JPS60500912A - 新規な４，５αエポキシモルフイナン−６−スピロ−２’−（４’−カルボキシ，１’，３’−チアゾリジン）誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規す４．５α工ポキシモルフィナンーロースピロー２’−（４’−カルボキシ 、１′、３′−チアゾリジン）誘導体 本発明は６−スピロチアゾリジン環を有する新規な麻薬拮抗剤および作用剤に関 する。さらに詳しくは、本発明は、構造式： で示される４、５α−エポキシモルフィナン−ロースピロー２’−（４’−カル ボキシ−１’、　３’　−チアゾリジン）誘導体およびその医薬上許容される酸 付加塩に関する。

鎖式において、Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜６のアルケニル、シ クロアルキルメチル（シクロアルキルの炭素数３〜６）またはフェニル−炭素数 １〜２のアルキル基を表すことができる。

Ｒ２基は水素、ヒドロキシ、クロロまたはフルオロである。Ｒ３は水素、ヒドロ キシ、メトキシ、−０ＣＯ−（低級アルキル）またはモルホリノエトキシである 。

ＲおよびＲ５は同一または異なってよく、水素または炭素数１〜６の低級アルキ ルである。

Ｘは水素またはメチルである。

ＺはＯＲ６またはＮ　Ｈ２であり、Ｒ６は水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素 数３〜５のアルケニル、炭素数３〜７のシクロアルキル、フェニルまたは全アル キル基の炭素数の合計が４である１〜３個のアルキル基で置換されたフェニルで ある。

Ｒ６が表すことができる低級アルキル基のうちには、メチル、エチル、直鎖およ び分枝鎖のプロピルおよびブチルがある。

ｋ　およびに５は同じタイプのアルキルで、直鎖および分枝鎖のアミルおよびヘ キシルとすることができる。Ｒ３が表すことができるカルボキシオキジアルキし たと同じタイプの基である。ｋ□　もＲ４について前記したタイプのアルキル基 とすることができ、加えて、直鎖または分枝鎖のヘプチルまたはオクチルとする ことができる。

前記したアルケニル基にはプロペニノペブテニノペメチルブテニル、ペンテニル およびヘキセニル基が包含される。ｋｌが表すことができるシクロアルキル−メ チル基の定義において前記した炭素数３〜６のシクロアルキル基にはシクロプロ ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロペンチル などが包含される。Ｒ６は同じタイプのシクロアルキル基およびシクロヘプチル およびメチルシクロヘキシルのような７個の炭素からなる基を表わすことができ る。Ｒ１はフェニルメチル、１−フェネチルおよび２−フェネチルのようなフェ ニル−炭素数１〜２のアルキル基を表わすことができる。

Ｒ６は、また、トリル、キシリル、クミル、ジエチルフェニル等のようなアルキ ル化フェニル基を表わすことができる。

前記した医薬上許容される塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩および リン酸塩のような無機酸塩および酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、 マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸のような有機酸塩 が包含される。

Ｒ６が水素である場合、該化合物は金属塩および有機塩基との塩を形成できる。

本発明の４，５α−エポキシモルフィナン−ロースピロー２’−（４’−カルボ キシ−１’　、　３’−チアゾリジン）エステル化合物は、対応して置換された モルフィナン−６−オンを式： ％式％ のシスティン誘導体と接触させることによって製造される。

Ｒ６が水素である遊離酸は、対応するアルキルフェニルエステルの通常の加水分 解的脱エステル化またはベンジルエステル４′−カルボキシアミドの水素添加分 解によって得られ、ペプチドはエステルの代りに対応するシスティンまたはぜプ チドを用いて得られる。したがって、６−オキソモルフィナンを式：％式％ 〔式中、ＹはＨまたはα−ＸＨ２ＣＯＯ（低級アルキル）基を意味する〕 で示される化合物と共に攪拌して６位がの生成物を得る。

システィン誘導体とモルフィナン−６−オンの縮合においては、６−オキソ基と システィン誘導体のアミン基との初期縮合反応がある。っぎのチアゾリジン環を 形成する環化においては、β−攻撃がα−攻撃よりも優るが、一般構造式■にて 波線で示すように両方の異性体が形成される。

本発明の化合物は６−スピロ基を欠く親オピオイドと同質な活性の強力なオピオ イド作用剤および拮抗剤である。それらは、受容体のスルフヒドリル基と共に− ５−Ｓ−型の中間体を形成することによって該受容体に対しより強力ではあるが 、可逆的な結合を生じるように設計されている。該中間体は式： ％式％ 本発明の化合物は、類似の６−スピロ置換基を欠くオピオイド作用剤および拮抗 剤に用いられている方法により投与することができる。投与量は実施例７に示す ようにその効力が非常に大きいので少なくすることができる。

