JPS6049633B2 - ２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジンの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２、４−ジアミノー５−ベンジルピリノミジン
の製造方法に関する。

２、４−ジアミノー５−ベンジルピリミジンは抗菌的お
よび／もしくは抗マラリア活性を有することおよびこの
ような活性はスルフォンアミドと一緒にピリミジンを使
用することによつて賦活できることが知られている。

もつとも有用な１種のピリミジンは普通にＴｒｉｍｅｔ
ｈＯｐｒｉｍ〔２，４−ジアミノー５−（３″，４″，
５″一トリメトキシベンジル）ピリミジン〕として知ら
れるもので、この化合物で得た活性度はスルフアメトオ
キサゾールのようなスルフォンアミドと種々の惑染症の
処理に使用するとかなりの成功をおさめた程である。２
，４−ジアミノー５−ベンジルピリミジンの製造に適す
る多くの方法が知られている。

大部分の重要なもの（たとえば英国特許第９５７７９７
号明細書、第１１３３７６６号明細書、第１１４２６５
４号明細書および第１２６１４５５号明細書に開示され
たもの）は適当な置換ベンツアルデヒドおよびβ一置換
プロビオニトリルを出発材料として使用する。これらは
それぞれの特許明細書に特定の条件で相互に反応させて
中間体を得、次にグアニジンで環化して所望の２，４−
ジアミノー５−ベンジルピリミジンにすることができる
。これらの方法特に英国特許第１１３３７６６号および
第１２６１４５５号明細書の方法はもつとも合理的な収
量でこのようなピリミジンを製造てきるが、不幸にも中
間物を得る方法にほとんど融通性がない。従つて出発材
料のうちの１種が不一足する場合にこれらの方法の工業
的操業は危地に陥れることができた。本発明の目的はグ
アニジンで環化し、２，４−ジアミノー５−ベンジピリ
ミジンを得る方法を供することである。

容易に利用しうる出発材料を使．用し、異常な装置もし
くは反応条件を要せず、高収量を続けて２，４−ジアミ
ノー５−ベンジルピリミジンを得る方法を供することで
ある。本発明の方法に使用される新規な中間体類は式（
１）のベンジルシアノアセタールで、式中Ｒ１、Ｒ２お
よびＲ３は同一もしくは異り、それぞれは水素原子、ア
ルコキシ基又はアルキル基であり；Ｒ４はアルコキシカ
ルボニル基、もしくはアルデヒド基であり；Ｒ５はアル
キル基であり；アルキルもしくはアルコキシ基は各１〜
４炭素原子を有する。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はメチルもしくはメトキシ基もしくは
水素原子であることが好ましい。詳細にはＲ１、Ｒ２お
よびＲ３はフェニルリングが３−、４−および５−の位
置でメトキシ基に、もしくは３−および４−の位置でメ
トキシ基に、もしくは２一の位置でメチル基におよび４
−および５−の位置ノでメトキシ基に置換されるような
ものである。アルコキシカルボニル基の場合のＲ４の好
ましい例はメトキシ特にエトキシカルボニル基である。
Ｒ５はメチルもしくはエチル基が好都合である。

特に好ましいベンジルシアノアセタール類はＲ１、Ｒ２
およびＲ３が３，４，５−トリメトキシニＲ４がエトキ
シカルボニル、もしくはアルデヒド基；およびＲ５がメ
チルもしくはエチル基である場合のものより成る。

これらのベンジルシアノアセタールは重要な抗菌的Ｔｒ
ｊｍｅｔｈＯｐｒｉｍの合成にもつとも好ましい中間体
である。したがつて本発明は式（Ｘ［） （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記規定）の２，４−ジ
アミノー５−ベンジルピリミジンを、式（１）のベンジ
ルシアノアセタール（上記規定）とグアニジンとを両反
応剤と折合いが良く、溶解させることのできる溶媒中で
反応させることにより製造する方法を供する。

この反応で使用できる溶媒は１〜４炭素原子のアルコー
ルたとえばエタノールが好ましく、反応自体は約１〜３
０１１Ｖ間の間還流温度で行なわれることが望ましい。

式（１）のベンジルシアノアセタールのＲ４はアルコキ
シカルボニル基である時は、苛性カリのような付加的塩
基の存在下に反応を遂行することが望ましい。更に本発
明の利益は本発明の態様の次の記述から明かとなるであ
ろう。

