JPS6045162B2 - 抗抑うつ症剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、活性成分として化合物４’−クロロー２−（
〔３−（１０・ １１−ジヒロー■−ジベンズ（ｂ、ｆ
）−アゼピニルー（５））−プロピル〕−メチルアミノ
）−アセトフェノンハイドロクロライド（以下、ロフエ
プラミンハイドロクロライドという。

）を含有する新規な固体組成物、たとえばタブレット、
丸薬、分散性粉末、顆粒またはカプセルに関するもので
ある。この化合物は、たとえば英国特許第１１７７５２
５号明細書より公知であり、かつ、中枢神経系、とくに
抑うつ症に関する障害にたいして臨床的に有効であるこ
とが見出されている（Ｂ、Ｓｉｗｅｒｓら、Ｅｕｒ０ｐ
、Ｊ、Ｃ１ｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃ０１．３（１９７０）
１２〜１７）０上記英国特許第１１７７５２５号明細書
の実施例８は、タブレット中にロフエプラミンを含有す
る組成物の従来の配合を示す。

しカルながら、該化合物は、この配合および同様の従来
の配合において変質することが見出されている。

変質生成物のうちで、Ｎ−ホルミルーＮ−メチルー ３
−（１０・ １１−ジヒドロ−■−ジベンズ（ｂ、ｆ）
アゼピンー５−イル）−プロピルアミンおよび４−クロ
ロ安息香酸のような化合物が見出されている。しカルな
がら、この変質の正確な性質を決定することは不可能で
ある。この化合物は経口的に使用されるので、このよう
な分解を妨げることは重要である。タブレット、の砂糖
被覆または被膜被覆は、この化合物の変質を妨げえない
ことが見出された。いずれも、受容しうる量の標準酸化
阻止剤であり、かつ、活性成分、すなわち没食子酸エチ
ルと接触してそれ自身安定である適当な添加剤の使用に
より安定効果をノうることは不可能である。このような
実験からえられた結果は、以下の第１表に示されている
。前記考察からも明らかなように、変質の性質は未解決
のまま残る。しかしながら、安定剤的量のアスコルビン
酸を問題の組成物に添加するならば、ロフエプラミンに
関して著しく改善された安定剤を有する固体組成物が製
造できることが予想に反して見出されたのである。

このような固体組成物中のロフエプラミンの変質を減少
させるのに必要なアスコルビン酸の量は、好ましくは該
組成物にたいして少なくとも３重量％である。さらに、
下記上限は決して臨界的なものではないとはいえ、該組
成物にたいして約５呼量％以下の量のアスコルビン酸を
組成物中に含有させることが通常は好ましい。活性成分
および安定剤的量のアスコルビン酸の他に、この組成物
は、通常の医薬的に受容しうる担体、希釈剤または佐薬
、同様にこのようなタイプの配合における他の通常の成
分、たとえばバインダー、滑剤、保存剤などを含有する
ことができる。

さらに、この組成物は、上記本発明の活性成分と同一ま
たは他の適応症を有する他の活性成分を含有することも
できる。このような経口投薬用固体組成物としては、圧
縮タブレット、丸薬、分散性粉末、顆粒またはカプセル
がある。

このような固体組成物において、活性成分は、アスコル
ビン酸の他に、種々の異なる原料からのいずれの殿粉、
アルギン酸、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カル
シウム、硫酸カルシウム、デキストロース、マニトール
および異なるタイプおよび原料のセルロースのような少
なくとも一つの希釈剤と混合される。この組成物は、常
法により、希釈剤の他に追加の添加剤、た；とえば、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウ
ム、食用植物油製品、タルクのような滑剤およびゼラチ
ン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールなど
のような結３合剤も含有することができる。希釈剤の他
に、この組成物は、湿潤剤および懸濁剤のような佐薬、
甘味剤、香料および保存剤も含有することができる。本
発明の組成物中の活性成分の割合は、所望の４治療効果
のための適当な経口的有効投薬がえられるような割合を
構成すべき量のみに必要であるので、変えることができ
る。

一般に、経口摂取用組成物は、より高いパーセンテージ
およびより低いパーセンテージでも有効ではあるが、少
なくとも１鍾量％の活性成分を通常含有している。使用
される投薬量は、所望の治療効果および治療期間に左右
される。大人では、その投薬量は、通常１日当り５０〜
３００ｍｇである。経口的に有効な単位投薬量は、一般
に約１０〜約１５０ｍ９、通常２５〜５０ｍ９である。
本発明をさらに詳しく説明するために、つぎに実施例を
示すが、これらの実施例は本発明を説明するためのもの
であつて、なんら限定を加えるものではない。

実施例１ 湿式顆粒形成法（１００轍） Ｉの混合物を、新たに調製した■ＩＹ？■の溶液で４０
℃を越えない温度で湿潤させ、１．６Ｔｒ＄Ｌのスクリ
ーンを通して顆粒形成を行ない、室温で乾燥し、ついで
１．５朗のスクリーンを通過させた。

