JPS6048990A - １，５−イミノ−３−ベンゾアゾシンジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗腫瘍活性を有する新規な４−シアノヘキサヒ
ドロ−１，５−イミノ−３−ベンゾアゾジンジオン誘導
体およびその薬理上許容される酸付加塩ならびにその製
造方法に関するものである。

更に詳しくは本発明は一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水′素原
子または低級アルキル基を示し　ａＳは水素原子、低級
アルキル基または低級アルコキシカルボニル基を示し　
Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示す
。） を有する４−シアノヘキサヒドロ−１，５−イミノ−３
−ベンゾアゾジンジオン誘導体およびその薬理上許容さ
れる酸付加塩ならびにその製造方法に関するものである
。

前記一般式（Ｉ）において、低級アルキル基という表現
は、炭素数１乃至４個の直鎖状若しくは分枝鎖状のアル
キル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチル基があげ
られ、低級アルコキシ基とは炭素数１乃至４個の直鎖状
若しく鉱分枝鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメト
キシ、エトキシ、ｎ−１０ボキシ、インプロポキシ、ｎ
−７’）キシまたはインブトキシ基があげられ、ハロゲ
ン原子とは、例えばフッ素、塩素、臭素があげられる。

前記一般式（Ｉ）において、特に好適には　ｎｌはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピルのような低級アルキル基であ
り、Ｒ２は水素原子またはメチル、エチルのような低級
アルキル基であり　’ｉ　Ｒ３は水素原子、メチル基ま
たはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルのような
低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ４およびＲ５は
同一または異なって水素原子、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピルのような低級アルキル基またはメトキシ、ニドキ
シ、ｎ−５プロポキシのような低級アルコキシ基である
化合物をあげることができる。

本発明者等は１．５−イミノ−ベンゾアゾシン誘導体の
合成およびその薬理活性について、長年に亘って鋭意研
究を重ねた結果、前記一般式（Ｉ）’ｔ　有する４−シ
アノへキサヒドロ−１，５−（ミノ−３−ベンゾアゾジ
ンジオン誘導体がすぐれた抗腫瘍活性を有することを見
出して本発明を完成した。

