JPS6045639B2 - ４−（ジチエン−２−イルメチレン）ピペリジン誘導体 - Google Patents
４−（ジチエン−２−イルメチレン）ピペリジン誘導体Info
- Publication number
- JPS6045639B2 JPS6045639B2 JP53054873A JP5487378A JPS6045639B2 JP S6045639 B2 JPS6045639 B2 JP S6045639B2 JP 53054873 A JP53054873 A JP 53054873A JP 5487378 A JP5487378 A JP 5487378A JP S6045639 B2 JPS6045639 B2 JP S6045639B2
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- JP
- Japan
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- dithien
- ylmethylene
- acid
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- compound
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（Ｉ）
°＊ンーー
（式中、Ｒ、は低級アルキル基を表わす。
）で示される新規な４−（ジチエンー２−イルメチレン
）ピペリジン誘導体又はその酸付加塩もしくはその第四
級アンモニウム塩に関する。アトロビンは強力な抗アセ
チルコリン作用を有し吉くから鎮痙剤として使用されて
きたが、口渇、瞳孔散大等の副作用の為、臨床上その使
用に著しい制限があつた。
）ピペリジン誘導体又はその酸付加塩もしくはその第四
級アンモニウム塩に関する。アトロビンは強力な抗アセ
チルコリン作用を有し吉くから鎮痙剤として使用されて
きたが、口渇、瞳孔散大等の副作用の為、臨床上その使
用に著しい制限があつた。
これに対して数多くの合成鎮痙剤が研究開発されてきた
が、主作用である抗アセチルコリン作用と副作用との関
係において、尚種々の改善されるべき問題点を残してお
り天然のアトロビン、スロポラミンなどを凌駕するには
″至つていない。本発明者らは、それ故強い抗アセチル
コリン作用を有しかつ副作用の少ない鎮痙剤を見い出す
べく鋭意研究した結果、前記一般式（Ｉ）て示される化
合物、その酸付加塩及びその第四級アンモニ門ウム塩、
ことに第四級アンモニウム塩が優れた抗アセチルコリン
作用を有し、医薬として極めて有利であることを見い出
し本発明に到達した。
が、主作用である抗アセチルコリン作用と副作用との関
係において、尚種々の改善されるべき問題点を残してお
り天然のアトロビン、スロポラミンなどを凌駕するには
″至つていない。本発明者らは、それ故強い抗アセチル
コリン作用を有しかつ副作用の少ない鎮痙剤を見い出す
べく鋭意研究した結果、前記一般式（Ｉ）て示される化
合物、その酸付加塩及びその第四級アンモニ門ウム塩、
ことに第四級アンモニウム塩が優れた抗アセチルコリン
作用を有し、医薬として極めて有利であることを見い出
し本発明に到達した。
本発明の一般式（Ｉ）て示される４−（ジチエンー２−
イルメチレン）ピペリジン誘導体は次のフ様にして製造
することができる。即ち、前記一般式（Ｉ）で示される
化合物は次の一般式（■）（式中、Ｒ１は前述と同意義
を表わす。
イルメチレン）ピペリジン誘導体は次のフ様にして製造
することができる。即ち、前記一般式（Ｉ）で示される
化合物は次の一般式（■）（式中、Ｒ１は前述と同意義
を表わす。
）で示される４−〔１，１−（ジチエンー２−イル）−
１−ハイドロキシメチル〕ピペリジン誘導体を脱水する
ことにより容易に製造することができる。
１−ハイドロキシメチル〕ピペリジン誘導体を脱水する
ことにより容易に製造することができる。
