JPS6045223B2 - 二酸化珪素含有組成物及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は二酸化珪素含有組成物及び活性物質の安定化
そして／または活性物質の放出制御のための手段として
、二酸化珪素含有保持体物質（担体物質）に該活性物質
を配合する方法に関する。

活性物質を製剤化する分野に於いては、特に医薬製剤
または有害生物防除剤を製造する場合に、例えば風味を
マスキング（庶蔽）したり、揮発生を減少させたり、酸
化的および／または加水的分解に対して安定化させたり
、あるいは製造及び投与時に取扱い易くしたりするため
に、種々の方法が採用されていることはよく知られてい
る。最近、これらの他に、例えばデポー剤を製造する為
に、計画的遅延という意味での活性成分の放出制御（調
節）法が重要な地位を占める様になつて来た。このため
の最も重要な工業的手法としては、活性物質を保持体物
質と結合したり、医薬を適切なコーテング剤（被覆剤）
で被覆したり、適当なマトリックス物質にはめ込んだり
（混入）する方法などが挙げられる。吸着力やイオン交
換によつてマトリックス物質に混入したり保持体と結合
したりする場合には、数多くの有機補助物質（高分子、
脂肪など）の他に無機物質（例えば硫酸バリウム、硫酸
カルシウム、燐酸カルシウム、二酸化チタンなど）もま
た推奨されるが、粒子を被覆する場合には、専ら有機物
質（ほとんどが天然の、半合成の、あるいは合成の高分
子）が用いられる。

この広範囲の補助物質は、基本的には親水性コロイド、
例えばアラビアゴム、ゼラチン、セルロースエーテル類
または膨潤性物質、例えばメタクリル酸誘導体、セルロ
ースエステル類、あるいはプラスチック、例えばＰＶＰ
ｌポリアミド、ポリエチレン、ポリアクリレート、ポリ
スチレンおよび一連のその他の混合ポリマーなどである
。この様に多種多様の補助物質があるにもかかわ一らず
、また技術が高度に進歩したにもかかわらず、特に従来
から使用され、知られているデポー剤には種々の欠点が
ある。

それは、一部には応用範囲が著しく限定されていること
であり、また一部には計画的放出が保証されないことで
ある。これらの欠点は、一つには、特に有機補助物質を
用た場合、消化管内における活性物質の放出を調節する
ことが極めて困難であることである。何故なら、マトリ
ックスからの、あるいは多孔性カプセル壁を通して拡散
することによる活性物質の・放出、または被覆物質の溶
解後に於ける活性物質の放出は、周囲の環境条件、例え
ばＰＨ値、イオン濃度、酵素の影響などに著しく影響さ
れるからである。これらの環境条件によつて、マトリッ
クスや被覆物質の溶解または膨潤現象が起り、これによ
つて活性物質の放出は、しばしば正確に再現できない様
な影響を受ける。大抵の場合、活性物質の完全な利用（
アベイラビリテイー）はまた保持体への結合によつて阻
害されることもあり、正確な投与量をきめることがむつ
かしくなる。一方、製剤分野で使用する場合には、適合
性の面で、二三の要求事項が満たされなければならない
。例えばその補助物質が消化管の負担にならなノいか、
あるいは極端な場合にはある患者には全く適合しないの
ではないか（糖や脂肪など）とか、膨潤性物質がふくら
む結果、不愉快な飽満感が起りはしないかとか、あるい
はポリマーが使用された場合には毒性成分（例えば触媒
、促進剤、硬化剤、可塑剤、安定化剤、充填物質または
未反応モノマーなど）が残存していて危険ではないか、
などの問題である。さらに、推奨される補助剤や添加物
質が極めて多いこと及びそれらの莫大な組合せが可能で
あることから、新規な活性物質のための製剤の開発には
、時間と経費がかかることになる。

その他、再現性のある結果を得ようとすれば、それに伴
つて製造法自体、例えばマイクロカプセル化法自体に高
度な精度および複雑かつ高価な装置が必要となる。従つ
て、簡単な補助物質を用いて実施することができると同
時に、当該活性物質の放出挙動を二三の容易に変更し得
る因子を変えるだけて直接制御し得る、活性物質の配合
法を見い出すことが課題となつていた。

さらにまた、周囲の媒質には実質的に影響されすにその
構造を維持し、再現性のよい速度で、かつ完全に活性物
質を放出することが可能であるような、適合性のよい、
非毒性の、消化されない保持体の使用法を見い出すこと
も、製剤上の重要な課題であつた。驚くべきことに、こ
れらの課題は、活性物質を二酸化珪素を含有する保持体
物質に新規な方法で配合することからなる簡便な本発明
方法を提供することにより解決された。

従つて本発明は、活性物質を二酸化珪素を含有する保持
体物質に配合する方法に関するものであつて、活性物質
を、所望により保持体物質と共に、液状ポリアルコキシ
ーおよび／またはポリオルガノアルコキシシロキサンで
被覆し、次いで加水分解的重縮合反応を行うことを特徴
とするものである。

この場合、アルコキシ基の炭素原子数が１〜４であるポ
リアルコキシシロキサン類およびポリオルガノアルコキ
シシロキサン類を用いるのが好ましい。

本発明はまた、二酸化珪素を含有する組成物に関するも
のであり、その組成物は、ポリアルコキシーおよび／ま
たはポリオルガノアルコキシシロキサン類の加水分解的
重縮合によつて製造され１る、再現性のよい、かつ種々
変化させ得る多孔構造を有する二酸化珪素および／また
は有機変性二酸化珪素に混入された活性物質を含有して
いることを特徴とするものてある。