本発明によって得られる前記一般式（１）を有する化合
物としては例えば次の表−１に示す化合物があげられる
。

表−１ ４−シアノヘキサヒドロ−１，５−イミノ−３−ベンゾ
アゾジンジオン誘導体 ＩＨＨＨＨＲ ２ＨＨＨＨＭｅ ３　ＨＨＨＨＩｔ ４　ＨＨＨＨ０Ｍ６ ５　ＨＨＨＨ０Ｅｔ ６　ＨＨＨＭｅ　Ｍｅ ７　ＨＨＨｎ−Ｐｒ　１ｉｆｔ ８　ＨＨＨＭＧＯＭｅ ９　ＨＨＨ０Ｍ８　Ｍｅ ｌｏ　ＨＨＨＯＭｅ　Ｐｔ ｊＩ　ＨＨＨＯＭｅ　ＯＭｅ １２　ＨＨＨＯＭｏ　０Ｅｔ １３　ＨＨＨ０Ｆｉｔ　ＭＧ １４　ＨＨＨ０−ｎ−Ｐｒ　Ｐｒ １５　ＨＨＭｅ　ＨＨ １６ＨＨＭｅ　ＨＭｅ ＨＨＨＭＧ　ＨＰｒ １８　ＨＨＭＧ　ＭＧ　Ｈ １９ＨＨＭｅ　Ｍｅ　ＭＧ ２０　ＨＨＭＱ　Ｍｅ　Ｅ　ｔ ２１　ＨＨＭｅ　Ｍｅ　ＯＭｅ ２２　ＨＨＭＧ　Ｍ（Ａ　１ｔ ２３　ＨＨＭｅ　Ｅｔ　Ｈ ２４ＨＨＭｅ　Ｅｔ　ＭＧ ２５　ＨＨＭｅ　ＯＭｅ　Ｈ ２６ＨＨＭＧ　ＯＭｅ　Ｍｅ ２γ　ＨＨＭｅ　ＯＭｅ　ＯＭｅ ２８　ＨＨＭＧ　ＯＥｔ　Ｈ ２９ＨＨＭｅ　ＯＫｔ　Ｐｒ ３０　ＨＨＭｅ　ＯＫｔ　ＯＭｅ ３１　ＨＨ−ＣＯＭｅ　ＨＭｅ １ ３２　ＨＨ−ＣＯＭ（ｌ　ＭＧ　ＯＭｅ１ ３３　ＨＨ−Ｃ−（）Ｉｔ　ＯＥｔ　Ｆｉｔ３４　ＨＭ
ｅ　ＨＨ０Ｍ６ ３５　ＨＭｅ　Ｍｅ　Ｍｅ　Ｈ ３６ＨＭｅ　Ｍｅ　Ｍｅ　Ｆｉｔ ３７　ＨＭｅ　Ｍｅ　ＯＭｅ　Ｈ ３８ＨＭ　ｅ　Ｍ　ｅ　ＯＫ　ｔ　Ｍ　ｅ３９　ＨＥｔ
、　Ｍｅ　Ｏｇｔ　ＯＭｅ４０　Ｈｎ−Ｐｒ　Ｍｅ　０
−ｎ−Ｐｒ　Ｈ４１Ｍｅ　ＨＨＨＨ ４２Ｍｅ　ＨＨＨＭＧ ４３　Ｍｅ　ＨＨＨＰｒ ４４　Ｍｅ　ＨＨＨｎ−Ｐｒ ４５　Ｍｅ　ＨＨＨ１−Ｐｒ ４６　Ｍｅ　ＨＨＨｎ−Ｅｕ ４７　Ｍｅ　ＨＨＨＯＭｅ ４８　Ｍｅ　ＨＨＨ０Ｅｔ ４９　Ｍ　ｅ　ＨＨＨＯ−ｎ　−Ｐ　ｒ５０　Ｍｅ　Ｈ
ＨＩ（Ｏ−ｎ　−％ ５１　Ｍｅ　ＨＨＨＯ−１−Ｅｕ ５２　Ｍ　ｅ　ＨＨＭ　ｅ　Ｈ ５３Ｍｅ　ＨＨＥｔ　Ｈ ５４Ｍｅ　ＨＨｎ−Ｐｒ　Ｈ ５５Ｍｅ　ＨＨＭｅ　＋）ＭＧ ５６　Ｍｅ　ＨＨＭｅ　０Ｒｔ ５７　Ｍｅ　ＨＨＭｅ　Ｏ−ｎ　−Ｅｕ５８　Ｍｅ　Ｈ
ＨＨｉｔ　ＯＭｅ ５９　Ｍｅ　ＨＨＥｔ　０Ｆｊｔ ６０　Ｍｅ　ＨＨＥｔ　０−１−Ｐｒ ６１　Ｍｅ　ＨＨｎ−Ｐｒ　０−ｎ−Ｅｕ６２　Ｍｅ　
ＨＭｅ　ＲＨ ６３Ｍｅ　ＨＭｅ　ＨＭＧ ８４　Ｍｅ　ＨＭｅ　ＨＥｔ ６５　Ｍ　ｅ　ＨＭ　ｅ　Ｈｎ　−Ｐ　ｒ６６　Ｍ　ｅ
　ＨＭ　ｅ　Ｈｉ　−Ｐ　ｒ８７　Ｍｅ　ＨＭｅ　Ｈｎ
−Ｅｕ ６８　Ｍｅ　ＨＭｅ　Ｈ１−Ｅｕ ６９　Ｍｅ　ＨＭｅ　ＨＯＭｅ ７０　Ｍｅ　ＨＭｅ　Ｈ０Ｆｉｔ ７１　Ｍｅ　ＨＭｅ　ＨＯ−ｎ−Ｐｒ ７２　Ｍｅ　ＨＭｅ　Ｈ０−１−Ｐｒ ７３　Ｍｅ　ＨＭｅ　ＨＯ−ｎ−Ｅｕ ７４　Ｍｅ　ＨＭｅ　’Ｍｅ　Ｈ ７５Ｍ　ｅ　ＨＭ　ｅ　Ｍ　ｅ　Ｍ　ｅ７６　ＭＧ　Ｈ
Ｍｅ　Ｍｅ　Ｅｔ ７７　Ｍｅ　ＨＭｅ　Ｍｅ　ｎ−Ｐｒ ７８　Ｍｅ　ＨＭｅ　Ｍｅ　１−Ｐｒ ７９　Ｍ　ｅ　ＨＭ　ｅ　Ｍ　ｅ　ｎ　−Ｂ　ｕ８０　
Ｍｅ　ＨＭｅ　Ｍｅ　ＯＭｅ ８１　Ｍｅ　ＨＭｅ　Ｍｅ　０Ｅｔ ８２　Ｍｅ　ＨＭｅ　Ｍｅ　Ｏ−ｎ−Ｐｒ８３　Ｍｅ　
ＨＭｅ　Ｍｅ　０−１−Ｐｒ８４　Ｍｅ　ＨＭｅ　Ｍｅ
　Ｏ−ｎ−Ｅｕ８５　Ｍｅ　ＨＭｅ　Ｅｔ　Ｈ ８６Ｍｅ　ＨＭｅ　Ｅｔ　ＭＧ ８７　Ｍｅ　ＨＭｅ　Ｅｔ　ＯＭｅ ８８　Ｍｅ　ＨＭｅ　ｎ−Ｐｒ　０Ｅｔ８９　Ｍｅ　Ｈ
Ｍｅ　ｎ−Ｂｕ　０−ｎ−Ｐｒ９０　Ｍｅ　ＨＭｅ　ｎ
−Ｅｕ　Ｏ−１−Ｐｒ１ ９１　Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−ＯＭｅ　ＨＨ １ ９２Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−ＯＭｅ　ＨＭｅ １ ９３　Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−（ＩＭｅ　Ｍｅ　Ｈ１ ９４、Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−ＯＭｅ　Ｍｅ　Ｅｔ１ ９５　Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−ＯＭｅ　Ｍｅ　ＯＭｅ１ ９６　Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−（）Ｍｅ　Ｐｔ　ＯＭｅ１ ９７　Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−ＯＭｅ　ＯＭｅ　Ｈ１ ９８Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−（）Ｍｅ　ＯＭｅ　Ｍａ２ＯＭｅ　
Ｈ−Ｃ−ＯＭｅ　ＯＥｔ　Ｈ１ １００Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−ＯＭｅ　０−ｎ−Ｐｒ　Ｆｉｔ１ １０１　Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−ＯＥｉｔ　ＨＨ１ １０２Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−（ＩＦｉｔ　ＨＦｉｔ１ １０３　’Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−Ｏｕｔ　ＨＯＭｅ１ １０４　Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−ＯＥ　ｔ　Ｍｅ　Ｈ１ １０５Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−（）Ｅｉｔ　Ｍｅ　ＯＭｅ１ １０６　Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−ＯＥｔ　ＯＫｔ　Ｈ１ １０７Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−ＯＥｔ　ＯＥｔ　Ｍ。

