JPS6045577A - ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式Ｉ： 以下余白 キシ部分に１〜４個の炭素原子を有するフェニルアルコ
キシカルビニル、０１〜６アルキル、アルキル部分に１
〜４個の炭素原子を有するアルアルキル又は置換アシル
であシ、 Ｒ１は水素又はＣ１〜４アルキルであり、２け水素又は
ハロダンであり、 Ｘけ水素又はハロゲンであり、 Ｙけ水素であるか、又は ＸおよびＹは、−緒になって炭素−炭素結合を表わし、 Ｗはアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシカルボニル、シアノ、カルデキサミド又はハロホ
ルミルであるか、又は Ｘがハロゲンを表わす場合、ＸおよびＹは一緒になって
−Ｃ−Ｏ基を表わす） １ で表わされる新規な２−アザビシクロＣ２，２，２〕オ
クタン誘導体に関する。

本発明の他の態様によれば、上記化合物の製造方法が提
供される。

前記式（１）の化合物はそれ自身生物学的に活性であり
、特に価値ある抗痙彎、血管拡張免疫抑制作用もしくは
胃酸分泌抑制作用を有する。一方、それ等の化合物は又
、イビガアルカロイドの如き２−アザビシクロ〔２，２
，２〕オクタン骨格を有する他の生物学的に活性な化合
物の製造において有用である。

本発明の更に別の態様によれば、有効成分として先に定
義した式（１）の少なくとも一種の化合物を、医薬担体
もしくは賦形剤と共に含んで成る医薬組成物を提供する
。

式（１）の化合物において、語句「アルコキシ」単独又
は他の基の一部として使用され、１〜４個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝アルコキシ基、例えばメトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、イソブトキシ、第三−ブトキシ基を意味するＯ ０１〜６アルキルとしてのＡは、直鎖もしくけ分校０１
〜６アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−ゾロピル
、イソゾロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル
、ｎ−ペンチル、インペンチル、ｎ−ヘキシル又はイソ
ヘキシル基を表す。この様な基は、ｎ−もしくはイソ被
ンチル、ｎ−もしくけイソヘキシル基を除いて、Ｒ１が
Ｃ１〜４アルキル基を表す場合該Ｒ１によっても又表さ
れることが出来る。

Ａによって表されるアルキル部分にＣ１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基は、−又はそれ以上の単環式又は
多環式の、隔てたもしくは縮合した、カルば−もしくは
複素環式アリール基、特にインドリル基を含んで成る。

語句「置換アシル」は、本発明において置換アリール（
Ｃ２〜４アルコキシ）カルボニル基全意味する為使用さ
れ、ここにおいてアリール部分は、先に定義した意味で
あり、好ましくはインドリルである。置換基は好ましく
はノ・ロデン、低級アルキル及び低級アルコキシ基等を
含有する。

ハロゲンとして２及びＸは、フッ素、塩素、臭素又はヨ
ウ素を表し、好ましくは塩素又は臭素を１簑そ習ちエニ
ル（Ｃ１〜４アルコキシ）カルボニル基を表し、Ｘ及び
Ｙは一緒になって炭素−炭素結合を表し、Ｒ１，Ｚ及び
Ｗは先に定義した意味である）の化合物は、式（■）： （式中人及びＲ１は先に定義した如き意味を表す）で表
される１、２−ジヒドロピリジン誘導体を、式（■）： （式中Ｗ及び２は先に定義した意味を表す）で表される
アクリル誘導体と反応させることにより得られる。この
反応は環付加であり、ここにおいて式（Ｉｔ）の化合物
の窒素に結合した基Ａは保護基であり、これはジヒドロ
ピリジン構造を安定化させる。その結果、化合物は大気
中の酸素により抵抗し且つ取り扱いがより容易である。

得られた式（１）（式中ｗはハロホルミル基であり、他
の置換基は先に定義である）の化合物は、対応する酸に
加水分解され（所望により分離することなく）、更に式
（Ｉ）（式中Ｗ及びＹけ一緒になって一〇−〇−基を表
し更にＸけハロヶ９ンであ１ る）の対応するハロラクトンに変換出来る〔ａ、）〕。

式（ｎ）及び（■）（式中ｊｌｊｃ、〜４アルコ８づ碑
ヒはフェニル（０１〜４アルコキシ）カルボニル基であ
シ、Ｘ及びＹＩ′ｉ炭素−炭素結合を表し、２はハロゲ
ンであり、Ｗは（Ｃ１〜４アルコキシ）カルｄ？ニル、
シアノもしくけカルがキサミド基であり更にＲ１け先に
定義した意味である）の化合物を反応させることによっ
て得られる式（１）の化合物は、それ等のハロダン（Ｚ
）上で還元され、式（１）（式中２はハロダンである）
の対応する化合物をル（Ｃ４〜４アルコキシ）カルビニ
ル基であり、Ｘ及びＹけ一緒になって炭素−炭素結合を
表し、２け水素もしくはハロゲンであり、Ｗはノ・ロホ
ルミル基を表し更にＲ４は先て定義した意味を有する）
の化合物は、所望により分離することなく、１〜４個の
炭素原子を有する脂肪族アルコールを添加することによ
り対応するエステル誘導体に変換量又はフェニル（Ｃ４
〜４アルコキシ）カルぜニル基であり、Ｘ及びＹけ一緒
になって炭素−炭素結合を表し、２は水素又はハロゲン
であり、Ｗはシアノ基を表し更にＲ１は先に定義した意
味である）の化合物は、対応する酸アミド（Ｗ＝カル？
キサミル（Ｃ５〜４アルコキシ）カルビニル基を表し、
Ｘ及びＹけ一緒になって炭素−炭素結合全表し更にＲ，
、Ｚ及びＷは式ＣＩ）に関し定義された意味である）の
化合物は、酸性条件のもと保護基Ａ′（ｉｌ−除去する
ことによシ、式（Ｉ）（式中へは水素である）の対応す
る２−アザビシクロ−［２，２，２］−オクト−５−エ
ンに変換出来る〔ｂ１〕。所望により、得られた化合物
は酸付加塩に変換出来る。

択一的に、保護基へけ、過剰量の水素を用いた接触水素
添加により保護基入を除去出来る。この反応において、
保護基の除去と同時にＸ−Ｙ二重結合が飽和され、更に
もしも２がハロゲンである場合、それは水素によって置
換されるＣ　Ｒ２）　’ＩＩ。

式（１）（式中人は水素であり、Ｘ及びＹけ一緒になっ
て炭素−炭素結合を表し、更にＲ１，Ｚ及びＸは先に定
義した意味である）の化合物、又はそれ等の酸付加塩に
おける二重結合は、理論量の水素を用いた接触水素添加
によっても飽和することが出来るＣ　Ｃ１）　’３゜こ
の反応において、２０代りにハロゲンが未変化のまま残
存する。

所望により、式（Ｉ）（式中入は水素であり更にＸ、Ｙ
、Ｒ４，Ｚ及びＷは先に定義した意味である）の化合物
、又はそれ等の酸付加塩は、アルキル化又はアシル化に
より式（Ｉ）（式中入はＣ１〜６アルキル、アルキル部
分に１〜４個の炭素原子を有するアルアルキル又は置換
アシルを表す）の対応する化合物に変換出来る。

２−アザビシクロ［２，２＃２〕−オクタン（インキヌ
クリジン）骨格の製造に対し当業者により多くの択一的
方法が知られている。第一の方法はフェルベル及びブル
ックナー（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ。

７６Ｂ、１０１９〜１０２７（１９４３））によって発
表された。

シクロヘキサンアミノカルデン酸誘導体から出発する、
フェルペル及びブルックナーによって開発されたインキ
ヌクリジン合成の欠点は、閉環が非常に高温度で行われ
るという点にある。別の欠点はインキヌクリドンが得ら
れるが、この場合酸アミドの酸素の選択的除去が困難な
問題である点にある。

フルストス等［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ　１９７０゜１２６３　；　１ｂｉｄ　１９７２．９
９３−９９６　；　Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ。

Ｃｈｌｍ、　Ｆｒａｎｃｅ　１９７４．２４８５−９４
　；　Ｃａｎ、　Ｊ。

Ｃｈｅｍ−１９７６、３５７６、３５６９−７９：　Ｃ
，Ｒ，Ａｃａｄ。

Ｓｅｔ、　５ｅｒ−Ｃ，１９７１，２７３（６）４７Ｂ
−８０〕は、閉環反応に対し出発物質としてＮ−クロロ
−Ｎ−メチル−アミノメチル−シクロヘキセン誘導体の
使用を開示している。この方法の欠点は以下の点にある
。即ち所望のインキヌクリジンに加えて、別のアザビシ
クロ誘導体が形成される点にある。

イソキヌクリジン誘導体は又例えばアジリジン類（Ｊ、
　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ＝　Ｓｏｃ、　１９６７ｒ　５０４
６−４８　：同上１９６８．１６５０−５１　：フラン
ス特許１，５７２，７６６）、１−アジドー）ル？ルナ
ン（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ。

１９７１、２８６４−６９　）　；　１−　Ｎ、Ｎ−ジ
クロロアミノアポカンファン（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、　１９７２＋７５９９−７６００　；同上
１９７３．３６４６−５１）の如き異なりた骨格を有す
る環状化合物から環変換により得ることも出来る。これ
等の反応は再びより多くの異なった生成物を生起する。

インキヌクリジン骨格は、ディールス−アルダ−反応に
よって最も屡々製造される。もしもジェノフィルが窒素
を含有する場合、該ジェノフィルは通常シクロへキサジ
エンと反応する。この反応形の研究においてケ・ぐ等は
先駆的な研究をなした。

三フッ化ホウ素の存在下メチレンジウレタンをシクロヘ
キサジエンと反応させることにより、彼等は２−カルベ
トキシ−２−アザビシクロ−〔２゜２．２〕オクト−５
−エンを得た（　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｄ。

１９６４．１４２２−２３　：　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、　１９６Ｌ１４２２−２３　；　Ｊ、　Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ、す６５．３７７２−７５）。

上記方法の種々の変法に従って、タイプＲ’Ｒ”Ｃ＝Ｎ
Ｒ”の種々の化合物をジェノフィルとして用いる（　Ａ
ｃｔａ　Ｃｈｅｍ、　５ｃａｎｄ、　１９６Ｌ　２５８
５−９０　；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ
　１９７６、３３０９−１１　）。

クローはタイプＲ’ＣＨ＝ＮＲのジェノフィルの環付加
反応に研究した（　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　１９
７３゜５２７３−８０　：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ＋　１９７４ｅ２９７７−８１　；Ｊ−Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、１９７７−　２４８６−９１　；Ｔ
ａｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１９７Ｌ　１
９７１−７４　）。

もしもジエンがインキヌクリジン骨格の形成に必要な窒
素を含有する場合、一般に置換１．２−ジヒドロピリジ
ンがジェノフィルと反応し、このジェノフィルにはマレ
イン酸銹導体、例えばマレイン酸（Ｉｚｖ、　Ａｋａｄ
、　Ｍａｕｋ、　５ＳＳＲＳｅｒ、　Ｋｈｌｍ。

１９６４、　１３２２−２４　）、無水マレイン酸（Ｉ
ｚｖ。

Ａｌｃａｄ、　Ｎａｕｋ、　５ＳＳＲＳｅｒ、　Ｋｈｉ
ｍ、　１９６４．１３２２−２４　；Ｊ、　Ａｍ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９６１．’　４４９−５３　；
Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９６２．　３２０−２１　）
、マレイン酸イミド（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、１９
６２＝　１４３９−４１　）　：フーＦＡ／酸誘導体、
例えばフマル酸メチル（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ
ｔｅｒｓ　１９７７ｅ　４１２９−３２　）　；アクリ
ル酸誘導体、例えばアクリル酸メチル（Ｊ、　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、すＩβ３７４−７８　）、アクリル酸エチ
ル（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

