JPS6044317B2 - １１β−ヒドロキシ−１８−アルキル−エストラン化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１１β−ヒドロキシー １８−アルキルーエ
ストラン化合物の新規な製法に係る。

１８−アルキルーエストラン化合物は薬学的に重要な１
９−ノルーステロイドである。

この種の化合物の１例は、ノルゲストレル（＝１７α一
エチニルー１７β−ヒドロキシー１８−メチルーΔ４−
エストレンー３−オン）であり、これは、経口黄体ホル
モン剤としての服用、即ち避妊薬中の黄体ホルモン成分
として使用されている。１８−アルキルーエストラン化
合物の多くが種々の疑似ホルモン様性質を有することが
文献に記載されており、これらの化合物は、対応する１
３−メチル化合物よりも強い活性を有することが知見さ
れている。天然ステロイドホルモンはその１３一位にメ
チル基を有する。

アルドステロンのようにこのメチル基が置換されるのは
例外的である。薬剤として使用されている殆んどの合成
１９−ノルーステロイドは、天然ステロイドを出発物質
とし、ステロイド骨格中に存在する置換基を修飾及び／
又は脱離し、及び／又は置換基をステロイド中に導入し
及び／又は二重結合を導入もしくは飽和することにより
、工業的規模で製造されているが、これらの反応に於い
て、１３−メチル基は未反応のままに残る。

現在、１８−アルキルーエストラン化合物は、ステロイ
ド骨格をより小分子から形成し、１８−アルキル基を出
発物質を適当に選択して形成するという完全合成によつ
て得られる。

完全合成は長時間を要し且つ面倒な方法であり、その原
因は特にステロイド骨格に多くの不整炭素原子が存在す
ることにある。合成上の多くの問題は出発物質の適切な
選択と立体特異的反応の発見により解決され得たことは
事実てあるが、それにも拘らず異性体分離と精製の多く
の工程が未だに非能率的であるために収率は低く且つコ
スト高となつている。これが、１８−アルキルーエスト
ラン化合物がその有望な性質と強い活性が文献中に言及
されているにも拘らず、事実上実際に殆んど使用されて
いない理由であろう。本発明による１１β−ヒドロキシ
ー１８−アルキルーエストラン化合物の新規な製法は、
（ａ）出発物質は１１β−ヒドロキシー１３−メチルー
ゴナン化合物であり、（ｂ）このステロイドを次亜ヨウ
素酸アシルと反応させ、（ｃ）得られた１１β−ヒドロ
キシー１３−ヨウドーメチルーゴナン化合物を、その１
１β−ヒドロキシ基の保護の後、アルカリ金属の存在下
でアルキルハライドと反応させ、又はアルカリ金属アル
キル化合物と反応させることから成る。

また、本発明の別の１１β−ヒドロキシー１８−アルキ
ルーエストラン化合物の製法は、前記（ｂ）ステップ終
了後得られた１１β−ヒドロキシー１３−ヨウドメチル
ーゴナン化合物を、その１１β−ヒドロキシ基の保護後
アルカリ金属アルキル化合物の存在下でジメチルホルム
アミドど反応させ、次にプロトン供与体で処理し、その
後得られた１８−カルボアルデヒドを還元して１８−メ
チル化合物とし、又はトリアルキルー又はトリアリール
ーアルキリデンホスホラン（ウイツチヒーＷｉｔｔｉｇ
一試薬）と反応させ、次いで、得られた１８−アルケニ
ル化合物を対応する１８−アルキル化合物に還元するこ
とより成る。

本発明の方法により、従来完全合成のより複雑な経路を
介してのみ製造されていた１１β−ヒドロキシー１８−
アルキルーエストラン化合物が、立体異性の問題なしに
且つ極めて好収率ですつきり簡単な方法で製造され得る
。

１１β−ヒドロキシー１３−メチルーゴナン化合物を出
発物質とすることの利点は、次亜ヨウ素酸アシルとの反
応によつて１３−メチル基を官能化し得、完全合成によ
るよりもはるかに容易な方法で１１一置換−１８−アル
キル化合物を製造し得る可能性が１１β−ヒドロキシ基
の存在により与えられることにある。

出発物質として用いられる１１β−ヒドロキシー１３−
メチルーゴナン化合物が、環状骨格の他の位置に置換基
を有していてもよい。

例えば、３及び／又は１７位にオキシ基（及び好ましく
はその官能誘導基）１、２、３、４、５、６、７、１５
及び／又は１６位に遊離又はエステル化もしくはエーテ
ル化水酸基（遊離の水酸基は好ましくは本発明方法の工
程中保護される）１、６、７、９、１１α及び／又は１
６位にメチル基又はエチル基のようなアルキル基；及び
／又は１７β位の遊離又はエステル化もしくはエーテル
化水酸基に隣接して、１７α一位にメチル、エチル、イ
ソプロピル、ビニル、イソプロペニル、プロパジエニル
又はブテニニル等々の炭素数１〜４である飽和又は不飽
和アルキル基を有していてもよい。

