JPS6043351B2 - 老人医学的薬剤の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なジヒドロおよびテトラヒドロイソキノリ
ンーテオフイリンー７一酢酸の塩よりなる老人病用医薬
に関するものである。

老人病用薬剤は一般に、次のような要求を満たさなけれ
ばならない。

中枢神経系の機能を刺激し、血液循環一般と冠状動静脈
の環流を改善し、老齢において一般に劣化する呼吸諸条
件を改良すること。

血栓症の起りやすくなる傾向を低下すること。

温和な利尿作用を有すること。経口投与される場合によ
く吸収され、長期間常用される場合にも好ましくない副
作用を有しないこと。

数種のイソキノリン誘導体が古典的パパヴエリンの有す
る血液循環改良、血圧降下および鎮痙作用を有すること
が知られている。

近年多くの製薬業者は老人医学用に１００−１５０ｍ９
の活性成分を含むパパヴエリン糖衣剤を市販している。
テオフイリンとその誘導体も古典的薬剤と考えられ、こ
の化合物群は鎮痙、血圧降下、利尿の効果を有する。

テオフイリンのエチレンジアミン塩は治療において広く
利用されている。文献（ＳｐｅｒｉｍｅｎｔａＩｅ：Ｓ
ｅｚ．Ｃｈｉｍ．ＢｉＯｌ．足、６０一）６（１９６４
）、フランス特許明細書ＮＯ．ｌ３６９３７４およびフ
ランス特許明細書ＮＯ．Ｍ２９７５）によれば、すでに
上記化合物群の治療上の特性を治療に利用するための努
力がなされている。

該引用文献の著者等はパパヴエリンとテオフイリンー７
一酢酸の塩７を合成し試験した。このような試験の結果
によれば、該塩は期待されたような累加的ないし相乗的
な効果は示さず、逆にパパヴエリンの効果の低下が起つ
た。本発明者等の実験によると、ある種のジヒドロおよ
びテトラヒドローイソキノリンーテオフイリンー７一酢
酸の塩が合成され、それらはある種の条件に対する効果
が予想外に高められ、他の実験条件においても効果の減
少が認められなかつた。

かくて、理論的に老人病用製剤の要求する一群の化合物
が発見された。本発明は一般式 で表わされ、Ｒが水素または１ないしｗ個の炭素原子を
含むアルコキシ基であり、ｚとＸが水素または一しよに
原子価結合をなすものである化合物及び／又は存在する
場合には、その互変異性体の製造に関するものである。

Ｒ．．Ｚ．．Ｘの定義は本明細書の記載を通じて変るこ
とはないので、ふたたびはくりかえされない。Ｚ．ｌ５
Ｘが原子価合（ＶａＩｅｎｃｙｌｘ）Ｎｄ）を形成する
場合は、次の式に示されるような二つの互変異性体の形
で存在すると考えられる。（以下、「式（１）の化合物
」及び「式（■）の化合物」等の表現には、存在する場
合にはそれぞれの互変異性体をも含むものとする。

）の化合物を、溶媒の存在下に一般式 のテオフイリンー７一酢酸と反応させて合成される。

一般式（１）の化合物は冷却後に溶媒から沈澱し、沖過
によつて分離される。

溶媒としては好適にはアルコール、例えばメタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールが使
用される。一般式（■）および（■）の化合物はそれ自
身既知の方法て製造される。

一般式（■）の出発物質としては、Ｒが１ないしｍ個の
炭素原子を含むアルコキシ基、特に１ないし４個の炭素
原子を含むノルマルアルコキシ基、例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシおよびブトキシ基であり、ＸとＺが
１個の原子価結合を形成する化合物を使用することがで
きる。

試験された化合物の毒物学的および薬理学的性質に関す
る限り、動物試験中、テトラエトキシベンゼン−テトラ
ヒドロイソキノリン誘導体が最上の代表的化合物であつ
た。毒物学的研究によれば、この化合物はよく吸収され
、その毒性は低く、その塩の成分のそれよりも高くなか
つた。

