生物に
対する最低殺菌濃度が著しく増大し、殺菌力が１１２０
〜１１４０にも低下して、クロルヘキシジンの失活が著
しいが、クロルヘキシジンを含むＯ／Ｗ型口腔用組成物
にソルビ″タン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステルとを併用して同時に配合すると
、クロルヘキシジンの失活がなく、逆に上記両活性剤の
相乗的効果が生じてクロルヘキシジンが活性化され、ク
ロルヘキシジン単体の水溶液よりもむしろ殺菌力が向上
して、優れた殺菌効果、微生物発育抑制効果を有し、従
つてクロルヘキシジンを少量配合するだけで十分な薬効
を与えると共に、口腔内刺戟、感作刺戟などの副作用が
生じるおそれもなく安全に使用でき、かつ歯肉、口腔粘
膜に対する親和性が良好で、適用時に異和惑が生じるこ
ともなく、使用感が非常に優れていることを知見し、本
発明をなすに至つたものである。

即ち、本発明はゾルビタン脂肪酸エステルとポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステルとを併用することに
より、クロルヘキシジンを活性化することができて、歯
槽膿漏症、歯肉炎、口臭、及びその他の歯周疾患の主な
原因とされている口腔内微生物の発育抑制、殺菌作用を
高めることができ、これら歯周疾患の予防、治癒、緩解
などに好適に使用することができるＯ／Ｗ型エマルジョ
ンタイプのクロルヘキシジン含有口腔用組成物を提供す
るものである。以下、本発明につき詳しく説明する。

本発明に係るクロルヘキシジン含有口腔用組成物におい
て、クロルヘキシジンとしては、通常その塩酸塩、或い
はグルコン酸塩が用いられる。

またその配合量は、全体の０．０００１〜１．０％（重
量％、以下同じ）、特に０．０１〜０．３％とすること
が好ましい。クロルヘキシジンの配合量がこの範囲内に
あれば、良好な殺菌及び微生物発育抑制作用を発揮し、
かつ一次刺戟及び感作刺戟を生じるおそれもない。そし
て、本発明では、前記クロルヘキシジンが配合される０
／Ｗ型の口腔用組成物中にソルビタン脂肪酸エステルと
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを配合
するが、この場合、ゾルビタン脂肪酸エステルとしては
、通常下記一般式（１）（但し、Ｒは水素基又は一（Ｃ
Ｈ２）ｍ−ＣＨ３においてｍ＝８〜２０であるアルキル
基を示す。

）で表わされるものが使用され、またポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステルとしては、通常下記一般式
（２）（但し、Ｒは（１）式の場合と同じであり、ｎ＝
１０〜２５てある。

）で表わされるものが使用される。また、前記ゾルビタ
ン脂肪酸エステルは、親水性親油性比（ＨＬ，Ｂ）が２
〜８のものであり、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステルはＨＩ．Ｂが１０〜１６のものである。前記
ゾルビタン脂肪酸エステルの配合量は、一般に口腔用組
成物中に０．０１〜１０％、好ましくは０．１〜５％で
あり、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの
配合量は０．０１〜２０％、好ましくは０．０５〜１０
％である。

これら両活性剤とも、その配合量が０．０１％より少い
と、例えば軟膏を作成する場合、成型性のあるものが作
成し難く、またゾルビタン脂肪酸エステルの配合量が１
０％より多くなると、軟膏の硬度が高くなり、口腔内で
の実使用に耐え難くなる場合があり、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステルの配合量が２０％より多く
なると、軟膏の粘度が低く、成型性を保てない場合が生
じ、従つて前記両活性剤の配合量は上述した範囲とする
ことが好ましい。なお、ゾルビタン脂肪酸エステルとポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとの配合比
率は、重量比として１：２〜１：１０とすることが好ま
しく、これによりクロルヘキシジンの活性化を更に確実
に計ることができる。そして、本発明に係る口腔用軟膏
剤等の口腔用組成物は、クロルヘキシジン、ゾルビタン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステルの必須成分に、調製すべき口腔用組成物の種類
等に応じた種々の成分、例えば高級アルコール、粘稠剤
、香料、甘味料、活性剤等を加え、常法によりＯ／Ｗ型
エマルジョン形態に調製することによつて作成される。

かくして得られた口腔用組成物は、クロルヘキシジンが
組成物中で不活化することがなく、ゾルビタン脂肪酸エ
ステルとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
とが相乗的に作用し合つてクロルヘキシジンが活性化さ
れ、クロルヘキシジン単体の水溶液よりもむしろ各種微
生物に対する最低殺菌濃度が低下して、殺菌力が向上す
る。

従つて、クロルヘキシジンによる副作用のおそれのない
少量の配合でも、その薬効を良好に発揮し、歯槽膿漏等
の歯周疾患の原因となる微生物の成長゛抑止作用及び殺
菌作用を確実に発揮して、これら歯周疾患の予防、治療
、緩解に良好に使用することができる。また、この口腔
用組成物は、上述したようにクロルヘキシジンを少量配
合するだけでよいので、口腔内刺戟及び感作刺戟などの
副作用のおそれがなく、後述する実施例１に示すように
マウス及びラットを対象とした急性毒性試験においても
ＬＤ５Ｏ値は１０ｙ以上／Ｋｇであり、かつラットの歯
肉に及ぼす試験でも何ら障害は認められず、安全に使用
できるものである。

しかも、この組成物はＯ／Ｗ型形態で、親水の性質を持
つているため、歯肉及び口腔粘膜に対する親和性がよく
、使用時に回腔内で違和惑を与えることがなく、優れた
使用感を有している。