オキソ基の官能誘導基とは、ケタール化 （Ｋｅｔａｌｌｓｅｄ）オキソ基又はエノール●エーテ
ル又はエノール●エステルのようなエノール誘導体に転
換されたオキソ基を意味する。

更にこの出発物質は例えば４・５−、５・６−又は５・
１０一位等に二重結合を有していてもよい。

好ましい出発物質は、次式を有する１１β−ヒドロキシ
ー１３−メチルーゴナン化合物である：［式中；Ｒ１＝
山、Ｈ（０Ｒ３）、０又はケタール化０；Ｒ２＝０、ケ
タール化０、Ｈ（０Ｒ４）又は（α−Ｃ１−４アルキル
）（β０Ｒ４）（Ｒ３とＲ４はＨ又はアシル又はアルキ
ル、好ましくはアセチル等の保護基）及び４・５一又は
５・６一位に二重結合が存在する］出発物質の具体例は
次のようなものである：１１β−ヒドロキシーΔ５−エ
ストレンー３・１７−ジオン３・１７−ジエチレンケタ
ール、１１β●１７βージヒドロキシーΔ５−エストレ
ンー３−オン３−エチレンケタール１７−アセテート、
１１β−ヒドロキシーΔ４−エストレンー１７−オンー
１７−エチレンケタール、Δ４−エストレンー１１β・
１７β−ジオール１７−アセテート、１１β−ヒドロキ
シーΔ４−エストレンー３・１７−ジオン、３β・１１
β−ヒドロキシーΔ５−エストレンー１７−オン３−ア
セテート１７−エチレンケタール、１１β−ヒドロキシ
ーΔ５−エストレンー１７−オン１７−エチレンケター
ル、Δ５−エストレンー１１β・１７β−ジオール１７
ーアセテート、１１β●１７βージヒドロキシー１７α
−メチルーΔ５−エストレンー３−オン３−エチレンケ
タール１７−アセテート及び対応する１７α一エチル化
合物、等々。

１１β−ヒドロキシ基を有していない周知の工ストラン
化合物は、次のようにして本発明方法の出発物質に転換
され得る。

即ち、例えば微生物学的方法に於いてＡｓｐ６ｒｇｉｌ
ｌｕｓＯｓｃｈｒａｃｅｕｓｌＲｈｉＺＯＰＬ］Ｓｈｉ
ｇｒｉｃａｎｓｌ又はＰｅｓｔａｌＯｔｉａｒＯｙｅｒ
ｌａ等フの微生物を用いて１１α−ヒドロキシ基を導入
し、次いで例えばクロム酸で１１α−ヒドロキシ基を１
１−ケトンに酸化し、その後例えば、ＮａＢＨ４で１１
−ケトンを還元により１１β−ヒドロキシーエストラン
化合物に転換する。従つて例えば１９−ノルー門テスト
ステロンは微生物学的経路によつて１１α一ヒドロキシ
ー１９−ノルーテストステロンに転換され、次にこれを
ジヨンズ試薬（ＪＯｎｅｓ′ＲｅａｇｅＯｔ）と反応さ
せて対応する１１・１７ージケトン（Δ４ーエストレン
ー３・１１・１７−トリオン）とし、そのノ後ケタール
形態で３一及び１７−オキソ基を保護した後、この３・
１１・１７−トリケトンをＮａＢＨ４で還元して１１β
−ヒドロキシーΔ５−エストレンー３・１７−ジオン３
・１７−ジエチレンケタールに転換する。１１β−ヒド
ロキシ基は又、例えば微生物Ｃｕｒ′Ｖｕｌａｒｉａｌ
ｕｎａｔａによる微生物学的経路に沿つて直接的にも導
入され得る。

出発物質として使用されるべきΔ４−ヒドロキシー１３
−メチルゴナン化合物は、本発明の第１反応段階で、次
亜ヨウ素酸アシルと反応して１１β−ヒドロキシー１３
−ヨウドメチルーゴナン化合物となる。

次亜ヨウ素酸アシルは、１１β−ヒドロキシ基を１１β
一次亜ヨウ素酸基に転換し、その後、分子内反転により
１１β−ヒドロキシー１３−ヨウドメチル化合物が形成
される。次亜ヨウ素酸アシルは、周期律表の第１、第２
及び第４亜族金属のアセテート、プロピオネート又はベ
ンゾネートのような重金属のアシレート例えば銀、水銀
及び鉛アシレートとヨウ素とから、好ましくは当該反応
系で形成される。