１９７７、６８２−８６　；米国特許４，１００，１６
４；カナダ特許１，０５２，７８５）、アクリロニトリ
ル（Ｈｅｌｖ。

Ｃｈｅｍ、　Ａｃｔａ　１９６２＋　１３４４−５１　
；　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　１９６’
６＋　６３８５−９１　；同上３３８３−８６　：Ｃｈ
ｅｍ−Ｃｏｍｍ、　１９６９＋　８８−８９．米国特許
３β１６，４３９゜日本特許明細書７，５１９，７７０
）；メチルビニルケトｙ　（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、
　Ｓｏｃ、　１９６５．２０７３−７５．同上１９６Ｌ
　３０９０−１０９　；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ１９７７＝　４２９９−３００　）　；及び
アクロレイン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ　１９７９．２４８５−８８　）が含まれる。

日本の科学者、本部等は、インキヌクリドン化合物の製
造に対し新しい合成方法を発表した：彼等は２−ピペリ
ドン全種々のジェノフィルと反応せしめた（　Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ＋　１９６９＃２４６
５−６８　；Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　
１９７０．９２５−３１　；　ｉ　ｂ　ｉｄ　、１９７
２　＋　２２６−３１　：日本特許明細書７．４１３，
７９９　＋＋、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　１９７７
ｅ　２６７−６ＬＣｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ
、　１９７９．６７０−７５　）。

インキヌクリジン骨格の製造に対する上記壌付加反応の
要約として、窒素含有ジェノフィルは一般に製造するこ
とが困難であることを結論づけることが出来る。

窒素含有ジエンとして２−ピリジン又はその誘導体から
出発する反応は、あまり良好な結果を与えない。何故な
らばこれ等の反応は対応するインキヌクリドン化合物を
与え、これは過剰の酸素の作用を選択的に除去すること
が更に問題である。

ジヒドロピリジン誘導体から出発するディールス−アル
ダ−反応は、幾分より好都合である何故ならば出発ピリ
ジン誘導体は容易に製造することが出来るからである。

驚くべきことに我々は以下の事実を見い出した。

即ち２−アザビシクロ［２，２，２］オクタン骨格を有
する化合物が、容易に入手出来る出発物質から良好な収
率で、Ｎ−アルコキシカルビニル−３１Ｎ−アルアルコ
キシカル？ニル−１，２−ジヒドロピリジンとアクリル
酸又は２−ハロアクリル酸誘導体を反応させることによ
り得られる。更に誘導体は、得られた２−アザビシクロ
Ｃ２，２゜２〕オクト−５−エン誘導体の７−置換体を
変形せしめることによシ得ることが出来る。この様にし
て、例えばエステル、ハロラクトン、シアン又は酸アミ
ド誘導体を得ることが出来る。加えて、２−アザビシク
ロ（２ｅ２．２）オクテン誘導体の二重結合は、水素化
によジ飽和することが出来る。

所望により、保護基は、得られた２−アザビシクロＣ２
，２，２）オクト−５−エン誘導体の窒素から除去出来
、更に得られた未保護化合物は塩の形態で単離出来る。

所望により、保護基の除去並びに２−アゾビシクロ〔２
，２，２〕オクト−５−エン誘導体の二重結合の飽和は
、同時に行うことが出来、更に未保護オクテン又はオク
タン誘導体又はそれ等の酸付加塩から、新規なＮ−アル
キル、Ｎ−アルアルキル及びＮ−アシル誘導体を、通常
のアルキル化、アルアルキル化又はアシル化反応により
得ることが出来る。

本発明によれば、式（ｔｌ）のＮ−アルコキシカルボニ
ル−又けＮ−アルアルコキシカル？ニル−１，２−ジヒ
ドロピリジンは、出発物質として使用される。この化合
物はフォーレル（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　１９７２．１３２１−２３）の方法によシ
製造出来る。好ましくけＮ−エトキシカル？二＃−３？
Ｊｉ−Ｎ−ペンジルオキシカルブニル−１，２−ジヒド
ロピリジンが不活性溶剤、好ましくはアセトニトリル中
溶液として用いられる。好まじり態様によれば、式（Ｉ
ＩＩ）のアクリル酸誘導体又は２−ハロアクリル酸誘導
体、好ましくけ２−クロロア“クリル酸クロリド、２−
クロロアクリロリドニル又はアクリル酸メチルが溶液に
添加される。択一的に、式（ＩＩ）のジヒドロピリジン
誘導体を、式（［１）の過剰のジェノフィルに溶解出来
る。

反応は室温で行われる力）又は反応性の少ないジェノフ
ィルの場合には、僅かに高温で、例えば６０〜９０℃で
攪拌し乍ら行われる。環付加反応は分光法により又は薄
層クロマトグラフィー法によりモニターする。

もしも項付加反応を式（ＩＩＩ）のアクリル酸クロリド
を用いて行う場合、酸クロリド誘導体は、好ましくは１
〜４個の炭素原子を有する、対応するアルコールを反応
混合物に添加し、次いでこれを数時間攪拌し更に蒸発さ
せることにより対応するエステルに変換する。

上記反応変法によって得られた蒸発残留物から、式（１
）の新規な２−アザビシクロ［：２，２，２：）オクト
−５−エン誘導体を、数回の抽出又はクロマトグラフィ
ー精製工程により単離する。

式（Ｉ）のハロラクトンを製造する場合（Ｗ及びＹは一
緒になって一〇−〇−基を表し更にＸけ水１ 素である）、式（ＩＩＩ）の酸塩化物を用いて環付加を
行い、更に得られた生成物は水を反応混合物に添加する
ことにより対応する酸に変換される。有機溶液から、水
性アルカリ抽出によシ、好ましくは飽和炭酸水素カリウ
ム溶液を用いて行うことにより、式（ｒ）のカルがン酸
誘導体の対応する塩を得、次いでこれを、対応するハロ
ダン、好ましくけヨウ化臭素もしくはヨウ化カリウム／
ヨウ素溶液を、水性溶液に添加することにより所期のハ
ロラクトンに変換する。式（１）の沈殿ノ・ロラクトン
を、通常の有機溶剤、好ましくはエタノールから再結晶
する。

式（Ｉ）の醗アミドを得る為、式（１）のニトリルを、
水と混和し得る有機溶剤、好ましくけジメチルスルホキ
シド中に溶解し、次いで強塩基、好ましくは水酸化カリ
ウムの水溶液を該溶液に添加する。混合物を数時間攪拌
し、沈殿した式（１）の酸アミドを濾別し、更に所望に
より通常の有機溶剤、好ましくはエタノールから再結晶
する。

もしも式（１）の化合物においてＺの代りにハロダンを
水素によって置き換える場合、式（１）の化合物は好ま
しくは氷酢酸含有溶液中亜鉛を用い煮沸することによシ
還元される。

所望により、２−アザビシクロＣ２，２，２：］］オク
トー５−エン誘導の窒素を保護するパＡ＃アルコキシ−
又はアルアルコキシカルはニル基が次の如く除去される
： 酸性媒体、好ましくは臭化水垢を含有する氷酢酸中成（
Ｉ）のＮ−アルコキシ−又はＮ−アルアルコキシカルブ
ニル化合物全処理することにより、置換基ｚ、ｗ、ｘ、
ｙ及びＲ１に影響を与えることなく対応するＮ−未保護
化合物を得る０式（夏）の得られた化合物は次いで公知
の方法によりそれ等の酸付加塩に変換される。

もしも式（Ｉ）（式中Ｘ及びＹけ一緒になって炭素−炭
素結合を表す）の化合物において、°′Ａ”アルコキシ
−又はアルアルコキシカルメニル保護基の除去が、Ｎ−
アルコキシル又ＵＮ−アルコキシカルデニルー２−アザ
ビシクロ（２，２，２）オクト−５−エン化合物の二重
結合の飽和を同時に行うべき場合、反応は好ましくけ木
炭に担持せしめた・母ラジウム又はラネイニ、ケル触媒
の存在下接触水素添加により行われる。もしもこの反応
において使用される出発化合物中２がハロゲンを表す場
合、これは”　Ａ”保護基の除去及び二重結合の飽和も
伴りて水素により同時に置換される。所望により、これ
等の化合物は対応する酸付加塩に変換出来る。

もしも式（Ｉ）（式中窒素原子を保護せず、Ｘ及びＹが
水素を表し更に２がハロゲンである）の化合物全製造す
る場合式（■）（式中窒素は保護されず、Ｘ及びＹは共
に炭素−炭素結合を表し更に２はハロダンである）のオ
クト−５−エン誘導体へら出発出来る。この場合、接触
水素添加は、好壕しくけ触媒として木炭に担持した・ぐ
ラジウムを用い理論量の水素により行われる。この反応
において２−アザビシクロＣ２、２’、　２　）オクト
−５−エン誘導体の二重結合は飽和されるが、Ｚの代り
にハロダン原子は未変化のままである。所望により得ら
れた化合物は対応する酸付加塩に変換出来る。

酸性の、好ましくは氷酢酸／臭化水素処理又は接触水素
添加により得られた式（Ｄの未保護２−アザビシクロ［
２，２，２］オクタン誘導体、又はそれ等の酸付加塩は
、それ等を極性有機溶剤、好ましくはアルコール又はア
セトニトリル中にそれ等を溶解し次いで有機塩基、好ま
しくけトリエチルアミンを用いて処理することによりＮ
−アルキル化出来る。得られた溶液に、対応するアルキ
ルもしくはアルアルキルハライドを添加し、次いで混合
物を室温で放置する。反応過程を、薄層クロマトグラフ
ィーにより監視し、次いで反応混合物を蒸発せしめ、沈
殿したアミンの塩を濾別し、次いでＮ−アルキル−もし
くはＮ−アルアルキル−２−アザビシクロＣ２，２，２
３オクタン誘導体を、母液全蒸発せしめることにより単
離し、次いで所望により、通常の有機溶剤又は混合溶剤
から再結晶し、所望によｐクロマトグラフィー処理によ
り更に精製する。

窒素に保護基を含有しない、２−アザビシクロ［２，２
，２］オクタン誘導体、又はそれ等の酸付加塩は、４ゾ
チド合成において通常用いられる手法によりアシル化出
来る：対応する塩基は、酸付加塩から遊離にすることが
出来、更にアシル化は塩化ピパリルにより、有機酸、好
ましくは酸インドリル酢酸から得られる混合無水物を用
いて行うことが出来る。反応は用いた酸、好ましくはイ
ンドリル酢酸？双極性の非プロトン性溶剤、好ましくは
ジメチルホルムアミドに溶解し、有機塩基、好ましくは
トリエチルアミンを該溶液に添加し、得られた溶液を好
ましくは−５〜−１０℃に冷却し、塩化ピパリルを滴下
し、次いで低温度で、好ましくけ一５℃〜０℃でジメチ
ルホルムアミＰ又はトリエチルアミン中好ましくけアシ
ル化される２−アザビシクロ〔２，２，２１オクタン訪
導体の酸付加塩の溶液を滴下することにより好ましく行
われる。反応混合物を室温で攪拌し、沈殿したトリエチ
ルアミン塩を濾別し次いで濾液を減圧下で蒸発させる。

蒸発残留物を、水と混和し得る溶剤、好ましくは酢酸エ
チル又は塩素化炭化水素中に溶解し、水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、沈殿した結晶を濾別
し、洗浄し、乾燥し次いで所望により溶剤又は混合溶剤
、好ましくはメタノール又はｎ−へキサン又は酢酸エチ
ルの混合物から再結晶する。

アシル化は又トリエチルアミンの存在中、ククロルメタ
ンの媒質中室温で塩化インドリルアセチルを用いても行
うことが出来、或いはアセトン性媒体中無水インドリル
酢酸ヲ用いても行われる。