この態様はいずれにしても本発明の範囲を限定するもの
ではない。例１（参考例） α−ジメトキシメチルーα−フォーミルーβ一（３，４
，５−トリメトキシフェニル）プロビオニトリルの製造
α−フォーミルーβ一（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）プロビオニトリル（１７．２ｙ１０．０６９モル
）のトリメチルオルソフォーメート（１００ｍ１）溶液
をメタノールを連続的に除去するめに蒸気ジャケットカ
ラムを使用して３時間還流して加熱した。

溶液を冷却した大部分の過剰のオルソフォーメートを真
空で除去した。残留油をエーテル（１００ｍ１）中に入
れた、結晶化がほとんどすぐに始まつた。混合物を淵過
し淡黄褐色の結晶（９．４１１１４２％、Ｍ．Ｐ．ｌｌ
７〜１２ｒＣ）を得た。シクロヘキサン−クロロフォル
ムから再結してα−ジメトキシメチルーα−フォーミル
ーβ（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロビオニ
トリルの無色針状結晶を得た：Ｍ．ｐ．ｌｌ８〜１２２
℃：２２５０Ｃ７７！−１（Ｃ王Ｎ）および１７３８ｃ
ｍ−１（ＣＨＯ）のＩｒバンドニＮｍｒ（ＣＤＣｌ３）
δ３．１５（Ｓｌ２、Ａｒ−ＣＨ２−Ｃ）〜３．５７お
よび３．６２（単線、６、ＣＨ（０Ｃ旦。）、３．８７
（Ｓｌ９、−Ｃ６Ｈ２（０ＣＨ３）３）、４．５０（Ｓ
ｌｌ．Ｃ旦（０ＣＨ３）２）、６．５３（Ｓｌ２、芳香
族Ｈ）、および９．５３（Ｓ．ｌ．．ＣＨＯ）。Ｃｌ６
Ｈ２ｌＮＯ６の分析計算値：Ｃｌ５９．４３：Ｈｌ６．
５５：Ｎｌ４．３３Ｏ実験値：５９．４４：Ｈｌ６．６
Ｏ：Ｎｌ４．３３。例２（参考例）α−ジエトキシメチ
ルーα−フォーミルーβ−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）プロビオニトリルの製造トリメチルオルソフ
ォーメートの代りにトリエチルオルソフォーメートによ
ること以外は例１と同じ方法を使用し、α−ジエトキシ
メチルーα一フォーミルーβ−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）プロビオニトリル（７８％、Ｍ．ｐ．ｌ
Ｏ９〜１１５℃）を得た。

エ−テルーアセトンから再結して分析試料（Ｍ．Ｐ．ｌ
ｌ７〜１２ｒＣ）を得た。Ｃｌ６Ｈ２ｌＮＯ６の分析計
算値：Ｃｌ６ｌ．５２：Ｈｌ７．ｌ７：Ｎｌ３．９９。
実験値：Ｃｌ６ｌ．３ｌ：Ｈｌ７．２ｌ：Ｎｌ３．８７
。例３（実施例） ２，４−ジアミノー５−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジル）ピリミジンの製造α−ジエトキシメチルーα−
フォーミルーβ−（３，４，５−トリメトキシフェニル
）プロビオニトリル（３５．１ｙ１０．１０モル）をグ
アニジン（グアニジン塩酸塩０．３５モル）のエタノー
ル溶液に添加した。

混合物を６．５時間還流して加熱しその間エタノールを
十分に沸騰逸散させ反応温度８５まで上げた。暗色溶液
を冷却させ一夜置した。混合物を枦過し、固形物を冷エ
タノールで洗滌し、乾燥して粗生成物（２４．４ｙ、８
４．１％）を得た。精製は粗生成物を熱酢酸水溶液に溶
解し濃水酸化アンモニウムで再沈殿させて行なつた。沈
殿は水で２回、冷アセトンで１回洗滌し、乾燥して２，
４ージアミノー５−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）ピリミジン（１９．５ｙ１６７．２％）、Ｍ．ｐ．
ｌ９７〜１９８℃（Ｎｍｒにより確定）を得た。アセト
ンは真空で濃縮し、稍々純度は低いが付加的トリメトプ
リム（２．５ｇ、８．６％、Ｍ．ｐ．ｌ９４〜１９６℃
）を乾燥して得た。例４（参考例） α一カルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）プロビオニトリルの
製造エチル３，４，５−トリメトキシベンジルシアノア
セテート（１４．７ｙ）のトリエチルオルソフォーメー
ト（１００ｍｔ）溶液を、エタノールを連続的に除去す
るため蒸気ジャケットカラムを使用して１峙間還流して
加熱した。