１ １０８　Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−０−ｎ−ＰｒＨＯＭｅ１０９　
Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−０−ｎ−Ｐｒ　Ｍｅ　ＯＭｅ１ １１０　Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−０−ｎ−ＢＩＮ　ＨＯＭｅ１ １１１　Ｍｅ　Ｈ−Ｃ−０−ｎ−Ｂｕ　Ｅｉ　Ｏ−ｎ−
Ｐｒ１１２　Ｍｅ　Ｍｅ　ＨＨ’　Ｈ １１３Ｍｅ　Ｍｅ　ＨＨＯＭｅ １１４　Ｍｅ　ＭＩ３　ＨＭｅ　ＯＭｅ１１５　Ｍｅ　
Ｍｅ　Ｍｅ　ＨＨ １１６Ｍｅ　Ｍｅ　Ｍｅ　ＨＯＭｅ １１７　Ｍｅ　Ｍｅ　Ｍｅ　Ｈ０Ｅｔ １１８　Ｍｅ　Ｍｅ　Ｍｅ　Ｍｅ　ＯＭｅ１１９　Ｍｅ
　Ｍｅ　Ｍｅ　Ｅｔ　ＯＥｔ１ １２０　Ｍｅ　Ｍｅ　−Ｃ−ＯＭｅ　ＨＯＭｅ１ １２１　Ｍｅ　Ｍｅ　−Ｃ−ＯＭｅ　Ｍｅ　ＯＭｅ１ １２２　Ｍｅ　Ｍｅ　−Ｃ−ＯＥｔ　ＨＯＭｅ１ス３　
Ｍｅ　Ｍｅ　−ｃ−ＯＥｉｔ　Ｍｅ　ＯＭｅ１２４　Ｍ
ｅ　Ｒｔ　ＨＨＨ １２５Ｍｅ　Ｅｔ　Ｍｅ　ＨＯＭｅ １２６　Ｍｅ　Ｅｔ　Ｍｅ　Ｍｅ　ＯＭｅ１ １２７　Ｍｅ　Ｅｔ　−Ｃ−ＯＭｅ　ＨＯＭｅ１ １２８　Ｍｅ　Ｅｔ　−Ｃ−ＯＥｔ　Ｍｅ　ＯＭｅ１２
９　Ｍｅ　ｎ−Ｐｒ　Ｍｅ　ＨＯＭｅ１３０　Ｅｔ　Ｈ
ＨＨＯＭｅ １３１　Ｂｉｔ　ＨＨＭｅ　ＯＭｅ １３２　Ｅｔ　ＨＭｅ　ＨＨ １３３Ｒｔ　ＨＭｅ　ＨＥｔ １３４　Ｅｔ　ＨＭｅ　ＨＯＭｅ １３５　Ｅｔ　ＨＭｅ　Ｍｅ　ＯＭｅ １３６　Ｅｔ　ＨＭｅ　Ｆｉｔ　ＯＥｔ１ １３７　Ｆｉｔ　Ｈ−Ｃ−ＯＭｅ　ＨＯＭｅ１３８　Ｅ
ｔ　Ｊ（−Ｃ−ＯＭｅ　Ｍｅ　ＯＭｅＯ １ ？３９　！ｌｅｔ　Ｈ−Ｃ−ＯＥｔ　ＨＯＭｅ１ １４０　１１ｅｔ　Ｈ−Ｃ−ＯＥｔ　Ｍｅ　０Ｍｇ１４
１　Ｅｔ　Ｍｅ　Ｍｅ　Ｈ０Ｍｇ １４２　Ｅｔ　Ｍｅ　Ｍｅ　Ｍｅ　０Ｍｇ１４３　Ｆｉ
ｔ　Ｅｔ　Ｍｅ　Ｈ０Ｍｇ１４４　Ｂｔ　ｎ−Ｐｒ　Ｍ
ｅ　Ｍｅ　０Ｍｇ１４５　ｎ−Ｐｒ　ＨＨＨ０Ｍｇ １４６　ｎ−Ｐｒ　ＨＭｅ　ＨＯＭｅ １４７　ｎ−Ｐｒ　ＨＭｅ　Ｍｅ　ＯＭｅ１ １４８　ｎ−Ｐｒ　Ｈ−Ｃ−ＯＭｅ　ＨＯＭｅ１ １４９　ｎ−Ｐｒ　Ｈ−Ｃ−１ｔＭｅ　０Ｍｇ１５０　
ｎ−Ｐｒ　Ｍｅ　Ｍｅ　Ｈ０Ｍｇ１５１　ｎ−Ｐｒ　Ｅ
ｔ　Ｍｅ　Ｍｅ　０Ｍｇ１５２　１−Ｐｒ　ＨＭｅ　Ｈ
０Ｍｇ １５３　ｎ−Ｂｕ　ＨＭｅ　Ｍｅ　０Ｍｇ１５４　１−
Ｂｕ　ＨＭｅＩ　Ｈ０Ｍｇ１５５　１−Ｂｕ　ＨＭｅ　
ＯＭｅ　Ｍｅ表中、Ｍｅ、　ＩｔｊＰｒ、　Ｂｕはそれ
ぞれメチル、エチル、プロピル、ブチル基を表わす。

また前記一般式（１）　ｖｉｌ−有する化合物は必要に
応じて薬理上許容される酸付加塩の形にすることができ
る。そのような酸付加塩とは塩基性化合物の毒性を増大
しない酸との塩を意味するもので、これらの酸付加塩と
しては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メ
タリン酸、硝酸、及び硫酸のような鉱酸、並びに酢酸、
シュウ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、グリコール酸
、クルコン酸、クルクロン酸、コハク酸、マレイン酸、
フマル酸のような有機酸の塩をあげることができる。