つきに、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、それらに限定される ものではない。

実施例１ １７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン−６ −スビロー２’−（４’−カルボエトキシ−１’、３’−チアジンジンニ塩酸塩 の製造乾燥ピリジン４５献中、ｊ−７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４ −ジヒドロキシモルフィナン−６−オン塩酸塩（ナロキソン塩酸塩）１．４６ｇ （４ミｌＪモル）およびシスティンエチルエステル塩酸塩：１．、５　！　（８ ミリモル）を窒素雰囲気下、室温で２０時間攪拌する。

溶液を真空下で濃縮する。得られた混合物を水５０ｍＩＶとクロロホルム５０ｍ Ａ！の間で分配させる。水層のｐＨを１０％水酸化ナトリウムで７．０に調整す る。振とぅ後、有機層を分離する。得られた水層をクロロポルム５０ｍ１で２回 抽出する。有機層を合し、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発さ せて無色の油を得る。この油を、移動相としてクロロホルムとメタノール（５０ ：　１　）の混合溶媒を用いたクロマトグラフィーカラム（中性シリカゲル（シ リカＡＲＣＣ−７）１００ｇ　）上で精製する。選択Ｕたフラクションを捕集し 、真空下で蒸発させて無色の油を得る。この油を乾燥エチルエーテル３０ｄ中に 溶解し、乾燥エタノール中の塩化水素を過剰に加える。得られた無色の粉末を瀘 過し、五酸化リン上で乾燥してナロキソンの６−スビロチアジンジンニ塩酸塩を 無定形粉末として得る。

融点１７１〜１７５℃（分解）。

元素分析値、Ｃ２４Ｈ３ｏＮ２０．Ｓ・２ＨＣｌ・２Ｉ］２０として、。

計算値（％）　：　Ｃ，５０，７９：Ｈ，６，３９；Ｎ、４．９４Ｓ、５．６， ５　：　Ｃ／、１２．４９実測値（％）　：　Ｃ，５０，５５；　Ｔ−１，６， ２６：　Ｎ、４．９７Ｓ、５．７４　；　ＣＡ’、　１２．５６ＩＲ（ＫＢｒ） ｃｍ　’　：　１７５０．１６５０．１６４０．１６３０．１６２０．１５１０ ．１４７０．１４６０．１３７５．１３２０．１２３０．１１２０．１０３０． ９５０およびｇ　００ｏＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）δ１．０〜４゜０（ｍ）、４ ．２４（２Ｈ，（１、Ｊ　＝　Ｈｚ　、Ｃ００ＣＨ２）、４．７２（ＬＨ，ｔ、 Ｊ−８Ｈｚ、４’−Ｉ（）、５．Ｑ　２および５．１４（１／３Ｈおよび２／３ Ｈ１各々、Ｓ、５−Ｔ−１）、５．２〜６．０（ｍ）、６．６〜６．９　（２Ｈ ，ｍ、芳香プロト　ン　）　。

実施例２ １７−シクロブロピルメチルー４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモ ルフィナン−６−スビロー２′−（４′−カルボエトキシ−１，’　、　３’− チアゾリジン）二塩酸塩の製造 乾燥ピリジン１０ｉ中、１７−シクロブロピルメチルー４，５α−エポキシ−３ ，１４−、ジヒドロキシモルフィナン−６−オン（ナルトレキソン）６８２ｍｇ （２ミリモル）とシスティンエチルエステル塩酸塩４ミリモルとの混合物を窒素 雰囲気下、室温で２９時間攪拌する。ついて、溶液を真空下で濃縮［７て油を得 、これを水５０ｍＩＶと酢酸エチル５０献の間で分配させる。水層（７）ＰＨを １０％水酸化ナトリウムで７．０に調整する。

振とう後、有機層を分離する。得られた水層をさらに酢酸エチル５０ｒｎｌづつ ２回抽出する。合した有機層を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸 発させて無色の油を得る。この油を、溶離液としてクロロホルムとメタノール（ １００：１〜２０：１）の混合溶媒を用いて中性シリカゲル（シリカＡＲＣＣ− ７）７０ｇ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する。所望のフラクション を捕集し、蒸発させて遊離塩基の所望の６−スピロ−チアゾリジンを得る。得ら れた遊離塩基を前記と同様な方法で二塩酸塩に変換する。このようにして、ナル トレキソンのスピロチアジンジンニ塩酸塩を無定形の粉末として得る。融点１７ ５〜１７０℃（分解）。

