JPS604814B2 - ２−アゼチジノン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式〔１〕 〔式中、Ｒ，は水素原子、アルコキシ基、置換もしくは
非置換のァラルキルオキシ基、置換または非置換のァシ
ルオキシ基、置換または非置換のスルホニルオキシ基、
二置換アミノ基あるいはアジド基を表わし、Ｒ２および
Ｒ４は同一でも異なっていてもよく、水素原子、アルキ
ル基、アラルキル基またはトリァルキルシリル基（これ
らは置換されていてもいなくてもよい）を表わし、Ｒ３
はァルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケニル
基、アラルケニル基、アルキニル基、アラルキニル基、
複素環式基またはアシル基（これらは置換されていても
いなくてもよい）を表わす）で表わされる２ーアゼチジ
ノン誘導体およびその薬理的に許容される塩ならびにそ
の製法に関する。 実用的には、一般式〔ロ〕 （式中、Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記と同義を表
わす）で表わされる光学活性な２−アゼチジノン誘導体
およびその薬理的に許容される塩ならびにその製法に関
する。 上記Ｒ，〜Ｒ４の例を示すと、Ｒ，の例は水素原子、テ
トラヒドロピラニルオキシ、ｔーブチルオキシのような
アルコキシ基、ベンジルオキシ基のようなアラルキルオ
キシ基、カルボベンゾキシ、アセチルオキシ基のような
アシルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタ
ンスルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基、ジ
アルキルアミノ、フタリルィミノ、アリリデンアミノ基
のような二置換アミノ基またはアジド基である。 これらの置換基としてはハロゲン原子、低級アルキル、
低級アルコキシ、ニトロ基などがある。Ｒ２およびＲ４
の例は水素原子、メチル、エチル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのような低級アルキ
ル基、ベンジル、ｐーメトキシベンジル、ｐーニトロベ
ンジル、ジフヱニルメチル、ジ（ｐ山メトキシフエニル
）メチル、トリチル、フタリジルのようなアラルキル基
、トリチルシリル、ｔｅｎ−ブチルジメチルシリルのよ
うなトリァルキルシリル基である。置換基の例はハロゲ
ン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ基など
である。Ｒ３の例はメチル、エチル、ブロピル、ブチル
、ィソブチル、ベンチルのような低級アルキル基、フェ
ニル、ナフチルのようなアリール基、ベンジル基のよう
なアラルキル基、ェテニル、１−プロベニル、１−メチ
ル−１−エテニル、１ーメチル−１−プロベニル、２ー
プｏベニル、３ープテニルのような低級アルケニル基、
スチリール、シンナミルのようなアラルケニル基、ェチ
ニル、１ープロピニル、２ープロピニル、１ープロニル
、２−プチニルのような低級アラルキニル基、２ーフエ
ニル−１ーエチニルのようなアラルキニル基、２−フリ
ール、３ーフリール、５−メチル−２ーフリール、５ー
エチル−３ーフリール、２ーチエニル、３ーチエニル、
５ーメチルー２−チエニル、５ーメチル−３ーチエニル
、２−ピロリル、３−ピロリル、８−メチル一２ーピロ
リル、２−イミダゾリル、４ーイミダゾリル、３ーピラ
ゾリル、４−イソオキサゾイル、２−インドリル、３−
インドリル、４ーインドリル、５ーインドリル、６ーイ
ンドリル、７−インドリル、２ーベンゾ〔ｂ〕フラニル
、３ーベンゾ〔ｂ〕フラニルのような榎素環式基、アセ
チル、プロピオニル、ブチリルのようなアシル基である
。 これらの基の置換基の例はハロゲン原子、低級ァルキル
、低級アルコキシ、低級アシルオキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、チ
オール、低級アルキルチオ、ァリールチオ、ニトロ基、
二置換ァミノ基である。 本発明によって示される式〔１〕の化合物の薬理的に許
容される塩の例は、Ｒ２およびＲ４の少なくとも一方が
、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属、カルシ
ウム、マグネシウムのようなアルカリ士類金属である金
属塩、またはトリェチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、モルホリン、ピベリジン、ピリジンのような有機塩
基との塩である。 本発明の化合物はいずれも新規化合物であって、それ自
身８−ラクタマーゼ阻害活性を有する化合物であり、ペ
ニシリンやセフアロスポリンのような抗菌剤と併用して
感染症の治療に用いることが期待される。 またそれ自身抗菌剤として用いることもできる。また、
本発明の化合物は下記の一般式〔Ａ〕｛式中、Ｒ，は水
素原子、水酸基、アルコキシ基、置換または非置換のア
ラルキルオキシ基、置換または非置換のアシルオキシ基
、置換または非置換のスルホニルオキシ基、アミノ基、
置換ァミノ基、またはアジド基を表わし、Ｒ２は水素原
子、置換または非置換のァルキル基、アラルキル基を表
わし、Ｙは１−アザピシクロ〔４，２，０〕オクテン環
の３，４位に結合して置換または非置換のァリール基ま
たは複素環式基を表わす｝で表わされる２ーアゼチジノ
ン誘導体およびその薬理的に許容される塩の原料として
も有用な化合物である。 この式〔Ａ〕の化合物も８−ラクタマーゼ阻害能を有す
る化合物で、ペニシリンやセフアロスポリンのような抗
菌剤と併用して感染症の治療に用いることが期待される
。また式〔Ａ〕の化合物はそれ自身抗菌剤としても有用
である。一般式〔Ａ〕で示される具体的な化合物の例は
｛ａ｝ 一般式〔Ａ〕において、Ｒ，′が水素原子で、
Ｙが｛式中、Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は同一または
異なってもよく、水素、低級アルキル、低級アルコキシ
、アシルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルア
ミノ、チオール、低級アルキルチオ、アリールチおよび
ハロゲン基を示す｝で表わされる一般式〔Ａ−１〕 （Ｒ２，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８おぐびＲ９は前記と同義を表
わす）で表わされる２−アゼチジノン誘導体、およびそ