本発明の前記一般式（１）’を有する化合物は、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は前述した
ものと同意義全示し、Ｒ６およびＲ７は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような低級アルキル
基あるいは、置換基としてメチル、工ｆ、ｎｚ、ｎ−プ
ロピル、イソプロピルのような低級アルキル基、フッ素
、塩素、臭素のようなハロゲン原子、ニトロ基などを有
するベンジル基あるいは無置換のベンジル基などのアラ
ルキル基を示す。）を有する化合物を葉令箒幹中零噂酸
化することによって 一般式 （式中、Ｒ１、ｕ　２　、　ｕ　Ｓ　、　Ｒ４およびＲ
５は前述したものと同意義を示す。Ｘ０鉦Ｃｔｅ、Ｂｒ
ｅ、工ｅあるいはＮ０５ｅなどの塩形成基を示す。）を
有する化合物全製造し、次いで前記一般式Ｑ［Ｄを有す
る化合物をシアノ化することによって得られる。

前記一般式（Ｉｆ）　’（ｉｒ有する化合物を酸化して
前記一般式（至）を有する化合物を得る反応は溶剤の存
在下で化合物（「）全酸化剤で酸化することによって笑
施することかできる。反応に使用される酸化剤としては
、セリウムアンモニウムニドラード、硝酸などが好適で
あり、溶剤としては水あるいはメタノール、エタノール
、ｎ−プロパツールなどの低級アルコール、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランのよ
うな水溶性有機浴剤と水との混合溶剤が好適である。通
常は６規定乃至１６規定の硝酸水溶液中で本反応を行な
うのが最も好ましい。反応温度は特に限定はないが、通
常０℃乃至５０℃付近であり、反応時間は反応温度、使
用する酸化剤及び溶剤の種類などによって異なるが、通
常１０分間乃至２時間位である。

反応終了後、前記一般式（至）を有する化合物は常法に
従って反応混合物から採取することができる。例えば硝
酸を酸化剤として使用した場合は、反応終了後、反応混
合物に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツールあ
るいはイソプロパツールのような低級アルコールを加え
ることによって、前記一般式［相］を有する化合物の二
硝酸塩（Ｘ−Ｎｏ３）を結晶として沈澱せしめ、戸数す
ることによって得ることができる。

前記一般式価を有する化合物から本発明の前記一般式（
１）ｆｆｉ有する目的化合物を得る反応を実施するに当
って、反応は溶剤の存在下で前記一般式（２）を有する
化合物を例えば青酸塩の存在下で中本口することによっ
て実施できる。反応に使用される青酸塩としては、青酸
カリウムあるいは青酸ナトリウムが好適であり、溶剤と
しては水あるいはメタノール、エタノール、ｎ−プロパ
ツールなどの低級アルコール、アセトニトリル、ジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロフランのような水溶性有
機溶剤と水との混合溶剤が好適である。中渾口剤として
は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、などが好
適である。

通常、青酸カリの存在下、水溶液中にて炭酸水素ナトリ
ウム水溶液にて中和するのが最も好ましい。反応温度は
特に限定はないが、通常０℃乃至５０℃付近であシ、反
応時間は反応温度などによって異なるが、通常１０分間
乃至３０分間位である。

反応終了後、本発明の前記一般式（Ｉ）を有する目的化
合物は常法に従って反応混合物から採取することができ
る。

例えば反応混合物を、水不混和性の有機溶剤で抽出し、
得られる有機溶剤層を洗浄し、乾燥した後、抽出液より
溶剤全減圧留去することによって得ることができる。

本発明の方法を実施するに当って原料化合物として用い
た前記一般式（Ｉ［）　ｆｆｉ有する化合物は、例えば
次に示す方法で製造される。

（１９） ０２Ｒ６ ■　（ロ） （２１） （２０） （Ｉｂ）　（ＩＩｃ） 上記式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は
前述したものと同意義を示し、Ｒ，ＲおよびＲ１０は同
一または異なって低級アルキル基を示す。

第１工程は一般式（７）を有する化合物を製造す（２２
） ル工程で一般式（財）を有するアミノアセクール誘導体
を一般式 （式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲは前述したものと同意
義を示す。） を有するカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させ
ることによって得られる。

本反応は通常のアシル化反応の手段によって実施するこ
とができる。弐〇〇ヲ有するカルボン酸を遊離の形で使
用する場合には適当な縮合剤を用いる。縮合剤としては
例えばジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジ
イミダゾールなどの脱水剤をあげることができる。弐〇
〇を有するカルボン酸の反応性誘導体としては例えば酸
クロリド、酸プロミドのような酸パライト、炭酸モノエ
チルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなどの炭酸
モノ低級アルキルエステルとの混合酸無水物、ピバリン
酸、トリクロル酢酸などの低級アルカン酸との混合酸無
水物、ｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロルフェ
ニルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステルの
ような活性エステル等があげられる。

本アシル化反応は通常溶剤の存在下で行なうのが好まし
く、使用される溶剤としてはテトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロルメタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの脂肪酸
ジアルキルアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性有
機溶剤およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適
である。なお、化合物■の反応性誘導体の種類によって
は必要に応じて塩基を存在させることがある。塩基の例
としては重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリン、ピリジン、ルチジンなどの有機塩基があ
げられる。反応温度および反応（２３） 時間には特に限定はないが、通常室温または−１０”（
！乃至０℃位の冷却下において３０分間乃至３時間反応
させる。

