JPS6045531A - 抗高脂血症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカワラタケ属に属Ｊる担子菌由来の蛋白多糖体
を主成分とする抗高脂血症剤に係り、詳しくはクレスチ
ンＪ、りなる抗高脂血症剤に関する。

該クレスチンは、抗腫瘍剤として既に社会に１１ｚ供さ
れており、極めて低毒性で、且つ腸内菌叢撹乱などの心
配がなく、長期投、りが可能ぐある。＝Ｌだ、変異原性
やアレルギー反応などにも彩管をちえづ゛、したがって
、健康な人に対する催奇形成や、アレルギー反応の危険
もなく、極めＣ安全な物質である。

本発明者等は、本発明の前記蛋白多糖体１ｉ＜抗肝癌効
果に加えて抗高脂血症作用の薬理効果をも有しているこ
とを知見し、本発明に至ったしの（ある。

本発明抗高脂血症剤の活性成分である蛋白多糖体は、例
エバ特公昭４６−１７１４９号公報、特公Ｉｌｒイ５１
−３６３２２号公報、特公昭５６−１４２７４号公報、
　１？公１１ｆｔ　、’＋　Ｇ−１４２７６号公報、特
公昭５６−３９２８８号公報などに記載されている公知
の物質であり、カワラタケ属に属する担子菌を培養して
得られる菌糸体１９８物（Ｂ　ｒｏｔｌｌ）又は子実体
の熱水又はアルカリ溶液による抽出物であって、約１８
〜３８％の蛋白質を含み、５．０００〜３００，０００
　（超遠心分離測定法）の分子量を有づるものである。

本発明ののうち、カワラタケ菌糸体［ＦＥＲＭ−Ｐ２４
１２（ＡＶ　ＣＣ２０５４７）　］由来の蛋白多糖体蛋
白多糖体は、前記したとおり、クレスチンという商品名
Ｃ市販されているものであり（最近の新薬　第２８集１
４〜１６ページ、　１９７７年及び第２９集９６へ・１
０１ページ、　１９７８年、医薬品要覧第１３４６ペー
ジ、昭和５４年５月第６版、薬業時報社発行、医療桑　
ロ木医薬品集第７版第２４０ページ。

１９８３年、薬業時報社発行＞、ＰＳ−にとも呼称され
ているものであって、その性状の一端を示甘ば次のとお
りである。

主要画分の糖部分はβ−Ｄ−グルカンで、このグルカン
部分の構造は１→３，１→４および１→６結合を含む分
校構造であり、蛋白質の構成アミノ酸は、アスパラギン
酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸とバリン、ロイシン
等の中性アミノ酸が多く、リジン、アルギニン等の塩基
性アミノ酸は少ない。水に可溶で、メタノール、ピリジ
ン、クロロホルム、ベンゼン、へ４ニリンには殆んど溶
【）ない。約１２０℃から徐々に分解覆る。

以下、本発明薬剤の抗高脂血症作用についＵ　ＦＪｌ明
する。

高脂血症は高コレスプロールを早し、しばしば早発性ア
テローム硬化性疾恣を伴うことが知られている。したが
って、これを治療することは動脈硬化の予防進展阻止の
みでなく、改善をもだらづことになる。従来、高脂血症
に対りる治療は一ルステロール合成抑制、」レステ１］
−ル巽化ｆＪｌ？ｌｌ！促進、コレステロール吸収阻害
等を目的どしでなされ、現在使用されている抗高脂血症
剤もこれらの作用機序により効力を認めるものぐある。

しかるに本発明はこれらと異なり、新しい作用機序によ
り異常に高い血中脂質を下げる抗高脂血症剤に関づる。

即ら近年、高脂血症はＬＤＬ（低密度リボ蛋白）レセプ
ターの欠損、機能低下が主因であり、このレセプター異
常の改善が高脂血症の木質的なかつ理想的な治療である
とされるようになった。

本発明の薬剤はまさに、ＬＤＬししブタ−を増加させる
ことにより、血中脂質を副作用なく低下させることを特
徴とづる新しい抗高脂血症剤Ｃある。

本発明の蛋白多糖体は、その毒性が極めて低く目つ副作
用も殆んど生起しないなど、生体に対しＣ非常に安全な
物質であると知られている。本発明の蛋白多糖体の急性
毒性値を下記表−１に示す。