の光学活性体である一般式〔Ａ−２〕 （式中Ｒ２，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は前記と同義
を表わす）で表わされる光学活性な２−アゼチジノン誘
導体、‘ｂ｝ 一般式〔Ａ〕において、Ｒ，′が水素原
子で、Ｙが〔式中、Ｒ６，Ｒ？は前記と同義を表わし、
Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮ−Ｚ（Ｚは水素原子、
低級アルキル基、アラルキル基またはアシル基を表わす
）〕で表わされる一般式〔Ａ−３〕 または一般式〔Ａ−５〕 （式中、ＲＦ，Ｒ？，×およびＲ２は前記と同義を表わ
す）で表わされる２−アゼチジノン誘導体、およびその
光学活性体である一般式〔Ａ−４〕 または一般式〔Ａ−６〕 （式中、Ｒ６，Ｒ７，ＸおよびＲ２は前記と同義を表わ
す）で表わされる光学活性な２ーアゼチジノン譲導体で
ある。 さらに一般式〔１〕で示される化合物は、たとえば抗菌
剤として有用な一般式〔Ｂ〕で表わされる○−２−ィソ
セフェム化合物〔Ｔ・Ｗ．Ｄｏｙｌｅ等Ｃａｎ．Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．，５５，４８４（１９７７）〕またはその類縁
化合物のような、１位が炭素原子である二環性の８−ラ
クタム抗生物質等の重要な中間体となり得る。 また一般に、８ーラクタム系抗生物質骨格類縁体は、抗
菌力および８ーラクタマーゼ阻害活性を発現するために
は、その分子内の２−アゼチジノンの４位において、あ
る種の必須な絶対配位が知られている。すなわち、一般
式

〔０〕、〔Ａ−２〕、〔Ａ一４〕、〔Ａ−６〕に示さ
れる、Ｌ−アスパラギン酸関連化合物から誘導された化
合物の２−アゼチジノンの４位の絶対構造は、有用なＰ
−ラクタム系抗生物質骨格類縁体のそれと共通であり、
このことは、これらの化合物の一層の有用性を示唆する
ものである。次に本発明化合物の合成方法について説明
する。 一般式〔１〕および

〔０〕で示される化合物は、以下の
‘ィ｝，‘ロ｝の方法によって合成される。 ‘ィー ー般式〔１〕′または一般式

〔０〕′〔式中、
Ｒ，，Ｒ２′およびＲ３は前記と同義を表わし、Ｒ４′
は置換または非置換のァルキル基、アラルキル基または
トリアルキルシリル基を表わす〕で表わされる２−アゼ
チジノン誘導体は、一般式〔ｍ〕または〔Ｗ〕〔式中、
Ｒ，およびＲ３は前記と同義を表わす。 ただし、Ｒ３がアシル基で、ェノール型として存在して
いる場合、ェノールアセテートのようなェノールエステ
ル、エノールメチルエーテルのようなェノールェーテル
等で保護する。Ｒ２′は置換または非置換のァルキル基
、ァラルキル基またはトリアルキルシリル基を表わし、
Ｒ５はアルキル基、アルケニル基、アリール基またはア
ラルキル基（これらは置換されていてもいなくてもよい
）を表わす〕で表わされる２−アゼチジノン誘導体にハ
ロゲン化剤を作用させ、イミドィルハライド誘導体とし
、次にアルコ−ルまたはアルコキシドを作用させてィミ
ノェーテル誘導体としてた後、加水分解することによっ
て得られる。【ロー 一般式〔１〕″または一般式ｍ〕
″〔式中、Ｒ２″およびＲ４″は少なくとも一方が水素
原子で、他方が水素原子、アルキル基、アラルキル基（
これらは置換されていてもいなくてもよい）を表わす〕
で表わされる２−アゼチジノン誘導体は、｛ィ｝項で得
られた式〔１〕′の化合物または式〔ｍ′の化合物を常
法によって処理することによって得られる。 すなわち、モノまたはジカルボン酸型の一般式〔１〕″
または

〔０〕″で示される２−アゼチジノン誘導体は、
ジェステル型の一般式〔１〕′または

〔０〕′で示され
る２ーアゼチジノン譲導体より容易に合成される。また
、得られた一般式〔１〕′，

〔０〕′，〔１〕″および
〔ロ〕″で示される化合物の基Ｒ２′，Ｒ２″，Ｒ４′
およびＲ４″を、別の基Ｒ２′，Ｒ２″，Ｒ４′または
Ｒ４″に常法たとえばェステル交換法、カルボン酸のェ
ステル化等により変換することもできる。 これら原料として用いられる式〔ｍ〕または式〔Ｗ〕の
化合物の製法は、同一出願人による特閥昭５４一５２０
６８号公報、同５４一１０６４５７号公報および同５４
一１３０５５２号公報に記載されている。すなわち、式
〔ｍ〕または式〔Ｎ〕の化合物は一般式〔Ｖ〕（式中、
Ｒ，′は水素原子、水酸基、アルコキシ基、置換または
非置換のアラルキルオキシ基、贋襖または非置換のアシ
ルオキシ基、置換または非置換のスルホニルオキシ基、
アミノ基、置換アミノ基またはァジド基を表わし、Ｒ２
′は前記と同義を表わす）で表わされるアスパラギン酸
議導体と一般式〔Ｗ〕Ｒ３ＣＨ○
〔町〕（式中、Ｒ３は前記と同義を表わす）
で表わされるアルデヒドと一般式〔肌〕 Ｒ５Ｎ三Ｃ 〔肌〕（式
中、Ｒ５は前記と同義を表わす）で表わされるィソニト
リルを、適当な溶媒中で縮合反応させることによって得
られる。 具体的な原料化合物の合成法を参考例１〜３に示す。本
発明方法において用いられる合成法すなわち二級アミド
誘導体をイミノェーテル体を経てェステルに変換する方
法は、他の化合物においては知られているが、式〔皿〕
の化合物のような２ーアゼチジノン誘導体においては初
めてである。 類似化合物たとえば７−アシルアミドセフアロスポリン
誘導体において、同様の方法を用いてアミド水解を行な
っているが、これらの方法はェステルを得るためではな
く、アミノ体を得るために行なわれる。しかも２−アゼ
チジノンに関しては３位のアミノ体を得るために行なわ
れる〔たとえばＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａへ ５１
，ｐ．１１０８（１９６８）、Ｊ．びｇ．Ｃｈｅｍ．，
３６，ｐ．１２５９（１９７１）、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ，２５，ｐ．２４８（１９７２）、特開昭５２
−２３０９び号、特開昭５２−３１０９５号等参照〕。
式〔１〕′または

〔０〕′の化合物のェステル基を選択
的にカルボン酸に変換して、式〔１〕″または〔ロ〕″
の化合物を得る方法としては、酸、塩基などの試薬の強
さおよび反応温度、反応時間など種々の反応条件を変え
る方法、加水分解剤、還元剤、加水素分解剤、脱アルキ
ル化剤など、ェステルをカルボン酸に変換する公知の方
法を、基Ｒ２′およびＲ４′に応じて任意に選択するこ
とができる。 実用的方法の例を示すと、一般式〔１〕′においてＲ２
′＝ペンジル基、Ｒ４′＝メチル基の場合、パラジウム
炭素を触媒として水素添加を行なうことにより、基ＣＯ
ＯＲ２′が選択的に加水分解されてＲ２′＝日、Ｒ４′