溶液を冷却し、過剰のオルソフォーメートの大部分を真
空で除去した。得た結晶をエーテルで洗滌し、乾燥して
α一カルノブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ一（
３，４，５−トリメトキシフェニル）プロビオニトリル
の無色結晶（１６．３ｙ１８２％）、Ｍ．ｐ．９ｌ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ１．１３、１．２０および１．３２（トリ
プレツト、９、Ｃ旦。ＣＨ２Ｏ−）、３．１５（ｓ、２
、Ａｒ−門Ｃｌｌ２−Ｃ）、３．４〜４．０（Ｍｌ４、
Ｍｌ４、ＣＨ３ＣＵ２−０）、３．８５（Ｓｌ９、−Ｃ
６Ｈ２−（０Ｃ旦３）３）、４．１３（Ｑｌ２、ＣＨ３
Ｃ旦，−０Ｃ０）、４．８０（Ｓｌｌ、−Ｃ旦（０Ｅｔ
）２）および６．５５（Ｓｌ２、芳香族Ｈ）を得た。）
Ｃ２ＯＨ２９ＮＯ７の分析計算値：Ｃｌ６Ｏ．７４：Ｈ
ｌ７．３９：Ｎｌ３．５４。

実験値：Ｃｌ６Ｏ．５６：Ｈｌ７．３３：Ｎｌ３．６４
。

例５（実施例）２，４−ジアミノー５−（３，４，５−
トリメトキシベンジル）ピリミジンの製造α一カルブエ
トキシーα−ジエトキシメチルーβ−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）プロビオニトリル（７．９ｙ，．
０．０２モル）および当量の苛性カリのエタノール（５
０ｍ１）溶液を１時間還流して加熱した。

グアニジン（イ）．０７モル）のエタノール（５０ｍ１
）溶液を加え、再び還流を始めた。いくらかのエタノー
ルを沸騰逸散させ、反応温度を８５かまで上げた。約２
叫間還流後混合物を冷却させ、生成物を沖過しエタノー
ルで洗滌した。粗生成物を熱酢酸水溶液で処理し水酸化
アンモニウムで再沈澱させて精製した。精製トリメトプ
リム（Ｍ．ｐ．ｌ９７〜１９８℃）の収量は３．６ダ（
６２％）で、その同定はＮＭＲスペクトラムで確認した
。例６（参考例） エチル３，４，５−トリメトキシベンジルシアノアセテ
ートの製造金属ソーダ（１７．７ｙ１０．７７ｙ一原子
）を良く攪拌しながら３時間にわたつて１０４０９（９
．２モル）のエチルシアノアセテートに添加した。

温度は水浴中て２２〜２６セに保持した。生成ミルク状
白色サスペンションを１時間追加攪拌し、１０ルに冷却
し、３，４，５−トリメトキシベンジル塩化物（８３．
２ダ、０．３８４モル）を２時間に分けて添加した。次
いて反応混合物を環境温度で比時間攪拌した。反応混合
物を１９〜２０温に冷却し、９６０ｍ１の酢酸水溶液（
Ｖ／■）を添加した。ベンゼン（１２００ｍ１）添加し
、完全混合後層を分離した。水性層を２×５４０ｍｔの
ベンゼンで抽出した。ベンゼン抽出物を合わせ、１００
０ｍ１の水で洗滌し硫酸マグネシウ．ム上で乾燥した。
ベンゼンは回転乾燥機と５００の水浴を使用して除去し
た。次いで残留物は０．２ＴＩｒ！ｎ水銀圧および１０
５〜１１０いの油浴で真空蒸留し、過剰のエチルシアノ
アセテートを除去した。粗エチル３，４，５−トリメト
キシベンジルシアノアセ！テートの収量は１０７．２ｙ
（９５．５％）であつた。例７（参考例）エチル３，４
，５−トリメトキシベンジルシアノアセテートの製造ト
リメトキシベンツアルデヒドをエチルシアノ・アセテー
トと結合させ、生成物（９４．６％）を英国特許第１４
０６３０７号明細書の方法に従つて接触的に水素添加し
、エチル３，４，５−トリメトキシベンジルシアノアセ
テート（９１．５％）を得た。