かつ、ゾルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステルの混合物は、他の軟膏成分な
どとよく親和し、また、クロルヘキシジン、香料等とよ
く相溶するため、口腔用組成物の安定性もよく、長期間
の保存にも耐えて、品質の低下乃至クロルヘキシジンの
薬効の低下もなく、口腔内でクロルヘキシジンの殺菌及
び微性物生長抑制作用を十分に発揮させる。次に実験例
を示し、本発明の特徴を具体的に説明する。

実験例１試験管内実験 下記組成の軟膏ベースにクロルヘキシジンを０．１重量
％配合し、これにソルビタンモノステアレート１重量％
及びポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（
ｎ＝２０）５重量％を配合して得た口腔用０／Ｗ型エマ
ルジョンタイプの軟膏（試料番号１）、同様にソルビタ
ンモノステアレートを１重量％配合して得たＯ／Ｗ型軟
膏（試料番号２）、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
ステアレートを５重量％配合して得たＯ／Ｗ型軟膏（試
料番号３）につき、それぞれ第１表に示す菌種に対する
最低殺菌濃度を試験管内実験により調べた。

また、現在市販されているクロルヘキシジン配合軟膏の
各種微生物に対する最低殺菌濃度を同様にして調べた。

更に、対照として、クロルヘキシジンの０．０１重量％
水溶液（試料番号７）を用い、その最低殺菌濃度を調べ
た。第１表に各軟膏におけるクロルヘキシジ〕／濃度に
換算した場合の最低殺菌濃度の結果を示す。

以上の結果から明らかなように、クロルヘキシジンを含
む軟膏ベースにゾルビタン脂肪酸エステル又はポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステルを単独で配合して
得たＯ／Ｗ型エマルジョンタイプの軟膏、並びに市販の
クロルヘキシジン配合軟膏は、いずれも各種微生物に対
する最低殺菌濃度がかなり高く、軟膏中でクロルヘキシ
ジンが失活してその殺菌力が著しく低下したが、ゾルビ
タン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステルを同時に併用したＯ／Ｗ型軟膏は、その最
低殺菌濃度がクロルヘキシジン単体（クロルヘキシジン
水溶液）よりも低く、前記両活性剤の併用による相乗的
作用によつてクロルヘキシジンが活性化され、極めて優
れた殺菌力を有するものであることが知見された。実験
例２ 臨床試験 下記組成のＯ／Ｗ型エマルジョンタイプの軟膏を調製し
、これを歯槽膿漏及び歯肉炎の患者１１２名を対象とし
て朝夕２回（イ）．５ｙ／回）その歯牙及び歯肉に４週
間に亘り塗布した。

その結果は７５％の患者に発赤及び腫脹の改善が認めら
れ、８０％の患者に出血及び排膿の抑制があり、歯周疾
患の緩解乃至治癒効果が認められた。また歯石、歯垢の
沈着抑制は８０％以上の患者に認められた。一般に、歯
周疾患の原因の約８０％以上刃４ｍ１響、歯垢であり、
これは微生物の代謝産物及び食べかすが微生物によつて
分解されるために生じるものであるということからして
、上記臨床試験の結果は、本発明に係る軟膏中でクロル
ヘキシジンの失活が全くなく、逆にクロルヘキシジンが
活性化されてクロルヘキシジンによる口腔内微生物の発
育抑制及び殺菌作用が良好に発揮され、これにより歯周
疾患の原因が取り去られたことを示すものであると認め
られた。なお、上記軟膏は、その適用時において、歯肉
及び口腔粘膜に対する親和性がよく、違和感を与えない
ものであることが報告された。

以上説明したように、本発明によれば、クロルヘキシジ
ンの不活化が確実に防止され、その活性化が良好に達成
されて、口腔内微生物の発育抑制及び殺菌効果を向上さ
せることができ、かつ使用感も良好である上、長期間の
保存にも耐え、微生物に起因した歯周疾患の予防、治癒
、又は緩解等に有効に使用することができる。

以下に実施例を示す。

実施例１ 常法により下記組成のＯ／Ｗ型エマルジョンタイプの軟
膏剤を調製した。

実施例２ 常法により下記組成のＯ／Ｗ型エマルジョンタイプの軟
膏剤を調製した。

上記実施例に係る軟膏剤は、いずれもクロルヘキシジン
の効力が良好に発揮された、殺菌効果の優れたものであ
つた。

なお、実施例１の軟膏剤につき、マウス及びラットを対
象とした急性毒性試験を行つた結果、ＬＤ５Ｏ値は１０
ｙ以上／Ｋ９であり、またラットの歯肉に及ぼす影響を
調べた結果でも、何ら障害は認められなかつた。

実施例３ 常法により下記組成のＯ／Ｗ型エマルジョンタイプの軟
膏剤を調製した。

このものは、朝夕２回の使用によつて良好に歯周疾患を
治療し、しかも保存安定性も良く、２ケ月間室温で保存
したのちでも良好な使用感を与えると共に、最低殺菌濃
度はクロルヘキシジンに換算して１ｐｐｍで、殺菌力も
良好に保たれた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンソ
   ルビタン脂肪酸エステルとを併用したことを特徴とする
   水中油滴型エマルジョンタイプのクロルヘキシジン含有
   口腔用組成物。 ２ ソルビタン脂肪酸エステルの配合量が０．０１〜１
   ０重量％であり、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
   エステルの配合量が０．０１〜２０重量％であると共に
   、クロルヘキシジンの含有量が０．０００１〜１重量％
   である特許請求の範囲第１項記載の口腔用組成物。 ３ ソルビタン脂肪酸エステルとポリオキシエチレンソ
   ルビタン脂肪酸エステルとの配合比率が重量比として１
   ：２〜１：１０である特許請求の範囲第１項又は第２項
   記載の口腔用組成物。