以下に本発明を次の例により非制限的に詳細に説明する
。

例１ ２−ヘンシルオキシカルが二ＡＰ４−エチＡ−７−４０
ルー７−エトキシカルビニル−２アザビシクロＣ２，２
，２：］オクト−５−エン２１．４９　（０，２モル）
の３−エチル−ピリジン’ｉ：２５０ｍＪの無水メタノ
ールに溶解する。得られた溶液に、７．５ｇ（０，２モ
ル）のテトラヒドロ硼酸ナトリウム粉末を、アルゴン雰
囲気中激しく攪拌し乍ら一６５℃以下でゆっくり添加し
、引き続きベンシルクｏｏホルメート２８．８ｍｌ　（
３４，１１１，０，２モル）を添加する。反応は非常に
発熱的である。添加終了後、反応混合物を更に１時間攪
拌し、しかる後注意深く室温まで加熱する。反応混合物
を真空で蒸発させる。蒸発残留物をエーテル２００ｍ１
に溶解し次いで水１００ｍ１で洗浄する。水相をエーテ
ル１００７ｄずつを用い二回抽出する。−緒にしたエー
テル相を１チ酢酸溶液２０−で洗浄する。水溶液のＰＨ
け、抽出後約５〜６である。エーテル相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、次いで真空蒸発させる。蒸発残留物は、
Ｎ−ベンジルオキシカルビニル−１，２−，１，４−及
び１．６−３−エチル−ジヒドロピリジン異性体混合物
である。

ＵＶスペクトル（メタノール性溶液）：λｍａｘ＝３０
５ｎｍ　１　、２及び１．６−３−エチル−ジヒドロピ
リジン λｍａｘ　”　２６０−２７０　ｎｍ未反応３−エチル
−ピリジン λｍａｘ＝２３０〜２４０ｎｍ　１．４−ジヒドロピリ
ジン。

蒸発残留物の重量は３６．７．９　（０，１５３モル）
である。

Ｉ］’ｔスペクト＃：　１７００ｃｒｎ−Ｎ　−Ｃ＝Ｏ
：　１．４７０ｃｒｎフェニル：　１１００ｔｙｎＣ−
０−Ｃ；７００ｃｒｎ、フェニル。

ｔ、１．ｃ、　（キーセルダル６０Ｆ１５４．溶離液：
ベンゼン及びアセトン１０：１混合物、展開：２５４ｎ
ｍのＵＶ光又はヨウ素蒸気）：Ｒ，＝０８４（１，２及
び１，６異性体）。

蒸発残留物ｋ、１５０ｍＪの無水アセトニトリルに溶解
し、次いで２４．４ｇ（０，１９４）モルの２−クロル
−アクリル酸クロリド及びＯ，１，！９のヒドロキノン
を該溶液に添加する。環付加の終了は、ＵＶスペクトル
のλｍａｘ＝３０５　ｎｍ　ピークの消失により判明す
る。しかる後、１５０ｍｆの無水メタノールを反応混合
物に添加し、次いでこれを室温で三時間攪拌する。酸性
溶液のＰＩ（ヲ、冷却し乍らトリエチルアミンを添加し
て８〜９に調節し、次いで真空蒸発させる。蒸発残留物
をベンゼン１００ｍ１に溶解し、次いで水５０ｍ１で洗
浄する。ベンゼン相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し次いで真空蒸発させる。５９．９ｇの油状生成物を
得、次いでこれ全溶離液としてベンゼン及びアセトンの
１０：１混合物を用いるキイーゼルダル６０（０，０６
３〜０．２＋ｎｍ）によるカラムクロマトグラフィー処
理に委ねる。

１［ｓｌ：１９．３ＩＩ（３−エチル−ピリジンに対し
３５チ）。

ＩＲス４クトル（フィルム）　：　１７００ｒｍ　＝Ｎ
−０；１４７０ｍ　フェニル； １１００Ｌ：ｒｎ　Ｃ−０−Ｃニ ア００副　フェニル。

ｔ、１．ｃ　（キイーゼルダル６０　Ｆ２５４　＋溶離
液：ベンゼン及びアセトン１０：１混合物、展開：２５
４　ｎｍのＵＶ光又はヨウ素蒸気）：Ｒ，＝０．８５．
　以下余白 例２ ２−ベンジルオキシカルビニル−４−エチル−７−クロ
ル−７−シアノ−２−アザビシクロ［２ｓ２．２：］］
オクトー５−エ ン、４−及び１．６−異性体が混入した、３−エチル−
（Ｎ−ベンジルオキシカルビニル）−１，２−ジヒドロ
ピリジン５０ｇ（０，２モル）を、例１に記載したと同
様に調製する。次いでこれをヒドロキノン１ｇと共に２
−クロロアクリル酸ニトリル６０ｇ（０，６９モル）に
溶解する。反応混合物を光から保護し次いで７０℃の油
浴で７０時間攪拌する。環付加の終了は、Ｕｖスペクト
ル中λｍａｘ＝３０５　ｎｍビークの消失により示され
る。

反応混合物を真空蒸発させ、５０〜６０℃の水浴で、残
留油状物をベンゼン５０ｍ１に溶解し、水５０ｍ１で洗
浄し引き続きベンゼン５０ｍ１ずつで二回洗浄する。ベ
ンゼン相を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空蒸発さ
せ油状残留物を得る。溶離液としてベンゼン及びアセト
ン１ｏ：１の混合物を用い、キイーゼルグル６０　（０
，０６３−０，２ｍｍ　）　ノ３０倍量を用いたカラム
クロマトグラフィー処理に委ねる。Ｒ，が０．７５に超
えるフラクションヲー緒にし、蒸発させ次いで、溶離液
としてベンゼン及びクロロホルム１：１混合物を用いキ
イーゼルグル６０　（０，０６３〜０．２ｎｍ　）の４
０倍量で再びカラムクロマトグラフィー処理に委ねる。

Ｒ，＝０５６で得られた生成物を単離する。

収率：８．５．１７（０，０２５７モル）、出発３−エ
チル−ピリジンに対し１３チ。

ｔ、１．ｃ、　：キイーセルグル６０　Ｆ２５４　＊溶
離液：１０：１ベンゼン／アセトン、　Ｒｆ＝０．８１
２１：１ベンゼン／クロロホルム　Ｒ，＝０．５６ヨウ
素蒸気又は２５４　ｎｙｎのＵＶ光で展開。

ＩＲスにクトル（フィルム）ｃｒｎ　、２３００−ＣＮ
　：１７００　Ｎ−Ｃ＝Ｏ； １４７０　Ｐｈ　； ７００Ｐｈ。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ４３）ｐｐｍ：　７．３　（
５芳香族Ｈ−５，１５（ｓベンジル−ＣＴ（２−）　；
　５．０５（ｄ、Ｈ，）。

例３ Ｎ−ベンジルオキシカルビニル−７−クロル−７−メト
キシカルぎニル−２−アブビシクロ［２，２，２］オク
ト−５−エン １１８．５ｇ（１，５モル）の無水ピリジンを、１０１
００Ｏ’の無水メタノールに溶解し、しかる後５７１１
．５モル）の硼水素化す）　ＩＪウム粉末を、−６５℃
以下の温度で注意深く添加し、続いて２４８ｍ１゛（２
９８ｇ、１．７５モル）のベンジルクロロホルメートを
添加する。反応は非常に発熱的である。反応が完結した
ら、混合物を更に一７０℃で攪拌し次いで注意深く室温
まで加熱する。蒸発残留物をエーテル４００ｍ１に溶解
し、次いで水４００ｍｌ、　０．１　ｎ塩酸溶液１００
ｍ１！で洗浄し引き続き水１００ｍ１で更に二回洗浄す
る。水相のＰＨは、抽出後約５〜６である。エーテル相
を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで蒸発させる。メタノ
ール性溶液に溶解した１、２−及び１．４−ジヒドロピ
リジン異性体の混合物を含有する、蒸発残留物のＵＶス
ペクトル： λｍａ！＝３０５　ｎｍ　１　、２−ジヒドロピリジン
。

福＆、＝２６０〜２７０　ｎｍ未反応ビリ・シン。

λｍａｘ２３０〜２４０ｎｒｎ　１．４−ジヒドロピリ
ジン。

得られた蒸発残留物２４８９’ｆｒ、アセトニトリル７
００ｍ１に溶解し、次いで１９２Ｆ（１，５４モル）の
２−クロロアクリル酸クロリド及び５ｇのヒドロキノン
を添加する。環付加の終了は、λｍａｘ”３０５　ｎｍ
　ビークの消失によりスペクトル中で示される。し九る
後４００ｍ１のメタノールを混合物に添加し、これを室
温で工時間放置する。

酸性溶液のＰＨヲ、冷却し乍ら、トリエチルアミンを用
いて８〜９に調節し、次いで蒸発させる。蒸発残留物を
ベンゼン５００ｍ／に溶解し次いで水１００＋ｕ／で洗
浄する。ベンゼン相を、硫酸マグネシウムで乾燥し次い
で蒸発させる。４４２ｇの油状生成物を蒸発残留物とし
て得、これを、溶離液としてトルエン及び酢酸エチル１
０：１混合物を用ｖｓキ４−セル１ｌｖ６０　（０，０
６３〜０．２ｍ）のカラムクロマトグラフィー処理に委
ねる。

収率：９５．９（１８，９係、０．２８４モル）融点二
８５℃ ｔ、１．ｃ、　（キイーセルダル６０ｆレート、溶離液
：１０：１ベンゼン／酢酸エチル、ヨウ素蒸気で展開）
　：　Ｒ，＝０．６ ＩＲスペクトル：１７２０ｃｒｎ　ニスアル　Ｃ＝Ｏ；
１６９０６ｎ　ツクタム　Ｃ＝Ｏ。

ＮＭ′Ｒスペクトル：　２．７５　ｐｐｍ　（ｓ　−０
ＣＨ３）　＋　５．２ｐｐｍ（８，ベンジル−ＣＨ２−
）　。

６．３　ｐｐｍ　（ｍオレフィンＨ−ｓ）。

７．４ｐｐｍ（芳香族Ｈ−ｓ）。

辺、下金白 例４ Ｎ−ベンジルオキシカル？ニル−７−クロル−７−ジア
ツー２−アザビシクロ（２，２，２，）オクト−５−エ
ン 例３で記載した如くピリジン１５．８　Ｆ　（０，２モ
ル）から得られたＮ−ペンノルオキシカルゲニル−１，
２−ジヒドロピリジンを、アセトニトリル１００−に溶
解する。３４ｇ（０，４モル）のα−クロロ−アクリロ
ニトリル及び２ｇのヒドロキノンを該溶液に添加し、次
いで８０℃で３０時間攪拌する。環付加の終了は、ＵＶ
スペクトル中λｍ＠ｚ　＝３０５　ｎｍのピークの消失
によって示される。反応混合物を真空中で蒸発させる。

蒸発残留物をベンゼン１５０−に溶解し次いで水３０−
で洗浄する。ベンゼン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し
次いで真空蒸発させる。粗製生成物を、溶離液としてト
ルエン及び酢酸エチル１０：１混合物を用い、キイーゼ
ルｆル６０　（０，０６３〜０．２ｍ）のカラムクロマ
ドグ２フイー処理に委ねる。

収率：１４Ｆ（２３，２チ） 融点：６８℃ ｔ、１．ａ、　（キイーセルダル６０プレート、溶離液
：１０：１ベンゼン／酢酸エチル、 ヨウ素蒸気中で展開）：　Ｒ，＝０．６ＮＭＲスペクト
ル：　５．２　ｐｐｍ　（ｓベンジル−ＣＨ２−）　ｊ
６．５ｐｐｍ（ｍオレフィンＨ−ｓ）、　７．４　ｐｐ
ｍ。

（芳香族Ｈ−ｉ　）。

例５ ２−ベンジルオキシカル？ニル−７−プロモーアーメト
キシカルざニル二２−アザビシクロ（２，２，２）オク
ト−５−エン 例３で記載した如くして得られたＮ−ベンジルオキシカ
ルがニル−１，２−ジヒドロピリジン４０Ｊｉ’（０，
２モル）に、３８Ｊｉｌ（０，２３モル）。

新たに調製したメチルα−ブロム−アクリレート及び２
９のヒドロキノンを添加する。反応混合物を室温で、光
から保護し乍ら４８時間放置する。

環付加の終了は、ＵＶスペクトルからλｍａｗ　＝３０
５ｎｍの消失によって示される。反応混合物を、４０〜
５０℃の湯浴上で、油状残留物になるまで真空蒸発させ
、次いでベンゼン／ブライン混合物４０ｍ１ずつを用い
三回抽出する。ベンゼン相を硫酸マグネシウムで乾燥し
次いで真空中で蒸発させ、しかる後、溶出に対しベンゼ
ン及び酢酸エチル１０：１混合物を用い、キイーゼルグ
ル（０，０６３〜０．２■）の３０倍量のクロマトグラ
フィー処理に委ねる。

