JPS6047244B2

JPS6047244B2 - 薬剤

Info

Publication number: JPS6047244B2
Application number: JP52000499A
Authority: JP
Inventors: 浩臣小野
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-01-05
Filing date: 1977-01-05
Publication date: 1985-10-21
Also published as: DE2800108A1; NL7800065A; GB1596180A; US4150120A; FR2376664B1; FR2376664A1; JPS5386009A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、眼科用薬剤に関する。

人畜共に難治性眼疾患として眼球混濁が挙げられるが、
近年老台化が進むにつれて、後天的に水晶体の混濁と視
力障害をおこす老年（人）白内障が急増し、その治療に
苦慮している。

治療の余地のない先天性・停在性白内障は別として、後
天的な進行性の白内障に対しては、その進行を阻止する
ために、ヨードカリの内服や点眼、ビタミンＣの内服や
注射、解毒剤の内服や注射などが試みれれ、最近では唾
液腺ホルモンの注射、ガタリンの点眼や注射、グルタチ
オン点眼などが一般に用いられている。しかしながら、
これらの薬剤投与は、ある程度の進行性白内障の進行阻
止効果が期待されるが、根本的な白内障治療は困難とさ
れている。本発明者は、かかる医学的背景のもとに、甲
状腺刺激ホルモン放出ホルモンを投与することにより上
記した進行性の水晶体混濁（白内障）や結膜炎などを有
効に改善、治療しうるという驚くべき新知見を得、さら
に研究を進めて本発明を完成した。

すなわち、本発明は、甲状腺剌激ホルモン放出ホルモン
を含有してなる眼科用薬剤である。

本発明の眼科用薬剤は、啼乳動物の眼疾患たとえは進行
性水晶体混濁（白内障）、炎症性疾患（たとえば結膜炎
など）などに有効であり、また眼球混濁清澄化保建用と
しても適用される。本発明における甲状腺刺激ホルモン
放出ホルモンとしては、Ｌ−ピログルタミルーＬ−ヒス
チジルーＬ−プロリンアミド（Ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｈ
ｉｎＲｅｌｅａｓｉｎｇＨｏｒｍｏｎｅ：以下ＴＲＨと
略称する）およびこれと同様の作用をもつ化合物たとえ
ばＬ−２−オキソーオキサゾリジンー４−カルボニルー
Ｌ−ヒスチジルーＬ−プロリンアミド、Ｌ−トランスー
５−メチルー２−オキソーオキサゾリジンー４−カルボ
ニルーＬ−ヒスチジルーＬ−プロリンアミド、Ｌ−２−
オキソチアゾリジンー４一方１ルボニルーＬ−ヒスチジ
ルーＬ−プロリンアミドなどが繁用され、これらは生理
学的に許容されうる塩たとえば無機酸（塩酸、硫酸など
）、有機酸（酢酸、酒石酸など）などの酸付加塩などと
して用いてもよい。丁本発明における眼科用薬剤は、
一般に外用剤の形態で用いられる。かかる外用剤として
は、自体公知の手法により、点眼剤（水溶剤、油剤など
）や眼軟膏剤など任意の形態に調製することができる。
一般に甲状腺剌激ホルモン放出ホルモンの使用濃度は約
０．１〜０．００１％とりわけ０．０１〜０．００５％
程度が好ましい。甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンのう
ちでも最も好都合に使用されるＴＲＨの酒石酸塩は、親
水性で水に溶け易く、ＰＨ４〜６で極めて安定で、１０
０℃約１０ＣＪＩｆｆ間の加熱にも残存率９０％を示し
、一方生体内に吸収後は分解が早く、血中半減期は２〜
３分といわれ安全性の高い薬剤である。

人の結膜に対する刺激性は、０．０１〜０．００２５％
水溶液において一過性（１５〜３０秒）の刺激があるが
、０．００１２５％ではわずかに（１＠）前後）刺激を
感じる程度である。なお、点眼による刺激消失後は、眼
部に夾快感を感じる例が多いが、ＴＲＨの無刺激性誘導
体の使用により上記刺激性を避けるようにしてもよい。
なお、本発明の薬剤は、所望により、甲状腺刺激ホルモ
ン放出ホルモンのほかに、抗菌性物質、ビタミン、アミ
ノ酸など従来より使用されている外用眼科用薬品を配合
するようにしてもよい。

