JPS60502152A - ２３，２３−ジフルオロ−２５−ヒドロキシ−ビタミンｄ↓３及びその調整方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２３．２３−ジフルオロ−２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ３及びその調製方法 この明細書中に記載されている発明は、デパートメント・オブ・ヘルス・アンド ・ヒユーマン・サービスからの助成金あるいは賞金のちとで行われていた研究に おいてなされた吃のである。

国立科学財団によって授与された日米協同援助金ＩＮＴ−７６−０５７９３に従 う本発明の権利もまた政府が所有する。

瑳術公で 本発明はビタミンＤ様活性を特徴とする化合物に関する。

さらに詳細には、本発明はビタミンＤ３誘導体に関する。

ビタミンＤ３はカルシウムと燐とのホメオスタシスを調節するｆ＠きを持つこと で良く知られている薬剤である。本化合物は、正常動物またはヒトにおいて腸の カルシウム輸送並びに骨のカルシウム流動化を促進させることが知られており、 くる病の予防に効果を発揮する。

効力を発揮するためにはビタミンＤ３は生体内でそのヒドロキシル化形に変検さ れなければならないこともまた現在では知られている。例えばこのビタミンは肝 臓中でまずヒドロキシル化されて２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ３になり肝臓中 でさらにヒドロキシル化されて１α、２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３または ２４　、２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ　を生成する。このビタミンＤ３の１ −ヒドロキシル化形がこのビタミンの生理的に活性なすなわちホルモン的作用を 有する形であり、また腸での燐及びカルシウムの吸収増強作用や骨ミネラルを流 動化する作用や腎臓内でのカルシウムの再吸収を起こさせる作用等のビタミンＤ 様活性と呼ばれる作用の応答物質であると一般的に考えられているものである。

１東孜遺 ビタミンＤの生物学的に活性な代謝物質が発見されて以来、これら代謝物質の構 造的類似体の合成に多くの関心が注がれてきた。それはそのような化合物がカル シウム代謝異常に起因する病気の治療に有用な作用物質である可能性があるから である。様々のビタミンＤ様化合物が合成されてきた０例えば、ｌα−ヒドロキ シコレカルシフェロールについて述べている米国特許第３，７４１，９９６号、 １α−ヒドロキシエルゴカルシフェロールについて述へている米国特許第３，９ ０７，８４３号、２２−デヒドロ−２５−ヒドロキシコレカルシフェロールにつ いて述べている米国特許第３，７８６、Ｑ６２号、種々の側鎖がフッ素化された ビタミンＤ３誘導体の調製及び側鎖がフッ素化されたジヒドロタキステロールの 類似体の合成について述べている米国特許第４，０６９，３２１号、２４゜２４ −ジフルオロ＝ｌα、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールについて述べて いる米国特許第４，２０１，８８１号及び２°４゜２４−ジフルオロ−２５−ヒ ドロキシコレカルシフェロールについて述べている米国特許第４，１９６，１３ ３号などがある。これらより別の代謝性化合物はビタミンＤ化合物の代謝及び体 内からの最終的な除去に割合を果していると思われているものがあり、またｌ特 表昭ＧＯ−５０２１５２（２） α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（米国特許第３，６９７．５５９ 号）はビタミンＤの循環ホルモン形であると一般的に認められている。

灸肌り劃ｊ 腸内でのカルシウム輸送を促進する作用または骨からカルシウムを流動化する作 用で測定したところ少なくとも２５−ヒドロキシビタミンＤ３　（米国特許第３ ．５６５．９２４号参照）と同等の効能を有するビタミンＤの新語導体がここに 見い出された。この誘導体は２３．２３−ジフルオロ−１α、２５−ジヒドロキ シコレカルシフェロール（２３，２３−ジフルオロ−１，２５−ジヒドロキシビ タミンＤ　または２３’、２３７Ｆ２−１．２５−　（ＯＨ）、、Ｄ３）である ことが同定された。

ビタミンＤの主要な不活性化経路は２５−ヒドロキシビタミンＤ３の２３Ｓ−ヒ ドロキシル化（山中ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２０．３８７５−３８７９ 　、１９８１）並びにそれの引き続いての２５Ｒ−ヒドロキシ−２６゜２３３− −ｙ’１トンヘノ転換（山中ら、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ’１．　Ａｃａｄ−Ｓｃ ｉ。

ＵＳＡ　７８．４８０５−４８０８．１！３８１）である。山中らのこれらの知 見を考慮すると、本発明のビタミンＤ誘導体は２３位の炭素についているフッ素 置゛換基のためにこの炭素が容易にはヒドロキシル化されないであろうし、従っ てこの誘導体は長期にわたるビタミンＤ様活性を有することを特徴とすることが わかるであろう。そしてこの長期ビタミンＤ化合物は、多くの治療上の用途にお いて明らかな利点となるで２３．２３−ジフルオロ−２５−ヒドロキシ−ビタミ ンＤ３は、以下に述べられ下記の図式に示されている方法に従って合成すること ができる０図式及び説明中同じ番号は同じ化合物を指し示している。また、図式 中の化合物でステロイド核が特に明記されていないものについては、その化合物 はそれが直接誘導された化合物のステロイド核と同じものを有する０例えば、化 合物２と３とは化合物ｌに示されたステロイド核を持っているし、また化合物５ 〜１４は化合物４中に示されているステロイド核を持っている。