反応終了後、本工程の目的化合物（７）は常法に従って
反応混合物から採取することができる。

例えば反応混合物を水洗し、乾燥後、溶剤を留去するこ
とによって得るととができる。

第２工程は一般式（ロ）を有する化合物を製造する工程
で一般式Ｃｖ）を有する化合物を酸と処理することによ
って達成される。

本反応を実施するに当って、反応は溶剤の存在下で化合
物（Ｖ）’ｅ酸と処理することによって実施することが
できる。反応に使用される酸としては触媒量の塩酸、硫
酸、リン酸などの鉱酸またはメタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸などのスルホン
ａｉＥ好適であり、溶剤としては水あるいはメタノール
、エタノール、ｎ−プロパツールなどの低級アルコール
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドなどの脂肪酸シアル（２４） キルアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル等の水溶性有機溶剤およ
びこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適である。通
常は濃塩酸を触媒としてアセトニトリル中で本反応を行
なうのが最も好ましい。反応温度は特に限定はないが、
通常０℃乃至５０℃付近であり、反応時間は反応温度、
使用する酸および溶剤の種類などによって異なるが、通
常１０分間乃至２時間位である。

反応終了後、本工程の目的化合物（ロ）は常法に従って
反応混合物から採取することができる。

例えば反応混合物を中和後、水不混和性１機溶剤で抽出
し、得られる有機溶剤層を洗浄し、乾燥した後、抽出液
より溶剤を留去することによって得ることができる。

第３ａ工程は一般式（至）を有するベンゾアゾシン−４
−オン誘導体を製造する工程で、一般式（至）を有する
化合物を不活性溶剤中、酸と加熱することによって達成
される。

反応に使用される酸および溶剤は前記第２工程で使用さ
れる酸および溶剤と同様であるが、好適には溶剤を兼ね
て過剰に使用するトリフルオロ酢酸をあげることができ
る。

反応温度は通常６０℃乃至１５０℃であるが、好適には
７０℃乃至１００℃である。反応に要する時間は通常３
０分間乃至３時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物（至）は前記第２工程
と同様にして反応混合物から採取することができる。

第３ｂ工程は一般式鵠を有するベンゾアゾシン−４−オ
ン誘導体を一般式（Ｖ）？有する化合物から直接製造す
る工程で、化合物（ｖ）ヲ不活性溶剤中、酸と加熱する
ことによって達成される。

本工程に使用される酸、溶剤の種類、反応温度および反
応時間は前記第３ａ工程と同様である。

反応終了後、本工程の目的化合物■は前記第２工程と同
様にして反応混合物から採取することができる。

第４工程は、一般式幅）を有するベンゾアゾシン−４−
オン誘導体を製造する工程で一般式（至）を有する化合
物を水溶性溶剤中、アルカリ加水分解することによって
達成される。

使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリ金属の水酸化物、あるいは、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのアルカ
リ金属のアルコラード類などをあげることができる。好
適にはナトリウムメチラートである。

使用される溶剤としては、メタノール、エタノール、グ
ロパノールのようなアルコール類もしくはそれらと水と
の混合溶剤、あるいは、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンのような水溶性のエーテル類をあげることができる。

反応温度は通常５０℃乃至１５０℃付近であるが、還流
するのが一般的である。

反応に要する時間は、原料化合物、溶剤、塩基の種類ま
たは反応温度によって異なるが、通常５時間乃至２０時
間である。

反応終了後、一般式幅）ｆ：有する化合物は常（２７） 法に従って反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に水を加え、水不混和性溶剤で抽出し、溶剤を留去す
る事によって得ることができる。

第５工程は一般式（ｉ）ｏを有する１、５−アルキルイ
ミノベンゾアゾシン誘導体を製造する工程で、一般式（
■＞を有する１、５−イミノベンゾアゾシン誘導体を不
、活性溶剤中、塩基の存在下一般式 ％式％（） （式中、Ｒ１゜は前述したものと同意義を示し、Ｘは塩
素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を示す。）を有す
るアルキルハライドと反応させることによって達成され
る。

化合物（６）において好適には沃化メチル、沃化エチル
、臭化エチル、沃化ｎ−プロピル、臭化ｎ−プロピル、
沃化イングロビル、沃化ｎ−ブチル、臭化ｎ−ブチル、
沃化イングロビルをあげることができる。

（２８） 使用される塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基
またはトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、
ピリジン、ルチジン、コリジンのような有機塩基をあげ
ることができるが、好適には無機塩基である。

使用される溶剤はアセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホリルトリアミド、ジメチルスル
ホキシドのような極性有機溶剤、またはそれらの混合溶
剤である。

反応温度は通常０℃乃至１００℃でア〕、反応に要する
時間は使用される原料化合物、塩基、溶剤の種類または
反応温度によって異なるが通常３０分間乃至１０時間で
ある。

反応終了後、本工程の目的化合物■は常法に従って反応
混合物よフ採取される。例えば溶剤を留去した後、残渣
に希アルカリ水溶液を加え、水不混和性溶剤で抽出し、
溶剤を留去することによって得ることができる。

第６ａ工程′は、一般式（Ｉｌａ）　Ｔｈ有する化合物
を製造する工程で、一般式（至）を有する化合物を還元
することによって達成される。

使用される還元剤としては、水素化ジェトキシアルミニ
ウムリチウムあるいは水素化ジイソブチルアルミニウム
（ＤＩＢＡＨ）などの金属水素化物をあげることができ
る。

使用される溶剤としては、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素あるいはジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランなどのエーテル類を用いることができる。