例８（参考例）ジエトキシメチルアセテートの製造 無水酢酸（５５０ｙ）、蟻酸（２７５ｙ）およびトリメ
チルオルソフォーメート（７４０ｙ）をＤｅＷＯｌｆｅ
のＳｙｎｔｈｅｓｉｓｌｌ９７４、１５３〜１ｎ記載の
ように反応させた（５倍秤量）。

生成物は２５Ｔｆ０ｎ水銀で浮点７７〜７８℃を有し５
４．５％の収量であつた。例９（参考例）α一カルブエ
トキシーα−ジエトキシメチルーノ β−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）プロビオニトリルの製造エチ
ル３，４，５−トリメトキシベンジルシアノアセテート
（５ｙ）をジエトキシメチルアセテート（１５ｑ）と混
合し、一夜９５℃で加熱した。

混・合物を冷却し、エ−テルーヘキサン（１１）（２５
ｍ１）を加えて結晶させた。生成物を淵過し減圧下に乾
燥し４．９ｙ（７３％）の白色固体Ｍ．ｐ．９５〜９７
℃を得た。例１０（参考例） α一カルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）プロビオニトリルの
製造３，４，５−トリメトキシベンジルシアノ酢酸１水
物（５ｆ）をトリメチルオルソフォーメート（４２ｍ１
）と混合し、２１時間還流して加熱した。

溶媒を減圧下に除去し、生成油をエ−テルーヘキサンか
ら結晶化させ、白色固体（４．４ｙ）（６３％）、Ｍ．
ｐ．９５〜９６．５℃を得た。例１１（参考例） エチルー２−シアノー４″，５″ージメトキシー２″−
メチルシンナメートの製造４，５ージメトキシー２−メ
チルベンツアルデヒド（３６ｙ）、エチルシアノアセテ
ート（２２．６ｙ）、ピペリジン（２ｙ）および酢酸（
０．７ｇ）の１２５ｍ１ベンゼン混合物を水の共沸除去
に適応させ、５時間還流加熱した。

混合物を冷却し、クロロフォルム（４００ｍ１）を加え
、生成溶液は２Ｘ２００ｍ１の水、２００ｍ１（７）０
．５Ｎ塩酸、２００ｍ１の飽和重炭酸ソーダ、２００ｍ
１の水で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。揮発物を減
圧下に除去し、残留黄色固体は冷メタノールで洗滌し、
減圧下に乾燥し、５１．５ｙ（９４％）の題名化合物Ｍ
．ｐ．ｌ４２〜１４４ｙＣを得た。例１２（参考例）α
一カルブエトキシーβ−（４，５−ジメトキシー２−メ
チルフェニル）プロビオニトリルの製造エチルー２−シ
アノー４″，５″ージメトキシー２″−メチルシンナメ
ート（３０ｙ）および５％パラジウム炭素（２ｙ）の１
５０ｍ１エタノール混合物を水素ガスの５０ｐＳｉ雰囲
気下に振盪して、１当量より僅かに多い（１５％）水素
ガスを吸収させた。

触媒をろ過して除き、揮発物を減圧下に除去し、残留黄
色透明油を−５℃に放置して固形させた：Ｍ．ｐ．３９
〜４０′Ｃ１収量２７．６ｙ（９０％）。例１３（参考
例）α一カルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ−
（４，５ージメトキシー２−メチルフェニル）プロビオ
ニトリルの製造α一カルブエトキシーβ−（２−メチル
ー４，５ージメトキシフェニル）プロビオニトリル（１
４．７ｑ）をトリエチルオルソフォーメート（１００ｍ
１）中で酩時間蒸気冷却コンデンサーを付し還流加熱し
た。