元素分析値、Ｃ２，Ｈ３２Ｎ２０５Ｓ拳２ＨＣ１ｌＩｏ、５Ｈ２０として、計算 値（％）　：　Ｃ，５４，１５：　Ｈ，６，３６；　Ｎ、５．０５Ｓ、５．７８ 実測ｔ（％）　：　Ｃ，５４，１８；　Ｈ，６，３２；　Ｎ、５．０９Ｓ、５． ７２ ＩＲ（ＫＢ　ｒ　）ｃｍ−’　：　１７５５．１６５０．１６４０（ａｈ）、１ ６３０．１５１０．１４７５．１４６０．１３８０．１３２０．１２４０．１１ ２５．１０４０．９５０および９０５　ｏＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．３〜４ ．０（ｍ）、４゜２４　（２Ｈ１Ｑ　、Ｊ　−７Ｈｚ　、ＣＯＯＣＨ２）　、４ ．７３　（ＩＨ２’Ｊ　８．５Ｈ２，４′−Ｈ）、５０２および５．１５　（１ ／３Ｈおよび２／３Ｈ，各々、ｓ、５−、Ｈ）、６．５６．９　（２Ｈ、ｍ　、 芳香プロトン） 実施例３ １７−シメタリルー４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモルフィナン −６−スビロー２’−（４’−カルボエトキシ−１’、３’−チアゾリジン）の 製造乾燥ピリジン２５ｒｎｌ中、１７−シメタリルー４７５ｄ−エポキシ−３， １４−ジヒドロキシ−モルフィナン−６−オン塩酸塩２ミリモルおよびシスティ ンエチルエステル塩酸塩４ミリモルの混合物を窒素雰囲気下、室温で２４時間攪 拌する。溶液を真空濃縮し、得られた混合物を等量の水とクロロホルムの間で分 配させる。

水層を分離し、ｌＯ％水酸化ナト刀ウムつ加えて中和する。振とう後、有機層を 除き、水層をクロロホルムで繰返し抽出する。合した有機抽比液を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。生：酸物を実施例１と同様に精製する。

エチルエステルの代わりに、等モル量のシスティンメチルエステル、シクロプロ ピルエステル、シクロブチルエステル、アリルエステル、フェニルエステルおよ びトリルエステルを用いて１７−シメチルアリルー４．５α−エポキシ−３，１ ４−ジヒドロキシモルフィナン−６−スピロ−２’　−（４’−カルレダシ−− １’　、　３’−チアゾリジン）の対応するメチル、シクロプロピル、シクロブ チル、アリル、フェニルおよびトリルエステルを得る。

実施例４ １７−メチル−４，５α−エポキシ−３−メトキシモルフィナン−６−スビロー ２’−（４’−カルボメトキシ−１’　、　３’−チアゾリジン）の製造無水ピ リジン３〇−中、ジヒドロコデリノン塩酸塩３ミリモルおよびシスティンメチル エステル塩酸塩６ミリモルの混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間攪装の水と クロロホルムの間で分配させる。水溶液を水性水酸化ナトリウムで中和し、振と う後、有機層を分離し、ついでクロロホルムで繰返し抽出する。合した蒸発させ る。

前記の方法において、ヒドロモルホン３ミリモルを用いて１７−メチル−４，５ α−エポキシ−３−ヒドロキシモルフィナン−６−スピロ−２’−（４−カルボ メトキシ−１’　、　３’−チアゾリジン）を得る。

実施例５ １７−シクロブロピルメチルー４．５σ−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモ ルフィナン−６−スビロー２′−（４′−カルボキシ−５，５′−ジメチル−１ ’　、　３’−チアゾリジン）エステルの製造 乾燥ピリジン７ｒｎｌ中、ナルトレキラン１ミ９よびペニシラミンエチルエステ ル塩酸塩２ミリモルの混合物を窒素雰囲気下、室ｍＣ３　ｅ時間攪拌する。つい で、溶液を真空下で濃縮し、残渣の油を水と酢酸エチルの間で分配させる。つい で、水層を水性水酸化ナトリウムで中和し、振とう後、水層を分離し、さらに酢 酸エチルで繰返し抽出する。合した有機溶液を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム 上で乾燥し、蒸発させる。