＝メチル基で表わされる式〔１〕″の化合物（モノカル
ボン酸）が得られ、Ｒ２′＝技ｒｔ−ブチル基、Ｒ４′
コメチル基の場合、炭酸カリウムを触媒として加水分解
を行なうことにより、基ＣＯＯＲ４′が選択的に加水分
解され、Ｒ２′＝にｒｔ−ブチル基、Ｒ４′＝日で表わ
される式〔１〕″の化合物（モノカルポン酸）が得られ
る。 従って、目的とする化合物に応じて、好ましくは基Ｒ２
′，Ｒ４′を持つ式〔ｍ〕または〔Ｗ〕の化合物を原料
として用いることができる。この場合、一般式〔１〕″
または〔ロ〕″で示される化合物中、Ｒ２″またはＲ４
″の一方が日である化合物を合成するためには、あらか
じめ、Ｒ２″またはＲ４″の一方が他方よりカルボン酸
に転換しやすい基を有する化合物を原料に用いるとよい
。 とくにＲ２″としては、化合物中の他の部分に不都合な
変化を起こさずに、カルボン酸に変換できる基が好まし
いＭ その訳は、Ｒ２″のみを選択的にカルポン酸に変
換した、一般式〔１〕肌または

〔０〕′′′式中、Ｒ．
，Ｒ３およびＲ４″は前記と同義を表わす）で示される
化合物は、一般式〔Ａ〕で示される化合物の好ましい原
料として有用であるからである。 次に、式〔１〕の化合物の製法について詳述する。 式〔１〕の化合物は、式〔ｍ〕の化合物にハロゲン化剤
を作用させ、相応するィミノハラィドとし、次にアルコ
ールあるいはアルカリ金属類のアルコキシドを作用させ
てィミノェーテルとした後、これを加水分解することに
より得られる。以下に一連の反応を式で例示する。（式
中、Ｒ，，Ｒ２′，Ｒ３，Ｒ４′およびＲ５は前記と同
義を表わし、Ａはハロゲン原子を表わす）上記一連の反
応は、同一溶媒中で引続き行なうことが可能であり、通
常各中間体は単離されない。 用いられる溶媒としてはたとえば、クロロホルム、ジク
ロルメタン、ジクロルエタン、ベンゼン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような、この
反応に関与しない種々の溶媒があげられる。反応は出発
原料をｌｍＭ／〆〜２Ｍ／夕、好ましくは１０ｍＭ／〜
０．９Ｍ／そ前後の濃度で行なわれる。イミノハラィド
生成反応において、用いるハロゲン化剤としては、五塩
化リン、オキシ酸化リン、チオニルクロラィド、ホスゲ
ン、オキザリルクロライド、ジクロロフエニルホスフィ
ンと塩素とのコンプレックスなどが例示できるが、五塩
化リンが好ましく用いられる。用いるハロゲン化剤は、
式〔血〕の原料化合物ＩＭに対してＩＭ〜１０Ｍの間で
用いられ、好ましくはＩＭから２Ｍが用いられる。反応
温度、時間は、用いた原料化合物の種類、その他の条件
によつ異なるが、一７８午○〜１５０００、好ましくは
−１０００〜５０午０で、１０分から２４時間の間で行
なわれる。この反応時に、触媒として塩基を用いること
も可能で、たとえばトリエチルアミン、ピリジン、キノ
リン、ジメチルアニリン等の第三級有機アミン類が例示
される。用いる塩基の量は、反応条件とくに用いたハロ
ゲン化剤の量によって異なるが、原料化合物ＩＭに対し
て、ＩＭから５ｍＭ、好ましくはＩＭ〜２０Ｍの濃度で
使用される。ィミノェーテル生成反応物において、用い
るアルコールあるいはアルコキシドとしては、メタノー
ル、ィソブタノール等の低級アルキルアルコール、低級
ハロアルキルアルコール、アラルキルアルコール、ない
しはそのアルカリ金属類とのアルコキシドが用いられる
。一般にアルコールを用いる場合は、原料化合物ＩＭに
対して２０〜１００ｍＭの過剰のものが用いられ、アル
コキシドを用いる場合は、前反能までに０用いたハロゲ
ン化剤の量によっても異なるが、好ましくは２Ｍ〜５０
Ｍの間で用いられる。反応温度、時間は、用いたハロゲ
ン化剤、塩素、アルコールやアルコキシドの種類等によ
って異なるが、一７８℃〜１５０℃、好ましくは−４０
００〜５０℃の間でタ行なわれ、１０分から４８時間で
行なわれる。式〔１〕′のェステルの生成反応は、得ら
れたィミノェーテルに対し、酸性溶液または水、アルカ
リ水溶液を作用させることにより行なう。Ｒ５の性質、
およびここまでの反応条件の違いにより異な０るが、一
般には、０．１Ｎ〜１．０Ｎの塩酸水が用いられる。そ
の場合の反応温度、時間は、好ましくは−１０ｑｏ〜５
０午０、５分〜１幼時間の間で行なわれる。本発明によ
る代表的化合物の３−ラクタマーゼ阻害活性は次の通り
である。濃 度 阻止率 実施例１の化合物 ５０〃タソ地 ２２多実施例
３の化合物 ５０〃タソ微 ２０ ％実施例４
の化合物 ５０〃をソ妙 ３４％活性は発色性
セフアロスポリンを基質として用いるＡｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｂｉａＩ Ａ鉾ｎｔａｎｄ Ｃｈｅｍｏ比ｅｒａｐｙ
第１巻、２８３頁（１９７２年）記載の方法に準じて、
ェンテロバクターｓｐ．ＫＹ３０７３の生産するＢーラ
クタマーゼを用いて測定した。 次に本発明の実施例によって説明する。 この実施例は本発明の範囲を限定する目的で記載するも
のですまない。以下において、２ーアゼチジノンを２−
オキソアゼチジンという。実施例 １ （４Ｓ）−メチル−Ｑ（４−ペンジルオキシカルボニル
−２−オキソアゼチジンー１−イル）−Ｑ−（フェニル
）アセテート〔一般式（１），（０）においてＲ，＝日
，Ｒ４＝−ＣＱの化合物〕の製造 五塩化リン１５．８３夕（７６．仇ｈＭ）を含む無水ク
ロロホルム溶液３４０の‘に、無水条件下、０００で、
キノリン１８の【（１５２．伍ｈＭ）を加える。 このものに、０℃で、約１：１のジアステレオメリツク
混合物からなる（４Ｓ）ーフェニル−Ｑ−（４ーベンジ
ルオキシカルボニル−２−オキソアゼチジンー１ーイル
）一Ｑ−（フエニル）アセタミド２１．０夕（５０．７
ｍＭ）を含む無水クロロホルム溶液８０叫を２び分で加
え、その後０〜５℃で３時間損梓を行なう。次に０℃で
、３００柵の無水メタノールを加え、その後、室温で３
時間鷹梓を行なう。次に０℃で、ＩＮ塩酸４００の‘と
メタノール３００の上を加え、その後、室温で１時間蝿
拝を行なう。次に反応液の約６０％を減圧下溜去した後
、残液を各２５０の‘の酢酸エチルで３度抽出を行ない
、酢酸エチル層を飽和食塩水で３度洗条し、有機層を芋
硝で乾燥後、溶媒を溜去する。得られた油状物を、シリ
カゲル〔ワコーゲルＣ−２００、和光純薬（以下シリカ
ゲルと略す）〕６５０夕を充填した直径約８肌の円型カ
ラムにチャージし、力ラムクロマトグラフイ一による精
製を行なう。へキサン：酢酸エチル（容量比５：２）か
らなる混合溶媒で１．４そ溶出を行なった後、次にへキ
サン：酢酸エチル（容量比３：２）からなる混合溶媒で