トリエチルオルソフォーメートを減圧下に除去し、１０
０ｍ１の１゜１エ−テルーヘキサンを添加した。−５℃
に冷却後生成結晶を？過し、１゜１エ−テルーヘキサン
（１００ｍ１）で洗滌し、減圧下に乾燥して１６．３ｑ
（８４％）の黄褐色固体Ｍ．ｐ．８４〜８６てＣを得た
。例１４（実施例） ２，４−ジアミノー５−（４，５ージメトキシー２−メ
チルベンジル）ピリミジン（０ｒｍｅｔ０ｐｒｉｍ）の
製造 α一カルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ−（４
，５ージメトキシー２−メチルフェニル）プロビオニト
リル（３．９１１０．０１モル）および当量の苛性カリ
のエタノール（７０ｍ１）溶液を１時間還流加熱した。

グアニジン（４）．０３５モル）のエタノール（５０ｍ
１）溶液を添加し、還流を再関した。反応温度が８５℃
になるまでエタノールを沸騰放散させた。還流２時間後
、混合物を冷却し、生成物をｐ過し、エタノールで洗滌
して２．５７Ｖ（９４％）のほとんど白色の固体を得た
。例５記載のように精製後、生成物を減圧下に乾燥して
白色固体Ｍ．ｐ．２３ｌ〜２３３℃を得た。例１５（参
考例） エチルー２−シアノー３′，４″−ジメトキシシンナメ
ートの製造３，４ージメトキシベンツアルデヒド（４９
．８′）、エチルシアノアセテート（３３．９ｙ）、ピ
ペリジン（３ｙ）および酢酸（１．１ｙ）の１７５ｍ１
ベンゼン混合物を水の共沸除去に適応させ、一夜還流加
熱した。

生成物を例１１記載の方法で単離し、６７．４ｙ（８６
％）の淡黄色固体、Ｍ．ｐ．ｌ４９〜１５０℃を得た。
例１６（参考例） α一カルブエトキシーβ−（３，４，ージメトキシフェ
ニル）プロビオニトリルの製造エチルー２−シアノー３
″，４″−ジメトキシシンナメート（２６．１ｑ）を１
５０ｍ１エタノールおよび５％パラジウム炭素（２ｆ）
と混合した。

混合物は１当量より僅かに多い（１０％）水素ガスが吸
収されるまで水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）に振盪した。
触媒を戸去し、揮発物は減圧下に除去して２４．５ｆ（
９３％）の黄色油を得た。構造はＮＭＲスペクトラムで
確認した。例１７（参考例） α一カルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ−（３
，４ージメトキシフェニル）プロビオニトリルの製造α
一カルブエトキシーβ−（３，４ージメトキシフェニル
）プロビオニトリル（１０ｇ）およびジーエトキシメチ
ルアセテート（３０ｙ）の混合物を２０時間９５℃で加
熱した。

揮発物を真空ポンプ圧下に除去し、残留する１３．４Ｖ
（９４％）のほとんど無色油を−５℃に放置して白色固
体Ｍ．ｐ．６２〜６５℃に固形化した。ｌ例１８（実施
例） ２，４−ジアミノー５−（３，４ージメトキシベンジル
）ピリミジン（Ｄｉａｖｅｒｉｄｉｎｅ）の製造α一カ
ルブエトキシーα−ジエトキシメチルーβ一（３，４ー
ジメトキシフェニル）プロピオニ７トリル（３．７５ｑ
）および当量の苛性カリのエタノール（７０ｍ１）溶液
を１時間還流加熱した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒ＾
   １、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一もしくは異り、それぞれ
   は水素原子、アルコキシ基又はアルキル基であり、Ｒ＾
   ４はアルコキシカルボニル基、又はアルデヒド基であり
   、およびＲ＾５はアルキル基であり、アルキルもしくは
   アルコキシ基は各１〜４炭素原子を有する）を有するベ
   ンジルシアノアセタールとグアニジンとを、両反応剤と
   相溶性であり、溶解しうる溶媒中で反応させることを特
   徴とする、式（Ｘ I ）▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（Ｘ I ）の２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリ
   ミジンの製造方法。 ２ 溶媒はＣ＿１〜Ｃ＿４アルカノールである第１項記
   載の方法。 ３ アルカノールはエタノールである第２項記載の方法
   。 ４ 反応は１〜３０時間還流温度で行なう第１〜３項の
   いずれか１項に記載の方法。 ５ 反応はＲ＾４がアルコキシカルボニル基の場合付加
   塩基の存在下に行なう第１〜４項のいずれか１項に記載
   の方法。 ６ 塩基は苛性カリである第５項記載の方法。