４　６３−ＴＨＰ　８　Ｒ＝Ｏ５Ｏ２ＣＦ３以下に述へる２３．２３−ジフルオ ロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ３、発明の詳細な説明において種々の物理化学 的特性は下記に記載する装置を用いて測定した。また種々の略号や方法の定義を 下記に示す。

融点は加熱載物台顕微鏡で測定して補正を加えていない。ＵＶスペクトルは島津 ＵＶ−２００二重ビーム分光光度計を用いてエタノール溶液で得た。ＩＲスペク トルはＪＥＯＬ　ＩＲＡ−１型回折格子赤外分光光度計で得た。’Ｈ−ＮＭＲは テトラメチルシランを内部標準として、別に特記しない限りは、ＣＤＣｌ。中に てＶａｒｉａｎ　ＥＭ−３６ＯＬ分光計に記録した。１９Ｆ−ＮＭＲスペクトル はペンソトリフルオリドを内部標準としてＣＤＣｌ。溶液中でＶａｒｉａｎ　Ｅ Ｍ３６　ＯＬ分光計に記録した（プラスは高磁場（ｈｉｇｈｆｉｅｌｄ）を意味 する）。質量スペクトルは日立の二重集束型質量分析、ｔｌＲＭＵ−７Ｌを使っ て得た。カラムクロマトグラフィーはシリカケル（Ｍｅｒｃｋ、　７０−２３メ ツシユ）を用いて行った。分離用薄層クロマトグラフィーをあらかじめシリカゲ ル（メルク社、シリカゲル６０Ｆ２５４）を塗布したプレート上で行った。本明 細書中通常の処理とは、水で希釈して有機溶媒で抽出した後、洗浄して中性にし て、その後硫ｍマグネシウム上で乾燥してろ過してから減圧下で溶媒を除去する 方法を指す。次のような略号を用いた。ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ｅｔｈｅ ｒはジエチルエーテル、ＨＭＰＡはヘキサメチルホスホラミド、ＴｓＯＨはＰ− ）ルエンスルホン酸、ＴＨＰは７）ラヒドロピラニル、Ｓは一重線、ｄは二重線 、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｓは広−重線をそれぞれ表わしてい る。

合成 ６β−メトキシ−３α、５−シクロ−２３，２４−ジノル−５α−フラン−２２ −アール（２ 文献の方法に従って合成した６β−メトキシ−３α、５−シクロ−２３，２４− ジノル−５α−コラン−２２オール（１）（２，０ｇ、１５．８モル）を、ジク ロロメタン（４０＋ｎＪ１）中ピリジニウムクロロクロメート（３，８ｇ）と酢 酸ナトリウム（１，４ｇ）とを懸濁した懸濁液に加えてこの混合物を室温で２． ５時間攪拌した。そしてこの溶液にエーテル（１００ｍ１）を加えた後得られた 沈殿物をろ過してエーテル（１００ｍＭ）で洗浄した。ろ液を合せて５％Ｎ　ａ 　ＨＣＯ３と塩水で連続して洗浄した後硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中 で溶媒を除去した後残渣をシリカゲルのカラム（３００ｇ）にかけた。ｎ−ヘキ サンとエーテルとの１０対ｌの混合液で流出させるとアルデヒド（２）が得られ た。（１、４４ｇ、７３％）不定形、Ｈ−ＮＭＲδ：０．７Ｂ（３Ｈ，ｓ、　＋ ８−Ｈ−１）、　１．３０（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、　２ｌ−Ｈ３）、　１．１７（３）１．　Ｓ、　１９−Ｊ）、　２ ．７８（ＩＨ，ｍ、　８−Ｈ）、　３．３３（３Ｈ，Ｓ、　−００）１３）、　 Ｅｌ、５１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝３．５Ｈｚ、　−ｃＨＯ）、　ＭＳ　ｍ／ｚ：３ ４４（Ｍ”）。

３２９、３１２゜ ６β−メトキシ−２３−トリエチルシリルオキシ−３α、５−シフｏ−５（ＩＥ 二ｖ５ｙ−２２−ｘｙ−２４−＋４ム’）乙ｚヱ上）ｆ＞ｖｘ五左亙ｍ １０ｍ１のＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（１，０５ｍＭ、７．５ｍｍｏ　ｌ ）溶液に一７８℃のアルゴン雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（６ｍｍｏｌ）を加 えて得られた溶液を５分間攪拌した。

ＴＨＦ（１０ｍｆｌ）中に溶解したメチルα−トリエチルシリルオキシ−α−ジ メチルホスホノアセテート（１，５６ｇ、５ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加して得 られた混合物を室温で１５分間撹拌した。

次にこうして得られた溶液に、ＴＨＦ　（１０ｍＭ）中に溶解したアルデヒド（ ２）（４９１ｍｇ、ｘ、４３ｍｍｏｌ）を加えてこの混合物を室温で４時間攪拌 した。そして通常の処理（エーテルで抽出）を施して粗生成物を得た後、これを シリカゲルのカラム（１５０ｇ）にかけた。その後ｎ−へキサンとエーテルとの １５対ｌの混合液で溶出すると不飽和エステル（３）が得られた。（６１５ｍｇ 、８１％）。無色の油、’Ｈ−ＮＭＲδ：３．３０（３Ｈ，ｓ。