とりわけ、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンと副腎皮質
ホルモンとを含有する外用複合剤は、相乗ないし相加的
な抗炎症効果を発現するので、炎症性眼疾患に対する最
も好ましい配合例である。かかる副腎皮質ホルモンとし
ては、天然、合成品を問わず用いることができ、たとえ
ば９α−フルオロコーチゾン、９α−フルオロコーチゾ
ール、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロ
ン（９α−フルオロー１６α−ヒドロキシプレドニゾン
）、ミドロール（６α−メチルプレドニゾロン）、デキ
サメサゾン（９α−フルオロー１６α−ーメチルプレド
ニゾロン）、ベタメサゾン（９α−フルオロー１６β−
メチルプレドニゾロン）、パラメサゾン（６α−フルオ
ロー１６α−メチルプレドニゾロン）、フルメサゾン（
６α、９α−ジフルオロー１６α−メチルプレドニゾロ
ン）等が繁用さ３れ、これらは、生理学的に許容されう
るエステルたとえばリン酸、酢酸、ニコチン酸等の酸と
のエステル、あるいは生理学的に許容されうる塩たとえ
ばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属、
カルシウム等のアルカリ土類金属などと４の塩を形成し
ていてもよい。また、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン
を含有する外用剤の投与て治療効果が十分発揮され難い
重症の進行性白内障に対しては、該ホルモンの注射剤を
併用することが推奨されるが、軽症〜中等症の白内障治
療や急性結膜炎、熱性疾患などによる眼球混濁に対して
は点眼による１日２〜３回５〜７日の連用で著明な水晶
体の清澄効果を期待することができる。

以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明する
が、これらは本発明を制限するためのものではない。

実施例１ＴＲＨ酒石酸塩０．０１％水溶液の点眼による進行性白
内障（犬）の治療例老年白内障に対する治療法は、従来
よりカタリンの点眼によりその進行阻止がはかられてき
た。

本例はカタリン無効例に対して、ＴＲＨ単一点眼７投与
による治療例である。症例１）（犬種）広東犬・雄（年令・体重）１１才、７．５ｋｇ（診断）進行性全白内障（両眼）・（症状・治療）昭和５１年２月項より、白内障の外観症状を呈した。

室内飼育であるため、机、椅子や食堂の隅にぶつかる程
、視力障害を認め、症状が進行して来たので、カタリン
点眼治療を行つたが、症状の改変がなかつかた。５月２
１日より始めてＴＲＨ酒石酸塩０．０１％水溶液の１日
２回の点眼を３日間連用した所、ある程度の効果があつ
たものと思われたが、薬剤が塗切れたま）になつた。

６月１０日より１日３回の点眼を４日間連用した所、３
日目より眼球の外観上の白濁は薄らぎ、４日目には視力
の回復、歩行障害がみられなくなつたので治癒と判定、
さらに３日分の点眼を続行させた。

点眼直後、結膜への刺激のためか、眼瞼を暫時閉じ、続
いて数回のまばたきを認めたが、患犬に苦痛を与える程
ではないと判断された。

なお、１０月末現在、殆んど治癒（水晶体に僅かに混濁
が残る程度で、元気旺盛）後異常はなく、再発を認めて
いない。

症例２）（犬種）神雄（年令・体重）９才、４．８ｋｇ（診断）進行性全白内障（両眼）（症状・治療）昭和５奔初冬より白内障の進行を認め、昭和５１年４月
には片眼が殆んど白濁し、歩行時用心深く警戒心が加わ
つて来た。

カタリンの点眼治療を行つたが、好転せず畜主は絶望的
と判断していた。７月２０日よりＴＲＨ酒石酸塩０．０
１％水溶液の点眼を１日２回連用した所、７日目に反応
を認め１０日目には眼球白濁が著明にうすれ、眼球外面
に恐張した毛細血管も収縮し、水晶体に僅かに混濁が残
る程度て視力もほぼ回復したので治癒と判定された。