溶出を行なう。溶出液は各１５の【ずつ分画を行ない、
分画番号６３から１０４のフラクションを集め、溶媒を
減圧下溜去すると７．９夕の油状物を得る（収率４４．
４％）。以下に分画番号７４から１０４のフラクション
かち得られた油状物の物性値を示す。核磁気共鳴スペク
トル ６ＣＤＣ１３〔（）内は結合定数：ＨＺ〕２．８３〔ｄ
ｄｏ．９日（２．５，１４．０）〕，３．０７〔ｄ，Ｉ
Ｈ（４．０）〕，３．１２〔ｄｄ，ｏ．９日（５．５，
１４，０）〕，３．６０（Ｓ，１．粥），３．７０（Ｓ
，１．斑），４．２３〔ｔ，０．世４．０）〕，４．４
２〔ｄｄ，０．拍（２．５，５．５）〕，４．７０（ｂ
ｒｓ，ＩＨ），５．２０（Ｓ，ＩＨ），５．５０（Ｓ，
ＩＨ），７‐２０〜７‐４０くｍ，１０Ｈ）赤外部吸収
スペクトル 〃Ｓ袋１３（伽‐１）１７８０（ｓｈ），
１７７５，１７５０，１７４０（ｓｈ）質量スペクトル
（ｍ／ｅ）Ｍ＋３５３，２９４，２６６，９１ 薄層クロマトグラフィー ヘキサン：酢酸エチル（容量比１：１）以下溶媒Ａとい
う）を展開溶媒として、シリカゲルプレート（メルク社
）以下プレートＡという）を用いた薄層クロマトグラフ
ィー（以下ＴＬＣという）でＲｆｏ．５２，０．６１の
２点を示した。 以上のデータより、得られた油状物は（４Ｓ）−メチル
−Ｑ一（４−ペンジルオキシカルボニル一２−オキソア
ゼチジン−１−イル）−Ｑ−（フェニル）アセテート（
約１：１の２種のジアステレオメリック混合物）と同定
した。実施例 ２ （４Ｓ）−メチル一Ｑ−（４−ペンジルオキシカルボニ
ル一２−オキソアゼチジン−１−イル）一Ｑ−（３−メ
トキシフエニル）アセテート〔一般式（１），（ロ）に
おいてＲ，＝日，，Ｒ４＝ＣＨ８の化合物〕の製造 五塩化リン７２５のｏ（３．４８ｈＭ）を含む無クロロ
ホルム溶液１５．４の‘に、無水条件下、０℃でキノリ
ン０．８２５の｛（６．９６ｍＭ）を加える。 このものに０℃で、約１：１のジアステレオメリツク混
合物からなる（４Ｓ）−フエニルーＱ一（４−ペンジル
オキシカルボニル一２−オキソアゼチジンー１ーイル）
一Ｑ−（３ーメトキシフエニル）アセタミド１．０３夕
（２．３２ｈＭ）を含む無水クロロホルム溶液６の上を
１び分で加え、その後０〜５℃で３時間３０分嬢拝を行
なう。次に０℃で１４の‘の無水メタノールを加え、そ
の後室温で３時間燈拝を行なう。次に０℃でＩＮ塩酸１
８叫とメタノール１８の‘を加え、その後室温で１時間
燈枠を行なう。次に反応液の約６０％を減圧下溜去した
後、残液を各３０の‘の酢酸エチルで３度抽出を行ない
、有機層を飽和食塩水で３度洗条し、苔硝で乾燥後、溶
媒を溜去する。得られた油状物を、シリカゲル１２０夕
を充填した直径約４肌の円型カラムにチャージし、カラ
ムクロマトグラフィーによる精製を行なう。へキサンご
酢酸エチル（容量比３：２）からなる混合溶媒で溶出を
行なう。溶出液は各６の【ずつ分取し、分画番号５６か
ら８２のフラクションを集め、溶媒を減圧下溜去すると
、４７３の９の油状物を得る（収率５３．２％）。以下
に分画番号６６から８２のフラクションから得られる油
状物の物性値を示す。核磁気共鳴スペクトル ６ＣｏＣ１３〔（）内は結合定数：ＨＺ〕２．８５〔ｄ
ｄ，２ノ３日（２．５，１５．０）〕，３．０７〔ｄ，
２／３日（４．０）〕，３．２７〔ｄｄ，２／３日（５
．５，１５．０）〕，３．６３（Ｓ，ＩＨ），３．４０
（Ｓ，斑），４．２３〔ｔ，１／３日（４．０）〕，４
．４５〔ｄｄ，２／３日，（２．５，５．５）〕，４．
７２，４，７４（ＡＢｄｏ肋ｌｅｔ，４′３Ｈ），５．
２０（Ｓ，２／３Ｈ），５．４８（ｂ岱，ＩＨ），６．
７０〜７．４０（ｍ，畑）赤外部吸収スペクトル 〃常
舷１３（伽‐１）１７８０（ｓｈ），１７７０，１７５
０，１７４０（ｓｈ），１６００，１５９０質量スペク
トル（ｍ・ｅ） Ｍ＋３８３，Ｍ十１：３８４，３２４，２９６ ９１薄
層クロマトグラフィー溶媒Ａを展開溶媒として、プレー
トＡを用いたＴＬＣでＲｆｏ．４７，０．５１（量比は
約２：１と推定された）の２点を示した。 以上のデータより、得られた油状物は（＄）−メチル一
Ｑ−（４ーベンジルオキシカルボニルー２−オキソアゼ
チジンー１ーイル）一Ｑ一（３ーメトキシフェニル）ア
セテート（約２：１の２種のジアステレオメリック混合
物）と同定された。 同様に、分画番号５６から８２のフラクションかち得ら
れた油状物は約１：１の２種のジアステレオメリツク混
合物と同定した。実施例 ３ （４Ｓ）−メチル−Ｑ−（４−ペンジルオキシカルボニ
ル‐２ーオキソアゼチジン−１−イル）−Ｑ−（５−メ
チルフラン一２−イル）アセテート〔一般式（１），（
ロ）においてＲＩ＝日，Ｒ４＝−Ｃ比の化合物〕の製造 五塩化リン４０３雌（１．９４ｍＭ）を含む無水クロロ
ホルム溶液８．６の‘に、無水条件下、０００でキノリ
ン０．４６の【（３．８７ｍＭ）を加える。 このものに、０℃で約１：１のジアステレオメリック混
合物からなる（４Ｓ）ーフエニルーＱ一（４ーベンジル
オキシカルボニルー２−オキソアゼチジンー１ーイル）
−Ｑ−（５ーメチルフランー２ーイル）アセタミド５４
０の９（１．２９ｈＭ）を含む無水クロロホルム溶液６
のこを１０分で加え、その後、０〜５００で３時間３０
分蝿拝を行なう。次に０００で７．６の‘の無水メタノ
ールを加え、その後室温で３時間縄梓を行なう。次に０
℃でＩＮ塩酸ｌｏｗ‘とメタノール１０泌を加え、その
後室温で１時間燈梓を行なう。次に反応液の約６０％を
減圧下溜去した後、残液を各３０羽の酢酸エチルで３度
抽出を行ない、有機層を飽和食塩水で３度洗条し・・苧
硝で乾燥後、溶媒を溜去する。得られた油状物を、シリ
カゲル６０夕を充填した直径約３伽の円型カラムにチャ
ージし、カラムクロマトグラフイーによる精製を行なう
。へキサン：酢酸エチル（容量比３：２）からなる混合
溶媒で溶出を行なう。溶出液は、各３のとずつ分取を行
ない、分画番号５５から７２のフラクションを集め、溶
媒を減圧下溜去すると、１９１雌の油状物を得る（収率
４１．４％）。以下に分画番号６０から６５のフラクシ
ョンから得られた油状物の物性値を示す。核磁気共鳴ス
ペクトル ６ＣＤＣ１３〔（）内は結合定数：Ｈｚ〕２．１７（Ｓ
，１．細），２．２３（Ｓ，１．が），２．８７〔ｄｄ
，０，班（２，５，１４．５）〕，３．１０〔ｄ，０，
細（４．０）〕，３．３０〔ｄｄ，０．組（５．０，１
４．５）〕，３．６５（Ｓ，１．班），３．７３（Ｓ，
１．細），４．１８〔ｔ，０．４日（４．０）〕，４．
５３〔ｄｄ，０．曲（２．５，５．０）〕，４．９０，
４．９３（ＡＢｄｏｕｂｌｅｔ，１．が），５．２０（
Ｓ，０．細），５．５７（Ｓ，ＩＨ），５．８７（ｍ，