より好ましくは、四酢酸鉛のような四−アシル鉛が使用
され、これはヨウ素によりジアシル鉛及び次亜ヨウ素酸
アシルを形成する。この段階は、好ましくは出発物質を
反応物質に対して不活性な溶媒、例えばシクロヘキサン
もしくはメチルシクロヘキサン等の炭化水素又はジクロ
ロメタン、四塩化炭素もしくはヘキサクロロブタジエン
等の塩素化炭化水素に溶解又は懸濁し、四酢酸鉛及びヨ
ウ素を加え、又必要ならば炭酸カルシウム等の弱アルカ
リを加え、次いで反応混合物を攪拌しつつ加熱すること
により実施される。

反応は常圧下又は加圧下で行なわれ得、又例えば還流下
、溶媒の沸点温度で実施される。反応時間は温度と使用
溶媒に依存する。

還流，下、シクロヘキサン中でヨウ素を四酢酸鉛とを作
用させるとき、反応は通常１時間以内に完了する。この
場合温度は通常５０〜１５０℃の間に保たれる。反応は
、反応混合物に可視光線及び／又は紫外線を照射するこ
とにより促進される。

しかし乍ら、この目的のために反応混合物にラジカル開
始剤が添加されてもよい。例えば、アゾイソブチロジニ
トリルは反応時間に極めて好ましい影響を与える。ラジ
カル開始剤の量は臨界的ではなく、ステロイド１ｙｍ０
１当り０．１〜０．２５ｙｍ０１の量で、優れた結果が
得られる。好収率を得るためには、反応混合物中にヨウ
素がステロイド１ｙｍ０１当り少なくとも０．５９ｍ０
１の量で存在するようにすべきである。

ヨウ素を過剰量用いるのが好ましいが、通常ステロイド
１ｇｍ０１当り１．５ｙｍ０１の１２を超える量は使用
しない。ＹｍＯｌで表示の四アシル鉛の量は少なくとも
１２の量に等しくあるべきであるが、より多い方が好ま
しい。通常１２の１ｙｍ０Ｉ当り１．５〜３Ｖｍ０１の
四アシル鉛が使用される。反応時間はヨウ素の使用量と
密接に関連する。ヨウ素が大過剰である場合、１１β−
ヒドロキシー１３−ヨウドメチル化合物が再反応して、
その１１β−次亜ヨウ素酸アシル基を経由して１１β−
ヒドロキシー１３−ジヨウドメチル化合物を形成するこ
とを避けるために、反応時間は短縮されるべきである。
当然、上記した後者の化合物の形成は、目的物質である
１１β−ヒドロキシー１３−ヨウドメチル化合物の収率
に好ましくない影響を及ぼす。ラジカル開始剤の存在下
、沸騰シクロヘキサンに於ける反応時間は、ステロイド
１ダＭＯｌ当り０．５〜１．０ｙｍ０１の量の１２を使
用した場合には約１０〜３０分間であろう。又ステロイ
ド１ｙｍ０Ｉ当り約１．５ｙｍ０１の量の１２を使用し
た場合には反応は数分間で完了してしまうであろう。第
１段階で得られた１１β−ヒドロキシー１３−ヨウドメ
チルーゴナン化合物の１１β−ヒドロキシ基は次に一時
的に保護される。

エーテル形態で保護することが効果的である。エステル
形態での保護は、次の反応段階の環境下でエステル基も
反応を受けるため効果的でない。保護エーテルとしてト
リメチルシリルエーテルは極めて満足した結果を与える
。エーテル化は、例えば１１β−ヒドロキシーステロイ
ドをピリジン等の溶媒中、低温でトリメチルクロロシラ
ンと反応させることにより達成される。本発明方法によ
れば、１１β−ヒドロキシー１３−ヨウドメチルーゴナ
ン化合物の１１β一エーテルは、次にアルカリ金属の存
在下でアルキルハライドと、もしくはアルカリ金属アル
キル化合物と反応させられる。

好ましいアルキルステロイドとしては、例えば、ヨウ化
メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル
、ヨウ化イソブチルのような炭素数１〜４のヨウ化アル
キルが用いられる。

好ましいアルカリ金属の例はナトリウムである。アルカ
リ金属アルキル化合物として好ましいものはアルキルリ
チウム化合物である。これらの化合物の好ましい例とし
ては、メチルリチウム、工チルリチウム、ブチルリチウ
ム等の炭素数１〜４のアルキルリチウム化合物を挙げ得
る。ナトリウム存在下でのアルキルハライドと又は′ア
ルキルリチウム化合物との反応は、常温で無水状態にあ
る溶媒、例えば無水エーテルもしくは無水テトラヒドロ
フラン中で窒素雰囲気中で実施される。