この脱水反応は溶媒中、脱水剤の存在下加熱することに
より進行する。溶媒としてはこの反応を阻害しない限り
いかなるものでもよく、たとえば、水、エタノール，メ
タノール，ベンゼン，トルエン等が、又脱水剤としては
塩酸，オキシ塩化燐，硫酸，バラトルエンスルホン酸等
があげられる。このようにして得られた一般式（１）で
示される化合物は酸付加塩、たとえば塩酸，臭化水素酸
，硫酸，シユウ酸，マレイン酸，フマール酸，マンデル
酸，クエン酸，サリチル酸などを用いて相当する酸付加
塩に変換することができる。更に一般式（１）で示され
る化合物はピペリジン環の第三級チッソ原子を第四級ア
ンモニウム塩に変換することができる。即ち、一般式（
１）で示される化合物に次の一般式（■）（式中、Ｒ２
は低級アルキル基を、ｘは酸残基を表わす。
より進行する。溶媒としてはこの反応を阻害しない限り
いかなるものでもよく、たとえば、水、エタノール，メ
タノール，ベンゼン，トルエン等が、又脱水剤としては
塩酸，オキシ塩化燐，硫酸，バラトルエンスルホン酸等
があげられる。このようにして得られた一般式（１）で
示される化合物は酸付加塩、たとえば塩酸，臭化水素酸
，硫酸，シユウ酸，マレイン酸，フマール酸，マンデル
酸，クエン酸，サリチル酸などを用いて相当する酸付加
塩に変換することができる。更に一般式（１）で示され
る化合物はピペリジン環の第三級チッソ原子を第四級ア
ンモニウム塩に変換することができる。即ち、一般式（
１）で示される化合物に次の一般式（■）（式中、Ｒ２
は低級アルキル基を、ｘは酸残基を表わす。
）で示される化合物を反応させることによソー般式（■
）（式中、Ｒｌ，Ｒ２及びｘは前述と同意義を表わす。
）（式中、Ｒｌ，Ｒ２及びｘは前述と同意義を表わす。
）で示される第四級アンモニウム塩が得られる。式中、
Ｒ１及びＲ２で表わされる低級アルキル基としては、メ
チル，エチル，プロピル，ブチル基などが挙げられ、好
ましくはメチル基である。又、酸残基としては、塩素，
臭素，ヨウ素，硫酸残基，アルキル硫酸残基などが挙げ
られる。この反応は無溶媒下もしくは溶媒中、室温〜加
熱下で行なわれる。使用する溶媒としては、工ーテル，
アセトン，メタノール，エタノールなどが挙げられる。
又、この反応は、封管中で行なつてもよい。この様にし
て製造された一般式（１）で示される４−（ジチエンー
２−イルメチレン）ピペリジノン誘導体、その酸付加塩
もしくはその第四級アンモニウム塩は抗ヒスタミン、抗
アセチルコリン作用を有し、ことに第四級アンモニウム
塩では強い抗アセチルコリン作用を有し、鎮痙、抗潰瘍
剤として有用である。
Ｒ１及びＲ２で表わされる低級アルキル基としては、メ
チル，エチル，プロピル，ブチル基などが挙げられ、好
ましくはメチル基である。又、酸残基としては、塩素，
臭素，ヨウ素，硫酸残基，アルキル硫酸残基などが挙げ
られる。この反応は無溶媒下もしくは溶媒中、室温〜加
熱下で行なわれる。使用する溶媒としては、工ーテル，
アセトン，メタノール，エタノールなどが挙げられる。
又、この反応は、封管中で行なつてもよい。この様にし
て製造された一般式（１）で示される４−（ジチエンー
２−イルメチレン）ピペリジノン誘導体、その酸付加塩
もしくはその第四級アンモニウム塩は抗ヒスタミン、抗
アセチルコリン作用を有し、ことに第四級アンモニウム
塩では強い抗アセチルコリン作用を有し、鎮痙、抗潰瘍
剤として有用である。
次にモルモツト摘出腸管を用いたマグヌス法によりその
抗アセチルコリン作用を検討した結果を表示する。
抗アセチルコリン作用を検討した結果を表示する。
本願化合物Ａ：１，１−ジメチルー４−（ジチエンー２
−イルメチレン）ピペリジニウムプロミド本願化合物Ｂ
：１−エチルー１−メチルー４一（ジチエンー２−イル
メチレン）ピペリジニウムプロミド化合物Ａ：１，１−
ジメチルー４−（ジフェニルメチレン）ピペリジニウム
メチルスルフエート化合物Ｂ：スコポラミンブチルプロ