ＪＣＨｇ）、　３．７３（３Ｈ，ｓ、Ｃ０２ＣＪ）、　５．２８（ＩＨ，ｄ、　 Ｊ＝ｌＯＨｚ、　２２　Ｈ）、　ＭＳｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋）、　５０１．４６ ９゜３β−アセトキシ−２３−オキソコール−５−エン−２４−オイッ又二１ヨ ヨ乙凡、＜−＋処り葺（Ｌ４尺４）酢酸（７＋ｎ９．）中に不飽和エステル（３ ）（１５３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を８０−９０℃で６時間加熱し た。これに通常の処理（エーテルで抽出）を施して粗生成物を得た後、この粗生 成物と触奴敏のＴｓＯＨとをジオキサン（１０ｍ！；Ｌ）と水（１０＋ｎＱ）と の混液中に懸濁したものを８５−９５℃で７時間加熱した。これに通常の処理（ エーテルで抽出）を施して粗生成物を得た後、この生成物をシリカゲルのカラム （３００ｇ）にかけた。ｎ−ヘキサンとエーテルとの１５対ｌの混合液で溶出す るとα−ケトエステル（４）が得られた。（７６８ｍｇ　、　７６り、ｍ、ｐ、 　１４Ｂ−１４７００（ｎ−ヘキサｙ）　、ＩＲＩ’、Ｑ、ｃｍ　：１７２０． 　＋２４０．　Ｈ−ＮＭＲδ：Ｏ，？３（３Ｈ，ｓ、＋８−Ｈ３）、　０．９３ （３）１．　ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ、２ｌ−０３）、１．０３（３８，ｓ、　１８− Ｊ）、　２．０３（３Ｈ１ｓ、アセチル）、　３．８８（３）１．　ｓ、　−ｃ ｏ２皿Ｂ）、　４．８３（ＩＨ。

ｍ、　３−Ｈ）、　５．４１（ＩＨ，ｒｘ、　８−Ｈ）、　ＭＳ　ｍ／ｚ：３８ ４（Ｍ　−ＣＨ５ＣＯＯＨ）、　３６Ｆ分析、　Ｃ２，７）１．０９の計算値： Ｃ：、　７２．９２　、　Ｈ，９，０８，測定値：Ｃ，？２−６３゜Ｈ，９，１ ３゜ ３−アセトキシ−２３２３−ジフルオロコル−５−エン−２４−オイック　アシ ッドメチルエステル α−ケトエステル（４）（４００ｉｎｇ、０．９ｍｍｏｌ）ジエチルアミノスル フルトリフルオリド（１．５ｍＭ、９　、５ｍｍｏ　ｌ）とをジクロロメタン（ １　５ｍ文）中に溶解した混合液を室温で１６時間攪拌した。通常の処理（エー テルで抽出）で粗生成物を得た後これをシリカゲルのカラム（１００ｇ）に力） けた。その後ｎ−へキサンとエーテルとの１０対ｌの混合液でこれを溶出すると ジフルオロエステル（５）が得られた。（３　１　２ｍｇ、７４％）　、　ｍ． ｐ．　＋３２−１３２．５℃（１−ヘキサン）、　ＩＲヒニ’；ｃｍ−’　：＋ ７７０．　１７３０，　＋２５５．　’Ｈ−ＮＭＲδ　：０．７０（３）１，　 ｓ，　１８−Ｈ３）　、１．０（３Ｈ，　ｓ，　１９−Ｈ３）、１．１０（３Ｈ ，　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ，　２１−Ｈ−３）、　２．０３（３Ｈ，　ｓ，アセチル ）、　３．８７（３Ｈ，　Ｓ，　−ＣＨ２ＣＯ３）。

４、８０（ＩＨ，　ｍ，　３−Ｈ）、　５．３８（ＩＨ，　ｍ，　６−Ｈ）、′ ｑＦーＮＭＲ：＋４０．３，　ＭＳ　ｍ／ｚ　：４０８（Ｍ＋−ＣＨ３ＣＯＯＨ ）　、分析．ＣＨ２。Ｈ．＋００４Ｆ２の計算値：Ｃ，　８８．５０　；　Ｈ。

８、８４　、　Ｆ，　８．１４．　実測値：Ｃ，　８９．７５．　Ｈ，　８。７ ５．　Ｆ，　８．２８。

２３　、２３−ジフルオロ−３　−テトラヒドロピラニルオキシコール−５−エ ン−２４−オイック“７シツドメチルエステル（６ジフルオロエステル（５）（ ８８０ｍｇ．１　、９ｍｏ　ｌ）を２％ＫＯＨ−ＭｅＯＨ　（３０ｍ文）で室温 にて２時間処理した。これに通常の処理（エーテルで抽出）を施すと粗酸が得ら れた。得られたエーテル中の粗酸を、ガスが発生しなくなるまでジアゾメタンの エーテル溶液で処理した。この溶液を減圧下で連綿すると残渣が残った。この残 液をジオキサン（１０ｍｕ）中に溶解したものを２．３−ジヒドロピラン（５１ ６ｐＬｉ）とＴｓＯＨ（１０ｍｇ）とで室温において３時間処理した。これに通 常の処理（エーテルで抽出）を施して得られた粗生成物をシリカゲルのカラム（ ２００ｇ）にかけた、その後カラムをｎ−へキサンとエーテルとの１５対ｌの混 合液で溶出させるとＴＨＰ−エステル（６）が得られた。