表−１ なお、上掲表−１に示される急性毒性値は、下記試験法
により調べたものである。

マウスはＩＣＲ−ＪＣＬ系、４〜５週令、体重２１〜２
４’のものを、ラットは６竜系、４〜５３！ｉｉｌ令、
体重１００〜１５０ｇのものを用いた。本発明蛋白多糖
体の投与経路は、静脈内、皮下、腹腔内および経口の四
軽路の投与を実施した。本発明の蛋白多糖体を生理食塩
水に溶解して投与し、　７日間にわたり、一般症状、死
亡ならびに体重について観察し、観察期間終了後に層膜
剖検した。

表−１に示されるように、ラット、マウスとも投与可能
な最大投与量においてもまったく死亡例は認められヂ、
ＬＤ　値の締定が事実上不可能な０ 稈に、本発明の蛋白多糖体は生体に対して極めて安全で
ある。

づなわら、本発明の蛋白多糖体は急性ｍ　ｆＱも極めて
低く、安全な医薬品であり、血中コレステロールの低下
作用、血中β−リボ蛋白のイ１（下作用。

ＬＤＬレセプターの増加作用等を示づことより抗高脂血
症剤として有用である。

本発明の蛋白多糖体は、抗高脂血症剤とし′ＣＪ４］い
る場合、任意の剤型にづることがＣきる。又、投与も各
経路で行なわれる。更に本発明薬剤は、現在抗高脂面症
剤どして汎用されているコレステロール合成阻害剤、コ
レステロール吸収阻害剤、コレステ１」−ル排泄剤とは
作用機序を箕にし−（いるが、これら他剤との（７１用
においても、その効力をより高め得るもの（゛あり、こ
れら他剤どのイ）１用は有効な手段として使用し得る。

経口投与の場合には、それに適用される錠剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤などは、イれらの組成物中に製剤上一
般に使用される結合剤、包合剤、賦形剤、潤滑剤、崩壊
剤、湿潤剤のような添加物を含有ｔノでいてもよく、又
経口用液体製剤どし−（用いる場合は、内用水剤、振ど
う合剤、！２濁液剤、乳剤、シ［」ツブ剤の形態であっ
てもよく、又使用づる前に再溶解さＵる乾燥生成物の形
態であってもよい。さらに、このような液体製剤は普通
用いられる添加剤、保存剤のいづ゛れを含有し−ＣもＪ
：い。

？１躬用の場合には、その組成物は安定剤、緩衝剤、保
存剤、等張化剤などの添加剤を含ｌυでいてもよく、単
位投与ｍアンプル、又は多投装置容器中で提供される。

なお、上記組成物は水溶液、￥！濁液、溶液、油？！１
または水性ビヒクル中の乳液のＪ、うな形態であ−）で
もよく、一方活性成分は使用する前に適当なビヒクルた
とえば発熱物質不含の滅菌した水で再溶解さＵる粉末Ｃ
あってもよい。

本発明の抗高脂血症剤は人間及び動物に経口的または非
経口的に投与されるが経口投与が好ましい。経口的投与
は舌−ト投与を包含づ−る。非経口的投与は注射、例え
ば皮下、筋肉、静脈注射、点滴などを含む。

本発明の抗高脂血症剤の投与量は動物か人間にＪζす、
また年齢、個人差、病状などに影響されるので、場合に
Ｊ：っては下記範囲外の吊を投りする場合も生ずるが、
一般に人間を対象とづる場合、本発明活性物質の経日投
Ｌｊｍは体重１に！１、月］当り１０〜１０００ｍｇ、
好ましくは２０〜６００ｍｇを１回から３回に分Ｃプで
投ノ）１Ｊる。

実施例１ １）高脂血症忠者にＪ３りる血中脂負低１・作用高脂血
症思考１０名（男３名女７名）にクレス１ンを約１ケ月
間投与した。クレスチンの投Ｌ）前のおけるＴ−Ｃｌｌ
０１Ｏ３ｔｅｌ’０１は２９３−４０５１１１（１／　
ｄβ。

平均３４０ｍｏ／　ｄρ、β−リボ蛋白は４　＋８−＋
　０３８ｍｇ／ｄρ、平均７４１ｍ＜１／　ｄｊ　、Ｉ
ｆ　Ｄ　ｌ−（ＩＩ　ｉＱｌ＋［）　ｅｎｓｉｔｙ　ｌ
　１ｐｏｐｒｏＬｃｉｎ）は２６．’２−９６．！１ｌ
ｌｌ（１／　ｄρ。