この製造方法及びそれによつて製造される組成一物は種
々の有利な特徴を有する。

例えばこの方法によれは、再現性に優れた結果が得られ
るが高価な装置や複雑な操作を必要としない。この保持
体及ひ被覆物質は正確に定め得る細孔構造を有し、この
細孔構造は広範囲て再現性よく変化させたり，調節した
りすることが可能であり、また消化管内の生理学的媒質
中で膨潤することによつて変化することもない。この保
持体や被覆物質を製造するための出発物質のみならず、
その保持体や被覆物質そのものも適合性が良いので、優
れた滴合性が得られる。しかし、特筆すべきは、所望の
放出挙動が二三の容易に変更し得る要因を変えることに
よつて直接制御することができることである。これらの
要因としては、例えば被覆しようとする活性物質の平均
粒子直径、被覆後に得られた粒子の平均粒子直径、活性
物質を取り巻いているポリ珪酸ゲルの層の厚さ及び平均
細孔直径、さらに保持体および／または被覆物質への有
機基の導入などが挙げられる。ポリアルコキシーまたは
ポリオルガノアルコキシシロキサン類の加水分解的重縮
合によつて、一定の、そして直接調節し得る空隙構造を
有するポリ珪酸ゲルが製造されることはよく知られてい
る。

非多孔性物質を多孔性二酸化珪素て被覆し得る方法もま
た知られている。しかし、これらの方法では専らクロマ
トグラフィー用吸着物質が製造されるだけであり、この
ことからは、活性物質を、二酸化珪素を含有する保持体
物質に混入することが好都合であるという示唆を演鐸す
ることはできない。特に、公知の方法には、本発明方法
によつて活性物質の放出挙動がどの様に影響され得るか
についても全く示唆するところがない。しかし、驚くべ
きことに、本発明方法によれば極めて変化に富んだ放出
パターンを実現させることができる。例えば、活性物質
の全量を素早く周囲の媒質に放出させること、活性物質
の放出を最初から遅延させ、任意に調節可能な時間帯に
おいてその放出を一定に保つこと、活性物質の一定の割
合量を初期量として急速に放出させ、残余を比較的長時
間にわたつて連続して放出させることなどが可能であり
、この場合初期量のみならず連続放出時間をも変化させ
るとができる。これらの全ての有利な点は、計画的な加
水分解的重縮合によつて、簡単にかつ活性物質を損なう
ことなく達成することができる。

この計画的な加水分解的重縮合によつて、液状で用いら
れる被覆物質が希望通りに製造されるのである。これま
では、この様に個々の要求に応じて正確に配合したりマ
イクロカプセル化したりすることは不可能であつた。本
発明方法は、希望する活性物質の放出挙動に応じて色々
と変更を加えることができる。

一つの変法によれば、固状の活性物質を液状ポリアルコ
キシまたはポリオルガノアルコキシシロキサンに分散す
る。

この分散液を加水分解的重縮合反応にかけることによつ
て得られる、活性物質を含有する、有機変性されている
こともある固状ポリ珪酸ゲルを、脱水、乾燥した後一般
に粉砕ノし、篩にかける。この方法の変法は、活性物質
をポリアルコキシーまたはポリオルガノアルコキシシロ
キサンの溶液に溶解、懸濁または乳濁し、この混合物を
内部または外部触媒の存在下で加水分解的重縮合反応夕
にかけることである。

この場合もまた脱水、乾燥した後、通常は使用に適した
粒子にまで粉砕する。この方法のもう一つの変法は、活
性物質を液状ポリアルコキシーまたはポリオルガノアル
コキシ９シロキサンに懸濁し、この懸濁液を、重縮合触
媒を含有する水に攪拌しながら分散させる方法である。

この時生成する小滴は間もなく活性物質を被覆した固状
の球状粒子となつて固化する。この後要すればこれを洗
浄し乾燥する。最後に、もう一つの変法として、活性物
質を保持体物質と共にポリアルコキシーまたはポリオル
ガノアルコキシシロキサンの液膜で被覆し、次いで加水
分解的重縮合反応を行うことによつて、これをポリ珪酸
ゲルの多孔層として完全に縮合させる方法を挙げること
ができる。

この場合の粒度は保持体物質によつて予めほぼ決定され
ているので、この後の操作は通常単に乾燥するだけであ
る。本発明方法て使用する出発物質としては、ポリアル
コキシシロキサンおよび／またはポリオルガノアルコキ
シシロキサンが挙げられる。これらの出発物質の製造法
は、西独国特許第２１５５２８１号および西独国特許出
願公告第２３５７１８４号明細書に記載されている。こ
れらの化合物としては、アルコキシ基がエトキシ基であ
るものが好ましい。そこに記載された方法によれば、テ
トラアルコキシーまたはオルガノアルコキシシランある
いはこれらの混合物を水混和性溶媒（例えばエタノール
など）に溶解し、室温で攪拌しながら不十分な量の水と
混合するのが好都合である。この場合、水素イオンを供
給する物質を添加する。

塩化水素酸水溶液を用いてこの加水分解を行うのが特に
実際的である。この様にして得られた均一溶液を、温度
上昇がもはや観察されず、従つて加水分解的重縮合が終
了したことがわかるまで、乾燥窒素ガスを吹込みながら
攪拌する。反応混合物から大部分の溶媒を留去する。こ
の様にして得られた残渣は主としてポリアルコキシーま
たはポリオルガノアルコキシシロキサンであつて、これ
を高められた温度で、好ましくは１２０〜１４０゜Ｃの
温度範囲で、少くとも２４時間テンパリングするのが好
都合である。次いで、痕跡の溶媒、水および未反応物を
除去するために、この反応生成物を減圧下（１０−１〜
１０−３？Ｈｇ）、高められた温度（例！えは１５０〜
１７０℃）で処理する。これらの操作は全て窒素雰囲気
下で行う。この様にして、Ｓｉ原子の一部はＳｊ−０−
Ｓｉ橋によつて架橋されているが、一部はなおアルコキ
シ基および所望により有機基も保持し得る、貯蔵し得る
ポリアルコキシーまたるはポリオルガノアルコキシシロ
キサンが得られる。この架橋度、それに伴う粘度や分子
量は使用する水の量に依存するので、これらを広範囲に
変化させることができる。ポリオルガノアルコキシシロ
キサン類を製造するために、多種多様のオルガノアルコ
キシシラン類を使用し得る。