かくして、１１β−ヒドロキシー１３−ヨウドメチルー
ゴナン化合物の１１β一エーテルから、対７応する１１
β−ヒドロキシー１８−アルキルーエストラン化合物の
１１β一エーテルが得られる。１１位のエーテル基は加
水分解によつて、例えばアセトン中の塩化水素酸で処理
することによつて除去され得る。

９ また、本発明方法によれば、前記した１１β−ヒド
ロキシー１３−ヨウドメチルーゴナン化合物の１１β一
エーテルを、アルカリ金属アルキル化合物の存在下でジ
メチルホルムアミドと反応させ、次いでプロトン供与体
で処理しても良い。

アルカリ金属アルキル化合物として上述と同じ化合物、
例えばメチルリチウム又はブチルリチウムが用いられる
。

反応はジエチルエーテル又はヘキサンのような不活性溶
媒中に於いて無水条件下、室温で実施される。かくして
形成されるリチウムアルコキシド形態のジメチルアミノ
カルビノール化合物は次いでプロトン供与体によつて１
８−カルボアルデヒドに分解される。プロトン供与体と
して水が使用される。塩化アンモニウム稀薄溶液又は所
望によりシユウ酸のような有機酸も又、使用され得る。
分解反応は、ジメチルホルムアミド反応の反応混合物を
、所望により溶解された塩化アンモニウム又はシユウ酸
を含む水中に注ぐことによつてうまく遂行される。

１８−カルボアルデヒドは、例えば塩化メチレンで抽出
され、抽出液は蒸発され、残留物は、もし所望ならば、
例えばクロマトグラフによつて精製される。

１１β−ヒドロキシー１８−カルボアルデヒド化合物は
その異性体形態、即ち平衡になる（１８α−１１β）一
カルボラクトール（シクロヘミアセタール）形態でも又
存在し得るであろう。

１８−カルボアルデヒドは１８−メチル化合物に還元さ
れるか、又は場合により始めにウイツチヒ試薬と反応さ
せて１８−アルケニル化合物を与え、次に還元させて１
８−アルキル化合物としても良い。

還元はウオルフーキシユナー（ＷＯＩｆｆ一Ｋｉｓｈｎ
ｅｒ）の方法に従つて実施するのが効果的であるが、そ
の際カルボニル化合物はそのヒドラゾン又はセミカルバ
ゾンに転換され、ヒドラゾン又はセミカルバゾンはアル
カリで分解される。

この分解は、水酸化カリウム又はナトリウム・エトキシ
ドのようなアルコキシドの援助下で実施される。好まし
くは、フアンミンロン（Ｈｖｋｌｎｇ一ＭｉｎｌＯｎ）
修飾が用いられ、この場合分解はジエチレングリコール
のような高沸点溶媒中で行なわれ、反応時に生成する水
は留去される。１８−カルボアルデヒドとウイツチヒ試
薬（トリアリール又はトリアルキルーアルキリデンホス
ホラン）、例えばトリフェニルメチレンホスホラン又は
トリフェニルエチリデンホスホランとの反応は、ジメチ
ルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジオキサン又はテ
トラヒドロフラン等の適当な溶媒中で実施される。

該ウイツチヒ試薬はトリアルキルー又はトリアリールホ
スフィン（例えばトリフェニルホスフィン）とアルキル
ハライド（例えばメチルー又はエチルプロミド）とから
、ブチルリチウム、エチルマグネシウムプロミド、ジメ
チルナトリウムアミド又はジムシルー（Ｄｉｍｓｙｌ一
）ナトリウム等の適当な塩基の援助下で当該反応系（Ｉ
ｎｓｉｔｕ）中で形成される。かくして得られた１８−
アルケニル化合物は最終的にアルキルーエストラン化合
物に転換される。

”この転換はテトラヒドロフラン又はメタノール等の適
当な溶媒下、例えばＰｄ／ＢａＳＯ４又はアダムス（Ａ
ｄａｍｓ）触媒（ＰｔＯ２）等の貴金属触媒の存在下、
好ましくは更に少量の酢酸の存在下、水素により還元す
ることにより、効果的に行なわれ得る。本発明方法によ
つて製造される１１β−ヒドロキシー１８−アルキルー
エストラン化合物は、例えば１７α一エチニルー１７β
−ヒドロキシー１８−メチルーΔ４−エストレンー３−
オン（＝ノルゲストレル）及び１１−メチレンー１７α
一エチニルー１７β−ヒドロキシー１８−メチルーΔ４
−エストレンー３−オン等の極めて活性な避妊作用を有
する周知の重要な化合物に容易に転換され得る。周知の
１１一未置換化合物は、１１β−ヒドロキシ基をクロム
酸又はオペナウワ（０ＰＰｅＩ１ａＵｅｒ）酸化法によ
つて酸化し、得られた１１−オキソ基をウオルフーキシ
ユナー法によつて還元し、その後分子内の他の位置に必
要な置換基を公知方法で、例えば１７α一エチニルー１
７β−ヒドロキシ基ならば１７−ケトン中にカリウムア
セチリドとの公知反応によつて、導入して製造される。