（９０７ｚｎｇ、９５％）、無定形、’）ｌ−ＮＭＲδ二０．７０（３Ｈ，ｓ、 　１８−Ｈ３）、　１．０３　（３Ｈ，ｓ、　１９−Ｈ３）、　１．１０（３Ｈ ，ｄ、　Ｊ＝８）＋ｚ、　２ｌ−Ｈ３）、　３．５３（２Ｈ，ｖａ、　ＴＨＰ） 、　３．８８（３Ｈ，ｓ、、　−Ｃ０２ＣＨ３）、　３．９３（１）１．　ｍ、 　３−Ｈ）、　４．７３（ＩＨ，ｒｇ、ＴＨＰ）、５．３８（ｌＨ，ｍ、６−Ｈ ）、’Ｆ−ＮＭＲδ　；＋４０．０．　ＭＳ　ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋−ＤＨＰ） 、　４０８．３９１゜２３２３−ジフルオロコル−５−エン−３β　２４−ジオ ール３−ＴＨＰエーテル　７ エーテル（ｌｏｍｉ）中にリチウムアルミニウムハイドライド（６３ｍｇ、１． ６５ｍｍｏ　ｌ）を懸濁した懸濁液に、エーテ′　ル（ｌ　０ｍ文）中にジフル オロエステル（６）（１，４ｎｇ、２．７６ｍｍｏ　Ｉ）を溶解した溶液を加え て混合物を０℃において（エーテルで抽出）を施すと粗生成物が得られたが次に この粗生成物をシリカゲルのカラム（１００ｇ）にかけた。その後このカラムを ｎ−ヘキサンとエーテルとの５対ｌの混合液で溶出させるトフル＝＋　−ＪＬ７ 　（７）　カ４ラレタ。（１，１３ｇ、８６ｚ）、粘性油。’Ｈ−ＮＭＲδ：０ ．７３（３Ｈ，ｓ、　１８−Ｈ３）、　１．０３（３Ｈ，ｓ、　１９Ｈ３）、　 １．１３（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ。

２１ＦＩ、）、　３．３３−４．１０（５Ｈ，ｍ、　２４−Ｈｚ、　３−Ｈａｎ ｄ　Ｔ）ＩＰ）、　４．７８（Ｉ）Ｉ。

ｍ、　Ｔ）ＩＰ）、　５．３８（ＩＨ，ｍ、　８−Ｈ）、　”Ｆ−ＮＭＲδ：＋ ４３．３．　ＭＳ　ｍ／ｚ：３９Ｂ（「−Ｄ）ＩＰ）、　３７８゜ ム灸−スｌ二乏１±生旦ニ又工二上旦ス玄オ旦１文２ノ五ユ三Ａ才矢２ｊルー５ −エン−３−オール３−ＴＨＰエーテル（８ピリジン（１２４ｇ文）と無水三フ ッ化メタンスルホン酸（２０６μ又）との混合物をジクロルメタン（５ｍｎ）中 に溶解したものを一２０℃においてアルゴン雰囲気下で５分間攪拌した。そして ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のアルコール（７）（４００ｍｇ、１．０２ｍｍ ｏ　ｌ）をこの溶液に加えた後この混合物を室温にて４０分間攪拌した。これに 通常の処理（ジクロロメタンで抽出）を施してトリフレート（８）（６’１２ｍ ｇ）を得た後、これを精製しないまま次の段階に用いた。　’Ｈ−ＮＭＲδ：０ ．７３（３Ｈ，ｓ。

１８−Ｈ，）、　１．００（３Ｈ，Ｓ、　１９−Ｈ，）、　ｔ、＋５（３ｎ、　 ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２１−Ｈ，）、　３．５６（２Ｈ，ｍ、　ＴＨＰ）、　３ ．８５（ＩＨ，ａ、　３−）１）、　４．５０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、　 ２４−Ｈ，）。

４．７０（ＩＨ，ｍ、　Ｔ）ＩＰ）、、５．３７（１８，ｍ、　１３−Ｈ）、” Ｆ’−ＮＭＲδ：”　、１２．２（３Ｆ）。

＋４１．３（２Ｆ）、”　’ ２３２３−ジフルオロ−３β−テトラヒドロピラニルオキシコレ乙上：ｊ二≦ジ 仁二亀且−ヱフニ」すしくム久ヱ’ｙ　−）”２　、＝−ｆ、駁玉ＺテＸ１ｙ ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（１，１’ｇ、９．６ｍｍｏ　ｌ）とマロン酸ジ エチル（３−８ｇ、２４ｍｍｏｌ）との混合物をＴＨＦ（２５ｍ文）とＨＭＰＡ （８ｍ文）の混液中に加えたものを室温でアルゴン雰囲気１１時間攪拌した。Ｔ ＨＦ　（２０ｍＪＬ）中にトリフレー）　（８）（１，４７ｇ、２．４ｍｏｌ） を溶解したものをこの得られた溶液に加えて混合物を室温にて２６時間攪拌した 。次に通常の処理（エーテルで抽出）を施して粗生成物を得た後、これをシリカ ゲルのカラム（１００ｇ）にかけた。その後にこのカラムをｎ−ヘキサンとエー テルとの５対１の混液で溶出するとジエステル（９）が得られた。（１，２０ｇ 、８１％）、＋ａ、ｐ、　７９−８０℃（エタ／−Ｊｌ／）。