この化合物は、鎮痙効果、血圧降下効果を示し電気ショ
ックによつて起される痙れんを阻止する。

ネコにおいて、この化合物は等用量のイソキノリン成分
よりもよりよい血圧降下効果を誘導するが、一方テオフ
イリンー７一酢酸は与えられた用量では血圧降下効果は
示さなかつた。同様の種類の相乗作用は呼吸容量に対す
る効果においても観察され、テオフイリンー７一酢酸は
等用量において何等の効果を示さず、イソキノリン成分
は体重１ｋｇあたり１Ｔｎ９の服用ですでに呼吸容量を
低下し、体重１ｋ９あたり２ｍｇでは相当な効果の減少
が見られるが、同じ用量で本発明の化合物は呼吸容量に
はあまり影響がない。本発明の化合物は１００−３００
ｍ９を含む１剤に製せられ、通常錠剤、カプセル、糖衣
錠、溶液剤、懸濁剤、乳剤の形て使用される。

本発明の化合物は治療に使用される場合、活性成分を１
００−３００ｍ９含む徐放糖衣剤（スケルトンタブレッ
ト、マイクロカプセルタブレット、吸収用錠剤、多層錠
等）の形て使用される。

本発明の化合物は急性状態における治療目的のためには
、活性成分を１５０〜３００ｍ９含む無菌溶液として、
注射もしくは注入によつて投与される。

活性成分１００−３００ｍｇを含むカカオ脂も、通常の
技術で製造されるプラスチックの基板につめられた坐薬
の形で使用される。本発明の化合物は、所望ならば、他
の活性グループに属する医薬、例えば、抗抑ウツ剤、ト
ランキライザー、抗高血圧剤、利尿剤、抗ゼン息剤、心
臓薬、ヴイタミン類等と組み合せて用いることができる
。

本発明の詳細な説明示す実施例によつてより詳゛細に示
されるが、本発明はこれらの実施態様に限定されるもの
ではない。

実施例１ ２．２１ｇ（０．０１モル）の１−ベンザルー１・２・
３・４−テトラヒドロイソキノリンと２．３８ｙ（イ）
．０１モル）のテオフイリンー７一酢酸を２５ｍ１のｎ
−プロパノールに沸とう下に溶解する。

熱溶液から不溶解物質を戸別し、透明な沖液から冷却に
よつて晶出せしめる。析出した結晶を酒別し、かくて２
．２ｙの１−ベンザルー１・２・３・４−テトラヒドロ
イソキノリニウムーテオフイリンー７−アセテートが得
られる（４８％）。Ｍ．ｐ．ｌ６８〜１７３℃。２倍量
のｎ−プロパノールから再結晶すると融点は１９５〜１
９８℃になつた。

分析 計算値Ｃ：６５．３５％、Ｈ：５．４８％、Ｎ：１５．
２４％測定値Ｃ：６５．０１％、Ｈ：５．７２％、Ｎ：
１５．３２％上記の方法において１−ベンザルー１・２
・３●４−テトラヒドロイソキノリンの代りに１−（３
●４ージメトキシーベンザル）−６●７ージメトキシー
１●２●３●４−テトラヒドロイソキノリンを使用し、
生成物を９６％エタノールで精製すると１−（３・４ー
ジメトキシベンザルー６・７ージメトキシー１・２・３
・４−テトラヒドロイソキノリニウムーテオフイリンー
７−アセテートが得られ、収率４２％、Ｍ．ｐ．ｌ９５
−１９６℃であつた。

実施例２ ３．９７ｙ（０．０１モル）の１−（３・４ージエトキ
シーベンザル）−６・７ージエトキシー１・２・３・４
−テトラヒドロイソキノリンと２．３８ｙ（イ）．０１
モル）のテオフイリンー７一酢酸を３２１ｒＬ１のエタ
ノールに沸とう下に溶解する。

透明な溶液から加熱しつつ晶出させ、析出した結晶を炉
別し、少量のエタノールに浸し、室温で乾燥し、かくて
６ｙの１−（３・４ージエトキシベンザル）−６・７ー
ジエトキシー１●２●３●４−テトラヒドロイソキノリ
ニウムーテオフイリンー７−アセテートが得られる（９
４％）。Ｍ．ｐ．ｌ６Ｏ℃。１皓量のエタノールからの
再結晶後の融点は１６０〜１６１℃であつた。

分析 計算値Ｃ：６２．３６％、Ｈ：６．４８％、Ｎ：１１．
０１％測定値Ｃ：６２．１１％、Ｈ：６．５１％、Ｎ：
１１．２７％実施例３ ３．９９％（イ）．０１モル）の１−（３・４ージエト
キシベンジル）−６・７ージエトキシー１・２●３●４
−テトラヒドロイソキノリンと２．３８ｆ（イ）．０１
モル）のテオフイリンー７−アセテートを２００ｍｔの
エタノールに沸とう下に溶解する不溶解物質は熱溶液か
らろ過によつて除去し、透明溶液を冷却によつて晶出さ
せる。