１１−メチレン化合物の製造には、１１β−ヒドロキシ
基を上記のようにして酸化して得られた１１−オキソ基
を、例えばトリフエニルホスホリルメチレン（ウイツチ
ヒ試薬）と反応させて１１−メチレン基を導入する（例
えば、南アフリカ連邦特許第７３／９１６１号参照）。

本発明を以下の実施例に基づいて更に説明する。実施例
１ （ａ）１９．８ダの四酢酸鉛（シクロヘキサンで３回洗
浄）と３．８７ｆのヨウ素を３５０ｍ１のシクロヘキサ
ン中に懸濁させた。

混合物を２紛間還流して、室温まで冷却した。次に、９
．９ｙの１１β−ヒドロキシーΔ５−エストレンー３・
１７−ジオン３・１７−ジエチレンケタールと０．６９
ｑのアゾイソブチロジニトリルとを添加後、混合物を更
に２０分間還流した。反応混合物をハイフロ（Ｈｙｆｌ
Ｏ）上でｐ過し、酒液を水洗して中性にした。

有機層をＮａ２ｓＯ４上で乾燥し、ろ過し、乾燥するま
で減圧下で濃縮した。

残留物重量：１２．６５Ｖ０ この残留物を２５７７！．１のエタノールに溶解し、一
２０゜Ｃで１晩放置した。

生成結晶を沖別、乾燥した。

この方法で、６．２１ｑの１１β−ヒドロキシー１８ー
ヨウドーΔ５−エストレンー３●１７−ジオン３・１７
−ジエチレンケタールが得られた。

融点：１４３〜１４４℃。同様にして、１１β●１７β
ージヒドロキシーΔ５−エストレンー３−オン３−エチ
レンケタール１７β−アセテート、Δ４−エストレンー
１１β・１７β−ジオール１７β−アセテート、１１β
−ヒドロキシーΔ５−エストレンー１７−オンー１７−
エチレンケタール及び１１β・１７βージヒドロキシー
１７α−メチルーΔ５−エストレンー３−オン３−エチ
チレンケタール１７β−アセテート等々が対応する１８
−ヨウド化合物に転換された。

（ｂ）６．２ｙの１１β−ヒドロキシー１８−ヨウドー
Δ５−エストレンー３・１７−ジオン３・１７−ジエチ
レンケタールを４２ｍ１の無水ピリジン中に溶解した。

溶液をＯ℃に冷却し、次いで６ｍ１のトリメチルクロロ
シランを１時間で添加した。引続き、反応混合物を０゜
Ｃて約２時間攪拌し、その後０．５ｅの氷水中に注入し
た。結晶を枦別し、ＫＯＨ上、減圧下室温て乾燥した。
この方法で、６．４４ｑの１１β−ヒドロキシー１８．
−ヨウドーΔ５−エストレンー３・１７−ジオン１１β
一トリメチルシリルエーテル３●１７−ジエチレンケタ
ール（融点：１５３〜１５５℃）が得られた。同様にし
て、実施例１（ａ）で述べた他の１１β−ヒドロキシー
１８−ヨウド化合物も又、対応一する１１β一トリメチ
ルシリルエーテルに転換された。（ｃ）２０ｍＬの無水
ＴＨＦ中の１．１５ｙ（２ｍｍ０１）の１１β−ヒドロ
キシー１８−ヨウドーΔ５−エストレンー３●１７−ジ
オン３●１７−ジエチレンケタール１１β一トリメチル
シリルエーテルに、５ｍ１の△メチルリチウムを滴下し
て加え、その間、混合物を窒素雰囲気下に保持した。

４時間攪拌した後、水を加えてエーテル層を分離し、水
層をエーテルで抽出した。

両有機層をＮａ２ｓＯ４で乾燥した。蒸発後、残留物（
４）．８５ｆ）を溶離液としてトルエン／エチルアセテ
ート（９１）及び２％ピリジンを用いて１００ｙのＳｉ
Ｏ２上でクロマトグラフ精製した。１６８〜１７１℃の
融点を有する０．３０ｙの１１β−ヒドロキシー１８−
メチルーΔ５−エストレンー３・１７−ジオン３・１７
−ジエチレンケタール１１β一トリメチルシリルエーテ
ルを得た。