収率：８ｇ（０，０１モル）、出発ピリジンに対し１１
％ ｔ、１．ｃ、（キイーゼルダル６０Ｆ２５４　ｌメルク
アート、５７３５：溶離液：１０：１ベ ンゼン／酢酸エチル）　：　Ｒ，＝０．７５ＩＲスペク
トル（フィルム）ｃｔｎ−１：１７４ｏｃ＝ｏ；１７０
０　Ｎ−Ｃ＝０．１４０５及び ７０５モノ置換フエニル、１２５０ −Ｏ−ＣＨ３゜ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）ｐＰｍ　：　７．３　
（ｓ、Ａｒ（ｔ５））：６．４（ｍ　Ｈ、Ｈｌ）　：５
．２（ベンジルＣＨ２）　：４．０５（ｍ、Ｈｌｌ）３
．６５（ＯＣＨ３ｇ）。

例６ Ｎ−エトキシカルゲニル−７−クロルー７−シアノー２
−アザビシクロ［２，２，２］オクト−５−エンベンジ
ルオキシカルがニルクロリドの代すにエトキシカルがニ
ルクロリド１９．１ｍ／（２１，７ｇ。

０．２モル）を用いる以外は、例３に記載した手順に従
い、Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロピリジ
ンを得、次いでこれを更に例４で記載したと同様に処理
する。標題化合物を得る。

懇スイクトル：６．５６及び６．６３　（ｍ、　５Ｈ及
び６Ｈ）；３．０８　ｐｐｍ（ｍ、　４Ｈ）。

収率：　１１．８．９　（２４，６％）。

例７ Ｎ−ベンジルオキシカル？ニルー４−エチル−７−エト
キシカルざニル−２−アザビシクロ［２，２，２］オク
ト−５−エン ３−エチル−ピリジン０．２モルから出発し、例１で記
載した手順に従い、約３５〜４０Ｉｌの１，２−ジヒド
ロ−３−エチル−ピリジンを得、次いでこれをｏ、ｉｇ
のヒドロキノンと共にアクリル酸メチル１５０ｍｇに溶
解する。反応混合物を１０日間、即ちＵＶそベクトルの
λｍｌＬ！＝＝　３０５　ｎｍピーク（ジヒドロピリジ
ンのピークの特性）が消失するまで煮沸する。反応混合
物を４０〜５０℃で真空蒸発させ、次いで油状残留物を
、溶離液としてベンゼン及びアセトン１０：１混合物を
用い、キイーゼルダル６０（０，０６３〜０．２　ｖａ
ｎ　）カラムクロマトグラフィー処理によシ分離する。

収率：２４〜２５ｇ（０，０７２〜０．０７５モル）、
３８〜４０チ。

ｔ、ｌ’、ｃ、キイーゼルグ＃６０　ＰＦ２５４　ｒ溶
離液：１０：１ベンゼン／アセトン、ヨウ 素蒸気中又は２５４　ｎｍのＵＶ光で展開：Ｒ，＝０．
７５゜ ＩＲス被クりル（フィルム）ａｎ−”：１６８０酸アミ
ドカルビニル、１８２０エステルカルはニル１４７０フ
エニル。

例８ ２−ペンジルオキシカシメニル−５−エキソ−ブロム−
６−ニンドーヒドロキシー７−エキソ〜クロル−２−ア
ザビシクロ（２，２，２）オクタン−７−ニンドーカル
ゲン酸γ−ラクトン 例３で記載した手順に従い、１７．０．９（０，０８４
６５モル）のＮ−ベンジルオキシカル？ニル−１，２−
ジヒドロピリジンを得る。生成物を無水アセトニトリル
１５０ｄに溶解し、次いで１８ｍｇ（０，１８７モル）
の新たに調製したα−クロロアクリル酸クりリＰ及び０
．２．９のヒドロキノンを添加する。反応混合物を室温
で一夜攪拌する。反応の終了は、λｍａ！＝３０５ｎｍ
ビーク（これは１，２−ジヒドロ化合物の特性である）
の消失を監視し乍らＵＶスペクトルを用いて制御する。

均質なアセトニトリル溶液に、３０−の蒸留水を添加し
、次いで混合物を３０分間攪拌する。有機相を、飽和炭
酸水素カリウム溶液１５０ｒｎｔずつを用い五目抽出す
るが、該溶液は１００−の溶液中塩化アンモニウム１０
１１を含有する。−緒にした水相を、ジクロルメタン３
０−で五目抽出し、次いで有機相を真空下で水相から除
去する。

溶剤を有しない水相に、約２−の臭素を黄色の溶液が消
失し次いで沈殿が止むまで、攪拌し乍ら滴下する。溶液
中の過剰の臭素を、チオ硫酸ナトリウム２〜３ｇの水溶
液を添加することによ多結合させる。沈殿物を濾別し、
５０ｍｊのエタノールに溶解し、次いで沈殿物中に存在
する臭素を、水性チオ硫酸ナトリウム溶液の少量を添加
することによ多結合させる。生成物を冷却によシ溶液か
ら結晶化させる。

収率：結晶性粉末（１５％＞　６．０１０．０１５モル
）融点：１３０−１３１℃ ｔ、１．ｃ、　（キイーゼルグルＧ、溶離液：１０：１
ベンゼン／アセトン、展開：ヨウ素蒸気）：Ｒ，＝０．
６５ ＩＲスペクトル：ＫＢｒ　ｃｍ　Ｃ＝０，１８００　Ｃ
＝０１７２０、モノ置換フェニル１４０５及び７０５ ＮＭＲス（クトル（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ　：　７．３８
　（Ａｒ−Ｈ５）；５．２５（ベンジル−ＣＨ２−、ｓ
）：　５．１−４．８（Ｈ１′及びＨ１６）；４．２（
Ｈｌ”　ｄ）　：（ ４，１（Ｈ，ｄ）：４．１及び３．５（Ｈｌ、ｄ）：２
．５（Ｈ，＋Ｈ２）。

例９ ２−ベンジルオキシカルダニルー４−エチル−５−エキ
ソ−ブロム−６−ニンドーヒドロキシー７−エキソーク
ロルー２−アゾビシクロ［：２．２．２］オクタン−２
−エンド−カルボン酸ｒ−ラクトン例１で述べた如く得
られ九Ｎ−ベンジルオキシカルはニル−１，２−ジヒド
ロ−３−エチル−ピリジン４０．６１！（０，２モル）
を無水アセトニトリル１００ｒｎｔに溶解し、新たに調
製した２−クロロアクリル酸クロリド２４．６　、！ｉ
’　（０，２４−１ニル）及びヒドロキノン０．２ｇを
該溶液に添加する。反応混合物を、光から保獲し乍ら１
日間攪拌する。反応の進行は、ＵＶスペクトル分析によ
シコントロールスル。１，２−ジヒドロ−３−エチルー
ヒリジンに対応するビークλｍａｘ＝３０５　ｎｍが消
失すると、反応は終了する。均質なアセトニトリル溶液
を１０℃に冷却し、しかる後蒸留水１００　ｍｌを攪拌
し乍ら添加し、次いで混合物を二時間攪拌する。

水相及び有機相を分離する。有機相を１０℃に冷却し次
いで２５チの炭酸水素カリウム溶液４０ｄをｐｉ−１８
になるまで滴下する。水相を、アセトニトリル相から分
離し次いでジクロルメタンＬＯＯ＋ｎｔを用い二回抽出
する。次いで３０〜３５℃の水浴上で微量の溶剤を真空
除去する。水浴によ！１１４０℃に保持された水相に、
臭素を、溶液の色が黄色になるまで連続攪拌し乍ら滴下
する。沈殿した黄色固体を、ジクロルメタン１００ｄを
滴下することによシ溶解し、次いで系を、溶液が無色に
なるまで１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で抽出する。

ジクロルメタン相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過し次いで真空蒸発させる。

収率：油状物１６〜１７１ｉ＋、これは４個のｔ、１．
ｃ、スポットを与える。

ｔ、＋、ｃ、　（キイーセルグル６０．溶離液：ベンゼ
ン及びアセトンの１０＝１混合物、展開：ヨウ素蒸気中
）二目的物質をＲ，＝０．５３で得る。

溶離液としてベンゼン及びアセトンの１０：１混合物を
用い、＊　イーセルｌ”ル６０　（０，０６３〜０．２
ｍ）０３０倍量で粗製生成物をクロマトグラフィー処理
することにより、最初の油状物的１０チを目的物質とし
て単離することが出来る。Ｒ，＝０．２２で、エフアト
リアル位にカルブニル基を含有するカル？ン酸を得、更
に又ＩＲスペクトルに基づき他のスポットは種々のカル
デン酸誘導体に対応する。

収率：ｌ、６〜１．７．９　（０，００３７４〜０．０
０４２モル）。

外観：帯黄色油状物 ＩＲスイクトル（フィルム）ｒｒｎ−１：Ｃ＝Ｑラクト
ン１８２０、Ｃ＝ｏベンジルオキシカルぎニル、１７２
０．モノ置換フェニル１４０５及び７０５゜ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ　：　７．３８
　（Ａｒ−Ｈ５）　；５．２５（ベンジル−ＣＨ２，）
　；　５．１−４．８（Ｈｌｌ及びＨ，’）　；４．２
　（Ｉ（，５，ｄ）　：ｌ、３（エチルトリプレット）
。

例１０ ２−ペンジルオキシカルブニル−ツークロル−７−カル
デキサミド−２−アザビシクロ（２，２，２：］］オク
トー５−エ ン、２　ｇ（０，０１モル）のＮ−ベンジルオキシカル
ビニル−７−クロル−７−シアノ−２−アゾビシクロ（
２，２，２）オクト−５−エンを、ジメチルスルホキシ
ド１０ｍ／に溶解し、次いでこの溶液に、１００℃で得
られた水０．４５ｇ（０，０２５モル）及び水酸化カリ
ウム１．４＃（０，０２５モル）の溶液を激しく攪拌し
乍ら添加する。反応を薄層クロマトグラフィーにより監
視する。出発物質は約３時間で消費される。反応混合物
を、激しく攪拌し乍ら蒸留水をその２５倍量用いて希釈
する。沈殿した油状物は数時間のうちに十分濾過可能な
沈殿物になる。沈殿物を濾別し次いで蒸留水５−で二回
洗浄する。乾燥後、沈殿物をエタノール３−から再結晶
し標題化合物１．４１ｏ、ｏｏ４３モル。

４３チ）を−得る。

外観：白色結晶 融点：１３４〜１３７℃ ｔ、ｌ　、ｃ、　（キイーセルダル６０Ｆ２５４プレー
ト、溶離液：ベンゼン、クロルホルム及ヒエタノールの
８：４：２混合物；展開：ヨ ウ素蒸気中又は２５４　ｎｍのＵＶ光）二Ｒ，＝０．６
４゜ 元素分析によれば生成物は塩素を含有し、共有結合を有
して結合する。

ＩＲスＪり）ル（ＫＢｒ）ｔｙｎ−’　：３４００−３
３０ＯＮＨ。

２８７０−２９００ＣＩ（，１６８０−１６６０酸アミ
ド。

踊ス４クトル（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ　：　７．３　（ｓ
　ＡｒＨ５）：６．４　（ｍ、’Ｈ，’＋　）１１’）
　；６．０　（ｍＮＨ２）は重水で置換出来る。５．２
（ベンジルＣＨ２）　；　５．　Ｏ（ｍ　Ｈ１’　）。