有機基はほとんど任意に選択し得る。唯一の条件は、こ
の改変された二酸化珪素を製造するに当たり有機基が望
ましくない変化を起さない為に、加水分解に対して一定
の安定性を有することてある。しかしながら、適用する
加水分解条件は極めて穏やかであるので、この変性のた
めに所望される有機基の選択がこれによつて制フ限され
ることはほとんどない。通常、式 Ｒｎ−Ｓｉ−（０Ｒ１）４−１ 〔式中、Ｒは置換されていることもあるアルキル、アリ
ールまたはアルアルキル基、Ｒ１は炭素・原子数が１〜
４であるアルキル基、ｎは１，２または３、好ましくは
１を表わす。

〕で示されるオルガノアルコキシシラン類が使用される
。

特にオルガノエトキシシラン類が好ましい。何・故なら
これらの化合物は空間的架橋の可能性が特に高いからで
ある。従つてｎは、Ｒがかさ高い有機基を表わす場合、
特に１であることか好ましい。基Ｒは、高々２０の炭素
原子と有していることが好ましい。アルキル基は直鎖状
であつても分枝状であつてもよいが、最終生成物の使用
を考慮すれば前者が好ましい。Ｒがアリールである置換
基としては、出発物質がその他のものより使用し易いと
いう点で、フェニル基およびナフチル基であることが好
ましいが置換フェニルおよびナフチル基も好ましい。

一方、アルアルキル基としては、ベンジルおよび置換ベ
ンジル基が好ましく、また相当するナフチルメチル基も
好ましい。所望の性質を得るために、基Ｒは、全ての場
合において多様に、即ち官能基はかりでなく不活性基に
よつても、置換することができる。

これらの置換基は本発明方法に支障を与えるものではな
いので個々の置換基については言及しない。即ち、これ
に関する限り、本発明方法はあらゆる楊合に適用し得る
。出発物質における基Ｒの性質に応じて、疎水性または
親水性オルガノニ酸化珪素類が得られる。

例えばベンジルまたはフェニルトリエトキシシランを使
用すれば疎水性効果を強めることができる。一方、それ
相応に置換したオルガノ−トリアルコキシシラン類を使
用したり、得られたオルガノーニ酸化珪素類に置換反応
を施すことによつて、親水性オルガノーニ酸化珪素類を
得ることができる。

この変性用オルガノ成分の量をかえることによつて、得
られる二酸化珪素の個有細孔容積（比細孔容積）を変化
させたり調節したりすることができる。

オルガノ成分含量を増すことによつて、個，有細孔容積
は非常に増大する。さらに、この個有細孔容積の相対的
増大はオルガノトリアルコキシシランの基Ｒの大きさに
よつて影響される。即ち、個有細孔容積は基Ｒが大きく
なるにつれて増大する。使用するポリアルコキシシロキ
サンの平均分子量や粘度によつて、この個有細孔容積に
影響を与えることもできる。

粘度の低いポリアルコキシシロキサン類は、高粘度のそ
れと比較すると架橋度が低い。オルガノ成分の含有量が
同じである場合一には、低粘度のポリアルコキシシロキ
サン類を用いて得られたオルガノーニ酸化珪素類の個有
細孔容積は高粘度のポリアルコキシシロキサン類を用い
て得られた生成物のそれよりも大きい。本発明方法では
、動粘度約５〜約２００００ＣＳｔに相当する、約６０
０〜約３０００ｇ１モルの平均分子量を有するこれらの
ポリアルコキシーまたはポリオルガノアルコキシシロキ
サン類が特に好ましい。

ポリアルコキシーまたはポリオルガノアルコキシシロキ
サンの粘度は、直接その平均分子量に依存する。従つて
、ポリアルコキシーまたはポリオルガノアルコキシシロ
キサン類を特徴づけるには、アルコキシおよび場合によ
りオルガノ基の種類の他に平均分子量または粘度のどち
らかについて述べれば足りる。活性物質を液状ポリアル
コキシーまたはポリオルガノアルコキシシロキサンに懸
濁することによつて被覆する場合は、通常、粒度が約５
０〜約５００μｍの活性物質粒子を使用する。

しかし、決してこの範囲に限定される訳ではなく、特殊
な場合にはもつと大きなあるいはもつと小さな粒子を使
用してもよい。この場合ポリアルコキシーまたはポリオ
ルガノアルコキシシロキサンは均一な懸濁が得られる様
な粘度のものを選択する。従つて、その粘度は約６０■
Ｓｔより大であることが好都合である。ポリアルコキシ
ーまたはポリオルガノアルコキシシロキサンを有機溶媒
に溶かした溶液で活性物質を処理する場合には、使用す
るシロキサンの粘度は従たる役割しか果さない。しかし
、シロキサンの溶解度は分子量の増大と共に減少するこ
とに留意しなければならない。この場合の溶媒としては
、一方ではポリアルコキシーまたはポリオルガノアルコ
キシシロキサンを溶解することができ、他方では活性物
質と適合し得るものであり、更に重縮合反応を行つた後
は生成物から容易に除去し得るものであれば原則として
全ての溶媒が使用され得る。極性溶媒のみならす無極性
溶媒も使用し得る。例えば、アルコール類（例えばメタ
ノール、エタノール及びｎ−プロパノールまたはイソプ
ロパノールなど）、ケトン類（例えばアセトンまたはメ
チルエチルケトンなど）、炭化水素類（例えばシクロヘ
キサン、ｎ−ペンタン、ベンゼンまたはトルエンなど）
、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジオキサンま
たはテトラヒドロフランなど）および上記の条件を満た
すその他の溶媒類などを使用することができる。添加す
る溶媒の量は、通常ポリアルコキシーまたはポリオルガ
ノアルコキシシロキサンの少くとも約５０％溶液が得ら
れる様に選択する。