析出した結晶は戸別し、少量のアルコールに浸し、室温
で乾燥する。かくて５．８５ｙの１−（３・４ージエト
キシベンジル）−６●７ージエトキシー１●２●３●４
−テトラヒドロイソキノリニウムーテオフイリンー７−
アセテート（９２％）が得られる。結晶は托倍量のアル
コールから再結晶すると融点が１８１〜１８７Ｃになる
。分析 計算値Ｃ：６２．１５％、Ｈ：６．７８％、Ｎ：１０．
９８測定値Ｃ：６２．８２％、Ｈ：６．７０％、Ｎ：１
０．８０薬理学的比較試験Ａ＝６●７・３″・４″−テ
トラエトキシー１−ベンザルー１●２●３●４−テトラ
ヒドロイソキノリン塩酸塩Ｂ＝６・７・３″・４″−テ
トラエトキシー１−ベンザルー１●２●３・４−テトラ
ヒドロイソキノリンーテオフイリンー７−アセテート（
ａ）ネコについて試験 試験は体重２．５〜３．５ｋｇの麻酔した雌および雄の
ネコについて、クロラロース（６０ｍ９１ｋ９）−ウレ
タン（３００ｍｇ１ｋｇ）（腹腔内投与）とともに実施
された。

右側の総頚動脈を切関してこれにカニユーレを結合し、
カニユーレは水銀マノメーターに結合した。別のカニユ
ーレを気管に結合し、他端はマレードラム（Ｍａｒｅｙ
ｄｒｕｍ）に結合し、これによつて呼吸容量を測定した
。供試物質は大腿静脈に結合したカニユーレから注入し
た。血圧と呼吸をキモグラフに記録した。血圧化合物Ａ
，．Ｂともに血圧を降下した。テオフイリンは投与した
量では効果がなかつた。試験動物の最初の血圧は１２０
〜１５０ＴＩｒ！ＮＨｇであつた。結果は次の通りであ
る。呼吸 化合物Ａ，．Ｂともに呼吸容量を低下したが、Ｂの方が
その程度は低くかつた。

テオフイリンは効果がなかつた。

８ｍ９１ｋ９１ｈｒのゆつくりとした注入ではいずれの
化合物もほとんど変化を起さなかつた。

（ｂ）マウスにおける毒性 この試験はＣＦＬＰ系の体重２５〜３０ｙのあらかじめ
絶食さてた雄のマウスについてなされた。

供試化合物は静脈内注射で０．１ｍ９／１０ｆ１経口で
０．２ｍ１／１０Ｖ投与された。４時間以内に弊死した
固体数を考慮した。

半致死投与量はＢｅｈｒｅｎｓの式に基いて計算された
。

（Ｃ）ラットにおける毒性 この試験はＣＦＹ系の体重１７０〜１９０ｙの、あらか
じめ絶食させない雄のラットについてなされた。

供試化合物は静脈注射により０．１７７！ｌ／１００ｙ
（テオフイリンー７一酢酸の場合は０．３ｍ１／１００
ｇ）投与し、また経口では、化合物Ａ，．Ｂは０．５ｍ
Ｌ／１００ｆ１テオフイリンー７一酢酸は２ｍ１／１０
０ｙ投与した。半致死投与量は４時間以内に弊死した動
物の個体数からＢｅｈｒｅｒｌｓの式に基いて計算され
た。（懸濁剤は１％のメチルセルロースを使用して調製
された。

）（ｄ）摘出した腸に対する鎮痙作用 この試験は摘出したモルモツト（Ｇｕｉｎｅａ・Ｐｉｇ
）の腸についてＭａｇｎｕｓの方法で実施された。

モルモツトから摘出した長さ２．５〜３ｃ７ｎの回腸を
、３７℃のロック氏溶液を容れた３０ｍ１の二重容器中
にタイプバーでつるした。該液中には酸素を循環させた
。その収縮をキモグラフに記録した。１００％阻止濃度
をＹｌｍｌで次に示す。