ＩＨ），６．１７〔ｄ，０．組（３．０）〕，６．２３
〔ｄ，０．４日（３．０）〕，７．３０（Ｓ，が）〕，
７．３７（Ｓ，細）赤外部吸収スペクトル 〃暴投１３
（ｃの−，）１７８０（ｓｈ），１７７０，１７７５，
１７４０（ｓｈ）質量スペクトル （ｍ／ｅ）Ｍ十３５
７，３２９，２９８，２７０，９１薄層クロマトグラフ
ィー溶媒Ａを展開溶媒として、プレートＡを用いたＴＬ
ＣでＲｆｏ．４９の１点を示した。 以上のデータより、得られた油状物は（４Ｓ）ーメチル
ーＱ−（４ーベンジルオキシカルボニル−２ーオキソア
ゼチジン−１ーイル）−ｏ一（５ーメチルフランー２ー
イル）アセテート（約２：３の２種のジアステレオメリ
ツク混合物）と同定した。 同様に分画番号５５から７２のフラクションから得られ
た油状物は約２：３の２種のジアステレオメリック混合
物と同定した。実施例 ４ （４Ｓ）ーメチルーｏ一（４ーカルボキシル−２ーオキ
ソアゼチジンー１ーイル）一Ｑ−（フエニル）アセテー
ト〔一般式（１），（０）におし、てＲ．＝日，Ｒ２コ
日，一ＣＱの化合物〕の製造 実施例１で得られた約１：１のジアステレオメリック混
合物からなる（億）ーメチル−Ｑ−（４ーベンジルオキ
シカルボニル−２ーオキソアゼチジンー１−イル）−ｏ
一（フエニル）アセテート４．０夕（１１．３ｍＭ）を
２５０の‘のジオキサンに溶解させ、このものに１０％
のパラジウム−炭素触媒１．０夕を加え、室温、常圧縄
伴下、水素ガスを１７時間通気する。 触媒を除去後、溶媒を減圧下溜去すると２．８９夕の油
状物を得る。以下にこの油状物の物性値を示す。核磁気
共鳴スペクトル ８Ｃ０ＣＩ３〔（）内は結合定数：ＨＺ〕２．７０〜３
．５０（ｍ，２Ｈ），３．７０，３．７３（各々Ｓ，粗
），４．０７〜４．５０（ｍ，ＩＨ），５．４７，５．
５３（各々Ｓ，ＩＨ），７．３０，７．３３（各々Ｓ，
班）赤外部吸収スベクトル レ常鞍１３（肌−，）１７
８０（ｓｈ），１７７５，１７５５，、１７４０（ｓｈ
），１７３０（ｓｈ），１７１０（ｓｈ）薄層クロマト
グラフィーベンゼン：酢酸エチル：酢酸（容量比６：２
：１）（以下溶媒Ｂという）を展開溶媒として、プレー
トＡを用いたＴＬＣでＲｆｏ．３２の１点を示した。 以上のデータより、得られた油状物は、（４Ｓ）ーメチ
ルーＱ一（４−力ルポキシルー２ーオキソアゼチジンー
１ーイル）一Ｑ−（フエニル）アセテート（約１：１の
２種のジアステレオメリツク混合物）と同定した（収率
９７．０％）。実施例 ５ （＄）ーメチルーＱ−（４−カルボキシル−２ーオキソ
アゼチジン−１ーイル）−Ｑ一（３ーメトキシフェニル
）アセテート〔一般式（１），（０）においてＲ，＝日
，Ｒ２＝日，，Ｒ４＝一Ｃ瓜の化合物〕の製造 実施例２で得られた約１：１のジアステレオメリック混
合物からなる（４Ｓ）ーメチルーＱ−（４ーベンジルオ
キシカルポニル−２ーオキソアゼチジン−１ーイル）一
Ｑ一（３−メトキシフエニル）アセテート４７０の９（
１．２３ｈＭ）を２５ｗ‘のジオキサンに溶解させ、こ
のものに１０％パラジウム−炭素触媒を１００の９加え
、室温、常圧櫨枠下、水素ガスを１餌時間通気する。 触媒を除去後、溶媒を減圧下溜去すると３５４の９の油
状物を得る。以下にこの油状物の物性値を示す。核磁気
共鳴スペクトル ６ＣｏＣ１３〔（）内は結合定数：ＨＺ〕２．７３〜３
．５０（ｍ，汎），３，７０〜３，８０（ｍ，餌），４
．１３〜４．５０（ｍ，ＩＨ），５．４７（Ｓ，０．班
），５．５３（Ｓ，０，斑），６，７３〜７，４７（ｍ
，岬）赤外部吸収スペクトル レミ袋１３（伽−，）１
７８０（ｓｈ），１７７０，１７５０，１７４０（ｓｈ
），１７３０（ｓｈ），１７１０（ｓｈ），１６００，
１５９０薄層クロマトグラフィー溶媒Ｂを展開溶媒とし
て、プレートＡを用いたＴＬＣでＲｆｏ．２６の１点を
示した。 以上のデータにより、得られた油状物は （４Ｓ）ーメチルーＱ一（４−力ルボキシルー２−オキ
ソアゼチジン−１ーイル）−Ｑ‐（３−メトキシフェニ
ル）アセテート（約１：１の２種のジアステレオメリッ
ク混合物）と同定した（収率９８．０％）。 実施例 ６ （４Ｓ）ーメチル−Ｑ一（４ーカルボキシル−２−オキ
ソアゼチジンー１ーイル）一Ｑ−（５−メチルフラン−
２−ィル）アセテート〔一般式（１），（ロ）において
Ｒ，＝日，Ｒ２＝日，Ｒ４＝−Ｃ比の化合物〕の製造 実施例３で得られた約２：３のジアステレオメリック混
合物からなる（４Ｓ）−メチル−Ｑ−（４ーベソジルオ
キシカルボニルー２−オキソアゼチジンー１−イル）−
Ｑ一（５ーメチルフランー２−イル）アセテート１８０
の９（０．５仇ｈＭ）を１２．５の‘のジオキサンに溶
解させ、このものに１０％パラジウム−炭素触媒５０の
９を加え、室温、常圧縄梓下、水素ガスを１御時間通気
する。 触媒を除去後、溶媒を減圧下溜去すると１３０双９の油
状物を得る。以下にこのものの物性値を示す。核磁気共
鳴スペクトル ６ＣＤＣ１３〔（）内は結合定数：ＨＺ〕２，２２（Ｓ
，１．班），２．２７（Ｓ，１．２Ｈ），２．７７〜３
，５７（ｍ，が），３．７７（Ｓ，が），４，０７〜４
，６３（ｍ，ＩＨ），５．６０（ｂｒｓ，ＩＨ），５．
９３（ｍ，ＩＨ），６‐２５〔ｄ，０‐母日（３‐０）
〕，６‐３２〔ｄ，０‐４日（３．０）〕赤外部吸収ス
ペクトル 〃亮鞍１３（肌−，）１７８０（ｓｈ），１
７７０，１７５５，１７４０（ｓｈ），１７３０（ｓｈ
），１７１０（ｓｈ）薄層クロマトグラフィー 溶媒Ｂを展開溶媒として、プレートＡを用いたＴＬＣで
Ｒｆｏ．２７の１点を示した。 以上のデータより、得られた油状物は（４Ｓ）−メチル
一Ｑ一（４−力ルポキシル−２−オキソアゼチジン−１
ーイル）一ｏ−（５ーメチルフラン−２−イル）アセテ
ート（約２：３の２種のジアステレオメリック混合物）
と同定した（収率９７．０％）。 参考例 １ （４Ｓ）ーフヱニル−Ｑ一（４ーベンジルオキシカルボ
ニルー２ーオキソアゼチジンー１−イル）−Ｑ一（フェ
ニル）アセタミド（実施例１において用いた原料化合物
）の製造Ｌーアスパラギン酸−Ｑーベンジルェステル４
０夕（１７９．２ｈＭ）をメタノール１．３のこ懸濁し
、このものに、ベンズアルデヒド１９夕（１７９．２ｍ
Ｍ）とフエニルイソニトリル１９．４夕（１８８．２ｍ
Ｍ）を加え、窒素気流中、室温で６御時間縄梓を行なう
。 溶媒を減圧下溜去し、得られた油状物に飽和食塩水５０
０泌と酢酸エチル５００の‘を加え、抽出を行ない、酢
酸エチル層を３度飽和食塩水で洗条し、酢酸エチル層を
三硝で乾燥後、溶媒を減圧下溜去し、得られた油状物を
、シリカゲル６００夕を充填した直径約８弧の円型カラ
ムにチャージし、カラムクロマトグラフイーによる精製
を行なう。ｎ−へキサン：酢酸エチル（容量比１：１）