反応温度は一８０℃乃至−３０℃付近である。

最適には、ＤＩＢＡＨを還元剤とし、トルエン中、−７
０℃にて行うのが良い。

反応に要する時間は原料化合物、溶剤、還元剤の種類ま
たは反応温度によって異なるが、通常３０分間乃至５時
間である。

反応終了後、本発明の目的化合物（Ｉｌ＆）は常法に従
って反応混合物から採取される。例えば反応混合物に希
塩酸金加え、溶剤を留去して得た残渣に弱アルカリ性水
溶液を加え、水不混和性溶剤で抽出し、溶剤を留去する
ことによって得ることができる。

第６ｂ工程および第６ｄ工程は、上記の６ａ工程と全く
同様に還元剤にて還元することによシ達成することがで
きる。

第６Ｃ工程は、第５工程と全く同様に、アルキル化剤（
ＸＩ）’＆もちいて達成することができる。

上記各工程で得られた目的化合物は必要に応じて常法に
従って再結晶法、再沈澱法、減圧蒸留法、カラムクロマ
トグラフィーなどの精製手段を用いて更に精製すること
ができる。

抗腫瘍活性 不発明の前記一般式（１）　’に有する４−シアノヘキ
サヒドロ−１，５−イミノ−３−ベンゾアゾジンジオン
誘導体はエールリッヒ癌細胞に対してすぐれた抗腫瘍活
性を有し、制癌剤として有用である。その目的のための
投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、シロップ剤などによる経口投与あるいは静脈内注
射、筋肉内注射などによる非経口投与があげられる。

（３１） 投与量は年令、体重、症状など並びに投与形態および投
与回数によって異なるが、通常は成人に対して１日約５
０乃至５０００ｍ９ｉ１回または数回に分けて投与する
。

次に実施例および参考例をあげて本発明をさらに具体的
に説明する。

実施例１ ＣＨ。

３．８−ジメチル−１，２，３，４，５，６−へキサヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−１，５−メチルイミノ−７゜９
、１０−　）ジメトキシ−３−ベンゾアゾシン０．３２
２全０．５−の８規定硝酸に溶解し、−５℃に保って１
．５罰の濃硝酸を加える。添加終了後（３２） １５℃以下に保ちながら２時間攪拌する。この反応混合
物へ、２Ｍのエタノール、つづいて１Ｑｍｎのエーテ／
ｌ／ｌ−加えると黄色沈澱が析出する。３０分放置して
沈澱が充分に析出したら上澄みをデカントする。残５査
全エーテルを用い、数回デカントし、真空ポンプにて吸
引乾燥すると、前記式（［０（Ｒ−Ｒ−Ｒ−ＣＨ３，Ｒ
−Ｈ。

：ａ　−０ＣＨ３）　＠有する中間体が得られる。この
黄色沈澱ｆ　２　ｍｉの冷水に溶解し、１０ｍｔ３のジ
クロロメタンを加え、さらｃｙ　ｏ即の青酸カリウムを
加えた後、はげしく攪拌しながら少量ずつ重ソウ水溶液
を加えｐａｓ付近とする。３０分攪拌をつづけた後、ジ
クロロメタン層を分液し、水層をさらにジクロロメタン
にて抽出する。得られたジクロロメタン溶液を合わせて
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を減圧留去する。残シ
査全ＲＰ−８のカラムクロマトグラフにて精製すると、
メタノール／水−６／４の混合溶剤の留分より、０．１
１ｆ（３９％）の目的化合物が得られる。

融点　１２２〜１２４℃ 赤外線吸収スペクトル　ν　ｃｍ＝ ａＸ ２２００（ｗ）、１６５０．１Ｂ３９，１６２０．１２
３３１９６（３Ｈ，８）、２．２１（ＩＨ，ｄ、、Ｔ−
２０，５Ｈｚ　）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．３２（
３Ｈ，ｓ）。

２．４６（ＩＨ，ｄ４ｄ、、ｒ−１１，５，１９，０，
５Ｈｚ）。

２．７３（ＩＨ，ａｄ、Ｊ−２０，５，７，５Ｈｚ）。

２．７９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１１５，３，５Ｈｚ）。

３．３２（ＩＨ，ｄａｄ、Ｊ−７，５，２，５，１５Ｈ
ｚ）。

３．６３（１Ｈ，ｄｅｌ、Ｊ−２，５，０，５Ｈｚ）、
３．８１（ＩＨ，ｄａｄ、Ｊ−３，５，１，９，１５Ｈ
ｚ）。

４．０２（３Ｈ，ｓ） 紫外線吸収スペクトル　λ１１０Ｈ Ｄｍ　： ａｙ ２７０（ε−１３，２００） 元素分析　Ｃ４６Ｈ１９Ｎ５０３　として計算値Ｃ１６
３γ７　；Ｈ，６，３６：Ｎ　、　１３．９４実測値Ｃ
，８３，５６；Ｈ，６，４７；Ｎ、１３．８０　’参考
例１ アセタール ２０．４４　？　（６８，８ｍｍｏｔ）のＮ−エトキシ
カルボニル−（２，ｓ−ジメトキシフェニル）アラニン
を５００Ｍのジクロルメタンに溶解し、−１５℃に冷却
しながらイソブチルクロロホルメートを滴下する。終了
後、約−５℃にて２時間攪拌Ｌ、−１５℃に再冷却して
、９．０２　ｆのザルコシナールジメチルアセクールの
３０ｍＡジクロジクロルメタン溶液する。後、室温以下
に２時間攪拌する。反応混合物を充分水洗し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去すると、目的
化合物が収率８５　％　（２３，３０ｆ　）で得られた
。