ミド以上の結果から、本願化合物Ａは化合物Ａ１即ちジ
ャーナル，オブ，アメリカン，ケミカル，ソサイアテイ
Ｂ巻５０１０頁（１９５１年）で公知の類似化合物より
も約２Ｊ倍強く、又、化合物Ｂ１即ち公知のスコポラミ
ンプロミドより１＠以上強いことが明らかとなつた。
−イルメチレン）ピペリジニウムプロミド本願化合物Ｂ
：１−エチルー１−メチルー４一（ジチエンー２−イル
メチレン）ピペリジニウムプロミド化合物Ａ：１，１−
ジメチルー４−（ジフェニルメチレン）ピペリジニウム
メチルスルフエート化合物Ｂ：スコポラミンブチルプロ
ミド以上の結果から、本願化合物Ａは化合物Ａ１即ちジ
ャーナル，オブ，アメリカン，ケミカル，ソサイアテイ
Ｂ巻５０１０頁（１９５１年）で公知の類似化合物より
も約２Ｊ倍強く、又、化合物Ｂ１即ち公知のスコポラミ
ンプロミドより１＠以上強いことが明らかとなつた。
更に本願化合物Ｂは驚くべきことにアトロピンとほぼ同
等の効力を有することが明らかとなつた。しかも副作用
の点ではアトロピンど比較して、かなり弱いことも明ら
かとなつた。以下、本発明を実施例によつて説明する。
等の効力を有することが明らかとなつた。しかも副作用
の点ではアトロピンど比較して、かなり弱いことも明ら
かとなつた。以下、本発明を実施例によつて説明する。
実施例１
４−（ジチエンー２−イルメチレン）ピペリジン４−〔
１，１−（ジチエンー２−イル）−１−ｙをエタノール
性塩酸２０ｍｔと共に６０℃で２時間加熱攪拌する。
１，１−（ジチエンー２−イル）−１−ｙをエタノール
性塩酸２０ｍｔと共に６０℃で２時間加熱攪拌する。
反応後、溶媒を留去。残渣を水に溶解し、炭酸カリウム
溶液にてアルカリ性となし、エーテル抽出。エーテル層
は水洗、脱水する。溶媒を留去した残留物を蒸留して沸
点１６８〜１６９℃（３顛Ｈダ）の淡黄色液体１．８２
ダを得る。ＮＭＲ（ＩｎＣＤＣｌ３）δ：２３０（３Ｈ
，Ｓ，Ｎ一ＣＨ３）Ｒｌｖ４ａｓｓｍＩｅ：２７５（Ｍ
＋．，Ｂａｓｅｐｅａｋ）常法に従い、塩酸基となしア
セトンから再結晶して無色針状晶を得る。
溶液にてアルカリ性となし、エーテル抽出。エーテル層
は水洗、脱水する。溶媒を留去した残留物を蒸留して沸
点１６８〜１６９℃（３顛Ｈダ）の淡黄色液体１．８２
ダを得る。ＮＭＲ（ＩｎＣＤＣｌ３）δ：２３０（３Ｈ
，Ｓ，Ｎ一ＣＨ３）Ｒｌｖ４ａｓｓｍＩｅ：２７５（Ｍ
＋．，Ｂａｓｅｐｅａｋ）常法に従い、塩酸基となしア
セトンから再結晶して無色針状晶を得る。
本品は融点２０７〜２１０℃および融点２２７〜２３０
℃（分解）の二重融点を有する。実施例２１，１−ジメ
チルー４−（ジチエンー２−イルメチレン）ピペリジニ
ウムプロミド４−（ジチエンー２−イルメチレン）−１
−メチルピペリジン０．４ｆをアセトン２０ｍ１に溶解
し、臭化メチル１ｍ１を加え、室温にて２橋間攪拌する
。
℃（分解）の二重融点を有する。実施例２１，１−ジメ
チルー４−（ジチエンー２−イルメチレン）ピペリジニ
ウムプロミド４−（ジチエンー２−イルメチレン）−１
−メチルピペリジン０．４ｆをアセトン２０ｍ１に溶解
し、臭化メチル１ｍ１を加え、室温にて２橋間攪拌する
。
溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール・イソプロピ
ルエーテルから再結晶して融点２６５〜２６ｒｃ（分解
）の無色板状晶０．４９ｙを得る。ＮＭＲ（ＩｎＣＤＣ
ｌ３）δ：３．６４（６１１，Ｓ，Ｎ＋＝（ＣＨ３）２
）実施例３ １−エチルー１−メチルー４−（ジチエンー２ーイルメ
チレン）ピペリジニウムプロミド臭化エチルを用いて実
施例２と同様に処理し、得られた残渣をエタノール・エ
ーテルから再結晶して融点２５６〜２５８℃（分解）の
無色針状晶を得る。
ルエーテルから再結晶して融点２６５〜２６ｒｃ（分解
）の無色板状晶０．４９ｙを得る。ＮＭＲ（ＩｎＣＤＣ
ｌ３）δ：３．６４（６１１，Ｓ，Ｎ＋＝（ＣＨ３）２
）実施例３ １−エチルー１−メチルー４−（ジチエンー２ーイルメ