更に、アセトン中の濃塩酸で処理して１１βーヒドロキ
シー１８−メチルーΔ４−エストレンー３・１７−ジオ
ンを得た。同様にして、１１β・１７β−ヒドロキシー
Δ５−エストレンー３−オン３−エチレンケタール１１
β一トリメチルシリルエーテル１７β−アセテート、Δ
４−エストレンー１１β・１７β−ジオール１１β一ト
リメチルシリルエーテル１７β−セテート、１１β−ヒ
ドロキシーΔ５−エストレンー１７ーオン１７−エチレ
ンケタール１１β一トリメチルシリルエーテル及び１１
β●１７βージヒドロキシー１７α−メチルーΔ５−エ
ストレンー３−オン３−エチレンケタール１１β一トリ
メチルシリルエーテル１７βーアセテート等から、対応
する１１β−ヒドロキシー１８−メチレンエストレン化
合物を得た。

実施例２実施例１（ｂ）で得られた１１β−ヒドロキシ
ー１８ーヨウドーΔ５−エストレンー３・１７−ジオン
１１β一トリメチルシリルエーテル３●１７−ジエチレ
ンケタールの５００ｍ９（イ）。

８８７Ｔ１．ｍ０１）を３０ｍＬの無水エーテルに溶解
した。

この溶液に、窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウムの２０
％ヘキサン溶液１．０ｍｔを加え、その後混合物を室温
で４時間攪拌した。

水を加え、有機層を分離した。有機層をＮａ２ｓＯ４上
で乾燥後、混合物を蒸発し、残留物を４５ｙのシリカゲ
ル上でトルエン／エチルアセテート（９：１）＋２％ピ
リジンを溶離液としてクロマトグラフ精製した。このよ
うにして得られた１１β−ヒドロキシー１８−ｎ−ブチ
ルーΔ５−エストレンー３・１７−ジオン３・１７−ジ
エチレンケタール１１β一トリメチルシリルエーテルを
アセトン中の濃塩酸で処理して１１βーヒドロキシー１
８−ｎ−ブチルーΔ４−エストレンー３・１７−ジオン
に転換した。融点：１１５〜１１９℃。

同様にして、実施例１（ｂ）で製造された他の１１βー
トリメチルシリルエーテルも対応する１１β−ヒドロキ
シー１８−ｎ−ブチル化合物に夫々転換された。

実施例３ （ａ）１．１５ｑの１１β−ヒドロキシー１８−ヨウド
ーΔ５−エストレンー３・１７−ジオン３・１７−ジエ
チレンケタール１１β一トリメチルシリルエーテルをＫ
ＯＨで乾燥したジエチルエーテル５０ｍ１中に溶解した
。

この溶解に、１．５モル濃度のブチルリチウムのジエチ
ルエーテル溶液２ｍ１を添加し、反応混合物を室温で１
時間攪拌した。次！に、１．５ｍｔの蒸溜ジメチルホル
ムアミドを添加した。直ちに粘着性沈澱が生じた。混合
物を更に１時間還流した。次いで、混合物を水に注ぎＣ
Ｈ２Ｃｌ２て抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、沖別した後乾燥するまで減圧下で蒸２発させた。残
留物（イ）．９ｙ）を、トルエン／エチルアセテート（
１１）＋２％ピリジンを溶解液として２７ｙのＳｉＯ２
上でクロマトグラフ精製した。この方法により、１１β
◆１８α一エポキシー１８α５ーヒドロキシー１８−メ
チルーΔ５−エストレンー３●１７−ジオン３◆１７−
ジエチレンケタール（＝１１β−ヒドロキシー１８−ホ
ルミルーΔ５−エストレンー３・１７−ジオン３・１７
−ジエチレンケタール；シクロヘミアセタール）が得ら
れ３た。融点：１４４〜１４６℃（分解）。

同様にして、実施例１（ｂ）で得られた他の１８−ヨウ
ドー１１β一トリメチルシリルエーテルも又、対応する
１１β・１８α一エポキシー１８α−ヒドロキシー１８
−メチル化合物に転換された。

（ｂ）３．４ｑの１１β−ヒドロキシー１８−ホルミル
ーΔ５−エストレンー３・１７−ジオン３・１７−ジエ
チレンケタール（シクロヘミアセタール）を、３３ｍ１
の１００％エタノール、８０ｍ１のジエチレングリコー
ル及び３３ｍ１のヒドラジン水和物中に懸濁した。次に
、６．８ｑのヒドラジン−ジヒドロクロリドを加えた。
混合物を１００℃にし、この温度で１時間保持した。反
応混合物を室温まで冷却した後、１２ｙの粉末状水酸化
カリウム及び２４０ｍ１のジエチレングリコールを添加
した。