平均４９ｍ（］／　ｄＡ＋　、　１’Ｇ　（Ｔｒｉｇｌ
ｙｃｃｒｉｄｅ　）は７３・〜４２５　ｍｇ／　ｄｊ　
、平均１８１ｍ（１／　ｄｊ　ｒあった。これらの患者
はいずれも各種抗高脂血症剤を最低４ケ月以上続りたに
もかかわらず、高コレステロール症を呈しており、既存
の抗高脂血症剤に無効の症例であった。

クレスチンの投与量は１日３（１，投与前と投与後、２
週間、　４週間目に採血を行ない、血中脂質を測定した
。４週日の血中脂質の測定結果を第１図（ａ）〜（ｄ）
に示す。

第１図に示される如く、クレスチンはｌ−Ｉ　Ｄ　Ｌ　
。

ＴＧの値には変化を与えなかったが、β−リボ蛋白と−
ｒ−Ｃｈ（ｌｌｅｓｔｅｒｏｌを有意に減少させた。β
−リボ蛋白では、金側が低下を示し、平均１５０ｍ（］
／ｄｐで、低下率は２０％であった。

２）ヒト線紺芽細胞のＬＤ、Ｌレセプターへの作用遺伝
性の疾患でアキレス膿の肥厚を特徴とする家族性高脂血
症■【　ヘテロタイプ患者の線雑芽細胞を使用した。Ｇ
　ｏｌｄｓｊｅｉｎらのｈ法を変形し、２０％Ｆ　ｅｔ
ａｌ　３　ｏｖｉｎｅ　Ｓ　ｃｒｕｍを含むＭ［ＥＭ中
′ｒ−継代培養を行ない、５・〜１０代の間（・使用し
た。

直径６ｃｍディツシュに一定量になるまで培養し、５％
Ｌ　Ｐ　Ｄ　Ｓ　（Ｌ　１ｐｏｐｒｏｔａｉｎ　ｄｅｆ
ｉｃｉｅｎｔ　Ｓ　ｅｒｕｍ）とクレスチンの各濃度を
加え、４８時間前培養の後、１２５１−１−　Ｄ　Ｌを
加え、６時間培養し、ディツシコにイ＝ｌ［した細胞を
Ｐ　Ｂ　Ｓ　（Ｐ　ｈｏｓｐｂａｔｃ　ｂｕｙｅｒｓａ
ｌｉｎｅ）　テロ回洗浄した後、３ｏｄｉｕｍ　ｄｃｘ
ｔｒｅｎＳｕｌｆａｔｅ入りのｌ−１ｃｐｅｓ　ｂｕｆ
ｆｅｒにて１時間Ｉ８養した。

液中の成用活性を遊頗した３　ｕｌ−ｊａＣＣｂｉｎｄ
ｉｎｇＬ　Ｉ）　Ｌ　ｌｆｆ１とした。これは即ちレセ
プターの数を示す。結果をクレスチンを加えなかった時
の平均値を　１００とした百分率で表わし、第２図に示
す。

第２図の如く、クレスチンの添加により、明らかな３　
ｕｒｆａｃｃ−３ｏｕｎｄ　１２５１−　Ｌ　Ｄ　Ｌ　
（７）増加［Ｕ４チＩＤｌ−レセプターの増加が認めら
れた。

実施例２ 圧力式自動充填機を用い、０号硬カプレルにクレスチン
を３３０ｍｇ充填し、カプセルを作製した。

【図面の簡単な説明】

第１図（ａ）〜（ｄ）は、それぞれ、高脂血症患者に本
発明の蛋白多糖体を投与した後の血中脂質の変動を示ず
グラフであり、第２図は、高脂血症患者のヒト線維Ｕ細
胞のＬ　Ｄ　Ｌレセプターに及ぼす本発明の蛋白多糖体
の影響を示すグラフである。 代理人弁理士今　村　、Ｌ 第１図 （ａ）　（ｂ） Ｖ＝　１３９８．５　ＴＯ＝　３．７８　Ｖ＝　５１８
２．４　ＴＯ＝６．５９Ｖ＝＋４９．３　ＴＯ＝０．８
５　Ｖ＝＋８４３．６　ＴＯ＝−０，３３第２図 清ｒｌ　（、ｕｇ／ｍｆ１）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 く１）　カワラタケ属に属する担子菌を培養して得られ
   る菌糸体又は子実体の熱水又はアルカリ溶液ににる抽出
   物であって、′約１８〜３８％の蛋白質を含み、分子量
   が５，０００〜３００，０００　（超遠心分−１測定法
   ）である蛋白多糖体を活性成分とする抗高脂血症剤。 （２）　前記蛋白多糖体がクレスチンであることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項に記載の抗高脂血症剤。