同様な方法により、ペニシラミンのシクロプロピルエステル、シクロブチルエス テル、アリルエステル、フェニルエステルおよびＰ−１−リルエステルとの縮合 を行なう。

実施例６ ４、５−エポキシ−３−ヒドロキシ−５，１７−ジメチルモルフィナン−６−ス ビロー２’−（４’−カルボキン−　１’　、　３’−チアゾリジン）エステル およびアミドピリジン１５−中、４，５−エポキシ−３−ヒドロキシー５，１７ −ジメチル−モルフィナン−６−オン（メトポン）塩酸塩１ミリモルおよびシス ティンメチルエステル塩酸塩２ミリモルの混合物を室温で２５時間攪拌し、つい で、真空下で濃縮し９、ついで等容量の水とクロロホルムの間で分配させる。水 溶液を水酸化ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出 液を合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて４，５−エポキ シ−３−ヒドロキシ−５，１７−ジメチルモルフィナン−６−スビロー２′−（ ４′−カルボキシアミド−１’　、　３’−チアゾリジン）をりに用いて４．５ −、エポキシ−３−ヒドロキシ−５，１７−ジメチルモルフィナン−６−スビロ ー２’−（４’−カルボキシアミド−１’、３’−チアゾリジン）を製造する。

実施例７ １７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−モルフィナン− ６−スビロー２’−（４’−カルボエトキシ−１’、３’−チアゾリジン）二塩 酸塩（ＳＴ−Ｎ）の拮抗剤活性 モルモットの摘出した回腸に対するモルフインの抑制剤作用を遮断する５Ｔ−Ｎ の効力を測定した。モルフインの抑制剤作用は、同心電気刺激により誘発された 回腸筋の長手方向の収縮で評価した。このために、Ｃ０２の吸入によって殺した モルモットから回腸の端部を手ばやく摘出した。回腸の切片の一端をガラス製組 織ホルダーに埋込み、組織浴に入れた電極線上に固定した。他端をカドランスジ ューサー（Ｇａ５５　Ｆ’Ｔ、　０３　）に取付けた。３７℃で９５％０２　を 通気したタレブス溶液２５イで回腸の切片を覆った。これらの切片の初期保持張 力は１ｇであった。同心電気刺激は、６〜７／分の頻度にて０．５　ミ＋）秒の 持続期間の矩形パルスとして最大１．５倍で与えた。痙彎様収縮をグラス（Ｇｒ ａｓｓ）ポリグラフ上に記録した。

まず、回腸の切片を段階的な濃度のモルフインに１〜３分間、抑制が最大になる までさらし、ついで新鮮なタレブス溶液で洗浄した。各モルフイン適用の間隔は ２０分間とした。結果を、各濃度のモルフインにより対照痙壷の大きさが減少し た百分率としてプロットした。モルフインは回腸切片の電気的誘発痙彎性収縮の 濃度に関連した抑制を示した。５Ｔ−Ｎは濃度に関連して、モルフイン一応答カ ーブを右方向に平行移動させ、これはモルフインの作用の遮断を示している。

濃度比を、各濃度のナロキソンまたは５Ｔ−Ｎのいずれかの存、右下において痙 彎性収縮の５０％抑制を生じさせるに要するモルフインの濃度（ＡＢ）を拮抗剤 の不存在下において収縮の５０％抑制を生じさせるモルフインの濃度（Ａｏ）で 割って誘導した。これらのデーターを用いて拮抗剤濃度の負の１ｏｇ１ｏに対し くＡＢ／Ａ。

−１）のｌ　ｏ　ｇ　１０　をプロットし、ナロキソンと５Ｔ−Ｎの効力を比較 するのに用いた。最小二乗法で決定されるような、これらの点のうちで最も適し た線は２９倍の遮断を生じさせる拮抗剤の濃度で横軸と交差する。