チレン）ピペリジニウムプロミド臭化エチルを用いて実
施例２と同様に処理し、得られた残渣をエタノール・エ
ーテルから再結晶して融点２５６〜２５８℃（分解）の
無色針状晶を得る。
ＮＭＲ（ＩｎＣＤ３ＯＤ）δ：３．１８（３Ｈ，Ｓ，Ｎ
＋−ＣＨ３）実施例４ １，１−ジメチルー４−（ジチエンー２−イルメチレン
）ピペリジニウムメチルスルフエートジメチル硫酸を用
いて実施例２と同様に処理し、得られた残渣をイソプロ
パノール・イソプロ゛ビルエーテルから再結晶して融点
１９２〜１９５℃（分解）の無色プリズム晶を得る。
＋−ＣＨ３）実施例４ １，１−ジメチルー４−（ジチエンー２−イルメチレン
）ピペリジニウムメチルスルフエートジメチル硫酸を用
いて実施例２と同様に処理し、得られた残渣をイソプロ
パノール・イソプロ゛ビルエーテルから再結晶して融点
１９２〜１９５℃（分解）の無色プリズム晶を得る。
ＮＭＲ（ＩｎＣＤ３ＯＤ）δ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を表わす。 ）で示される４−（ジチエン−２−イルメチレン）ピペ
リジン誘導体又はその酸付加塩もしくはその第四級アン
モニウム塩
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53054873A JPS6045639B2 (ja) | 1978-05-04 | 1978-05-04 | ４−（ジチエン−２−イルメチレン）ピペリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53054873A JPS6045639B2 (ja) | 1978-05-04 | 1978-05-04 | ４−（ジチエン−２−イルメチレン）ピペリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54145673A JPS54145673A (en) | 1979-11-14 |
| JPS6045639B2 true JPS6045639B2 (ja) | 1985-10-11 |
Family
ID=12982700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53054873A Expired JPS6045639B2 (ja) | 1978-05-04 | 1978-05-04 | ４−（ジチエン−２−イルメチレン）ピペリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6045639B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62159236U (ja) * | 1986-03-28 | 1987-10-09 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993016081A1 (en) * | 1992-02-13 | 1993-08-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Piperidinyl thiacyclic derivatives |
-
1978
- 1978-05-04 JP JP53054873A patent/JPS6045639B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62159236U (ja) * | 1986-03-28 | 1987-10-09 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54145673A (en) | 1979-11-14 |
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