（３５） 融点　９７〜９８℃ ＫＢｒ　−１ 赤外線吸収スペクトル　ν　Ｃ１ｎ＝ ａＸ ３４００．１７０５．１６３５ 元素分析　Ｃ１９Ｈ５ＯＮ２０７　として計算値Ｃ，５
７，２７；Ｈ，７，５９；Ｎ、７．０３実測値Ｃ，５６
，９８；Ｈ，γ、４７；Ｎ、６．９３参考例２　。

参考例１と同様にして収率Ｔ５％で目的化合物が得られ
た。

融点　１１３〜１１４℃ 赤外線吸収スペクトル　ν　σ　： ａＸ ３４２０．１６３３．１２２３ （３Ｂ） 元素分析Ｃ１９Ｈ３ＯＮ２０８　として計算値Ｃ，５７
，０６；Ｈ，７，３０；Ｎ、６．７６実測値Ｃ，５５，
３７；Ｈ，７，３７；Ｎ、６．７４参考例３ Ｍｅ 参考例１と同様にして収率７０％で目的化合物が得られ
た。

融点　１０７〜１０９℃ 赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ　、、−１゜ａｘ ３３５０．１７１０　ｊ１６３３，１０８３元素分析　
Ｃ２ｏＩ（３２Ｎ２０８　として計算値Ｃ，５６，０６
；Ｈ，７，５３；Ｎ、６．５４実測値Ｃ’、５６．０６
　：Ｈ，７，２２：Ｎ、６．４５参考例４ ５．００　ｔのＮ−エトキシカルボニル−（２，５−ジ
メトキシフェニル）アラニンザルコシナールジメチルア
セタールを４０−のアセトニトリルに溶解し、濃塩酸０
．６〜のｊＱｍｉアセトニトリル溶液を攪拌しながら少
量ずつ滴下する。室温にて１時間攪拌した後、希アンモ
ニア水にて中和、２００ｍ１の水で希釈し、ジクロルメ
タンにて数回抽出、食塩水にて洗浄する。これを無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶剤を減圧留去すると、目的
化合物（３，８６Ｆ　）が得られた（９２％）。

融点　８２〜８３℃ 赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ　、、−１゜ａｘ １７１２．１６７８ 元素分析　Ｃ４７Ｈ２２Ｎ２０．として計算値Ｃ’、６
１０７；Ｈ，６，６３；Ｎ、８．３８実測値Ｃ，６０，
８８；Ｈ，６，６９；Ｎ、８．３８参考例５ ｏ２Ｅｔ ０．５ＯＳ’の３−　（２，５−ジメトキシベンジ／Ｉ
／）−３，４−ジヒドロ−４−エトキシカルボニル−１
−メチル−２−ビラジノンに、水冷下５−のトリフルオ
ロ酢酸を加えて溶解し、２時間還流する。トリフルオル
酢酸を減圧留去し、残渣ヲジクロルメタンに溶解し、重
曹水にて数回洗浄（３９） する。有機溶剤層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
剤を留去して真空ポンプを使用して充分に乾燥すると無
定形固体の目的物（０，４８１）が得られた（９６％）
。

１６９５．１６４３ 元素分析　Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２０５　として計算値Ｃ，６
１０７；Ｈ，６，６３；Ｎ、８．３８夾測値Ｃ，６１，
０１：Ｈｊ６．Ｂ２：Ｎ、８．１２参考例６ オン Ｏ２Ｍｅ （４０） Ｎ−メトキシカルボニル＝（２，４，５−）ジメトキシ
フェニル）アラニルザルコシナールジメチルアセタール
１９．１０ｆを２００１１１４のトリフルオロ酢酸に溶
解し、３０分間室温で攪拌した後、１．５時間還流する
。トリフルオロ酢酸をエバゼレートして除去した残渣に
酢酸エチルを加え水洗し、つづいて重曹水にて洗浄する
。、この有機層を常法通りに後処理した後、エチルエー
テルから再結晶を行うと、１４．６８ｆ（９１％）の目
的物が得られた。

融点　１４６〜１４８℃ 赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ　、＝ｌ：ａｘ １７１１３．１６５５．１６０５，１３１５．７６２元
素分析　Ｃ１７Ｈ２□Ｎ２０６として計算値Ｃ，５８，
２８：Ｈ，６，３３；Ｎ、７．９９笑測値Ｃ，５８，４
２：Ｈ，６，１６；Ｎ、１．９０参考例７ メトキク−３−ベンゾアゾシン−４（３Ｈ）−オン ｏ２Ｍｅ 参考例６と同様にして目的化合物が９６％の収率で得ら
れた。

融点　１１０〜１１２℃ 赤外線吸収スペクトル　シＫＢｒｉ１：ａＸ １７１２．１６６７．１３１５．７６２元素分析　Ｃｌ
８Ｈ２４Ｎ２０６　として計算値Ｃ，５９，３３：Ｈ，
６，６４：Ｎ、７．６９実測値Ｃ，５９，４１；Ｈ，６
，４６；Ｎ、７．７４参考例８ ジアゾシン λＢ−ジメチルー１，５−メトキシカルボニルイミノ−
１，２，５，６−チトラヒドロー７、９．１０−トリメ
トキシ−３−ベンゾアゾシン−ｔ（３Ｈ）−オン３．６
４　ｆ　’ｉ　３００−の乾燥トルエンに溶解し、窒素
気流下、−７０℃に冷却し、ＤＩＢＡＨ（Ｉ　Ｍのテト
ラヒドロフラン溶液）１３ｉを滴下する。