からなる溶媒で溶出を行なう。溶出液は各１８叫ずつ分
敬を行ない、分画番号７９から１２９のフラクションを
集め、溶媒を減圧下溜去すると２２．０２夕のガラス状
固化物を得る。このものの物性値は以下の通りである。
元素分析値 Ｃ偽日２２Ｎ２０４（分子量４１４．４４
）として計算値（％） Ｃ：７２．４５，Ｈ：５．３５
，Ｎ：６．７６実測値（％） Ｃ：７２．５７，Ｈ：５
．５０，Ｎ：６．５７赤外部吸収スペクトル 〃Ｓ袋１
３（伽−，）１７８０（ｓｈ），１７７０，１７５０（
ｓｈ），１６９５，１６０２核磁気共鳴スペクトル８Ｃ
０ＣＩ３〔（）内は結合定数：ＨＺ〕２．６７〜３．５
０（ｍ，２Ｈ），３．８７，４．５３〔各々ｔ，（４．
０），ｄｄ，（２．５，５．５），ＩＨ〕，４．８３，
５．１５，５，２０（各々Ｓ，が），５．５０，５．５
７（各々Ｓ，ＩＨ），６．８７〜７．８０（ｍ，１班）
，８７３，９．８０（各々ｂｒｓ，ＩＨ）質量スペクト
ル （ｍ／ｅ） Ｍ十４１４，Ｍ＋１：４１５，２９４，２６６，２０４
，９１薄層クロマトグラフィーｎーヘキサン：酢酸エチ
ル（容量比１：１）を展開溶媒として、プレートＡを用
いたＴＬＣでＲｆ＝０．５４の単一なスポットを示した
。 以上のデータより、得られたガラス状固化物は（４Ｓ）
一フエニルーび一（４ーベンジルオキシカルボニル−２
ーオキソアゼチジンー１ーイル）一Ｑ−（フェニル）ー
アセタミド（約１：１の２種のジアステレオメリック混
合物）と同定した（収率２９．７％）。参考例 ２ （４Ｓ）ーフエニルーＱ一（４−ペンジルオキシカルボ
ニル‐２−オキソアゼチジンー１−イル）−Ｑ一（３ー
メトキシフエニル）アセタミド（実施例２において用い
た原料化合物）の合成Ｌ−アスパラギン酸−。 −ペンジルェステル２．２３９（（１皿Ｍ）をメタノー
ル８０の‘に懸濁し、このものに、ｍ−アニスアルデヒ
ド１．３６夕（他ｈＭ〉とフエニルイソニトリル１．０
８夕（１０．５ｍＭ）を加え、窒素気流中、室温で４５
時間機梓を行なう。溶媒を減圧下溜去し、得られた油状
物を、シリカゲル２５０２を充填した直径５肌の円型カ
ラムにチャージし、カラムクロマトグラフィーによる精
製を行なう。ｎーヘキサン：酢酸エチル（容量比３：２
）からなる溶媒で綾出を行なう。綾出液は各１５机上ず
つ分敬を行ない、分画番号６１から９３のフラクション
を集め、溶媒を減圧下溜去すると、１．０５夕の油状物
を得る。このものの物性値は以下の通りである。元素分
析値 Ｃ滋日２４Ｎ２０５（分子量４４４．４７）とし
て計算値（％） Ｃ：７０．２５，Ｈ：５．４４，Ｎ：
６．３０実測値（％） Ｃ：７０．３３，Ｈ：５．７５
，Ｎ：６．１９赤外吸収スペクトル 〃Ｓ渋１３（肌−
，）１７８０（ｓｈ），１７７０，１７５０（ｓｈ），
１６９５，１６０２核磁気共鳴スペクトル６ＣＤＣ１３
〔（）内は結合定数：ＨＺ〕２．７３〜３．６０（ｍ，
が），３．６７，３．７０（各々Ｓ，汎），３．９０，
４．５７〔各々ｔ，（４．０），ｄｄ，（２．５，５．
５），ＩＨ〕，４．８７，５．１７，５．２０（各々Ｓ
，２Ｈ），５．４７，５．５３（各々Ｓ，ＩＨ）），６
．６７〜７．８３（ｍ，１４Ｈ），８．７０，９．８０
（各々ｂｒｓ，ＩＨ）質量スペクトル （ｍ／ｅ）Ｍ＋
４４４，３２４，２９６，２３４，９１薄層クロマトグ
ラフィーｎ−へキサン：酢酸エチル（容量比１：１）を
展開溶媒として、プレートＡを用いたＴＬＣでＲｆ＝０
．５４の単一なスポットを示した。 以上のデータより、この得られた油状物は（＄）ーフェ
ニルーＱ−（４ーベンジルオキシカルボニルー２−オキ
ソアゼチジンー１ーイル）一Ｑ−（３ーメトキシフェニ
ル）−アセタミド（約１：１のジアステレオメリック混
合物）と同定した（収率２３．６％）。 参考例 ３ （４Ｓ）ーフエニル−ｏ−（４ーベンジルオキシカルボ
ニルー２ーオキソアゼチジン−１ーイル）一。 一（５−メチルフラン一２−イル）アセタミド（実施例
３において用いた原料化合物）の製造Ｌ−アスパラギン
酸−Ｑ−ペンジルェステル２２．２３夕（１肌Ｍ）をメ
タノール８０のとに懸濁し、このものに、５−メチル−
２ーフルフラール１．１多くＩＱｈＭ）とフエニルイソ
ニトリル１‐０８夕（１０．５肌Ｍ）を加え、窒素気流
中、室温で６日間櫨梓を行なう。 溶媒を減圧下溜去し、得られた油状物を、シリカゲル３
５０夕を充填した直径約６伽の円型カラムにチャージし
、カラムクロマトグラフィーによる精製を行なう。ｎ−
へキサン：酢酸エチル（容量比３：２）からなる溶媒で
溶出を行なう。港出液は各１０の‘ずつ分取を行ない、
分画番号８０から１２９のフラクションを集め、溶媒を
減圧下溜去すると、５５８の９の油状物を得る。このも
のの物性値は以下の通りである。元素分析値 Ｃ汝日２
２Ｎ２０５（分子量４１８．４３）として計算値（％）
Ｃ：６８．８９ Ｈ：５．３０，Ｎ：６．７０実測値
（％） Ｃ：６９．２２，Ｈ：５．４１，Ｎ：６．５５
赤外部吸収スペクトル 〃暴投１３（抑‐，）１７８０
（ｓｈ），１７７０，１７４０，１７００，１６０３核
磁気共鳴スペクトル６ＣｏＣ１３〔（）内は結合定数：
ＨＺ〕２．１０，２．１６（各々Ｓ，細）），２．７７
〜３．５３（ｍ，班），３．９７，４．５９（各々ｍ，
ＩＨ），４．９７，５．２３（各々ｂｒｓ，２Ｈ），５
．５３，５．５７（各々Ｓ，ＩＨ），５．８３（ｍ，Ｉ
Ｈ）６．２６（ｍ，ＩＨ），６．８０〜７．８０（ｍ，
１０Ｈ）），８．６３，９．３７（各々ｂｒｓ，ＩＨ）
）質量スペクトル （ｍ／ｅ）Ｍ＋４１８，２９８，２
７０，２０８，９１薄層クロマトグラフィーｎ−へキサ
ン：酢酸エチル（容量比１：１）を展開溶媒として、プ
レートＡを用いたＴＬＣでＲｆ＝０．５８とＲｆ＝０．
６１のジアステレオメリツク混合物を示す２点を示した
。 以上のデータより、この得られた油状物は（４Ｓ）−フ
エニル−Ｑ一（４ーベンジルオキシカルボニルー２−オ
キソアゼチジン−１ーイル）一Ｑ一（５ーメチルフラン
−２ーイル）ーアセタミド（約１：１の２種のジアステ
レオメリック混合物）と同定した（収率１３．８％）。 参考例 ４ （＄）ーメチル−５，８ージオキソ−ペンゾ〔Ｃ〕一１
ーアザビシクロ〔４，２．０〕オクタン一２ーイルーカ
ルボキシレート〔一般式（Ａ−１），（Ａ一２）におい
てＲ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝日，Ｒ２＝Ｃ比の化合物〕
の製造実施例４で得られた約１：１のジアステレオメリ
ツク混合物からなる（４Ｓ）−メチル−Ｑ−（４ーカル
ボキシルー２ーオキソアゼチジン−１ーイル）一Ｑ−（
フエニル）アセテート１．１６夕（４．３９ｈＭ）に、
無水エーテル３６の上を加え、このものに、室温で雌幹