１０月末現在再発をみとめていない。

以下の７例は、点眼後上下の眼瞼を押さえるこ，゛とに
より薬液漏出を防止したため、治癒効果が促進され、一
般に０．０１％水溶液の場合１日３回の点眼で３日目よ
り反応し、５日目に治癒することが認められた。なお、
重度の進行性両眼白内障の例（症例７）においては、Ｔ
ＲＥ点眼液の投与と共にＴＲＨ・コルソン注（ＴＲＨ酒
石酸塩０．１２５ｍｇ０．５ｍ１及びリン酸デキサメサ
ゾン（合成副腎皮質ホルモン）１ｍ９１７７！ｌの混合
筋肉注射）を併用することにより治療効果を挙げること
ができた。

ＴＲＨ酒石酸塩０．０１％の点眼による進行性白内障の
治療列注：再発＊・・・・・・３力月後診察；丑＊＊
（殆んど冶憶）・・・・・・水晶体のｉ鉛蜀７バ痕跡
、視力回復：Ｆｆｌ−＊＊＊・・・・・・全治実施例２
ＴＲＨ酒石酸塩０．０１％水溶液の点眼による急性結膜
炎（犬）の治療例結膜炎を始めとする炎症性眼疾患治療
剤としては、従来より合成副腎皮質ホルモンを始めとす
る抗炎症剤や抗生物質の眼軟膏や点眼液を適用するのが
一般的である。

次の症例は、ＴＲＨのみの点眼による急性カタル性結膜
炎及び薬物刺激による急性結膜炎の治療例である。

症例１）：（犬種）マルチーズ雄（年令・体重）６力月４．３ｋ９（診断）急性カタル性結膜炎（症状）診察一週間前から前肢で眼をこすソー神経過
敏、食欲・便通・体温に異常なし、結膜介血、眼球検査
時抵抗・疼痛あり、粘液を混じた沸涙ありカタル性。

（治療）ＴＲＨ酒石酸塩０．０１％水溶液を隔日３回点
眼、治療開始後７日目の観察時には、充血・流涙なく治
癒と判定された。

症例２）（犬種）ラブラドル・りトリパー雄（年令・体重）２才、１８ｋｇ（診断）薬物（殺虫剤）刺激による急性結膜炎（症状
）元気、体温など異常なく、眼球強膜部（白い部分）
が充血発赤、腫脹。

（治療）ＴＲＨ酒石酸塩０．０１％水溶液を隔日２回点
眼、点眼予定の３日目には充血は消退し、や）腫脹気味
であつた眼球も正常化、治癒と判定。

実施例３（１）ＴＲＨ酒石酸塩０．００５％を含有し、
下記の組成を有する点眼剤が自体公知の手段により製造
される。

ＴＲＨ酒石酸塩０．００５％塩化ナト
リウム０．５５％塩化カリウム
０．１６％炭酸ナトリウム０．
０６％リン酸水素ナトリウム０．１８％ホウ酸
１．２０％メチルセルロース０．２１％塩化ベンザル
コニウム０．００５％５（２）無菌条件下に
、ＴＲＨ酒石酸塩０．０５ｑを流動パラフィン１０ｙ中
に均一に分散し、これに約６０℃て熔融した白色ワリセ
リンを全量１００ｙになるように加え、攪拌して均質化
し冷却することにより、ＴＲＨ酒石酸塩含有眼軟膏を製
造す３．る。

実施例４症例１）（犬種）神雌（年令）７才４Ｃ（診断
）未熟白内障から成塾白内障への移行期の全白内障
（症状）瞳孔反応鈍く、水晶体は真白に混濁、眼底
透視不能。

（治療）昭和５詳２月２日より１日４〜５回ＴＲＨ酒
石酸塩０．０１％（遊離ＴＲＨ換算）水溶液を点眼。

２月２８日瞳孔反応正常化され、水晶体混濁が５軽減
、眼底透視一部可能となる。

３月１０日皮質の透明度も改善された。

点眼の副作用は認められなかつた。症例２）（犬種）日本犬雌一ｏ（年令）１汀（診断）老年性白内障の初発より未熟期への移行
期（症状）両眼とも水晶体全体が白濁し、眼底観
察不能。