、Ｒ，Ｈ巴ｅｌＮ−’　：ｌ７５０．　ｌ７４０．　）Ｉ−ＮＮＲδ：０．７３ （３Ｈ，ｓ、　１８−）＋３）、Ｉ、０Ｏ（３Ｈ，ｓ、　１９−１１＋）、　１ ．１０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２１−Ｈ，）、　１．２７（６Ｈ，ｔ、　 Ｊ＝７Ｈｚ’、　−ｆｌ：Ｏ□ＣＨ１ｃ３．）、　３−４８（２Ｈ，ｍ、　ＴＨ Ｐ）、　３．８２（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２５−Ｈ）、　３．８０（ＩＨ ，＋ｓ、　３−Ｈ）、　４．１４（４Ｈ，９，Ｊ＝ＪＨｚ、　−ＣＯＩＩ：Ｈ， Ｃ）Ｉｇ）、　４．６４（ＩＨ，ｖｂ、　ＴＨＰ）、　５．３０（ＩＨ，ｍ、　 ｆｆ−Ｈ）、　ＭＳ　＋ｍ／ｚ：５３８（Ｍ＋−ＤＨＰ）、　５２θ。

５０５、分析、　Ｃｙｂ　Ｈ緊ｂｏｈＦ工の計算値、Ｃ，８９，４０：　Ｈ，９ ，０Ｂ、　Ｆ、　８．１０．実測値；　Ｇ、　８Ｌ１９；　Ｈ，９，１１；Ｆ、 　５．８５゜２５−クロロ−２３２３−ジフルオロ−３−テトラヒドロビラミに 工まヱｊ歩ノ」二」壮２識仁−２６２７−え土不−ｙｙ之ユ」ジエチルエスール 　１０ ジエステル（９）（７００ｍ、１．１２５ｍｍｏ　？）をジメトキシエタン（２ ０ｍＪＬ）中で、室温にてアルゴン雰囲気下で１時間、水素化ナトリウム（３９ ｍｇ、１．６２５ｍｍｏ　ｌ）を用いて処理した。次にこの溶液にＮ−クロロサ クシンイミド（１８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた後この混合物を室温に て１時間攪拌した。これに通常の処理（エーテルで抽出）を施して粗生成物を得 た後、これをシリカゲルのカラム（２０ｇ）にかけた。その後にこのカラムをｎ −ヘキサンとエーテルとの１０対ｌの混液で溶出するとクロロジエステル（１０ ）が得られた。（７３０ｍｇ、９９１）、ガラス賀。

’Ｈ−ＮＭＲ：０．７２（３Ｈ，ｓ、　１８−８３）、　１．０２（３Ｈ，ｓ、 　１！３−Ｈ３）、　１．１０（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ、　２ｌ−Ｈｌ）、　１．３０（ＯＨ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　− ＣＯ，ＣＨ−９扛）、　２．９５（２Ｈ。

ｔ、　Ｊ＝１５Ｈ２，２４−Ｈ−）、　３．５２（２）１．　ｔｎ、　ＴＩＰ） 、　３．８８（１）！、　ｍ、　３−Ｈ）、　４．３２（４Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７． ５Ｈｚ、　−Ｃｏ−ＧＯ−４１：Ｈｘ）、　４．７２（ＩＨ，ｍ、　ＴＨＰ）、 　５．３８（１）１．　ｖａ。

８−Ｈ）、　ＭＳ　ｌ／２：５５４．５２０゜Ａ互二ｌ夕」二じトＬ−Ｌ支二２ １基オタｊリタ仁り二晃二三ンニ」β　２６　２７−ドリオール３−ＴＨＰエー テル（１１エーテル（１５ｍ文）中にクロロジエステル（ｔｏ）（７３０ｍｇ、 １．１ｍｍｏｌ）を溶解した液にリチウムアルミニウムハイドライドを加えた後 、この混合物を０℃において１時間攪拌してからさらに室温にて２時間攪拌した 。そして得られた混合物に通常の処理（エーテルで抽出）を施して粗生成物を得 た後、これをシリカゲルのカラム（５０ｇ）にかけた。その後にこの方ラムをジ クロロメタンで溶出するとクロロジオール（１１）が得られた。（２５０ｍｇ、 ３９％）　ｍ、ｐ、　１５２−１５３℃（ｎ−ヘキサン−エーテル）。

’Ｈ−ＮＮＲδ（ＣＤＣ１３−７セ）　７　ｄｂ−ＤＭＳＯｄｂ）：０．７７（ ３Ｈ，ｓ、　１Ｂ−Ｈｑ）。

１．００（３Ｈ，ｓ、　１９−Ｈ＋）、　１．１０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ２， ２ｌ−Ｈ３）、　３．５０−４．５０（７Ｈ。

ｍ、　３−Ｈ，２Ｂ−Ｈ２，２７−Ｈｌ及びＴＨＰ）、　４．７７（３Ｈ，ｍ、 　２Ｂ−ＯＨ，２７−ＯＨ及ヒＴＨＰ）、　５．３８（ＬＨ，ｍ、　Ｂ−Ｈ）； 　８　（ＣＤＣ，Ｃ３−７セ）　７ｄ＆−ＤＭＳＯｄ＋　−ＤλＯ）：３．ＢＯ （２Ｈ，ｍ、　ＴＨＰ）、　３．７７（４Ｈ，ｓ、　２Ｂ−Ｈｚ及び２７−Ｈ： Ｌ）、　４．７７（ＩＨ，ｍ。