下、チオニルクロラィド１０．２の‘（１４伍ｈＭ）を
加える。 その後、５時間加熱還流し、次に減圧下、エーテルと過
剰のチオニルクロラィドを溜去する。得られた油状物を
、無水塩化メチレン１００の‘に溶解し、このものを、
室温で鷹梓下、粉末化した無水塩化アルミニウム３．１
３夕（２３．８ｈＭ）を含む２００の【の無水塩化メチ
レン中に、１５分かけて滴下する。その後、１時間３０
分ゆるやかに加熱還流後、反応液を冷却して、氷２０夕
とＩＮ塩酸１００泌を加え、２０分間燈梓する。塩化メ
チレン層を水層と分離し、水層をさらに一度１００の‘
の塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を合わせ
、飽和食塩水で２度洗条後、三硝で乾燥する。溶媒を溜
去して得られた油状物をシリカゲル２００夕を充填した
直径約６肌の円型カラムにチャージし、カラムクロマト
グラフィーによる精製を行なう。へキサン：酢酸エチル
（容量比１：１）からなる混合溶液で溶出を行なう。溶
出液は各１０私ずつ分取を行ない、分画番号６１から１
１０のフラクションを集め、溶媒を減圧下溜去すると、
６８９肌夕の結晶を得る。以下にこのものの物性値を示
す。核磁気共鳴スペクトル ６Ｃ。 ＣＩ３〔（）内は結合定数：日２〕３．１４〔ｄｄ，Ｉ
Ｈ（２．５，１５．０）〕，３．６３〔ｄｄ，ＩＨ（６
．０，１５．０）〕，３．７７（Ｓ，細），４．５８〔
ｄｄ，ＩＨ（２．５，６．０）〕，５．６３（Ｓ，ＩＨ
），７．２７〜８．３０（ｍ，岬）赤外部吸収スペクト
ル ぷ袋１３（肌−，）１７８０（ｓｈ），１７７５，
１７５５１７００，１６００質量スペクトル （ｍ／ｅ
）Ｍ十２４５ ２１７，１８０ １斑 融点 １４０〜１４１℃（酢酸エチル一石油エーテルからさら
に再結晶した）薄層クロマトグラフィー 溶媒Ａを展開溶媒として、プレートＡを用いたＴＬＣで
Ｒｆｏ．４２の１点を示した。 以上のデータより、得られた結晶は（＄）ーメチル−５
，８ージオキソーベンゾ〔Ｃ〕−１ーアザビシクロ〔４
，２．０〕オクタン一２−イルーカルボキシレートと同
定した。 なお、このものは考えられる２種のジアステレオマー異
性体のうち、どちらか一方だけの異性体である（収率６
４．０％）。参考例 ５ （＄）−メチル−５，８ージオキソー（５ーメトキシー
ベンゾ）〔Ｃ〕一１−アザビシクロ〔４，２．０〕オク
タン−２−イルーカルボキシレート〔一般式（Ａ−１）
，（Ａ−２）においてＲ６ニＲ８：Ｒ９＝日，Ｒ７ニー
ＯＣＨ３，Ｒ２ニーＣＨ３の化合物〕の製造実施例５で
得られた約１：１のジアステレオメリツク混合物からな
る（４Ｓ）−メチル−Ｑ−（４ーカルボキシルー２ーオ
キソアゼチジンー１−イル）一Ｑ−（３ーメトキシフエ
ニル）ーアセテート３２０雌（０．８７ｍＭ）に、無水
エーテル７．７のとを加え、このものに、室温で麓梓下
、チオニルクロラィド２．２の‘（３ＭＭ）を加える。 その後、４時間加熱還流を行ない、次に減圧下、エーテ
ルと過剰のチオニルクロラィドを溜去する。得られた油
状物に無水クロロホルム８０の‘を加え、得られた溶液
に、室温で蝿群下、粉末化した無水塩化アルミニウム６
７０の９（５．仇ｈＭ）を一度に加え、そのまま室温で
１時間渡洋を行なった後、さらに４０℃で１時間反応を
行なう。０℃に冷却後、氷５夕とＩＮ塩酸３０の‘を加
え、１０分間燈拝を行ない、クロロホルム層を水層と分
離する。 水層はさらに２度３０の‘のクロロホルムで抽出する。
得られたクロロホルム層を飽和食塩水で２度洗条し、苧
硝で乾燥後、得られた油状物をシリカゲル６０夕を充填
した直径３ｃｍの円型カラムにチャージし、カラムクロ
マトグラフィーによる精製を行なう。へキサン：酢酸エ
チル（容量比３：２）からなる混合溶媒で抽出を行なう
。溶出液は各５Ｍずつ分取を行ない、分画番号６０から
８８のフラクションを集め、溶媒を減圧下溜去すると９
０の９の結晶を得る。以下にこのものの物性値を示す。
核磁気共鳴スペクトル６ＣＤＣ１３〔（）内は結合定数
：ＨＺ〕３．１３〔ｄｄ，ＩＨ（３．０，１６．０）〕
，３．６２〔ｄｄ，ＩＨ（６．０，１６．０）〕，３．
８０（Ｓ，細），３．９０（Ｓ，祖），４．５３〔ｄｄ
，ＩＨ（３．０，６，０）〕，５．６０（Ｓ，ＩＨ），
６．９５（ｄ，ＩＨ（２．５）〕，６．９７〔ｄｄ，Ｉ
Ｈ（２．５，１０．０）〕，８．１０〔ｄ，ＩＨ（１０
．０）〕赤外部吸収スペクトル〃Ｓ袋１３（肌−，）１
７８０（ｓｈ），１７７５，１７５５，１６９５，１６
００質量スペクトル （ｍ／ｅ）Ｍ＋２７５，２４７，
２１６，１８８ 融点 １３８〜１４０．５５ｏｏ（クロロホルム一石油エーテ
ルからさらに再結晶したもの）薄層クロマトグラフィー 溶媒Ａを展開溶媒として、プレートＡを用いたＴＬＣで
Ｒｆｏ．３８の１点を示した。 以上のデータより、得られた結晶は（筋）ーメチルー５
，８−ジオキソー（５ーメトキシーベンゾ）〔Ｃ〕−１
−アザビシクロ〔４，２．０〕オクタン−２ーィルーカ
ルボキシレートと同定した。 なお、このものは考えられる２種のジアステレオマー異
性体のうち、どちらか一方の異性体である（収率３０．
０％）。参考例 ６ （＄）ーメチルー５，８ージオキソー（５ーメチルーフ
ロ）〔２，３一Ｃ〕−１ーアザビシクロ〔４，２．０〕
オクタン−２−イル−力ルボキシレート〔一般式（Ａ−
３），（Ａ−４）におし、てＲ６こ日，Ｒ７＝一ＣＨ８
，Ｘ＝０，Ｒ２＝−ＣＨ３の化合物〕の製造実施例６で
得られた約２：３のジアステレオメリック混合物からな
る（蝿）ーメチルーＱ−（４−力ルポキシル−２−オキ
ソアゼチジン−１−イル）一Ｑ一（５ーメチルフラン−
２ーイル）アセテート１２３雌（０．３６ｈＭ）に、無
水エーテル３．４の‘を加え、このものに、室温で礎梓
下、チオニルクロライド０．９５奴（１３．１ｍＭ）を
加える。 その後、４時間加熱還流を行ない、次に減圧下、エーテ
ルと過剰のチオニルクロラィドを溜去する。得られた油
状物に無水クロロホルム４０の‘を加え、この得られた
溶液に、室温で損梓下、粉末化した無水塩化アルミニウ
ム３１９の９（２．４ｍＭ）を一度に加え、そのまま室
温で１時間鷹拝を行なった後、さらに４０００で１時間
反応を行なう。０℃に冷却後、氷５夕とＩＮ塩酸１５の
‘を加え、１び分間蝿梓を行ない、クロロホルム溶層を
水層と分離する。 水層はらに２度１５の‘のクロロホルムで抽出する。得
られたクロロホルム層を飽和食塩水で２度洗条し、若硝
で乾燥後溶媒を溜去する。得られた油状物をシリカゲル
３５夕を充填した直径約２肌の円型力ラムにチヤージし
、カラムクロマトグラフイーによる精製を行なう。へキ
サン：酢酸エチル（容量比３：２）からなる混合溶媒で