例工Ｉ Ｎ−ペンノルオキシカルボニル−４−エチル−７−メド
キシカルボニルー２−アザビシクロ（２，２，２３オク
ト−５−エン 例１に従って得られた１、５＃（０，００４モル）の２
−ベンジルオキシカルボニル−４−エチル−７−クロル
−７−メドキシカルゲニルー２−アザビシクロ［２，２
，２：］］オクトー５−エを、氷酢酸２゜ｍｔに溶解し
、次いで亜鉛２．５ｇを該溶液に添加する。反応混合物
をアルゴン雰囲気中玉時間還流する。出発物質の全ての
量が消費されると、反応混合物を室温に冷却し、亜鉛を
濾別し、母液を蒸発させ油状物を得、次いで亜鉛を水２
０ｍ１及びクロロホルム２０ｒｎｔで洗浄する。水相を
油状物に添加し、次いで得られた混合物を、クロロホル
ム３０ｄずつで五目抽出する。−緒にしたクロロホルム
性溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで蒸発
させる。

収率：１．２ＪＢ０．００３６モル）９０チｔ、１．ｃ
、　（キイーセルダル６０ＰＦ２５４；溶離液：１０：
１ベンゼン／アセトン；ａ開：ヨウ素蒸気中又は２５４
　ｎｍのＵＶ光 で）： ＩＲス４クト／Ｌ’ｃｒｎ−’　：１４７０：１６８０
酸アミドカル〆ニル；１７２０エステルカルはニル。

ハロゲン含有：なし 例１２ ７−クロル−７−メドキシカルデニルー２−アザビシク
ロ［：２．２．２］オクト−５−エン臭酸塩例３に従っ
て得られた１０ｇ（０，０３モル）の７−クロル−７−
メドキシカルざニル−２−アザビシクロ［：２．２．２
］オクト−５−エンを、６０ｒｎｔの氷酢酸及び氷酢酸
に溶解した４〜５Ｎ臭化水素溶液３０−の混合物に溶解
する。混合物を室温で１０分間放置し、次いで蒸発させ
る。蒸発残留物を５　ｍｌのアセトンに溶解し次いで３
００−のエーテルを該溶液に添加する。沈殿した結晶性
物質を濾別する。

収率：８ｇ（９４％） 融点：１８８℃ ＩＲスペクトル：１７２０ｃｒ＋＋　：ｒ−ステ＃Ｃ＝
ＯＮＭＲスペクトル：　３．７５　ｐｐｍ　（ｓ　−０
ＣＲ，）　：６．２−６．５　ｐｐｍ　（オレフィンＨ
−ｓ）。

例１３ ７−クロル−７−ジアツー２−アザビシクロ〔２，２，
２］オクト−５−エン臭化水素５．０ｇ（０，０１６５
モル）のＮ−ベンジルオキシカルビニル−７−クロル−
７−ジア／−２−７デビシクロ（２，２，２）オフトル
５−エンを、氷酢酸３０ゴ及び４〜５Ｎ氷酢酸／臭化水
素混合物１５−の混合物中に溶解する。反応混合物を室
温で１０分間放置し、次いで蒸発させる。蒸発残留物を
アセトンから結晶化する。

収率：２、Ｏｇ（０，００８１モル）４９チ融点：２２
４〜２２６℃。

ＩＲスにクトル：　２２２０　ｃｍ　Ｃ二ＮＮＭＲスペ
クトル（ＤＭＳＯ、ｄ６）　：　４．５　ｐｐｍ　（ｄ
　Ｈ１’）；５．８−６．６　（ｍ　Ｈ５＋　Ｈ６）。

例１４ ４−エチル−７−クロル−７−メドキシカルデニルー２
−アザビシクロ（：２．２．２）オクト−５−エン臭酸
塩 １６ｇ（０，０４４モル）のＮ−ベンジルオキシカル♂
ニルー７−１０ルー７−メ）キシカルボニル−２−アザ
ビシクロ（２，２，２）オクト−５−エンを、５７ｍｊ
の氷酢酸及び氷酢酸に溶解した臭化水素５Ｎ溶液１１４
−の混合物に溶解する。反応混合物を室温で０．５〜１
時間放置する。反応過程を、薄層クロマトグラフイル法
によシ監視にする。次いで混合物を４０〜５０℃の水浴
中で真空蒸発させる。得られた油状生成物をエーテルで
砕き次いでデカントする。残留油状物を、溶離液として
ベンゼン、クロロホルム及ヒエタノール８：４：２混合
物を用いキイーゼルグル６０（０，００６３〜０．２＋
ｍ）のカラムにょシクロマドグラフィー処理に委ねる。

Ｒ，＝０．１及びＲ，＝０．２でそれぞれ得られた生成
物を集め、る。二種の生成物はカルデメトキシ基の立体
配置において異なっている。

収率ニア、２ｇ（５３％） ｔ、１．ｃ、（キイーセルダル６０Ｆ２５４；溶離液：
１０：１ベンゼン／アセトン；ヨウ素蒸気中で展開）：
　Ｒ，＝０．６゜溶離液がベンゼン、クロロホルム及ヒ
エタノール ８：４：２混合物である点を除いて同じ条件のもと：Ｒ
，＝０．１及び０．２゜例１５ ４−エチル−７−クロル−７−シアノ−２−アゾビシク
ロ（２，２，２）オクト−５−エン臭酸塩Ｎ　−ベンジ
ルオキシカルがニル−４−エチル〜７−クロル−７−ジ
アツー２−アゾビシクロ（２，２，２’ｌオクト−５−
エン１１−１氷酢酸２ｔｎｔ及び氷酢酸に溶解した臭化
水素５．３Ｎ溶液０．１−の混合物に溶解する。混合物
を、湿気を排除し乍ら０．５時間室温で放置する。混合
物を４０℃の湯浴上で真空蒸発させ、次いでアセトン２
０ｄを五目更にメタノール１０−を二回蒸発させる。蒸
発残留物は目的生成物に加えて、シアノ基の加水分解に
よって得られる、対応する酸をも含む。二種の生成物は
溶離液としてベンゼン、クロロホルム及びエタノール８
：４：２混合物を用い、キイーゼルグル６０（０，０６
３〜Ｑ、　２　ｗｎ　）カラムで分離される。

収率：標題化合物０．１　ｇ（０，０００３５モル、１
２％）。

ｔ、ｔ、ｃ、　（キイーゼルグル６０Ｆ２５４”溶離液
；ベンゼン、クロロホルム及ヒエタノール ８：４：２混合物）：Ｒ７酸＝０．１４；Ｒｆニトリル
＝０．４４゜ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−”　：　３３３０　Ｎ
Ｈ，２３００Ｃ＝ＮＯ ＮＭＲスペクト＃（ＣＤＣ４５ｐｐｍ　：　６．１　（
ｍ　Ｈｌ　＋Ｈ１）＊４．２　（ｄ、　Ｈｌ）　；　ｔ
２　（ｔエチルＣＨ，）。

例１６ フープロム−７−メトキシカルゲニルー２−アゾビシク
ロ（：２．２．２．１オクト−５−エン臭酸塩Ｎ−ベン
ジルオキシカル？ニル−７−ブロム−７−メドキシカル
？ニル−２−アザビシクロ［２，２，２］オクト−５−
エン８．Ｏｇを、ジクロルメタン４０ｄに溶解し、次い
で得られた溶液を冷却し乍ら臭化水素ガスで天分間飽和
する。飽和後、混合物を更に天分間放置し、しかる後蒸
発させ油状残留物を得、次いでこれをアセトンから結晶
化させる。

収率：４．０１９（０，０１２５モル、６０チ）。

ｔ、１．ｃ、（キイーセルダル６０Ｆ２５４；溶離液：
ベンゼン、クロロホルム及びエタノール８：４：２混合
物；ヨウ素蒸気中で展開）　：　Ｒ，＝０．５５゜ＩＲ
スペクトル（ＫＢｒ）ｍ−’　：　１７４０　Ｃ＝Ｏ；
１２５０　０Ｃｆ（３゜ 以下仝白 例１７ フークロルー７−カル？キサミド−２−アザビシクロ〔
２，２，２）オクト−５−エン臭酸塩Ｎ−ベンジルオキ
シカル？ニル−７−クロル−７−カルデキサミド−２−
アゾビシクロ［２，２，２］オクト−５−エン２．０１
０．００７５モル）を、氷酢酸４ｒｎｌに溶解し、次い
で氷酢酸に溶解した臭化水素５．６Ｎ溶液３ｄを添加す
る。０．５時間放置後、溶液を４０〜５０℃の水浴上で
真空蒸発させる。油状残留物から、メタノール４ｏ−で
五目蒸発除去する。油状残留物をアセトン及びエタノー
ル２：１混合物から結晶化させる。

収率：１．５１０．００５５モル、７４％）外観：結晶
性白色粉末 融点：２１０〜２５３℃ ｔ、１．ｃ、　（キイーモルグル６０Ｆ２５４；溶離液
：ベンゼン、クロロホルム及ヒエタノール ８：４：２混合物；ヨウ素蒸気中で展開■Ｒｆ＝　０．
１゜ ＩＲス−ｅクトル（ＫＢｒ）ｍ−’　：　３４００−３
３０　ＯＮＨ：２９００−２８００ＣＩ（２，１６８０
アミド１，１５８０アミド■。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１５）　ｐｐｍ　（塩基から
）：６．５（ｍ　ｆ（、’＋　Ｈ，’）１３．８−３．
９　（ｍｌＨ，’）。

例１８ ６−メトキシカルがニル−２−アザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン塩酸塩 Ｎ　−ベンジルオキシカル♂ニル−７−クロル−７−メ
トキシカルがニル−２−アザビシクロＣ２，２，２〕オ
クト−５−エンと１０．１，９［、ジクロルメタン４〇
−及びメタノール６０ｍｅの混合物に溶解する。木炭に
担持した・ぐラジウム触媒１．０．Ｆを、メタノール２
０−中で予備水素化し、次いで水素化されるべき原料の
澄明な溶液を、密閉系内で添加する。強力に攪拌し乍ら
、水素を溶液中に約８時間吹き込む。反応の過程を、溶
液中に吹き込んだガスの二酸化炭素含量を測定すること
にょシ又はｔ、１．ａ、にょシ監視する。

Ｒ７出発物質二０．９〜１．０ Ｒ，クロロエステル：０．１ Ｒｆエステル：０．２ 水素化が完結したら、触媒を濾過し、少量のメタノール
で洗浄し、母液の−をメタノール性塩酸溶液で２に調節
し、次いで混合物を蒸発させる。

残留物に、アセトン５０−を添加し、次いでその容量の
約半量に蒸発させる。生成物の結晶化は非常に遅く、冷
蔵内で約１週間必要である。次いで生成物を濾別し、冷
アセトン５−で二回洗浄する。

収率：　４．８　ｇ（０，０２３５モル、７８チ）融点
：１３９〜１４１℃ ｔ、Ｌｃ、（キイーゼルｒル６０Ｆ２５４；溶離液ニア
：３ベンゼン／アセトン；ヨウ素蒸気中で展開）二Ｒ７
出発物質〉Ｒｆ生成物。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　：　１７２０＝Ｃ＝０　。

１２５０　ｃｎｎ−ＯＣＨ３Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３１
塩基）　４．０５　（ｍ、、ＩＨ。

Ｈ−１）　；　３．６５　（８，３Ｈ，０ＣＨ３０ＣＨ
３）。

例１９ ５−エキソープロム−６−エンド−ヒドロキシ−７−エ
キソ−クロルー２−アゾビシクロ（：２．２．２）オク
タン−７−ニンドーカルボン酸γ−ラクトン臭酸塩 ２−ペンノルオキシカルがニル−５−エキソ−ブロム−
６−ニンドーヒドロキシー７−エキソークロルー２−ア
ザビシクロ（２，２，２）オクタン−７−ニンドーカル
デン酸γ−ラクトン６、０１１　（ＯＸ）１５モル）を
、クロロホルム１５０−に溶解する。溶液を０℃に冷却
し次いで臭化水素ガスで約１５分間飽和する。臭化水素
溶液を一夜放置すると、目的生成物が白色結晶物質とし
て沈殿する。これを濾別し、クロロホルム１０−で二回
洗浄し次いで乾燥する。