ＴＨＰ）。ＭＳ　ｍ／ｚ：４３４．４１８．４０４゜分析、　Ｃｎ　１ｈ１０４ ＣＩＦ２（７）計算値二〇。

６７．０５．　Ｈ，８，！１７．　ＣＩ、８．１！］、Ｆ、６．６３．　実測イ 直：Ｃ，’６７．０Ｂ、Ｈ。

８．＋１９．ＣＩ、５．９９．Ｆ、６．５３２５ｅつ−−２５ニエ２６二三り畦 土」二二２３−−石影二しじソ顕り旦Ａ区ストー５−エン−３２７−ジオール３ −ＴＨＰエーテル工１ｍ クロロジオール（１１）（１８３ｍｇ、Ｑ、３２ｍｍｏｌ）を、ジメトキシエタ ン（１８＋ｎ４）中で、室温にて約６日間、水素化ナトリウム（１８ｍｇ、０． ７５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。次にこの混合物に通常の処理（エーテルで抽 出）を施して粗生成物を得た後、これをシリカゲルのカラム（ｔｏｏｇ）にかけ た。その後にこのカラムをジクロルメタンで抽出するとエポキシアルコール（１ ２）が得られた。（５６ｍｇ、３２％）、ガラス質。　’Ｈ−ＮＭＲδ；２．９ ２（２Ｈ，ｖａ、　２６−Ｈｌ）、　３．８７−４．１Ｂ（３Ｈ，ｍ、　３Ｈ及 び２７−Ｈｌ）。ＭＳｍ／ｚ：４３４（Ｍ”−ＴＨＰ　ＯＨ）、　４１８．４０ ６及びクロロジオール（１１）を回収（９２ｍｇ、５０％）。

２３−灸団二盗二ヒむ３月６ｕニ」ヒ三クー３４．２５ニジフール３−ＴＨＰ、 ：ｃ−チル　１３） エポキシアルコール（１２）（５５ｍｇ、Ｏ、ｌ　Ｏ３ｍｍｏ　ｌ）をジクロロ メタン（１０ｍｆｌ）中で、室温にて１３時間、メタンスルホニルクロリド（２ ０ｐＬｌ）とトリエチルアミン（３０ｇｆｌ）とで処理した。次にこの混合物に 通常の処理（エーテルで抽出）を施して相メシレー）（６９＋ｎｇ）を得た。こ のメシレートをエーテル（１０ｍＭ）中で、０℃において１．５時間、水素化リ チウムアルミニウムで処理した。次にこの混合物に通常の処理（エーテルで抽出 ）を施して粗生成物を得た後、これをシリカゲルのカラム（２０ｇ）にかけた。

その後このカラムをｎ−ヘキサンとエーテルとの５対２の混液で溶出すると２５ −オール（１３）が得られた。（４３，３ｍｇ、８０％）　、ｍ、ｐ、　＋４８ −１４８℃（ｎ−ヘキサン−シクロヘキサン）。’Ｈ−ＮＭＲδ：０．７２（３ Ｈ，ｓ、　１８−Ｈｓ）、　１．０１（３Ｈ，ｓ、　１９−Ｈｌ）、　１．１０ （３）１．　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２ｌ−Ｈ）、　１．３５（６Ｈ，ｓ、　２Ｂ −Ｈｌ及び２７−Ｈｌ）、　３．５３（２Ｈ，ｍ、　ＴＨＰ）、　３．８７（Ｉ Ｈ，ｍ、　３−Ｈ）、　４．７１（ＩＨ。

ｍ、　ＴＨＰ）、　５．３７（ＩＬ　ｍ、　６−Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ、：４２０ （Ｍ’−ＴＥＰＯＨ）、　４０５゜Ｃｎ　Ｈ４１ＦＪ、Ｏ（Ｍ　−ＴＨＰＯＨ） 　ニ対する高分解能ＭＳの計算値：４２０．３２１４゜実測値・４２０．３２０ ８゜ ２３．２３−ジフルオロコレスト−５−エン−３β、２５−ジオ−ル３−アセテ ート（１４） ＴＨＰ−ｘ−チル（１３）（２６ｍｇ、０．０４９８ｍｍｏｌ）をメタノール（ ４ｍす）とＴＨＰ　（９）（４ｍ文）の溶液中に溶解したものを、室温にて１時 間触媒量のＴｓＯＨで処理した。これに通常の処理（酢酸エチルで抽出）を施し て相ジオール（２１，４ｍｇ）を得た。このジオールを無水酢酸（１ｍＭ）とピ リジン（１ｍす）とで室温において１４時間処理した。次にこの混合物に通常に 処理（酢酸エチルで抽出）を施して粗生成物を得た後、これをシリカゲルのカラ ム（５ｇ）にかけた。その後にこのカラムをベンゼンと酢酸エチルとの１０対ｌ の混液で溶出するとアセテート（１４）が得られた。（２３，０’ｍｇ、９８％ ）；　ｍ、ｐ、　１８８−１７０”ＯＣメタ／　−ル）。　’Ｈ−ＮＭＲδ：　 ０．８２（３Ｈ，ｓ、　＋８−Ｈ４）、　１．０２（３Ｈ，ｓ、　１９−Ｈｌ） 。

１．０７（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２１−Ｈｒ）、　１．３５（１３Ｈ，ｓ 、　２Ｂ−Ｈｒ及び２７−Ｈｌ）、　２−０３（３Ｈ，ｓ、アセチル）、　４． ５５（ＩＨ，ｍ、　３−Ｈ）、　５．３ｆｔ（ＩＨ，ｍ、　８−Ｈ）。