より低い温度で沸騰する成分を蒸溜しつつ、反応混合物
を２００℃にした。混合物を２００℃で１．時間保持し
、次いで室温まで冷却し、２．５ｅの氷水中に攪拌しつ
つ注入し更に１時間攪拌した。その後、生成した沈澱を
泊別し、中性になるまで水洗し、減圧下７０℃で乾燥し
た。エチルアセテートから再結晶した後、融点１７８〜
１８１℃の１１β−ヒドロキシー１８一メチルーΔ５−
エストレンー３・１７−ジオン３・１７−ジエチレンケ
タールが２．４ｙ得られた。同様にして、実施例３（ａ
）で得られた他のシクロヘミアセタールも又、対応する
１１β−ヒドロキシー１８−メチル化合物に転換された
。

υ施例４ （）１．３ｙの水素化ナトリウム（５５〜６０％の油中
懸濁液）を２５ｍ１の無水ＤＭＳＯ中に懸濁した。

混合物を７５℃の水浴中に１時間配置し、次いで室温ま
で冷却した。この冷却混合物にメチルトリフェニルホス
ホニウム−プロミド１０．８ｙの無水ＤＭＳＯ７８液３
５ｍ１を加えた。室温で１紛間攪拌した後、２．３ｙの
１１β−ヒドロキシー１８−ホルミルーΔ５−エストレ
ンー３・１７−ジオン３・１７−ジエチレンケタールの
無水ＤＭＳＯ３Ｏｍｌ懸濁液を加えた。全混合物を５０
℃の水浴中で６時間攪拌し、次いで１ｅの氷水中に注入
した。

油状残留物をハイフロ上で戸別し、水及び冷メタノール
／Ｈ２Ｏ（１：１）で数回洗浄した。淵液をメチレンク
ロリドで洗浄し、メチレンクロリド層を水洗し、Ｎａ２
ｓＯ４で乾燥して、淵別及び減圧蒸発して２．３６ｑの
１１β−ヒドロキシー１８−ビニルーΔ５−エストレン
ー３・１７−ジオン３・１７−ジエチレンケタールを得
た。同様にして、実施例３（ａ）で得られた他の１１β
−ヒドロキシー１８−ホルミル化合物を、対応する１１
β−ヒドロキシー１８−ビニル化合物に転換した。

（ｂ）１００ｍ９の白金酸化物を４０ｍ１のメタノール
／テトラヒドロフラン（１：１）混合物中で３０分間、
前水素化した。

次に、１ｙの１１β−ヒドロキシー１８−ビニルーΔ５
−エストレンー３・１７ージオン３・１７−ジエチレン
ケタール及び０．４ＷＬＩの１００％酢酸を添加した。
１８−ビニル化合物を室温、１気圧で水素添加処理した
。

ステロイド１モル当り１モルの水素を吸収させた後、触
媒を枦過して除去し、反応混合物を蒸発させた。残留物
（イ）．９８ｙ）をトルエン／エチルアセテート（９：
１）＋２％ピリジンを溶離液としてシリカゲル上でクロ
マトグラフにより精製して、１１β−ヒドロキシー１８
−エチルーΔ５−エストレンー３●１７−ジオン３●１
７−ジエチレンケタールを得た。

同様にして、実施例４（ａ）に記載の他の１８−ビニル
化合物も又、水素添加処理により対応する１８−エチル
化合物に転換された。

本発明の実施態様のいくつかの例を以下に要約する。

（１）式： ［式中、Ｒ１＝Ｈ２、Ｈ（０Ｒ３）、０又はケタール化
０；Ｒ２＝０、ケタール化０．，Ｈ（０Ｒ４）又は（α
−アルキル）（β０Ｒ４）、該アルキル基の炭素数は１
〜４であり、Ｒ３とＲ４はＨ又はアシルもしくはアルキ
ルのような保護基；及び４・５一位又は５・６一位に二
重結合が存在する］で示される１１β−ヒドロキシー１
３−メチルーゴナン化合物を出発物質とすることを特徴
とする特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の方法。

（２）前項１の式中、Ｒ１＝鴇、Ｈ（０−アセチル）又
はエチレンジオキシ；及びＲ２＝エチレンジオキシ、α
Ｈ（βＯ−アセチル）又は（α−アルキルＣ１−４）（
βＯ−アセチル）であることを特徴とする前項１に記載
の方法。

（３）次亜ヨウ素酸アシルをヨウ素及び重金属のアシレ
ートから当該反応系で形成することを特徴とする特許請
求の範囲第１項、第２項、前項１及び２のいずれかに項
載の方法。