収率：３．１ｇ（０，００９モル、６０％）融点＝２０
７〜２０９　、℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃ−ｍ−’：１８００　Ｃ＝
Ｏ；３４５０　Ｎ−Ｈ 曳スペクト＃（ＣＤＣ２３）　ｐｐｍ　：　４．９　（
２ｘｄ　Ｈ，’）　；４．２４（幅広いｄＨ４）；３．
６ （２ｘｄ　Ｈ１’　）　：　３．５５及び３．１２（ｆ
（２ＡＢ多重項）。

例２０ ４−エチル−５−エンド−７”ロム−６−ニンドーヒド
ロキシー７−エキソークロルー２−アゾビシクロ〔２，
２，２〕オクタン−７−ニンドーカルゴン酸γ−ラクト
ン臭酸塩 例９に従って得られた粗製４−エチル−５−エキソープ
ロム−６−エンド−ヒドロキシ−７−エキソ−クロル−
２−ベンジルオキシカルざニル［２，２，２’）オクタ
ン−７−ニンドーカルゲン酸γ−ラクタン１６、Ｏｇを
、ジクロルメタン１００−に溶解し、次いで得られた溶
液を臭化水素ガスで３０分間冷却し乍ら飽和する。反応
混合物を一夜放置する。しかる後、４０℃の湯浴上で真
空蒸発させ、更にアセトン１００　ｍｌを四回溶液から
蒸発させる。

蒸発残留物を、溶離液としてベンゼン及びアセトン１０
：１混合物を用い、３０倍量のキイーゼルダルでクロマ
トグラフィー処理を行う。次いで生成物を無水エタノー
ルから結晶化する。

収率：２．２〜３．０．９゜ 外観：白色結晶性粉末 ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　Ｃ＝０　１
８２０　：Ｎ−Ｈ３４５Ｏ ＮＭＲスペクトｐｖ　（ＣＤＣｌ２　＊塩基）　ｐｐｍ
　：　４．４（ｄＨ，）　；３．４５　（三重環、Ｈ１
）。

３．３　（ｍ　Ｈ２’）　’：　２．４　（ｍ　Ｈ２）
。

例２１ ６−クロル−６−メトキシカルゲニルー２−アザビシク
ロ〔２，２・２〕オクタン臭酸塩７−クロル−７−メト
キシカルデニルー２−アザビシクロ［：２．２．２］オ
クト−５−エン臭酸塩８．５．９　（０，０３モル）を
、メタノール８５ｒｎｔに溶解する。木炭に担持した１
０％パラジウム触媒０．８５ｇｋ、メタノール１５ｄ中
で予備水素化し、次いで水素化されるべき出発原料の澄
明な溶液を密閉系において添加する。水素化は密閉系に
おいて行われ、反応の過程は水素の消費によシ監視する
。理論量の水素が吸収され尽くした時、反応全終了する
。反応が適時に終了しない場合、反応を更に進行させ、
塩素を水素によシ置換する。触媒全濾別し、溶液を蒸発
させる。結晶性物質を得、これを約２０−のアセトンで
砕き、冷蔵庫内に一夜放置する。翌日沈殿物を濾別し、
冷アセトン５４部を二回用いパルプ化し次いで乾燥する
。

収率ニア、！ｉ＋（０，０２４４モル、８２チ）融点：
１８１〜１８３℃ 例２２ ２−（ｎ−ブチル）−７−クロル−７−メトキシカル？
ニルー２−アザビシクロ（２，２，２３オクト−５−エ
ン ７−メトキシカルデニルー７−クロルー２−アゾビシク
ロ［２，２，２］オクト−５−エン臭酸塩９．６ｇ（３
４，０ミリモル）、ｎ−臭化ブチル４．７８．Ｐ（３４
，８ミリモル）及びトリエチルアミン１３．６ｇ（１３
４，５ミリモル）を、メタノール１００ｍ１！に溶解す
る。溶液全二日間放置する。反応の過程ｔ、溶ｓ液とし
てベンゼン、クロロホルム及びエタノール８：４：２混
合物を用いキイークルグル６０Ｆ２５４プレートを用い
乍ら薄層クロマトグラフィー処理により監視する。展開
はヨウ素蒸気中で行う。Ｒｆ生成物：０．９；Ｒ，出発
物質（ベース）＝０．５゜反応混合物を蒸発させ、蒸発
残留物をｎ−へキサン約２００−で砕く。沈殿したトリ
エチルアミン塩酸塩及び臭酸塩をそれぞれヘキサン溶液
から濾別し、次いでれ一ヘキサンで洗浄する。ヘキサン
母液を蒸発させる。蒸発残留物を、カラムクロマトグラ
フィー処理によりその成分に分離するが、これはキイー
ゼルｒル６０（０，０６３〜０、２　ｙｍ　）カラムで
行い且つ溶離液としてベンゼン、クロロホルム及びエタ
ノール８：４：２混合物を用いた。

収率：２．１．９（２４，０チ）、油状物ＩＲスペクト
ル（フィルム）：１７２０ｃｒｎ−’　エステルＣ＝＝
Ｏ ＮＭＲス−Ｅ’クト＃　（ＣＤＣｌ２　）　ｐｐｍ　：
　６．２及び６，５（ｍ　Ｈｌ”＋Ｈ１’）；３．８５
　（ｄ、Ｆ５”）；３．７　（ａ　−０ＣＨ３）。

例２３ Ｎ　−（ｎ−ブチル）−７−クロル−７−ジアツー２−
アザビシクロ（２，２，２：）オクト−５−エン７−ク
ロル−７−シアノ−２−アザビンクロＣ２，２，２：］
］オクトー５−エン臭酸塩１．０を、無水メタノール５
　ｍｌに溶解し、次いでトリエチルアミン０．５．９引
き続きｎ−臭化プチル０．５　ｇ（３，６５ミリモル）
を溶液に添加する。反応の進行は、キイーゼルグル６０
　Ｆ２５４プレート及び溶出に対しベンゼン、クロロホ
ルム及ヒエタノール８：４：２混合物を用い、薄層クロ
マトグラフィーによシ監視する。Ｒ，出発物質（ベース
）：０．５３：Ｒｆ生成物：０．９５゜（展開はヨウ素
蒸気中又は２５４ｎｍのＵＶ光で行った）。反応生成物
を真空蒸発させ、次いで溶出に対しベンゼン、クロロホ
ルム及びエタノール８：４：２混合物を用い、キイーゼ
ルグル６０（０，０６３〜０．２調）カラムの３０倍量
でクロマトグラフィー処理を行った。

収率：０．３４２（０，００１５２モル）、３８チｔ、
１．ｃ、（キイーイルグル６０Ｆ２５４；溶離剤：ベン
ゼン、クロロホルム及ヒエタノール ８：４：２混合物；　２５４　ｎｍのＵＶ光又はヨウ素
蒸気中で展開）　：　Ｒ，＝０．９５゜ＮＭＲスペクト
ル（ＣＤＣ２，）　ｐｐｍ　：　６．７（ｍ、Ｈ７５＋
Ｈ１’）：４．Ｏ（ｄ、ｄｆ（、’）；３．５　（ｄ、
ｄ　Ｈ，’）。

例２４ Ｎ　−（２−（３’−インドリル）−エチル〕−７−ク
ロル−７−メトキシカルゴニルー２−アザビシクロ［２
，２，２：］］オクトー５−エン７−クロル−７メドキ
シカルピニルー２−アザビシクロ（２，２，２〕オクト
−５−エン臭酸塩６．０ｇ（２１，２ミリモル）、ブロ
ムトリプトファン６．０．９（２７ミリモル）及びトリ
エチルアミン２５ゴ（１８，０ｇ、０，１８モル）を、
無水メタノール８０ｒｎ１．に溶解する。溶液を室温で
一日間放置する。反応の過程を、溶離液としてトルエン
及び酢酸エチル１０：２混合物及びキイーセルダル６０
プレートを用いて薄層クロマトグラフィーにより監視し
次いでヨウ紫黒気中展開を行う。Ｒ７生成物二〇、５゜ 反応混合物を真空蒸発させる。蒸発残留物に、酢酸エチ
ル３００ｄを添加し、次いで沈殿した固体トリエチルア
ミン臭酸塩を濾別する。母液を蒸発させる。

得られた蒸発残留物（約７１１の油状生成物）を、酢酸
エチル５０ｍ及びｎ−ヘキサン２〜３艷の混合物から結
晶化させる。生成物の母液を、溶離剤としてトルエン及
び酢酸エチル１０：１混合物を用い、キイーゼルグル６
０（０，０６３〜０．２■）でカラムクロマトグラフィ
ー処理に委ね、次いで生成物を先に述べた如くｎ−へキ
サン及び酢酸エチルの混合物から結晶化させる。

収率：３．５Ｆ（４８，６％） 融点：１２８〜１３０℃ ＩＲス硬クりル（ＫＢｒ）：１７２０ｃｒｎ　ニスアル
Ｃ＝０．３４００６ｎ　インドール −Ｈ 門スペクトル、　ｐｐｍ　：　７．９　（インドールＮ
−ｆ（）　；７．６（ｍ芳香族ｆ（）：６．２，６．５
（ｍ＋Ｈ１＋　Ｈ７）　；　３．８　（１−０ＣＨ５）
。

例２５ Ｎ−［：２−（３’−インドリル）−エチル〕−７−ク
ロル−７−ジアツー２−アザビシクロ［２，２，２］オ
クト−５−エン ブロムトリプトファン０．９．９を無水アセトニトリル
２０ｍ１に溶解し、次いで７−クロル−シアノ−２−ア
ザビシクロ（２，２，２）オクト−５−エン臭酸塩１．
０ｇ（０，００４０３モル）及び無水トリエチルアミン
２．４ｎＩｔを溶液に添加する。得られた均質溶液を、
光及び湿気を排除し乍ら、３日間攪拌する。反応の過程
は薄層クロマトグラフィーによシ監視する。溶離液とし
てベンゼン及びアセトン１０　：　ｌ混合物を用いキイ
ーセルグル６０Ｆ２．４プレートにより、Ｒｆ臭化トリ
プトファンが０８６であムＲ２生成物は０．７６である
。反応生成物を３０〜４０℃の水浴上で真空蒸発させる
。蒸発残留物をエーテル１５−に溶解し、次いでアンモ
ニア水（ｐｉ−１＝１０　）　５ｍｌで二回抽出する。

エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空蒸
発させる。得られた油状生成物をメタノール３　ｍｌか
ら結晶化させる。

収率：　０．７１　ｇ　（０，００２３２４モル）、５
５％融点：１２６〜１２８℃ ｔ、１．ｃ、（キイーセルグル６０Ｆ２５４；溶離剤：
１０：１ベンゼン／アセトン展開： ２５４　ｎｍのＵＶ光又はヨウ素蒸気中）Ｒ，＝０．７
６ ＴＲｘ−ｅクトル（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　２３００
　Ｃ＝＝Ｎ　。

３３００インドールＮＨ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔｓ）　Ｉ）Ｐｍ　：　３．
８　（ｄ＊Ｈｓ）　ｅ６．２−６．８（ｒｎ　Ｈ１＋Ｈ
，）　。

７．０５−７．７（ｍ　Ａｒ　Ｈ＋インド−Ｊｌ／Ｈ１
’）ｃ例２６ Ｎ−（２−（３’−インドリル）−エチルツー６−クロ
ル−６−メドキシカル？ニル−２−アザビシクロ（２，
２，２）オクタン ３−クロル−６−メトキシカルゴニルー２−アゾビシク
ロ［：２．２．２］オクタン臭酸塩３．８４Ｆ（０，０
１３モル）、ブロムトリシトファン３．０５Ｉ及びトリ
エチルアミン５．５５１（０，ｏｓ２モル、７、６　ｍ
　）　、無水メタノール３５ゴに溶解し、次いで溶液を
室温で三日間放置する。反応混合物を蒸発させ、次いで
蒸発残留物にベンゼン７０＋ｄ及び水３５ｍｊの混合物
を添加する。有機相を分離し、次いで水１５−ずつで二
回洗浄する。−緒にした水相を、ベンゼン１５−で抽出
する。−緒にしたベンゼン相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、木炭で脱色し次いで真空蒸発させる。蒸発残留物か
ら、エタノール２５ゴを蒸発によシ除去し、次いで残留
固形曇をエタノール３ｒｎｔから結晶化させる。母液を
分離し、次いで残留物をイテプロΔノールから結晶化さ
せる。