Ｃ憤耽Ｌ　Ｆ、０（Ｍ”−ＣＨＣ００Ｈ）に対する高分解能ＭＳの計算値：４２ ０゜３２０２゜実測値＋　４２０．３２０１３゜え良ニー灸旦二ゴと乙ルコユＬ ジとノ」シー可−！二１２三受爲二１ユ」冒し二２土二基（１５） 四塩化炭素（２ｍＪｌｊ）中にアセテート（１４）（１９ｍｇ、０．０３９６ｍ ｍｏｌ）を溶解した液にＮ−プロモサクシンイミド（ｌ　Ｏｍｇ、０．０５７１ ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物をアルゴン雰囲気下で２０分間還流した。次 に０℃まで冷却した後、得られた沈澱物をろ過した。このろ液を４０℃以下で濃 縮すると残液が残った。この残渣をキシレン（２ｍ９．）に溶解したものを、Ｓ −コリジン（０、５）とキシレン（１、５ｍＪ１）とから成る還汝液に滴ド添加 して２０分間還流を続けた。次に通常の処理（酢酸エチルで抽出）を施して粗ジ エンを得た。このジエンをアセトン（１０ｍＭ）中に溶解したものを室温にてア ルゴン雰囲気下で光を遮って１４時間、触媒Ｉ４のＴｓＯＨで処理した。次に通 常の処理（酢酸エチルで抽出）を施・して粗５，７−シエンアセテートを得た。

このアセテートをＴＨＦ（５ｍ４）中に溶解したものを、室温にてアルゴン雰囲 気下で光を遮って３０分間、５％ＫＯＨ−ＭｅＯＨ（１，０ｍ１）で処理した。

次にこの混合物に通常の処理（酢酸エチルで抽出）を施して粗生成物を得た後、 これを分離用薄層クロマトグラフィー（ベンゼンと酢酸との２：ＩＨ液、２回展 開）にかけた。

Ｒｆ　４ｆ４０　、４７のバンドを切り取って酢酸エチルで溶出した。溶媒を除 去すると５，７−ジオン（１５）が得られた。（３，７５ｍｇ、　２１７％）、 ＵＶ入ｍａｘｍｍ＋２９４．２８２．　２７２゜２３．２３−ジフルオロ−２５ −ヒドロキシビタミンＤさ　（１６）５．７−ジオン（１５）（３，７５ｍｇ、 ８．６０ｇｍｏ　１）をベンゼン（９０ｍ文）とエタノールＣＣ４０ｍ１）Ｉ液 中に溶解した液に、氷冷したビコールフィルターを通してアルゴン雰囲気下で２ ．５分間、中圧水銀ランプで照射した。溶媒を減圧下で除去して得られた粗生成 物を分離用薄層クロマトグラフィー（ベンゼンと酢酸エチルとの２対１混液、２ 回展開）にかけた。Ｒｆ４ＦｉＯ，５９のハントを切り取って酢酸エチルで溶出 した。次に溶媒を除去するとビタミンＤ３誘導体（１６）（０，９６ｍｇ、２５ ．６％）が得られた。これをさらに、ヘキサンとジクロロメタンの１対２混液を 溶離剤として２　ｍ　ｌ　／　ｍ　ｉ　ｎの流速でＺａｒｂａｘ　５ＩＬ９１通 相カラム（４，６ｍｍ王Ｘ１５ｃｍ）−４１で高性能液体クロマトグラフィーを 行って生成した。誘導体（１６）の保持時間は７．４分であった。ＵＶ入ｍａｘ ｎｍ：２６５．　ｈｍｉｎ　ｎｍ：２２８．　’Ｈ−ＮＭＲδ：０．５８（３０ ，ｓ。

１８−Ｈｌ）、　１．０７（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−８，１Ｈｚ、　２ｌ−Ｈａ）　１ ．３４（８Ｈ，ｓ、　２Ｂ−Ｈｔ及び２７−Ｈｒ）、３Ｊ５（Ｉ）Ｉ、　ｍ、　 ３−Ｈ）、　４．８１（ＩＨ，ｂｓ、＋９−Ｈ）、　５．０４（ＩＨ，ｂｓ。

＋９−Ｈ）、６．０３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．７Ｈｚ、　？−）１）、　６． ２３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．７Ｈｚ。

ｆ（Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ：４３Ｂ（Ｍ＋）、　４１８．４０３．３９８．３８０ ．３７８．３００．２７１゜２６５、１４５．１１８゜Ｃ２７Ｈ４２Ｆ２０２に 対する高分解能ＭＳの計算値：４３６゜３１５０゜実測値：　４３Ｂ、３１５５ ゜前記において略記した図式において描かれた化合物の種々の場所において、均 等の置換基を与えるような他の反応成分を利用できることは明らかであろう。例 えば化合物４において分子中の３位に示されるアセトキシ基はアシル基が約１〜 ４の炭素原子を含むその他のアシロキシ基であってもよい。また、化合物９及び １０の２６゜２７位に示されるエチルエステルはアルキル基が約１〜４の炭素原 子を含む低級アルキル基である他のアル午ルエステルとすることができる。

目的の化合物である２３．２３−ジフルオロ−２５−−ａｅドロキシビタミンＤ ３は、所望ならば、有機化学の分野で良く知られているように、適当な炭化水素 溶媒またはそのような溶媒とアルコール性溶媒とを組み合わせたもの（例えばヘ キサンとメタノールとの組み合せ）から再結晶することによって結晶状物質とし て得ることができる。