溶出を行なう。溶出液は各４の【ずつ分取を行ない、分
画番号３２から４８のフラクションを集め、溶媒を減圧
下溜去すると３９の９の油状物を得る。以下にこのもの
の物性値を示す。核磁気共鳴スペクトル ６ＣｏＣ１３〔（）内は結合定数：ＨＺ〕２．３７（Ｓ
，９Ｈ），３．０７〔ｄｄ，ＩＨ（３．０，１６．０）
〕，３．５５〔ｄｄ，ＩＨ（６．０，１６．０）〕，３
‐８４（Ｓ，知日），４．３８〔ｄｄ，ＩＨ（３．０，
６．０）〕，５．６３（Ｓ，ＩＨ），６．３５（ｂｒｓ
，ＩＨ）赤外部吸収スペクトル 〃Ｓ皮１３（弧−．）
１７８０，１７６０，１７４５（ｓｈ），１６９５質量
スペクトル （ｍ／ｅ）Ｍ十２４９ Ｍ＋１：２５０，
１９０，１６２薄層クロマトグラフィー溶媒Ａを展開溶
媒として、プレートＡを用いたＴＬＣでＲｆｏ．４７の
１点を示した。 以上のデータより、得られた油状物は（＄）ーメチルー
５，８ージオキソー（５−メチルーフ口）〔２，３，Ｃ
〕一１ーアザビシクロ〔４，２．０〕オクタン一２ーイ
ルーカルポキシレートと同定した。 なお、このものは、考えられる２種のジァステレオマー
異性体のうち、どちらか一方だけの異性体である（収率
４３．３％）。参考例 ７ （＄）ーメチル−５，８−ジオキソーベンゾ〔Ｃ〕一１
−アザピシクロ〔４，２．０〕オクタン−２ーィルーカ
ルポキシリックアシド〔一般式（Ａ−１），（Ａ一２）
においてＲ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９，Ｒ２＝日の化合物〕
の製造参考例４で得られた（＄）ーメチル−５，８ージ
オキソーベンゾ〔Ｃ〕−１ーアザビシクロ〔４，２．０
〕オクタン一２ーイルーカルボキシレート８１の９（０
．３３ｈＭ）を、テトラヒドロフラン９の‘と水７肌か
らなる混合溶媒に溶解させ、このものに無水炭酸カリウ
ム２７４の９（２．０伍ｈＭ）を室温で加え、そのまま
１時間３０分嬢梓を続ける。 減圧下、テトラヒドロフランを溜去後、水層をクロロホ
ルム３地で２度洗条し、次に水層をＩＮ塩酸でｐＨ１．
５に調整後、酢酸エチル５のとで３度抽出を行ない、飽
和食塩水で２度洗条後、苔硝で乾燥し、次に溶媒を溜去
する。得られた粗結晶を、酢酸エチル一石油エーテルの
混合溶媒から再結晶すると８３双９の結晶を得る。以下
にこのものの物性値を示す。核磁気共鳴スペクトル ６ｏｏゞＤ〔（）内は結合定数：Ｈｚ〕 ３．１０〔ｄｄ，ＩＨ（３．０，１５．０）〕，３．６
３〔ｄｄ，ＩＨ（６．０，１５．０）〕，４．６０〔ｄ
ｄ，ＩＨ（３．０，６．０）〕，５．６７（Ｓ，ＩＨ）
，７．３０〜８，２３（ｍ，岬）赤外部吸収スベクトル
レ忌繋１３（抑‐，）１７７０，１７５５（ｓｈ），
１７４０（ｓｈ），１７００，１６００融点１２９〜１
３０ｑｏ（酢酸エチル−石油エーテルから再結晶したも
の）薄層クロマトグラフィー 酢酸エチル：酢酸（容量比１０：１）を展開溶媒として
、プレートＡを用いたＴＬＣでＲｆｏ．３４の１点を示
した。 以上のデータより、得られた結晶は（＄）−５，８ージ
オキソーベンゾ〔Ｃ〕−１ーアザピシクロ〔４，２．０
〕オクタン−２−イルーカルポキシリツクアシドと同定
された。 なお、このものは、考えられる２種のジアステレオマ−
異性体のうち、どちらか一方だけの異性体である（収率
８７．２％）。参考例 ８ 次に参考例に示した化合物中、代表的な次の化合物の８
−ラクタマーゼ阻害活性を示す。 濃 度 阻止率 参考例６で合成された化合物 ２１がノ地 ８％参考
例７で合成された化合物 １０〃タソ彼 １０％活性は
発色性セフアロスポリンを基質として用いるＡｎｔｉｍ
ｉｏｒｏｂｉａＩ Ａ袋ｎｔａｎｄＣｈｅｍｏ比ｅｒａ
ｐｙ第１巻、２８３頁（１９７２年）記載の方法に準じ
て、ェンテロバクターｓｐ．ＫＹ３０７３の生産する３
ーラクタマーゼを用いて測定した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔I〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、アルコキシ基、置換また
   は非置換のアラルキルオキシ基、置換または非置換のア
   シルオキシ基、置換または非置換のスルホニルオキシ基
   、二置換アミノ基あるいはアジド基を表わし、Ｒ＿２お
   よびＲ＿４は同一でも異なってもよく、水素原子、アル
   キル基、アラルキル基またはトリアルキルシリル基（こ
   れらは置換されていてもいなくてもよい）を表わし、Ｒ
   ＿３はアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルケ
   ニル基、アラルケニル基、アルキニル基、アラルキニル
   基、複素環式基またはアシル基（これらは置換されてい
   てもいなくてもよい）を表わす〕で表わされる２−アゼ
   チジノン誘導体およびその薬理的に許容される塩。 ２ 一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３およびＲ＿４は前記
   と同義を表わす）で表わされる光学的に活性な特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、アルコキシ基、置換また
   は非置換のアラルキルオキシ基、置換または非置換のア
   シルオキシ基、置換または非置換のスルホニルオキシ基
   、二置換アミノ基あるいはアジド基を表わし、Ｒ′＿２
   はアルキル基、アラルキル基またはトリアルキルシリル
   基（これらは置換されていてもいなくてもよい）を表わ
   し、Ｒ＿３はアルキル基、アリール基、アラルキル基、
   アラケニル基、アラルケニル基、アルキニル基、アラル
   キニル基、複素環式基またはアシル基（これらは置換さ
   れていてもいなくてもよい）を表わし、Ｒ＿５はアルキ
   ル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基（
   これらは置換されていてもいなくてもよい）を表わす〕
   で表わされる２−アゼチジノン誘導体に、ハロゲン化剤
   を作用させ、イミドイルハライド誘導体とし、次にアル
   コールまたはアルコキシドを作用させてイミノエーテル
   誘導体とした後、加水分解を行なうようことを特徴とす
   る一般式〔I〕′▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１，Ｒ′＿２，Ｒ＿３は前記と同義を表
   わし、Ｒ′＿４はアルキル基、アラルキル基またはトリ
   アルキルシリル基（これらは置換されていてもいなくて
   もよい）を表わす〕で表わされる化合物の製造法。