活性物質／ポリシロキサン懸濁液を水相で重縮合させる
ことによつて活性物質を配合する場合には、直径約３０
〜約１５０ｐｍの活性物質粒子を用いノるのが好ましい
。

この粒子をまず液状ポリアルコキシーまたはポリオルガ
ノアルコキシシロキサンに懸濁し、次いでこの懸濁液を
激しく攪拌しながら水層に分散させる。この様にすると
活性物質を含有するポリシロキサンの小滴ができるが、
このテ大きさは攪拌速度に依存する。この小滴の大きさ
によつて、それを重縮合させることによつて生成する固
状の活性物質保持体の粒度も決まるのて、直径が約２０
０〜約１０００ｐｍである粒子が得られる様に攪拌速度
を選択することが好ましい。９ 上記の水相は、重縮合
触媒としてアンモニアを含有していることが好ましい。

西独国特許第２１５５２８１号明細書にも記載されてい
る様に、通常触媒の濃度によつてもシリカゲルの細孔構
造は影響を受け得る。しかし、特に、配合しようとする
活性物質が水に溶けやすい場合には、小滴が最も短時間
で、好ましくは２，３分で固化する様に触媒濃度をてき
るだけ高くする。これは、例えば約２５％のアンモニア
溶液で達成される。西独国特許第２１５５２８１号明細
書に記載されている様に水相にはアルコールが含まれて
いてもよいが、保持体粒子から活性物質が溶出し易くな
るのを防ぐためにアルコールを添加しない方が好ましい
。一方、活性物質の水相への溶解度を減する物質、例え
ば食塩などを加えることはできる。しかし、活性物質を
保持体物質と共にポリアルコキシーまたはポリオルガノ
アルコキシシロキサンの薄膜でコーテングすることによ
つて活性物質を被覆することもできる。

この為には、例えば活性物質を含有する保持体粒子をポ
リアルコキシーまたはポリオルガノアルコキシシロキサ
ンの溶液と混合してもよい。この場合、例えば減圧下で
溶媒を留去した後に粒子表面にポリシロキサンが薄膜と
なつて残存する。この場合の溶媒としては、前記の溶媒
のいずれをも使用し得る。しかし、この場合は活性物質
を保持体物質から分離させない様な溶媒を選ぶことが好
ましい。また、液状ポリアルコキシーまたはポリオルガ
ノアルコキシシロキサンを、溶媒を使用しないて保持体
粒子に適用することもできる。活性物質は種々の方法で
保持体物質に結合させることができる。

例えば、活性物質を多孔性保持体物質に吸着させたり、
保持体と圧縮したりすることができる。しかし、活性物
質を保持体物質内にマイクロカプセル化したり、その他
の通常の方．法で保持体と結合させたりすることもでき
る。保持体物質自体は、薬学、植物保護、有害生物妨除
またはその他の使用分野で通常使用される全ての物質で
あつてよい。しかし、多孔性二酸化珪素の球状粒子が好
ましい。この球状の多孔性二酸化珪素粒子は、活性物質
を実質的に遅滞なく放出させるものを選択する。

このためには、通常粒度が５０〜５００ｐｍであり、平
均細孔直径が２０〜４００Ａである粒子が使用される。
これらの粒子に活性物質を配合するには、例えは多孔性
シリカゲル粒子を活性物質溶液と接触させ、吸着が平衡
に達したら活性物質を吸着した粒子を分離して乾燥する
ことによつて行う。

活性物質が液状ポリアルコキシーまたはポリオルガノア
ルコキシシロキサンで被覆されたら、水及び触媒の存在
下、自体公知の方法で完全な加水分解的重縮合を行う。

触媒としては、酸類のみならず塩基類も使用することが
できる。従つて、例えば部分的重縮合の場合と全く同様
に、塩酸を使用することができる。しかし、塩基性触媒
、例えばアルカリ金属水酸化物も好ましい。しかし、ア
ンモニアまたは水フ酸化アンモニウムを使用するのが特
に好ましい。しかしながら、触媒は被覆される活性物質
自体であつてもよく、それが６．５以下のＰＫｂ値を有
する塩基である場合には特にそうである。西独国特許第
２１５５２８１号及び西独国特許出願公・告第２３５７
１８４号明細書により、触媒をアルコール／水混合物と
共に加えることは知られている。