収率：１．５ｇ（０，００４３モル）、３３チ。

例２７ Ｎ　−（２−（３’−インドリル）−エチル〕−７−ク
ロル−６−ヒドロキシ−５−ブロム−２−アゾビシクロ
（２，２，２）オクタン−７−カルはン酸γ−ラクトン ７−りｏルー６−ヒドロキシ−５−ブロム−２−アゾビ
シクロ（２，２，２）オクタン−７−カルはン酸γ−ラ
クトン臭酸塩０．６８９ＪｉＮ：０．００２７モル）を
、水３−に溶解し、次いでＰＨヲ、飽和水酸化アンモニ
ウム水溶液で８〜９に調節する。水溶［−ジクロルメタ
ン５−ずつで五目抽出し、次いで一緒にしたジクロルメ
タン相を硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで混合物を
３０〜４０℃の水浴上で真空蒸発させる。得られた油状
物を無水クロロホルム６−に溶解し、次いでブロムトリ
シトファン０．６６９１０．００２９８モル）を添加す
る。反応混合物を１００〜１１０℃の油浴上で一時間加
熱する。濃縮した反応混合物を、ジクロルメタン５ｒｎ
！及び水２ｄを添加して溶解する。有機相を、水２ゴず
つで五目抽出する。ジクロルメタン相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、次いで真空蒸発させる。

収率：　０．３４．９　（０，０００８６４モル）、３
５％。

ｔ、１．ｃ、（キイーゼルグル６９Ｆ２．４；１０：１
ベンゼン／アセトン；　２５４　ｎｍのＵＶ光又はヨウ
素蒸気中で展開：Ｒ，＝０．７ 融点：１３４〜１４７℃ 例２８ Ｎ　−（２−（３’−インドリル）−エチル〕−４−エ
チル−７−クロル−７−メトキシカルデニルー２−アゾ
ビシクロ［２，２，２］オクト−５−エン４−エチル−
７−クロル−７−メトキシカルｌ？ニルー２−アザビシ
クロ（２，２，２）オクト−５−エン１０．３ｇ（０，
０３３モル）、ブロムトリシトファン７．４．ｌＯ，０
３３モル）及びトリエチルアミン１９ｍ／を、無水メタ
ノール８０ゴに溶解する。

反応を室温で行い更に溶離液としてベンゼン及びアセト
ン１０：１混合物を用い臭化トリプトファンが完全に消
費されるまで薄層クロマトグラフィー（キイーゼルｒル
６０Ｆ２５４プレート）によシ監視し、得られた新規化
合物はベンゼン、クロロホルム及びエタノールの８：４
：２混合物で検出出来る。反応混合物を真空蒸発させる
。残留油状物に、水１００−を添加し、次いで得られた
混合物ヲベンゼン１００−ずつで五目抽出する。−緒に
したベンゼン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次
いで蒸発させる。ｔ、１．ｃ、に従いもしも　′反応混
合物が分解生成物を含有していない場合、目的生成物を
９６チのエタノールから結晶化させる。もしも反応混合
物が分解の為副生成物を含有している場合、粗製生成物
をカラムクロマトグラフィー処理によシ精製する。

収率：３．８ｇ（１，０ぐリモル）３１チｔ、　Ｉ　、
ｃ　、（＋　（−セルｌ’ル６０　Ｆ２５４：溶離剤：
ベンゼン及びアセトンの１０：１混合物並びにベンゼン
、クロロホルム及ヒエタノール８：４：２混合物；展開
：　２５４　ｎｍのＵＶ光又はヨウ素蒸気中）： Ｒ，：　０．７５゜ ＩＲスペクトル、＄　、３３００インド−／Ｉ／ＮＨ１
１７２０エステル　Ｃ＝Ｏ０ ＮＭＲスヘク）＃（ＣＤＣｌ２）　ｐｐｍ　：　６．２
−６．８（ｍ　Ｈ，＋Ｈ１”）　、７．０５−７．７（
ｍ　Ａｒ＋インドールＨ，２）。

３．８（ｄＨ４）。

例２９ Ｎ−（２−（３’−インドリル）−エチルヨー４−エチ
ル−５〜ブロム−６−ヒトロキシー７−クロルー２−ア
ザビシクロ［：２．２．２１オクタン−７−カルはン酸
γ−ラクトン ４−エチル−５−ｆロム−６−ヒトロキシー７−クロル
ー２−アザビシクロ［２，２，２）オクタン−７−カル
？ン酸γ−ラクトン臭酸塩０．２６．！ｉ＋（０，００
０９８４９モル）を、メタノール２ｄに溶解する。この
溶液に、トリエチルアミン０．１５ｄ（０，１４３モル
）及びブロムトリットファン０．２２ｇ（０，０００９
８モル）を添加する。反応混合物を６０℃の油浴上で、
光から保護し乍ら１日間攪拌する。反応の進行は、薄層
クロマトグラフィー（キイーセルグル６０プレート、１
０：１ベンゼン／アセトン；ヨウ素蒸気で展開）によル
監視する。反応が完結すると、ブロムトリプトファンに
相当するＲ、＝０．７６ピークは消失し次いで目的化合
物に相当する新たなピークがＲ，＝０．５に現れる。反
応混合物を真空下４０〜４５℃の湯浴上で蒸発させる。

蒸発残留物を、溶離液としてぺ／ゼン及びアセトン１０
：１混合物を用い、キイーゼルｒル６０（０，０６３〜
０．２■）の３０倍量でクロマトグラフィー処理する。

収率：　０．１５　ｇ（０，０００３４３５モル）、３
４．８％ｔ、１．ｃ、（キイーゼルｒル６０Ｆ２５４；
１０：１ベンゼン／アセトン；ヨウ素蒸気で展開）：Ｒ
ｆ＝０．５ ＩＲ（フィルム）ｍ−’　：　３３００インドールＮＨ
：１８２０Ｃ＝０ （ＫＢｒ）　３４５０インドールＮＨ；１８２０−Ｏ ＮＭＲス４クトル（ＣＤＣ４５）ｐｐｍ：　７．０５−
７．７（ｍ、Ａｒ　Ｈ＋インド−／Ｉ／Ｈ１）　＋４．
４　（ｄ　Ｈ，”）　；　３．４５　（三重環Ｈ，’）
；３．３　（ｍ、　Ｈ２５）　：　２．４　（ｍ　Ｈ２
８）。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２．ベース）　ｐｐｍ　：
　４．４（ｄ、　Ｈ１’）　；３．４５（三重環Ｈ１１
）；３．３　（ｍ　Ｈ２’）　：　２．４　（ｍ　Ｈ２
８）。

例３Ｏ Ｎ　−（（３’−インドリル）−アセチル〕−７−クロ
ル−７−メトキシカルビニルー２−アザビシクロ［：２
．２．２］オクト−５−エン インドリル−３−酢酸５．８１１　（０，０３モル）及
びトリエチルアミン４．６ｙ（３，３１’＜　０．０３
３モル）を、ツメチルホルムアミド９７−に溶解する。

溶液を一５℃〜−１０℃に冷却し、次いでクロルピバリ
ン酸４．１ｄ（４，１ｇ、０．０３４モル）を上記温度
で滴下する。２０分間攪拌した後、濃厚懸濁液を得る。

この懸濁液に、７−クロル−７−メトキシカルゴニルー
２−アゾビシクロ［２，２，２：］］オクトー５−エン
臭酸塩８．０Ｉ００２８４モル）及びジメチルホルムア
ミド９７　ｍｌに溶解したトリエチルアミン４．６ｍ１
（３，３１１，００３３モル）ヲ−５℃〜０℃の温度で
添加する。次いで反応混合物を室温まで上昇せしめ更に
１時間攪拌する。沈殿したトリエチルアミン塩酸塩及び
臭酸塩をそれぞれ濾別し次いでジメチルホルムアミド５
　ｍｌで洗浄する。母液を真空下で蒸発させる。蒸発残
留物を酢酸エテル４００−に溶解し、水４０−ずつ二回
洗浄し更に硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチル溶
液を蒸発させ、次いで沈殿した結晶生成物を濾別する。

収率：８．５ｇ。粗製生成物をクロロホルム２５０　ｍ
ｌ及びメタノール６　’Ｏｍｌの混合物に溶解し次いで
溶液を蒸発させる。沈殿した結晶生成物を濾別し次いで
クロロホルム１０−で洗浄する〇 収率：８．１ｇ（０，０２２６モル）、６８チ。

融点＝２０１〜２０２℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−”　：エステルＣ
＝０１７２０、酸アミド　Ｃ＝０　１６４ＯＮＭＲスペ
クトル：　７．０−７．７９ｐｍ　：インドール芳香族
；５．８及び６．４ｐｐｍ： ｍ（Ｈ５＋　Ｈ６）　３．７５　ｐｐｍ（ｓ−ＯＣＨ３
）。

マス　スペクト／ｌ／　ｍｌｚ：Ｍ＝３５８　＋　３２
２　＋　３０１＋２９９．２３８，１５７，１３０，１
２１゜１１９．１１７，１０３，９３，９１゜８１．８
０．７７ 例３１ Ｎ−［：（３’−インドリル）〕−〕アセチル〕−７−
クロルー７−ジアツー２アザビシクロ（２，２，２：］
］オクトー５−エ ン−クロル−シアノ−２−アザビシクロ（２，２，２）
オクト−５−エン臭化水素８．　Ｏｌ　（０，’０３２
％ル）から出発する以外は、例３０で記載した手順に従
い、標題化合物を得る。

収率：４．６５ｇ（０，０１４３モル）４４．６チ融点
：１７６℃ ＩＲスペクトル（ＩＢｒ）：酸アミＰ　Ｃ＝０１６４０
ｃＩｎ。

シアノ２２３０　ｃｍ−１ 轟但スペクトル：　７．０−７．７　ｐｐｍ、インドー
ル芳香族。

６．６　ｍ（Ｈ５＋　Ｈ６） マススペクトルｍ／ｚ　：Ｍ＝３２５．３８９．２３８
゜１５８．１５７，１３０，１２１，１１７゜１１６、
．１０３，１０２，９３，８１゜８０．７７゜ ｔ、＋、ｃ、　（キイーゼルｒル６０Ｆ２５４プレート
、溶離液：クロロホルム及びメタノール１０：１混合物
、　２５４　ｎｍのＵＶ光及びヨウ素蒸気中で展開）：
　Ｒ，＝０．７ 例３２ Ｎ−［（３’−インドリル）−アセチルツー６−クロル
−６−メドキシカルビニルー２−アザビシクロ（２，２
，２：）オクタン ３−インドリル−酢酸７．１１、）リエチルアミン４．
２　ｇ（０，０４モル、５．７５ｍ）を、無水ジメチル
ホルムアミド１２０−に溶解する。溶液を、−５℃〜−
１０℃の温度に冷却し、次いで塩化ピバリン酸４．８．
９　（０，０４モル、４，９ゴ）を同じ温度で滴下する
。２０分間攪拌後、濃厚懸濁液を得、これに６−クロル
−６−メトキシカル？ニルー２−アザビシクロＣ２，２
，２］オクタン臭酸塩１１．４ｇ（０，０４モル）及び
ジメチルホルムアミド１２〇−に溶解したトリエチルア
ミン４．２ｇ（０，０４モル）の溶液を一り℃〜Ｏ℃で
添加する。添加終了後、混合物を室温で更に１時間攪拌
する。沈殿した固形物（これはトリエチルアミン塩酸塩
又は臭酸塩である）を濾別し次いで少量のジメチルホル
ムアミドで洗浄する。母液を１０〜２０トルの真空で、
６０℃の湯浴上で蒸発させる。蒸発残留物に、酢酸エチ
ル４００ゴを添加し、次いで混合物を水４０ゴで二回、
５％炭酸水素ナトリウム溶液６０ｍ１更に最終的に２０
チの塩化ナトリウム溶液６０ｍ１で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し更に蒸発させる。蒸発残留物をエタノー
ル３００−から結晶化させる。