えられた顆粒（Ｇ）を混合物■と混合し、最終的にタブ
レットに圧縮した。別の方法としては、えられる顆粒（
Ｇ）をピンに充填し、かつ、このようにして使用するか
、あるいは非常に数多くのタイプのカプセルに充填し、
カプセルに包まれた顆粒として調剤することもできる。
実施例１におけるように、内部相および外部相が用いら
れる場合には、ロフエプラミン塩酸塩および少なくとも
２０％、好ましくは約４０％を含み、多くとも約６０％
の全量のアスコルビン酸が安定剤として使用される。他
の湿式顆粒形成技術も使用できるが、実施例１に示した
ような２相系が好ましい。このタブレットは、標準法に
より安定剤的量のアスコルビン酸を含有しない同一タブ
レットと比較して安定化試験に付した。

これらの安定性試験は、本発明の安定化組成物が未安定
化型のタブレットよりも変質が少ないことを示し、その
改良は少なくとも３００％のオーダーであり、比較され
る数値は、同一期間に同一の促進経過条件に付した場合
、二つの形態の生成物にえられるものをである。実施例
２ 直接圧縮法（１００唯） ロフエプラミン塩酸塩、篩番号ＮＯ．２Ｏ（ＡＳＴＭＥ
ｌｌ−６１で５０メッシュ）（タブレット当り各３５ｍ
９のロフエプラミン（ベースとして）に相当）
３８．２５ｆジナトリウム
エデテート、篩番号ＮＯ．３Ｏ（ＡＳＴＭＥｌｌ−６１
て７５メッシュ） ０．２５ｆコロイド
状二酸化ケイ素 ０．２５ｆ食用植物油製
品、篩番号ＮＯ．ｌＯ（ＡＳＴＭＥｌｌ−６１で２５メ
ッシュ） ２．５ダアスコルピ
ン酸、篩番号ＮＯ．２Ｏ（ＡＳＴＭＥｌｌ−６１で５０
メッシュ） ２５．０ｆラクト
ース ５８．０ｙ微結晶セル
ロース（米国、エフエムシー社製）
５８．０ダ変性コーンスターチ（ス
テイリー、マニユフアクチヤリング社製）
５８．０ｙタルク 充分な量２
５０．０ｙ以下 １００唯の重量２５
０．０ｆ１粒の重量２５０ｍｇこれらの物質を完全に顆
粒成形および混合し（篩番号ＮＯ．ｌＯ、２５メッシュ
）、ついで、粉末（Ｐ）をタブレットに直接圧縮した。

このタブレットを、標準法により安定剤的量のアスコル
ビン酸を含有しない同一タブレットと比較して安定化試
験に付した。

これらの安定性試験は、本発明の安定化組成物が未安定
化型のタブレットよりも変質が少ないことを示し、その
改良は少なくとも３００％のオーダーであり、比較され
る数値は、同一期間に同一の促進経過条件に付した場合
、二つの形態の生成物にえられるものである。別な方法
として、乾燥粉末（Ｐ）を、標準製剤法により被包錠ま
たは通常の被覆であるタブレットに成形するか、あるい
は持続放出性顆粒またはタブレットに形に配合するか、
あるいはミクロ化によるように常法により直ちに分散す
るようにするか、あるいはカプセルに充填するか、ある
いは丸薬に成形する。

実施例３ 全量２５．０ｇのアスコルビン酸の代りに、外相に６．
０ｇを有する１０．０ｇのアスコルビン酸を用いた以外
は実施例１の方法を行なつた。

同一の有用な結果が、タブレットの安定性に関してえら
れた。実施例４全量２５．０ｇのアスコルビン酸の代り
に、外相に２０ｇを有する５０．０ｆのアスコルビン酸
を用いた以外は実施例１の方法を行なつた。

同一の有用な結果がタブレットの安定性に関してえられ
た。実施例５他の組成物 前記実施例と同様な方法において、有効量の活性成分を
含有する本発明による別の組成物を配合したところ、バ
ルクであろうが単位投薬形態であろうが、安定剤的量の
アスコルビン酸を含有しなノい従来の配合物と比較した
場合に安定性が向上していることが見出された。

アスコルビン酸の安定効果は、下記第２表に示されてい
る。

この改良された安定性により特徴づけられ、か７つ、本
発明による安定剤的量のアスコルビン酸を含有する代表
的な組成物としては、通常の被覆タブレット、持続放出
性顆粒、カプセルおよびタブレット；被包錠、同様に通
常のタブレット、丸薬、分散性粉末、顆粒およびカプセ
ルがある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 経口的有効量のロフエプラミン塩酸塩、医薬的に受
   容しうる佐薬および安定剤的量のアスコルビン酸を含有
   してなる経口用固体抗抑うつ症剤組成物。 ２ 安定剤的量のアスコルビン酸は、該組成物の少なく
   とも３重量％、好ましくは少なくとも１０重量％である
   特許請求の範囲第１項に記載の組成物。