ナロキソンについて計算したｐ　Ａ　２は８．７７であった。

５Ｔ−Ｎ　について計算したｐ　Ａ　Ｚ　値は１．０．０４で、５Ｔ−Ｎ　がこ の方法でナロキソンよりも約２２倍も強力であることを示した。

さらに、ラットに皮下投与し、水および食物の摂取量を測定して５Ｔ−Ｎとナロ キソンの比較を行なった。

同様に、５Ｔ−Ｎ　は、０．７８〜１ｍｚもの非常に低用量で強力な効果を示し 、これはナロキソンよりも高いレベルの効力であることを示している。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造式： 〔式中、 ＸはＩ］またはＣＨ３、 ＺはＮＨ２またはＯＲ６、 Ｒ１は炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜６のアルケニル、シクロアルキルメ チル（シクロアルキルの炭素数３〜６）またはツーニル−炭素数１〜２のアルキ ル基、 Ｒ２は水素、ヒドロキシ、クロロまたはフルオロ、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、メ トキシ、−ｏｃｏ、−（炭素数１〜６のアルキル）またはモルホリノエトキシ、 ｋ　およびＲ５は同一または異なってよく、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキル、 Ｒ６はＨ１炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜５のアルケニル、炭素数３〜７ のシクロアルキル、フェニルまたは全アルキルの炭素原子の合計が４個の１〜３ 個のアルキル基で置換されたフェニルを意味する〕で示される化合物またはその 医薬上許容される塩。 ２、ｘがＨｌ Ｒ１が炭素数３〜６のアルケニル、 ｋ　およびＲ３がヒドロキシ、 ｋ　およびＲ５が水素、 および２がＯＲ６である前記第１項の化合物。 ３、Ｒ６がアルキルである前記第２項の化合物。 ４、Ｒ６が炭素数１〜４のアルキルである前記第２項の化合物。 ５．１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシモ・「ノフイ ナン−６−スピロ−２’−（４’−カルボエトキシ−１’、３’−チアゾリジン ）である前記第２項の化合物。 ６Ｒ１がシクロアルキルメチル（シクロアルキルの炭素数３〜６）、Ｒ２および Ｒ３がヒドロキシ、Ｒ４およびＲ５が水素およびＺが０Ｒ６−である前記第１項 の化合物。 ７、ｋｌがシクロプロピルメチルである前記第６項の化合物。 ８、　Ｒが炭素数１〜４のアルキルである前記第６項の化合物。 ９．１７−シクロブロピルメチルー４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキ シモルフィナン−６−スビロー２’−（４’−カルボエトキシ−１’　、　３’ −チアゾリジン）である前記第６項の化合物。 １０、オピオイドの抑制作用に対して拮抗作用を生じさせるに有効な投与量の構 造式： ％式％ ｋ　は炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜６のアルケニル、シクロアルキルメ チル（シクロアルキルの炭素数３〜６）またはフェニル−炭素数１〜２のアルキ ル基、 Ｒ２は水素、ヒドロキシ、クロロまたはフルオロ、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、メ トキシ、　−０ＣＯ−炭素数１〜６のアルキルまたはモルホリノエトキシ、Ｒお よびＲ５は同一または異なってよく、Ｉ（または炭素数１〜６のアルキル、 Ｒ６はＨ１炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜５のアルケニル、炭素数３〜７ のシクロアルキル、フェニル、また＋４全アルキルの炭素原子の合計が４個の１ 〜３個のアルキル基で置換されたフェニルを意味する〕で示される化合物または その医薬上許容される塩からなることを特徴とするオピオイド拮抗剤組成物。 １１、該化合物が１７−アリル−４，５α−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ モルフィナン−６−スビロー２′−（４′−カルボエトキシ−１’　、　３’− チアゾリジンである前記第１０項の組成物。 １２、該化合物が１７−シクロブロピルメチルー４，５α−エポキシ−３＋１４ −ジヒドロ５キシモルフィナン−６−スビロー２’−（４’−カルボエトキシ− １’、３’−チアゾリジン）である前記第１０項の組成物。 １３、拮抗有効量の構造式： 〔式中、 ＸはＨまたはＣＨ３、 ＺはＮＨまたはＯＲ６、 Ｒ１は炭素数３〜６のアルケニル、シクロアルキルメチル ニル−炭素数１〜２のアルキル基、 Ｒ２　は水素、ヒドロキシ、クロロまたはフルオロ、Ｒ　Ｌｔ水素、ヒドロキシ 、メトキシ、−ｏｃｏ−（炭素数１〜６のアルキル）またはモルホリノエトキシ 、ｋ　およびに５は同一または異なってよく、４または炭素数１〜６のアルキル 、 Ｒ６　はＨ１炭素数１〜４のアルキル、炭素数３〜５のアルケニル、炭素数３〜 ７のシクロアルキルニルおよび全アルキルの炭素原子の合計力く４個の１〜３個 のアルキル基で置換されたフェニルを意味する〕で示される化合物またはその医 薬上許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする該哺乳類におし）でオピ オイド薬剤の抑制作用に対し拮抗作用を生じさせる方法。 １４、該化合物が１７−アリル−４，５σ−エポキシ−３、１４−ジヒドロキシ モルフィナン−６−スビロー２′−（４′−カルボ−エトキシ−１’　、　３’ −チアゾリジンである箭記第１３項の方法。 １５、　該化合物が１７−シクロブロビルメチルーσ−エポキシ−３，１４−ジ ヒドロキシモルフィナン−６−スビロー２’−（４’−カルボエトキシ−１’， ３’−チアゾリジンである前記第１３項の方法。