これは本発明の場合にも可能てありかつ好都合であり、
被覆された保持体粒子上での重縮合反応の場合に特に可
能でありかつ好都合である。しかし”この場合にはアル
コールの存在は絶対に必須というわけではない。しかし
、驚くべきことに、例えば反応混合物を、予め水中を通
過させた空気の流れに晒らす場合の様に、水蒸気として
の水を利用することによつて加水分解的重縮合を行うこ
ともできる。活性物質自体が触媒として役立たない場合
には、触媒、例えばアンモニアガスを、水蒸気で飽和し
た空気と共に供給してもよい。この完全な加水分解的重
縮合の場合には、まだ存在していたＳｉ−０−アルキル
基がＳｉ−０Ｈ基と相当するアルカノールに加水分解さ
れる。そして隣接するＳ１−０Ｈ基が水を脱離しながら
さらに架橋してＳｉ−０−Ｓｉ橋を形成し、最後にもは
やアルコキシ基を含有しない固状の多孔性ポリ珪酸ゲル
が生成する。このポリ珪酸ゲルは純粋なＳｉＯ２てある
こともあるが、ポリオルガノアルコキシシロキサンを出
発物質とした場合にはオルガノ基で修飾されたＳｌＯ２
であり得る。加水分解的重縮合反応における諸条件によ
り、既知の方法で例えば触媒の種類や量、ポリアルコキ
シーまたはポリオルガノアルコキシシロキサンと混和し
得る存在する可能性のある溶媒の量によつて、生成する
ポリ珪酸ゲルの細孔構造に影響を与えることができる。

約２０〜８０゜Ｃて実施され、数分〜数時間にわたつて
行われ得る重縮合が終了したら、通常、生成物から付着
している水、アルコールおよび場合により溶触や触媒を
除去する。

この様な工程が必要かつ好都合てある場合、それは高め
られた温度、例えは５０〜８０℃で、減圧下、例えば５
０ｗｔＨｇを越えない減圧度で乾燥することにより容易
に行うことができる。もしこれらの望ましくないことも
ある物質の残渣をも除去しようとする楊合には、この乾
燥操作を数時間にわたつて延長する必要があることもあ
る。少くとも、別々の粒子上で重縮合が起らなかつた場
合、例えば被覆された保持体粒子や水相に分散された小
滴上で重縮合が起らなかつた場合には原則として、使用
に適するように解体して粒子にする必要がある。

一般にこの解体は簡単な粉砕によつて行うことがてきる
。粉砕の程度に差はあるにしても、この微粉砕によつて
、そしてまた場合によつては引き続いて篩にかけること
によつて、それぞれの使用に適した最適粒度を得ること
ができる。本発明方法によつて製造される生成物の最適
粒度は、使用分野によつて著しく変えることができる。
この点に関しては本発明方法に何らの制限もない。経口
投与に用いられる医薬活性物質を本発明方法によつて配
合する場合には、本発明方法によつて製造される生成物
については通常約２００〜約２０００μｍの粒度のもの
が選ばれる。しかし、その他の使用分野に於いては、こ
の値を著しく上回つたり下回つたりしてもよい。本発明
方法によつて製造される生成物中の活性物質含有量は広
範囲に変え得るが、通常は１〜３０重量％である。

しかし、極端な楊合にはこの範囲を上回つていても下回
つていてもよい。しかし含量は約２〜２０％であること
が好ましい。被覆層の厚さは、基本的には活性物質や活
性物質十保持体との関連に於いて、使用される液状ポリ
アルコキシーまたはポリオルガノアルコキシシロキサン
の量に依存する。

一般に、保持体物質に結合した活性物質を被覆する場合
には、その層の厚さは約１〜約２０ｐｍであることが好
ましい。この使用される粒子が粉砕によつて得たもので
ある場合は、均一な層の厚さを述べることはできない。
何故なら、粉砕によつて不均一に形成した破壊面が多少
とも配合された活性物質粒子に接近することがあり、一
部には、活性物質粒子が多孔性被覆層で部分的に被覆さ
れているに過ぎない様に見えることすらあるからである
。この効果は、活性物質の初期放出量を増大し、残余分
を緩慢に放出させたい場合に利用される。活性物質／ポ
リシロキサン懸濁液を水相に分散させることによ？て得
られる活性物質保持体の場合にも、活性物質は通常不均
一に分散されるので、均一な層厚さを述べることができ
ない。加水分解的重縮合の場合に生成するポリ珪酸ゲル
の細孔直径は、通常約１５〜約４００Ａである。

本発明方法によつて製造される活性物質保持体の放出挙
動は、種々の因子によつて制御し得る。即ち、液状ポリ
アルコキシーまたはポリオルガノアルコキシシロキサン
に懸濁し、次いで重縮合、乾燥、粉砕した後篩にかける
という方法によつて配合された活性物質は、初期量が急
速に放出された後、比較的長時間にわたつて残余分が徐
々に放出されるという挙動を示す。驚くべきことに、本
発明方法によつて製造される製剤の場合には、少くとも
活性物質含量が高過ぎない場合は、初期量の放出後にお
ける残余分は実質的に連続して放出され、他のマトリッ
クス系を用いた場合に知られているような完全放出限界
値への漸近線的接近パターンを示さない。この場合の初
期量の割合は、基本的には一部には活性物質の粒度、一
部には粉砕によつて形成される活性物質保持体の粒度の
選択によつてきまる。

即ち、活性物質の粒度が一定である場合、ポリ珪酸ゲル
を細かく粉砕すれはする程、初期量として急速に放出さ
れる活性物質の割合は大きくなる。活性物質保持体の粒
度が一定である場合、活性物質の粒度を大きくすること
によつても初期量を増加させることができる。一方、初
期量放出後５における連続放出は、例えば重縮合の場合
の反応温度やポリアルコキシーまたはポリオルガノアル
コキシシロキサンの選択によつて制御し得る。重縮合の
場合の反応温度を高めると、初期量が同時に減少する場
合には連続放出がより早くなるといθう結果をもたらす
。活性物質を、要すれば他の溶媒の存在下で液状ポリア
ルコキシーまたはポリオルガノアルコキシシロキサンに
溶解し、次いで重縮合、乾燥、粉砕した後、篩にかける
という方法で配合した場合には、放出挙動は上記とは異
なつたものとなる。