同一温度で１時間攪拌した後、約１−のメタノールを加
え室温に戻す。ここへ無水硫酸マグネシウム全投入して
乾燥し、溶媒を減圧留去する。

残渣全活性度上」のアルミナを用いてカラムクロマトグ
ラフを行うと、クロロホルム留分より目的化合物が、３
．５０Ｆ（９６％）得られる。

無定形固体 赤外線吸収スペクトル　νＫＢｒ　ｃＩＩＶｌ。

ａｘ ３３５０．１７１０．１０７０ 元素分析　Ｃｌ８Ｈ２６Ｎ２０６　として計算値Ｃ，５
９，００：Ｈ，７，１５：Ｎ、７．６５実測値Ｃ，５８
，８９：Ｈ，７，２８；Ｎ、７．７０参考例９ ３．６４　ｆの３，８−ジメチル−１，５−メトキシカ
ルボニルイミノ−１，２，５，６−チトラヒドロー７゜
９、１０−ト’Ｊメトキシー３−ベンゾアゾシン−し、
抽出液を水洗する。得られた有機層を３規定の塩酸水溶
液で２回抽出し、塩酸溶液を重曹水にて中和後、再度ジ
クロロメタンにて３回抽出する。この有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶剤を減圧留去すると、目的化
合物が１５６　ｔ　（５２％）得られる。

融点　１５５〜１５６℃ ３２７０．１６４０，１３３７，１０６５元素分析　Ｃ
１６Ｈ２２Ｎ２０４　として計算値Ｃ，６２，７３；Ｈ
，７，２４：Ｎ、９．１４実測値Ｃ，６２，６０；Ｈ，
７，２２；Ｎ、９．００参考例１０ ３．８−ジメチル−１，５−イミノ−１，２，５，６−
テトラヒドロ−７、９，１０−トリメトキシ−３−ベン
ゾアゾシン−４（３Ｈ）−オン３．［１６ｒを、参考例
８の３，８−ジメチル−４−ヒドロキシ−１，５−メト
キシカルボニルイミノ−１，２，３，４，５゜６−へキ
サヒトローア、　９．１０−　トリメトキン−３−ベン
ゾアゾシンの合成と同様に、乾燥トルエン中、２当皆Ｄ
ＩＢＡＨを用いて還元した。後処理ｒＬ　２．９９　ｔ
　（９７％）の目的化合物が得られる。

無定形固体 ３４００．３２５０，１３４５．１７０元素分析　Ｃ４
６Ｈ２４Ｎ２０４　として計算値Ｃ，６２，３１；Ｈ，
７，８４；Ｎ、９．０８実測値ｃ、６２．２２；Ｈ，７
，９９：Ｎ、８．９１参考例１１ −３−ベンゾアゾシン−４（３Ｈ）−オン３．８−ジメ
チル−１，５−イミノ−１，２，５，６−テトラヒドロ
−７、９，Ｉ　Ｑ−トリメトキシ−３−ペンゾアゾシン
−４（３Ｉ（）−オン３．０６　ｆ全９８％ギ酸５ｍｌ
に溶解し、４ｒｎｌのホルマリン（３７チ水溶液）を加
え、２時間還流する。冷却後、通常の後処理をし、得ら
れた残渣をジイソプロピルエーテルとジクロロメタンか
ら再結晶すると、３、ａｙ　ｔ　（９６％　）の目的化
合物が得られる。

融点　１１５〜１１６℃ １６５０．１１０，９５５ 元素分析Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２０４　として計算値Ｃ，６３
，７３；Ｈ，７，５５；Ｎ、１７４（４Ｔ） 実測値Ｃ，６３，７２：Ｈ，７，５Ｂ：Ｊ８．７１参考
例１２ ３、８−ジメチル−１，５−メチルイミノ−１，２゜５
．６−チトラヒドロー１．９．１０−）リフトキシ−３
−ベンゾアゾシン−４（３Ｈ）−オン３．２０ｔｋ、参
考例８と同様にＤＩＢＡＨで還元すると、２．９９　ｆ
　（９３１）の目的化合物が得られる。

無定形固体 赤外線吸収スペクト々　ν　σ　； ａｘ ３１２０、ｉｏｎ、１８６，１０２７．７５５元素分析
　Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２０４　として（４Ｂ） 計算値Ｃ，６３，３３；Ｈ，８，１３；Ｎ、８．６９実
測１ｉｉ　ｃ　、　ｅ　ｓ。５０　；Ｈ，８，１８；Ｎ
、８．６２特許出願人　三共株式会社 代理人　弁理士樫出庄治 （５０）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子
   または低級アルキル基を示し　Ｒ３は水素原子、低級ア
   ルキル基または低級アルコキシカルボニル基を示し　Ｒ
   ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、低級アル
   キル基、低級アルコキク基またはハロゲン原子を示す。 ） ヲ有スる４−シアノへキサヒドロ−１，５−イミノ−３
   −ベンゾアゾジンジオン誘導体およびその薬理上許容さ
   れる酸付加塩。 ２、一般式 （式中　Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子
   または低級アルキル基を示し、Ｒ３は水素原子、低級ア
   ルキル基または低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ
   ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、低級アル
   キル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子を示し　
   Ｒ６およびＲ７は同一または異なって低級アルキル基ま
   たはアラルキル基を示す。） を有する化合物を酸化し、次いでシアノ化すること全特
   徴とする一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ４およびＲ５は前述した
   ものと同意義を示す。） 全有する４−シアノヘキサヒドロ−１，５−イミノ−３
   −ベンゾアゾジンジオン誘導体およびその薬理上許容さ
   れる酸付加塩の製造方法。