JPS6045514A - 安定な抗菌性凍結乾燥製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は安定な抗菌性凍結乾燥製剤、とくに着色防止
剤・安定化剤としてグルコース、フルクトース、マルト
ース、鉱酸アルカリ金属塩またはカルボン酸アルカリ金
属塩を含有する７β−ジフルオロメチルチオアセトアミ
ド−７ａ−メトキシ−３−［／−（コーヒドロキシアル
キル）−／Ｈ−テトラゾール−ｊ−イル］チオメチルー
／−デチアー／−オキサ−３−セフェム−グーカルボン
酸アルカリ金属塩（１）の凍結乾燥製剤に関する。

（式中、Ｒは２−ヒドロキシアルキル基。

Ｍはアルカリ金属原子 をそれぞれ示す） 前記化合物（１）（特願昭３；７−２３ググ７．２号記
載）はダラム陽性菌および陰性菌に対して強い抗菌力を
示し、医薬として有用である。この化合物を医薬などに
利用するために、常法により凍結乾燥した場合には、長
時間放置すると徐々に黄褐色に着色し、顕著な力価低下
を認める。

発明者は、この欠点を補うため種々研究の結果。

前記のような安定化剤ないし着色防止剤が有効であるこ
とを発見し、この発明を完成した。

β−ラクタム化合物の凍結乾燥製剤に゛糖類などが安定
化作用のあることは公知である（特開昭３７−１７９０
２号など）が、この際著効を示したマンニトールなどは
化合物（１）の安定化作用を示さない。糖類のうちで、
化合物（１）（７１？、安定化作用を示すものは、グル
コース、フルクトースとマルトースのみであった。鉱酸
アルカリ金属塩としては、塩酸、硫酸、亜硫酸、りん酸
などのアルカリ金属塩、とくに毒性のないナトリウム塩
とカリウム塩が好ましい。カルボン酸アルカリ金属塩と
しては、こはく酸、マレイン酸、フマル酸など。

好ましくは炭素数３〜乙の二塩基性脂肪族カルボン酸の
アルカリ金属塩、とくにナトリウム塩、カリウム塩など
無毒性の塩が好ましい。

この発明の凍結乾燥製剤を製造するには、化合物（１）
と前記安定化剤とを水性媒体にとかして混合溶液とし、
要すればｐＨ！；　−ｆｆに調節し、冷却して−／θ〜
−乙θ°Ｃで数分〜７０時間急速凍結したのち、要すれ
ば昇華熱を供給しながら、３〜７２時間θθθｊ〜／　
ｒｎｂ　に保って所定含水量になるまで水分を昇華、除
去し、要すれば窒素など不活性気体または乾燥空気を充
填して、密栓する方法など、常法を利用するのが好まし
い。

化合物（１）の凍結乾燥品と前記安定剤を機械的に混合
しても、所望の安定化は認められない。

この凍結乾燥には９通常、トレー凍結乾燥、スプレー凍
結乾燥、バイヤル凍結乾燥などの常法を採用できる。

安定化剤の添加量は化合物＜１）に対する重量比でθθ
／〜０３．とくに０θス〜ｏ３で２分解。

着色防止効果を示す。このような凍結乾燥剤にあっては
、化合物（１）も安定化剤も９通常、結晶構造を示さな
い。

この発明の製剤は水溶性が高く、環境衛生的。

無菌的製造が容易であり、各種注射用製剤などとして好
適である。また、バルク製品の長期保存形態としても適
当である。

無菌的に製造した製剤は、注射用輸液に用時溶解し、常
法により静脈内投与、筋肉内注射などに用いることがで
きる。

以下に実施例を示して、この発明の詳細な説明する。

実施例／ 化合物（１、Ｍ＝Ｎａ　、　Ｒ−−Ｑ（２ＣＨ，ＯＨ）
　／　９と安定化剤（グルコース、フルクトースまたは
マルトース）θ３ｆを注射用蒸留水りｍｔにとかし、７
０ｍｌバイアルに注入する。これを凍乾庫に入れ、−３
３°Ｃまで急速冷凍し、さらに同温３時間で凍結する。