この場合には完全に被覆されるのでマトリックス系で知
られている様に、感知し得る程の初期相を示さない放出
がおこる。この場合の放出速度は、基本的には、例えば
添加する溶媒の量によつて影響を与え得る多孔度に依存
する。また、活性物質／ポリシロキサン懸濁液を水相に
分散し、次いで重縮合することによつて得られる活性物
質保持体の場合も、活性物質の放出はマトリックス系か
らのそれと類似している。しかし、この場合はまた、顕
著な初期相が観察される。活性物質を保持体物質と共に
ポリアルコキシーまたはポリオルガノアルコキシシロキ
サンの液状フィルムで被覆した後重縮合を行うことによ
つて製造された活性物質保持体からの放出も、マトリッ
クス系で知られている放出パターンを示す。この変法の
場合にも、放出挙動は種々の因子で制御され得る。

即ち、一つには、例えばポリアルコキシまたはポリオル
ガノアルコキシシロキサンに対する保持体粒子の割合を
変えることによつて、被覆層の層の厚さを変化させるこ
とができる。この場合、層の厚さは通常１〜２０ｐｍの
間で変えられる。さらに、西独国特許第２１５５２８１
号明細書によつて知られている様に、被覆層の細孔の大
きさを触媒の種類や量を変えることによつて変化させる
ことができる。この文献に記載された方法によれば、水
酸イオン濃度（これはアンモニア水によつて供給するの
が好ましい）を、使用したポリアルコキシーまたはポリ
オルガノアルコキシシロキサン中のＳｌｌモル当たり１
Ｘ１０−３〜１．５モル．の範囲で変えることによつて
、その水酸イオン濃度に依存して平均細孔直径を約３０
〜約８００への範囲でかえることができる。しかし、放
出挙動はオルガノ基を被覆層に導入することによつても
著しく変化させることができ！る。

これは、ポリオルガノアルコキシシロキサンを被覆剤と
して使用することによつて簡単に実施することができる
。この場合、加水分解的重縮合によつて生成したポリ珪
酸ゲルは、内部的のみならず表面的にもオルガノ基で修
飾されている。こクの様にして、被覆層の親水性または
疎水性特性を任意に変えることができ、これによつて被
覆層からの活性物質の拡散に影響を与えることができる
。本発明方法によつて製造される活性物質保持体は、色
々な分野で使用され得る。

例えば、これを使用すれば、ヒト及び動物用としての、
活性物質の放出を制御し得る医薬製剤を好都合に製造す
ることができる。この場合、経口投与または直腸投与が
望ましいが、この活性物質保持体は、例えば植込剤とし
て使用することもできる。しかし、その他の活性物質（
例えは有害生物防除剤、植物保護剤、肥料、染料、芳香
物質およびフその他のもの）を配合しても同様に良好な
結果が得られる。

一般に、当該活性物質を計画的に放出させる必要がある
場合にはいかなる場合でも本発明方法を使用することが
てきる。この活性物質保持体は、本発明方法によつて製
・造される形態のままで使用することができるが、それ
らはまた、その他の保持体や補助剤及ひ要すればその他
の活性物質と共に、意図する目的に適つた組成物の形に
することもできる。その場合の添加物質の種類や組成物
の形態は、当該使用分野゛で通常実施されている方法に
依存する。医薬組成物を製造するためには、例えばこの
活性物質保持体をカプセルに充填したり、打錠して錠剤
や糖衣錠にすることができる。この様に、本発明は、そ
の安定性や適合性にとつて好都合であるという点、及び
他の点は簡単に実施される方法にいくつかの容易に観察
し得る変更を施すことによつて、配合された活性物質の
放出挙動を再現性よく変化させることがてきるという点
に於いても特に好都合な組成物を製造する方法を提供す
るものである。

二酸化珪素を含有するこの保持体物質の構造に対して、
この方法の特徴点がどの様な影響を与えるかは文献から
知ることができるので、当業者であれば、上記の製造法
に於ける特徴点をいくつかの予備実験によつて変更する
ことにより、短時日てかつ希望通りに種々の活性物質及
び使用上の種々の問題点にとつて最適な解決法を見い出
すことができる。例えば、デポー剤及び遅延剤、持効性
組成物及び種々の初期放出を示す組成物などを製造する
ことができる。数多くの可能な変法の中から、いくつか
の例を以下に述べる実施例によつて詳細に説明する。図
に示した放出挙動は、脱着液（ＰＨ２の塩化水素酸溶液
またはＰＨ７．４のゼーレンゼン緩衝液のどちらか）１
００ｍ１を使用し、３ｒＣで８０回転／分て攪拌して行
うインビトロ実験によつて測定したものである。実施例
１ ポリエトキシシロキサン（動粘度：１０００ＣＳｔ）９
重量部にコデイン塩基（粒度：１００〜６００ｐｍ１ｐ
Ｋｂ値：６．１）１重量部を攪拌しながら懸濁し、重縮
合が始まることに伴つて粘度が非常に高くなるまて攪拌
を続ける。

重縮合を完全にするために、水蒸気を飽和した空気を吹
き込む。次いで五酸化燐を用いて減圧下で乾燥し、粉砕
した後篩にかける。被覆層の層の厚さは平均５０ｐｍで
あり、細孔直径は平均２０Ａである。第１図において、 １はＰＦｌ７．４における、粒度３１５〜８００ｐｍの
活性物質保持体からの活性物質の放出を、２はＰＨ２に
おける上記活性物質の放出を、３はＰＨ７．４における
、粒度８００〜２０００ｐｍの活性物質保持体からの活
性物質の放出を示す。