（４）重金属のアシレートとして四酢酸塩を使用するこ
とを特徴とする前記３に記載の方法。

（５）ステロイド１ｙｍ０１当り０．５〜１．５ｙｍ０
１のヨウ素を用い、且つ少なくとも当量の四アシル鉛を
用いることを特徴とする前記３又は４に記載の方法。

（６）ヨウ素１ｙｍ０１当り１．５〜３ｑｍ０１の四ア
シル鉛を用いることを特徴とする前項５に記載の方法。

（７）第１反応段階に於いて溶媒として環状炭化水素を
用いることを特徴とする特許請求の範囲第１項、第２項
、前項１〜６のいずれかに記載の方法。（８）溶媒とし
てシクロヘキサンを用いることを特徴とする前項７に記
載の方法。

（９）第１段階の反応を、ラジカル開始剤の存在下で行
なうことを特徴とする特許請求の範囲第１項、第２項及
び前項１〜８のいずれかに記載の方法。

（１０ラジカル開始剤としてアゾイソブチロジニトリル
を用いることを特徴とする前項９に記載の方法。

（１１）１１β−ヒドロキシー１３−ヨウドメチル化合
物の１１β−ヒドロキシ基をトリメチルシリルエーテル
の形態で一時的に保護することを特徴とする特許請求の
範囲第１項、第２項、前項１〜１０のいずれかに記載の
方法。

（１２）アルキルハライドとしてヨウ化アルキルを用い
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方法
。

（１３）ヨウ化アルキルとして炭素数１〜４のヨウ化ア
ルキルを用いることを特徴とする前項１２に記載の方法
。

（１４）アルカリ金属としてナトリウムを用いることを
特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方法。

（１５）アルカリ金属アルキル化合物として炭素数１〜
４のアルキルリチウム化合物を用いることを特徴とする
特許請求の範囲第１項、第２項及び前項１〜１１のいず
れかに記載の方法。

（１６）プロトン供与体として水を用いることを特徴と
する特許請求の範囲第２項に記載の方法。

（１７）得られた１８−カルボアルデヒド化合物をその
カルボニル基をヒドラゾン又はセミカルバゾンに転換し
、このヒドラゾン又はセミカルバゾンをアルカリ条件下
で分解することにより還元することを特徴とする特許請
求の範囲第２項に記載の方法。１８）１８−カルボアル
デヒド化合物をトリアリールアルキリデンホスホラン（
ウイツチヒ試薬）と反応させ、生成した１８−アルケニ
ル化合物を貫金属触媒の存在下、水素で対応する１８−
アルキル化合物に還元することを特徴とする特許請求の
範囲第２項に記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１＝Ｈ＿２、Ｈ（ＯＲ＿３）、Ｏ又はケタ
   ール化Ｏ；Ｒ＿２＝Ｏ、ケタール化Ｏ、Ｈ（ＯＲ＿４）
   又は（α−アルキル）（βＯＲ＿４）、該アルキル基の
   炭素数は１〜４であり、Ｒ＿３とＲ＿４はＨ又はアシル
   もしくはアルキルのような保護基：及び４・５−位又は
   ５・６−位に二重結合が存在する］で示される１１β−
   ヒドロキシ−１３−メチル−ゴナン化合物を次亜ヨウ素
   酸アシルと反応させ、得られた１１β−ヒドロキシ−１
   ３−ヨウドメチル−ゴナン化合物を、その１１β−ヒド
   ロキシ基を保護した後、アルカリ金属の存在下でアルキ
   ルハライドと反応させ、又はアルカリ金属アルキル化合
   物と反応させることを特徴とするエストラン系列の１１
   β−ヒドロキシ−１８−アルキルステロイドの製法。 ２ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１＝Ｈ＿２、Ｈ（ＯＲ＿３）、Ｏ又はケタ
   ール化Ｏ；Ｒ＿２＝Ｏ、ケタール化Ｏ、Ｈ（ＯＲ＿４）
   又は（α−アルキル）（βＯＲ＿４）、該アルキル基の
   炭素数は１〜４であり、Ｒ＿３とＲ＿４はＨ又はアシル
   もしくはアルキルのような保護基；及び４・５−位又は
   ５・６−位に二重結合が存在する］で示される１１β−
   ヒドロキシ−１３−メチル−ゴナン化合物を次亜ヨウ素
   酸アシルと反応させ、得られた１１β−ヒドロキシ−１
   ３−ヨウドメチル−ゴナン化合物を、その１１β−ヒド
   ロキシ基を保護した後、アルカリ金属アルキル化合物の
   存在下でジメチルホルムアミドと反応させ、次にプロト
   ン供与体で処理し、その後得られた化合物の１８−カル
   ボアルデヒド基を還元し、又はウイツチヒ試薬と反応さ
   せて得られた化合物の１８−アルケニル基を還元するこ
   とを特徴するエストラン系列の１１β−ヒドロキシ−１
   ８−アルキルステロイドの製法。