ついで被乾燥物温度−２０°Ｃ以下に保つように加温し
ながら２０時間θ／ｍｂ　および乙時間θθ５ｍｂ以下
に保って水分を昇華させて安定化凍結乾燥製剤を得る。

実施例λ 実施例／の安定化剤を亜硫酸水素ナトリウム。

硫酸ナトリウムまたは塩化ナトリウムそれぞれ２重量％
に変更して安定化凍結乾燥製剤を得る。

実施例３ 実施例／の安定化剤をこはく酸ナトリウム・フマル酸ナ
トリウムまたはマレイン酸ナトリウムそれぞれ７７８９
モルに変更して安定化凍結乾燥製剤を得る。

実施例／〜３の凍結乾燥製剤の安定性 実施例を 実施例／の安定化剤を９７ｇに、注射用蒸留水を／θｍ
ｌに、バイアルを１００ｍ１に、凍結をλ時間−グθ°
Ｃ９昇華を／θ時間θ０　！；　ｍｂ　と１０時間Ｏ０
θ５ｒｎｂに変更して安定化凍結乾燥製剤を得る。

実施例ｊ 実施例グの安定化剤を０３９に変更して安定化凍結乾燥
製剤を得る。

実施例乙 実施例λの安定化剤を７重量％まｔコは１０重量％に、
凍結を５時間−２ｆ’Ｃに、昇華を／θ時間０５ｍｂ　
と２０時間θ／　ｍｂ　に変更して安定化凍結乾燥製剤
を得る。

実施例７ 実施例スの安定化剤を５重量％またはざ重量％に、注射
用蒸留水を／θｍ／に、バイアルを／θ０ｍｌに、凍結
を７５分で一３θ°Ｃにし、同温で、ｌ１時間に、昇華
を２弘時間０２ｍｂ　とざ時間θ０ｇｍｂに変更して安
定化凍結乾燥製剤を得る。

実施例ｇ 実施例３の安定化剤を７７２２９モルまたは／ミリモル
に変更して安定化凍結乾燥製剤を得る。

実施例ワ 実施例３に準じ、化合物（Ｉ　、　Ｍ＝Ｋ　、　Ｒ−−
ＣＨ２−Ｑ（（ＣＨ，）　ＯＨ）　、安定化剤および注
射用蒸留水を。

それぞれ７０倍量とり、混合し、りん酸緩衝液でｐＨ６
７としたのち、凍結乾燥用トレーに注ぎ、同条件下に凍
結乾燥すれば、目的とするバルク製剤を得る。

実施例／〜？の凍結乾燥製剤では、安定剤不含の対照製
剤に約／週間後までに発現する帯黄褐色の呈色が明瞭に
防止されて２．５θ°Ｃで３ケ月後までも微黄色以上に
はならない。ｊ０°Ｃ／ケ月残存率は最高９．５％に達
することもある。

実験例 実施例／〜３の製剤を無菌的に製造し、注射用蒸留水４
ｔｍｌにとかし、ブドー球菌感染症の患者に７日３回静
脈注射または点滴により投与すれば。

その感染症を治療することができる。

特許出願人　塩野義製薬株式会社 代　理　人　弁理士　岩崎　光隆 （。

１ニー１．　−・

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）安定化剤としてグルコース、フルクトース。 マルトース、鉱酸アルカリ金属塩まｔこはカルボン酸ア
   ルカリ金属塩を含有する７β−ジフルオロメチルチオア
   セトアミド−７α−メトキシ−３−［／−（２−ヒドロ
   キシアルキル）−／Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオ
   メチルー／−デチアー／−オキサー３−セフェム−ｔ−
   カルボン酸アルカリ金属塩の凍結乾燥製剤。