第１図は、放出挙動が実質的にＰＨに無関係てあること
、及び初期量は活性物質保持体の粒度が大きくなると減
少することを示している。

実施例２ 粒度３１５〜８００μｍのコデイン塩基を混入する以外
は実施例１と同様に操作する。

平均層厚さ：約５０μｍ、平均細孔直径：約１００Ａ第
２図は、粒度が８００μｍを超えない活性物質保持体か
らの活性物質の放出を示す。

４は粒度が３１５〜８００μｍてある活性物質の場合、
５は粒度が１００〜１６０ｐｍてある活性物質の場合（
実施例１より）を示す。

第２図は、活性物質保持体の粒度が同一である場合には
、初期量は活性物質の粒度が大きくなるに従つて増大す
ることを示している。

実施例３ 重縮合反応の温度を２０゜Ｃから８０℃に上昇させる以
外は実施例１と同様に操作する。

第３図は、ＰＨ２における、粒度３１５〜８００μｍの
活性物質保持体からの活性物質の放出を示す。

６は重縮合を２０℃で行つた場合を、 ７は重縮合を８０℃で行つた場合を示す。

６の場合は、細孔がより大であるので、７の堤合より放
出が早い。

６の楊合の平均層厚さは約５０ｐｍ、７の場合の平均層
厚さは約５０μｍ、６の場合の細孔直径は約２０人、７
の場合の平均直径は約１５Ａである。

実施例４コデイン塩基の割合をポリエトキシシロキサン
に対して５重量％から２鍾量％に変える以外は実施例１
と同様に操作する。

第４図は、活性物質の濃度が高くなると先ず初期量が増
大すること、比較的高濃度の場合には活性物質の放出は
典型的なマトリックス系のパターンを示すこと、即ち、
初期相の後は、もはや放出は均一に起らないことを示し
ている。

使用した活性物質保持体の粒度は３１５〜８００μｍで
あり、放出媒質のＰＨは７．４である。

活性物質保持体の特性値は以下の通りである。８コデイ
ンの含量はポリエトキシシロキサンに対して２鍾量％、
生成物に対して３呼量％であり、平均層厚さは約３０μ
ｍ１平均細孔直径は約２０人である。

９コデインの含量はポリエトキシシロキサンに澹対して
１呼量％、生成物に対して１５重量％であり、平均層厚
さは約５０μｍ、平均細孔直径は約２０Ａである。

１０コデインの含量はポリエトキシシロキサンに対して
５重量％、生成物に対して７．５重量％でテあり、平均
層厚さは約６５ｐｍ、平均細孔直径は約２０Ａてある。

実施例５ポリエトキシシロキサン１重量部をコデインの
１０％アセトン溶液１重量部と混合し、以下、実施つ例
１と同様に処理する。

得られた生成物の平均細孔直径は約２０Ａである。第５
図は、この組成物からの活性物質の放出パターンは初期
相を示さず、限界値に漸近線的に接近していくことを示
している。

５実施例６ コデインの代りに粒子径が８０−１００ｐｍであるエフ
エドリン塩基及びクロルプロマジン塩基を用いる他は実
施例１と同様に操作する。

第６図は、ＰＨ７．４における、粒度３１５〜８００ｐ
ｍ″θの活性物質保持体からの放出を示す。

１１はエフエドリンを含有し、平均層厚さが約５０ｐｍ
であり、平均細孔直径が約２０Ａである楊合を、１２は
クロルプロマジンを含有し、平均層厚さが約５０ｐｍて
あり、平均細孔直径が約２０Ａである場合を示す。

第６図は、エフエドリンの放出速度はコデイン（第１図
参照）に匹敵するが、クロルプロマジンの放出速度は実
質的にもつと遅いことを示している。

実施例７ 安息香酸（粒子径１００〜１６０μｍ）１重量部をポリ
エトキシシロキサン（動粘度：６０００ｃＳｔ）９重量
部に懸濁した液を、０．５規定アンモニア水溶液を通過
させた空気流に晒らす。

硬化した後、この塊りから、付着しているアンモニア、
水及びアルコールを、３０′Ｃで１２１１寺間減圧（約
５０７０！Ｈｇ）にすることにより除去し、粉砕した後
篩にかける。塩化カリウム及びサリチル酸も同様にして
配合する。第７図は、劾部触媒によつて製造されたこれ
らとの組成物からの活性物質の放出は非常に早いことを
示している。

放出媒質は水であり、活性物質保持体の粒度は３１５〜
８００μｍである。１３はＫＣｌを含有しており、平均
層厚さは約５０μｍ、平均細孔直径は約１５Ａ１４は安
息香酸を含有しており、平均層厚さは約５０μｍ、平均
細孔直径は約２０入１５はサリチル酸を含有しており、
平均層厚さ７は約５０ｐｍ、平均細孔直径は約１５Ａ実
施例８ ミクロポーラスニ酸化珪素（特性値、比表面積Ｓ［３Ｅ
Ｔ：２０３０イ／ｇ１比細孔容積■ｐ：０．５６ｍ１／
ｇ１平均細孔直径Ｄ：１．７ｎｍ１粒度ＤＰ：１００〜
１２５Ｊμｍ）１０ｇを、ＰＩ］７．４のゼーレンゼ７
燐酸緩衝液の０．０２５規定コデイン溶液５００ｍ１と
３日間振盪すると、シリカゲル１ｇ当たり、０．６ミリ
モルのコデインが吸着される。