瞳孔反射は残つていた。５（治療）昭和５評２月２８
日より１日３回ＴＲＨＯ．Ｏｌ％水溶液を点眼。

４月２３日右眼は水晶体皮質の透明度増加が認められ
、左眼は水晶体の輪部がつかめるようになつた。

点眼の副作用は認められなかつた。

症例３）（犬種）コツカースパニエル雌（年令）３才６ケ月（診断）左眼：未熟皮質性白内障と角膜炎右
眼：未熟皮質性白内障（症状）左眼：水晶体混濁、結
膜に毛様充血、角膜にパンヌス、瞳孔反射
鈍く、散瞳も不良。

右眼：水晶体上辺部以外は青味を帯び
た白い混濁。

瞳孔反射は良好。（治療）昭和５評８月１３日より、
左眼はＴＲＨ酒石酸塩０．０１％（遊離ＴＲＨ換算）水
溶液、デキサメサゾン０．０２％水溶液およびフラピン
アデニンジヌクレオチド０．０５％水溶液を１日５〜６
回点眼、右眼はＴＲＨ酒石酸塩水溶液のみを点眼。８月
２０日左眼のパンヌス消失、瞳孔反射、散竜改善さる
も、毛様充血は残存。

右眼は上辺部の秀明部が増加。両眼に対して１日２回の
ＴＲＨ酒″イ酸塩水溶液およびデキサメサゾン水溶液の
点眼？指示。９月２日両眼とも全体的に混濁が減退。

物に１ち当ることが少なくなつた。両眼ともＴＲＨ酒イ
酸塩水溶液の点眼を続行。９月２５日両眼ともきわめ
て透明度を増し、眼底が充分観察可能となつた。

実施例５症例１）５ｇ７女子：初発老人性白内障（両眼）初診から１年間カタリンの点眼を行なつたが、症状の改
変がなく、１年後の視力は右眼０．５（矯正視力１．０
）、左眼０．９（矯正視力１．０）であつた。

初診１年後から実施例６、（１）記載のＴＲＨ酒石酸塩
０．０１％（遊離ＴＲＨ換算）含有点眼剤の１日５回点
眼を開始した。２週間後に視力は右眼０．８（矯正視力
１．２）、左眼０．９（矯正視力１．２）となり、さら
に４週間上記点眼を続行すると、視力は右眼０．８．左
眼１．０まで回復した。

症例２）８０７男子：老人性白内障（両眼）合併症：網膜血管硬化症既往歴：高血圧加療中初診から１ケ月間カタリン点眼５〜６回／日を行なつた
が、１ケ月後の矯正視力は右眼０．屯左眼０．２〜０．
３であつた。

初診１ケ月後から実施例６（１）記載のＴＲＨ酒石酸塩
０．０１％（遊離ＴＲＨ換算）含有点眼剤の１日５回点
眼を３週間行なつたところ、中心部透明度の上昇が認め
られ、矯正視力は右眼０．５．左眼０．５に向上した。

さらに３５日間上記点眼を続行するとよく見えるように
なつたョとの自覚が認められこ。ついで、上記点眼剤と
フルオロメトロン０．１％ｉ有点眼剤の併用点眼２８日
間行なうと、矯正視力土右眼０．８〜０．９．左眼０．
６〜０．９まで治療、改善さｔた。

ミ施例６り下記の組成を有する点眼剤が自体公知の手段により製
造される。

ＴＲＨ酒石酸塩０．０１％（遊離ＴＲＨ換算）ホウ
酸０．５％塩化ナトリウム
０．６％酢酸ナトリウム
０．２％バラハイドロキシ安息香酸メチルエステ
ル０．０２６％バラハ
イドロキシ安息香酸プロピルエステル
０．０１４％クロロブタノール
０．２％塩酸てＰＨ５．６に調整？）無菌条件下に、乳鉢中のＴＲＨ酒石酸塩０．０７５
ｆ（遊離ＴＲＨとして０．０５ｙ）に５Ｉ１の流動パラ
フィンを加えて研和したのち、９５ｇの白色ワセリンを
少量ずつ加え、充分攪拌して均質化し冷却することによ
り、ＴＲＨ酒石酸塩含有眼軟膏を製造する。

Claims

【特許請求の範囲】１甲状腺剌激ホルモン放出ホルモンを含有してなる眼
科用薬剤。２外用剤の形態である特許請求の範囲第１項記載の眼
科用薬剤。３甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンがＬ−ピログルタ
ミン−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミドもしくはそ
れの生理学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第
１項もしくは第２項記載の眼科用薬剤。