ｅ）電気ショックに対する抗痙れん作用 この試験はＣＦＬＰ系の体重２５〜３０ｙの、あらかじ
め絶食させない雄のマウスについてなされた。

電気ショックを与えるためには、ＮｙｉｒＯ′５−Ｚｓ
ＯｍｂＯｋ−Ｋａｆｆｋａの器具が使用された角膜電極
（ＣＯｍｅａｌｅｌｅｃｔｒＯｄｅ）により８ｎ］Ａｍ
ＰｌＯ．２秒の電流でマウスの四肢に痙れんが惹起され
る。防禦効果として四肢下方の緊張痙縮の消失が考慮さ
れた。供試化合物は電気ショックを与える３紛前に皮下
に投与された。半有効投与量（ＥＤ５Ｏ）はＬｉｔｃｈ
ｆｉｅｌｄとＷｉｌｃＯｘＯｎの方法によつて計算され
た。結果 テオフイリンー７一酢酸は１００ｍ９１ｋｇを皮下投与
しても効果がなかつた。

ｆ）胃分泌機能に対する効果 この試験は体重１４０−１５５ｇの、あらかじめ４８時
間絶食させた雄のラットについて行われた。

エーテル麻酔で腹部を切関して、幽門を結さくしてから
腹部を閉じた。手術と同時に供試化合物を皮下に１．２
ｍ１／１００ｙの割で投与した。結果は幽門を結さくし
てから３時間後に評価された。即ち、供試動物を過度に
麻酔して胃を摘出し、試験中にたまつた胃分泌液を測定
し（ｍｌで表示）、遠心分離の後にＰＨを測定した。遊
離酸はメチルオレンジを使用し、全酸度はフエノールフ
タレインを使用して０．１ＮＮａ０Ｈで滴定して定量し
た。後者は臨床単位で示された。（１）前記一般式（１
）で表わされ、式中Ｒが水素または１ないし１嘲の炭素
原子を含むアルコキシ基であり、Ｚとｘが水素原子であ
るか一しよに原子価結合を形成するものである新規な化
合物。

（２）１−ベンザルー１・２・３・４−テトラヒドロイ
ソキノリニウムーテオフイリンー７−アセテート。

１−（３・４ージメトキシ）−ベンザルー６・７ージメ
トキシー１●２●３●４−テトラヒドロイソキノリニウ
ムーテオフイリンー７ーアセテート、１−（３●４ージ
エトキシベンザルー６●７ージエトキシー１●２・３●
４−テトラヒドロイソキノリニウムーテオフイリンー７
−アセテート、１−（３●４ージエトキシベンジル）−
６●７ージエトキシー１●２●３●４−テトラヒドロイ
ソキノリニウムーテオフイリンー７−アセテート。

３）前記一般式（１）で表わされ、式中Ｒが水素または
１ないし１媚の炭素原子を含むアルコキシ基であり、Ｚ
＜５Ｘが水素であるか、一しよに原子価結合をなすもの
である化合物の製造法であつて、前記一般式（■）で表
わされ、ＲｌＸ．Ｚが前記の定義の通りであるものと一
般式（■）で表わされる化合物を所望により溶媒の存在
下に反応させることよりなる方法。

１）第３項記載の方法であつて溶媒として酢酸を使用す
る方法。

・） 一般式（１）の化合物を活性成分として含む対老
人病効果を有する薬剤組成物。

））１−ベンザルー１●２●３●４−テトラヒドロイソ
キノリニウムーテオフイリンー７−アセテート、１−（
３●４ージメトキシベンザル）−６・７ージメトキシー
１・２・３・４−テトラヒドロイソキノリニウムーテオ
フイリンー７−アセテート、１−（３・４ージエトキシ
ベンザル）−６・７ージエトキシー１●２●３●４−テ
トラヒドロイソキノリンーテオフイリンー７−アセテー
ト、または１−（３・４ージエトキシベンジル）−６・
７ージエトキシー１●２●３●４−テトラヒドロイソキ
ノリニウムーテオフイリンー７−アセテートを、活性成
分として含む対老人病効果を有する薬剤組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされ、式中、 Ｒは水素または１ないし１０個の炭素原子を有するアル
   コキシ基であり、ＺとＸは水素原子であるか、ともに原
   子価結合をなすものである化合物及び／又は存在する場
   合にはその互変異性体の製造法であつて、一般式▲数式
   、化学式、表等があります▼で表わされ、Ｒ、Ｘ、Ｚが
   前記定義の通りである化合物及び／又は存在する場合に
   はその互変異性体を、一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼で表わされるテオフィリン酢酸と反応させるこ
   とからなる方法。