この粒子を分離し乾燥する。この様にして得た吸着体０
．５ｇを、ポリエ１・キシ５シロキサン（動粘度６０ｃ
ｙ，Ｓｔ）０．３ｇをシクロヘキサン１５ｍＬに溶かし
た溶液と混合する。シクロヘキサンを減圧下、室温で除
去し、これに水／エタノール混合物（容量比で５：１）
１０ｍｔ及び濃アンモニア水０．５ｍ１を加え３紛間激
しく振盪する。エーテｑル１０ｍ１で洗浄した後、６０
゜Ｃで１時間乾燥する。同様にして、吸着体０．５ｇを
、３０％のＳｌ原子上にフェニル基を有するポリフェニ
ルエトキシシロキサンで被覆し、上記と同様に処理する
。第８図は以下の物質の放出挙動を示す。

１６被覆されていない保持体 １７ポリ珪酸ゲルで被覆された保持体であつて、平均層
厚さは約１５μｍ、被覆層の平均細孔直径は約５０Ａ１
８フェニル基で修飾されたポリ珪酸ゲルで被覆された保
持体であつて、平均層厚さは約１５μｍ１被覆層の平均
細孔直径は約５０Ａ第８図は、活性物質の放出は吸着体
が被覆され）ていない場合は非常に早いが、ポリ珪酸ゲ
ルで被覆した場合は遅くなり、フェニル基で修飾された
ポリ珪酸ゲルで被覆した場合はさらに遅くなることを示
している。

実施例９ ナトリウムメチルレッド（粒子直径１００〜１６０ｐｍ
）１重量部をポリエトキシシロキサン（動粘度：１２０
０ＣＳｔ）９重量部に懸濁し、０．０１規定アンモニア
水溶液を通過させた空気流に晒らす。

硬化後、この塊りを実施例７と同様に処理する。第９図
は、ナトリウムメチルレッドは３時間以内に９０％まで
放出されることを示している。この場合の放出媒質は水
であり、活性物質保持体の粒度は３１５〜８００ｐｍて
ある。またこの生成物の平均層厚さは５０ｐｍ１平均細
孔直径は約２０Ａてある。実施例１０ポリエトキシシロ
キサン（動粘度：１２００Ｃｓｔ）７重量部及びメチル
ポリエトキシシロキサン（テトラエトキシシラン１モル
及びメチルトリエトキシシラン０．５モルから製造され
る）３重量部、及び安息香酸を９９％エタノールに１：
２の割合て溶かした溶液３．鍾量部を混合する。

この溶液を、０．０１規定アンモニア水溶液を通過させ
た空気流に晒らした後このバッチを実施例７と同様に処
理する。第１０図は、上記操作によつて得た粒度３１５
〜８００μｍの活性物質保持体からの安息香酸の放出を
示しており、純粋なＳｉＯ２保持体（第７図１４参照）
と比較すると水性媒質中で放出が著しく遅延し、利用率
も低いことが確認される実施例１１ ポリエトキシシロキサン（動粘度：１２００Ｃｓｔ）９
重量部に、コデイン（粒度８０〜１００μｍ）１重量部
を懸濁し、次いでこの懸濁液を、ガラスピーカーに入れ
た２鍾量％の塩化ナトリウムを含有する２５％アンモニ
ア水溶液１００重量部に、激しく攪拌しながら（１６０
０ｒ′Ｐｍ）分散させる。

生成し小滴は約２分後に固化する。次に上澄液をフリッ
ト上で吸引ろ過し３０％塩化ナトリウム溶液５０ｍ１で
洗浄した後、５０′Ｃｌ５Ｏ７Ｏ７７！Ｈｇて１２分間
乾燥すると球状体が得られる。この活性物質保持体の特
性値は、粒度が３５５〜８００ｐｍ１平均層厚さが５０
ｐｍ１平均細孔直径が約３０Ａである。第１１図は、Ｐ
Ｈ２（ＨＣりにおけるコデインの放出を示しており、放
出の初期には放出速度が高く、それ以後はマトリックス
系の放出パターンを示すのが特徴である。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第１１図は、いずれも媒質中における活性物質
の放出挙動を示すグラフてあつて、縦軸は放出された活
性物質の量、横軸は放出時間を表わす。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 活性物質を、所望により保持体物質と共に、液状ポ
   リアルコシキ−および／またはポリオルガノアルコキシ
   シロキサンで被覆し、次いで加水分解的重縮合すること
   を特徴とする、二酸化珪素含有保持体物質に活性物質を
   配合する方法。 ２ 用いるポリアルコキシ−および／またはポリオルガ
   ノアルコキシシロキサン用溶媒の存在下で被覆すること
   を特徴とする第１項に記載の方法。 ３ アルコキシ基の炭素原子数が１〜４であるポリアル
   コキシ−および／またはポリオルガノアルコキシシロキ
   サンを使用することを特徴とする第１項または第２項の
   いずれかに記載の方法。 ４ 多孔性の、好ましくは球状のシリカゲルに吸着させ
   た活性物質をポリアルコキシ−またはポリオルガノアル
   コキシシロキサンで被覆し、次いで加水分解的重縮合す
   ることを特徴とする第１項〜第３のいずれかに記載の方
   法。 ５ 加水分解的縮合をガス状の水及びガス状のＮＨ＿３
   の存在下で行うことを特徴とする第１項〜第４項のいず
   れかに記載の方法。 ６ 被覆層の厚さが約１〜１２０μｍになるように加水
   分解的重縮合を行うことを特徴とする第１項〜第５項の
   いずれかに記載の方法。 ７ 被覆層の細孔直径が約２０〜４００Åとなる様に加
   水分解重縮合を行うことを特徴とする第１項〜第６項の
   いずれかに記載の方法。 ８ ポリアルコキシ−および／またはポリオルガノアル
   コキシシロキサン類の加水分解的重縮合によつて生成す
   る二酸化珪素および／または有機変性二酸化珪素に混入
   された活性物質を含有することを特徴とする、二酸化珪
   素含有組成物。