生）Ｊ頌壇賢性 新しい類似体の生物学的活性は、ラットを用いた適切な生体内検定で証明される 。

離乳したばかりの雄ラット（ホルツマン社、ウィスコンシン州マジソン）に３週 間低カルシウムビタミンＤ欠乏食（Ｊ、　Ｎｕｔｒ。

１００、１０４５−１０５２（１９７Ｇ）　）を与えた。これらのラットを各６ 匹ずつ３群に分けて対照群のラットには頚静脈注射で９５％のエタノールを０． ０５ｍＪＬ与えた。また第２の群には同様に０．０５ｍ　ｌ　エタノール中に６ ５０ｐｍｏ　ｌ　ｅの２５−ヒドロキシビタミンＤ３　（２５−ＯＨＤ３）を含 有する溶液を投与したと同時に第３群には比較の目的で０．０５ｍＩＬのエタノ ール中に６５０ｐｍｏｌｅの２３．２３−ジフルオロ−２５−ジヒドロキシビタ ミンＤ３　（２３，２３−Ｆ２−１．２５−０ＨＤヨ）を含有する溶液を投与し た。投与２４時間後に試験化合物の腸カルシウム輸送に対する作用並びに梅漬カ ルシウム１度を目安とした骨カルシウム流動化に対する作用をマーチンとデル力 の検定法（Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ。

２１８、１３５１−１３５９（１９８９））並びに国中らの検定法（Ｂｉｏｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ。

１４、３２９３−３２９８　（１９７５））によってそれぞれ測定した。結果を 表１に示す。

友ユ 投与化合物　腸のカルシウム輸送　血清カルシウム（Ｃａ漿膜（７）　／　Ｃａ 粘膜の）　（ｍｇ／１００ｍ１）ｅ　ｅ　’）　Ａｙ＊Ｊ（ｚ９＞−ＩＬ）　２ −８ｔ０．４””２．８±０．１“） ２５−０１−１０２　５．５ｆ　Ｏ，７ｂ）３．５±０．０５”２３．２３−Ｆ ２−２５−０）１０３　５．０　±１．４　ｃ）　３．４　±０．２４ン有意差 　ａ）に対するｂ）とｃ）　ｄ）に対するｅ）とｆ）ｐ　＜０．００５　ｐ　＜ ０．００１ Ｃ）に対するｂ）　ｆ）に対するｅ） 有意差なし　有意差なし ※平均値の標準偏差 上述のデータは、２３．２３−Ｆ２−２５−ＯＨＤ３が腸内及び骨内のいずれに おいても活性であり、少なくとも２５−ヒドロキシビタミンＤ３と同等のビタミ ンＤ様活性を表わすことを示している。またデ　９は、２３．２３　Ｆ２　２５ 　０）１０３が比較に用いたビタミンＤ誘導体あるいはビタミンＤの代わりに用 いられることを強く示唆している。

本発明の化合物２３．２３−ジフルオロ−２５−ジとドロキシコレカルシフェロ ールは無菌の非経口溶液として注射あるいは静脈内投与で、経口投与剤の形で消 化管からまた半割として容易に投与することができる。１日当り約１ルｇから２ ５ルｇの量がビタミンＤ様活性に特徴的な生理的カルシウム平衡反応を得るのに 効果的であり、投薬維持量としては約５＃Ｌｇが適当である。

これら化合物の投薬剤形は、その技術分野で周知のごとく、その化合物を非毒性 で薬剤として受容可能な担体と混合して調製することができる。そのような担体 は固体でも液体でもよく、例えばコーンスターチ、乳糖、ショ糖、ビーナツツ油 、ゴマ油及び水があげられる。固体の担体を用いる場合には、本化合物の製剤形 態は錠剤、カプセル、粉末、トローチまたは菱形剤でもよい。液体担体を用いる 場合には、製剤形態としては軟ゼラチンカプセル、シロップ、液状懸濁液、エマ ルジョンまたは液剤が可能である。投薬用薬剤中にはまた保存剤、安定剤、湿潤 剤または乳化剤糖の補助剤を含有してもよい。投薬用薬剤はまた他の治療的に価 値のある物質をも含有してよい。

投薬量範囲は示されているが、各対象に投与する量は治療しようとする特定の病 状、個々のケースで得ようとする最終結果並びにこのような薬剤を治療に用いる に際して当業者が知っている他の要因によって特定されるものであることを理解 すべきである。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．２３．２３−ジフルオロ−２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール ２、結晶形である請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．２３．２３−ジフルオロ−コｌ／スター５，７−ジエン。 ４、式 （式中Ｒ１はアシルまたはテトラヒドロピラニルであり、Ｘはｌ＼ロゲンまたは ヒドロキシル基であり、Ｒ２とＲ３はＣ０ＯＲ。 （Ｒ，４は低級アルキル）、ＣＨ２０Ｈ及びハロゲンから選ばれたものである） で表わされる化合物。 ５、Ｒ１がアセチルでＲ２とＲ３がＣ００Ｃ２）（５である請求の範囲第４項記 載の化合物。 ６、Ｒ１がアセチルでＸが塩素でＲ２とＲ３とがＣＯＯＣ２Ｈ５である請求の範 囲第４項記載の化合物。 ７、Ｒ１がアセチルでＸがヒドロキシル基でＲ２とＲろと力く水素である請求の 範囲第４項記載の化合物。