収率：９．３．１０．０２６モル）、６５チ融点＝１９
５〜１９６℃。

例３３ Ｎ　−［（３’−インドリル）−アセチル〕−７−プロ
ムー７−メトキシカルがニル−２−アザビシクロ［２，
２，２：］］オクトー５−エ ン３−インドリル酢酸２．２ｇ（０，０１２６モル）無
水ジメチルホルムアミド３０−に溶解する。トリエチル
アミン１．２９を溶液に添加し、次いでこれを一５℃〜
−１０℃に冷却する。この温度で、激しく攪拌し乍ら塩
化ビバリル酸１．６９　（０，０１’２６モル）を滴下
する。直ちにトリエチルアミン塩酸塩が溶液から沈殿す
る。２０分間攪拌後、７−プロムー７−メトキシカルが
ニル−２−アザビシクロ［２，２，２：］］オクトー５
−エン臭酸塩４（１（０，０１２６モル）及びジメチル
ホルムアミド２０ｍｅに溶解したトリエチルアミン１．
２Ｉｉの溶液を添加する。混合物を室温で更に１時間攪
拌し、次いで沈殿したトリエチルアミンの塩酸塩又は臭
酸塩を濾別する。６０℃の油浴上で母液を真空蒸発させ
る。蒸発残留物をジクロルメタン３００ｒｎｔに溶解し
次いで水１００＋＋＋ｔで洗浄する。ジクロルメタン相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで真空蒸発させる。

蒸発残留物をアセトンから結晶化させる。

収率：２．０Ｉ０．００５モル）４０チｔ、１．ｃ、（
キイーモルグル６０Ｆ２５４：溶離液：ベンゼン、クロ
ロホルム及ヒエタノール ８：４：２混合物、展開：　２５４　ｎｍのＵＶ光又は
ｓつ紫黒気中）　Ｒｆ＝０．８５ＩＲスペクトル（ＫＢ
ｒ）　ｃｍ−’　：　３２５０　ＮＨ。

１７２０　エステル　Ｃ＝０．　１６２ＯＮ−Ｃ＝０ 曳ス（クトル（ＣＤＣ２３＋　ＤＭＳＯｄ６）ｐｐｍ　
ニア、７−７．３インドール芳香族、６．６ｍ（Ｈ１５
＋　Ｈ４’）　１５．０　（ｍ　Ｈ１’）。

例３４ 本発明で得られる化合物について薬理効果を調べるだめ
の試験並びに妻性試験をラットについて行った。

例２４の化合物のＬＤ５ｏおよびＥＤ５ｏは、マウスに
つ込てそれぞれｓ　３０　ｎｙ／ｋｇ（１−ｐ−’）お
よび８　Ｔｎ９／ｌｖ　（１、ｐ、）であらた。ＥＤ５
ｏは、Ｇ６Ｔａｋａａｔａｙ　ａｎｄ　Ｊ、Ｆｕａｓｚ
　（Ａｃｔａ　ｍ１ｃｒｏｂｉａｌ・Ａｃａｄ、　Ｓｃ
ｉ、　Ｈｕｎｇ、　３　＋１０５　＋１９５５）又はＪ
、Ｃｏｔｔｎｅｙ　（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉ
ｏｎｓ、　１０　＋４８．１９８０）等によって測定し
た免疫抑制作用に関する。

例３５ 中間体の使用に関し、例３ｏの化合物はＣＳ。

５ｚａｎｔａｙ等の方法（Ｔｅｔｒｄｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ。

２４．５５３９．１９８３）により（±）−オキソ−２
０−デエチルカタランチンに変換できこれは更にＲ，Ｊ
、Ｓｕｎｄｂｅｒｇ　ａｎｄ　Ｊ、Ｄ、Ｂｌｏｏｎの方
法（Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ　４５，３３８２．１９８０）により
（＋）−２０−デエチルヵタランチンに変換できる。

抗腫瘍作用を有する２ｏ−デエチルアンヒドロピンブロ
スチン（後記のｇｕｓｒｉｔｔｅの文献参照）が得られ
た場合、前記後者はＦ、ｇｕｅｒｉ　ｔｔｅ等の方法（
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４６．５３９３．１９８１）に
従ってビンドリンと縮合できる。

特許出願人 リヒターケテオンバ蔓ピ÷ティ　ジャールアつル、チー
。

特許出願代理人 弁理士　青　木　朗 弁理士西舘和之 弁理士内田幸男 弁理士　山　口　昭　之 弁理士西山雅也 第１頁の続き ｏ発明者　ジエルジ　ハヨス　ハンガ ９ ＠発明者　チャバ　スザンタイ　ハンガ＠発明者　ティ
ポル　ケベ　ハンガ ０発　明　者　ジエルジ　フエケテ　ハンガ＠発明者　
ガボル　メジエリ　ハンガ ＠発明者　ティポル　アチ　ハンガ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式Ｉ： キシ部分に１〜４個の炭素原子を有するフェニルアルコ
   キシカルがニル、Ｃ４〜６アルキル、アルキル部分に１
   〜４個の炭素原子を有するアルアルキル又は置換アシル
   であシ、 Ｒ１は水素又社Ｃ７〜４アルキルであり、２け水素又は
   ハロケ９ンであり、 Ｘは水素又はハロダンであり、 Ｙは水素であるか、又は ＸおよびＹは、−緒になって炭素−炭素結合を炙わし、 Ｗはアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有するアル
   コキシカルブニル、シアノ、カルぎキサミド又はハロホ
   ルミルであるか、又は Ｘがハロダンを表わす場合、ＸおよびＹけ一緒になって
   −Ｃ−Ｏ基を表わす） １ で表わされる２−アザビシクロ（２，２，２）、ｔ−ク
   タン誘導体。 ２、有効成分として次式Ｉ： キシ部分に１〜４個の炭素原子を有するフェニルアルコ
   キシカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、アルキル部分に１
   〜４個の炭素原子を有するアルアルキル又は置換アシル
   であり、 Ｒ１は水素又けＣ１〜４アルキルであシ、２は水素又は
   ハロゲンであり、 Ｘｌ−ｉ水素又はハロゲンであシ、 Ｙは水素であるか、又は ＸおよびＹは、−緒になって炭素−炭素結合を表わし、 Ｗはアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有するアル
   コキシカルボニル、シアノ、カルポジキサミド又はハロ
   ホルミルであるか、又はＸがハロゲン′（ｉｌ−表わす
   場合、ＸおよびＹは一緒になって−Ｃ−Ｏ基を表わす） １ で表わされる少なくとも一種の化合物並びに通常の医薬
   希釈剤もしくは賦形剤を含んでなる医薬組成物。 ３、次式Ｉ： キシ部分に１〜４個の炭素原子を有するフェニルアルコ
   キシカルボニル、０１〜６アルキル、アルキル部分に１
   〜４個の炭素原子を有するアルアルキル又は置換アシル
   であや、 Ｒ４け水素又はＣ１〜４アルキルであり、２は水素又は
   ハロダンであり、 Ｘけ水素又はハロゲンであり、 Ｙは水素である力１、又は ＸおよびＹは、−緒になって炭素−炭素結合を表わし、 Ｗはアルコキシ部分に１〜４個の炭素原子を有するアル
   コキシカルボニル、シアン、カルポジキサミド又はハロ
   ホルミルであるか、又はＸがハロダンを表わす場合、Ｘ
   およびＹは一緒になって−Ｃ−Ｏ基を表わす） １ で表わされる２−アザビシクロ［２，２，２）オクタン
   誘導体の製造方法であって、 次式■： （０１〜４アルコキシ）カルビニル基でアシ更にＲ１は
   先に定義した意味を有する） で＝ｉわされる１、２−ジヒドロピリジン誘導体を、弐
   ■： ｃＨ２＝ｃ　−ｗ　（ＩＩＩ） （式中、Ｗおよび２け先に定義した意味を有する） で表わされるアクリル酸誘導体と反応させ、更に所望に
   より、 ＆　＋　）　得られた式Ｉ（式中、Ａは２は先に定義し
   た意味と同じであり、ＸおよびＹは共に炭素−炭素結合
   を形成し、更にＷはハロホルミル基を表わす）の化合物
   を、式Ｉ（式中、ＸおよびＹは共に−Ｃ−〇−基を形成
   し、更に他の置換基は先に定１ 義した意味である）の対応するハロラクトンに変換し、
   加水分解後、所望により単離することなく、および／又
   は、所望により、 ａ　２　）　式Ｉ（式中、ＡはＣ４〜４アルコｍエニル
   （Ｃ１〜４アルコキシ）カルはニル基テあり、Ｘおよび
   Ｙは一緒になって炭素−炭素結合全表わし、２はハロゲ
   ンであり、Ｗは（ｃ、〜４アルコキシ）カルボニル、シ
   アン又はカルがキサミド基であり更にＲ１は先に定義し
   た意味と同じであり、および／又け、所望により、 〃ノしポ“二）し Ｃ３）　式Ｉ（式中、ＡはＣｌ−４７”　コ”ｓ　５Ｉ
   　ｎフェニル（Ｃ１〜４アルコキシ）カルはニル基であ
   り、ＸおよびＹは一緒になりて炭素−炭素結合を表わし
   、２は水素又はハロダンであり、Ｗはハロホルミル基を
   表わし更にＲ４は先に定義した意味である）の化合物を
   、１〜４個の炭素原子を有する脂肪族アルコールを添加
   することＫより対応するエステル誘導体に変換し、所望
   によシ単離するこエニル（０１〜４アルコキシ）カル？
   ニル基テアリ、ＸおよびＹは一緒になって炭素−炭素結
   合を表わし、２は水素又はハロゲンであり、Ｗはシアン
   基を表わし、更にＲ４は先に定義した意味である）の化
   合物を加水分解し対応する酸アミドに変換し、ここにお
   いてＷはカルがキサミド基を表わし、おエニル（０１〜
   ４アルコキシ）カルがニル基でアリ、ＸおよびＹは一緒
   になって炭素−炭素結合全形成し、更にＲ，、Ｚおよび
   Ｗは先に定義した意味である）の化合物を、酸性条件下
   保護基全除去することにより式■（式中、Ａは水素であ
   り、ｘおよびＹは一緒になって炭素−炭素結合を表わし
   、更に他の置換基は先に定義した意味である）の対応す
   る化合物に変換し、更に所望により、得られる化合物を
   それらの酸付加塩に変換し、又は、所望により、 Ｒ２）過剰量の水素を用いて行なわれる接触水素添加に
   より、工程ｂ１）で定業された式■の化合物から保護基
   Ａを脱離させ、式Ｉ（式中、Ｘ−Ｙ二重結合は飽和され
   ておシかつ２は水素である）の化合物を得、更に所望に
   よシ得られる化合物をそれらの酸付加塩に変換し、およ
   び／又は、所望によシ１ Ｃ１）　式Ｉ（式中、Ａは水素であシ、ＸおよびＹは一
   緒になって炭素−炭素結合を形成し、更にＲ４゜２およ
   びＷは先に定義した意味である）の化合物、又はそれら
   の酸付加塩におけるＸ−Ｙ二重結合を、理論量の水素を
   用いて行う接触水素は加により飽和し、更に所望により
   、得られた式Ｉの化合物をそれらの酸付加塩に変換し、
   および２又は、所望により、 式■（式中、Ａは水素であＬ　ＸおよびＹは水素である
   ｂ又は−緒になって炭素−炭素結合を表わし更にＲ，ｅ
   ｚおよびＷは先に定義した意味である）の化合物又はそ
   の酸付加塩を、アルキル化又はアシル化することにより
   対応する式Ｉ（式中、ＡはＣ１〜６アルキル、アルキル
   部分中に１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又は置
   換アシルであり、更にＲ４ｅ　Ｚ　ｔ　Ｘ　＋　Ｙおよ
   びＷは先に定義した意味である）の化合物に変換するこ
   とを含んでなる前記方法。 ４　前記式■（式中、ＡｔＲ４１ＺＩＸｔＹおｊびＷは
   特許請求の範囲第３項において定義した意味である）の
   化合物を医薬担体又は賦形剤と混合することを含んでな
   る、医薬組成物の製造方法。