JPS6050795B2 - 抗生物質の製造方法 - Google Patents

抗生物質の製造方法

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JPS6050795B2
JPS6050795B2 JP50067118A JP6711875A JPS6050795B2 JP S6050795 B2 JPS6050795 B2 JP S6050795B2 JP 50067118 A JP50067118 A JP 50067118A JP 6711875 A JP6711875 A JP 6711875A JP S6050795 B2 JPS6050795 B2 JP S6050795B2
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amino
compound
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pharmaceutically acceptable
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JP50067118A
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ブザ−ル ダニエル
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Bristol Myers Co
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質として有効な新規物質てある６−Ｄ−
（−）α−アミノーα−（ｐ−アセトキシフェニルアセ
トアミド）ペニシラン酸の新規な製造方法に関する。
米国特許Ｎｏ、、２、９８５、６４８はα−アミノベン
ジルペニシリンに関するものであり、そこにはとりわけ
てペニシリンの一般式のベンゼン環上に低級アルカノイ
ロキシ置換基を含むものが記述されている。
この明細書には置換化合物の詳細については述べられて
おらず、またその調製方法の実施例も見受けられない。
その明細書はα−アミノベンジルペニシリンには種々の
光学異性体が存在することを指摘しており、ＤおよびＬ
−体の製造法について述べている。米国特許Ｎｏ、３、
５２Ｏ、８７６はＮｏ、、２、９８５、６４８と同ノじ
一般式のα−アミノベンジルペニシリンに関するもので
あり、２１個の化合物リストの中で６−α−アミノー４
−アセトキシーベンジルペニシラン酸〔または６−α−
アミノーα−（ｐ−アセトキシフェニルアセトアミド）
ペニシラン酸〕につい記述している。
米国特許ＮＯ．３，５２Ｏ，８７６はこの化合物のうち
のいずれの光学異性体を合成したかについては触れてお
らず、またその詳細な抗生活性についての記述もない。
我々は化合物６−Ｄ−（一）α−アミノーα一（ｐ−ア
セトキシフェニルアセトアミド）ペニシラン酸が抗生物
質として特に優れた特性をもつていることを見出した。
また本発明によればＬ一（＋）異性体を含有しない６−
Ｄ−（一）α−アミノーα−（ｐ−アセトキシフェニル
アセトアミド）ペニシラン酸または薬剤的に許容し得る
その塩が得られる。上記の薬剤的に許容し得る塩とはナ
トリウム、カリウム、カルシウム、およびアルミニウム
等の無毒の金属の塩、アンモニウム塩およびトリアルキ
ルアルミニウム、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−
ベンジルーβ−フェニルアミン、１−エフエナミン、Ｎ
，Ｎ″−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−アルキルピ
ペリジンおよびその他のペニシリン塩の合成に使用され
るアミン類等の無毒のアミンとの塩を意味する。
また薬剤的に許容し得る塩は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸の塩およびマレイン酸
、酢、酸、クエン酸、シウ酸、コハク酸、安息香酸、タ
ルタル酸、フマール酸、マンデル酸、アスコルビン酸お
よびマロン酸のごとき有機酸の塩等の無毒の酸付加塩も
包含する。本発明はまたＬ−（＋）を実質上含有しない
６一Ｄ−（−）α−アミノーα一（ｐ−アセトキシフェ
ニルアセトアミド）−ペニシラン酸または薬剤的に許容
し得るその酸付加塩を合成する方法も包含する。
その方法は下式で示される化合物またはそのシリルエス
テルまたは塩を下式で示されるアシル化剤（ここでＢは
アミノ保護基である）でアシル化し、そしてアミノ保護
基を除去して表記化合物を得る方法である。
そしてもし必要とあればＢの除去の前または後で周知の
方法で遊離酸またはそのシリルエステルまたは塩の形の
生成物を対応する遊離酸または薬剤的に許容し得るその
塩に変換する。式（■）の化合物はＤ−（−）形であり
、Ｌ−（＋）異性体を含有してはならない。本発明の新
規なペニシリン化合物の合成においては式（１）で示さ
れる６−アミノーペニシリン酸化合物またはそのシリル
エステルあるいは塩を式（■）で示される適当なアシル
化剤を使用して周知の方法でアシル化する。
化合物（１）は必要とあればアシル化反応の前にそのシ
リルエステルあるいは酸付加塩に変換する。シリルエス
テルは例えば米国特許ＮＯ．３，２４９，６２２に記載
の方法で調製し得る。シリルエステル基はアシル化反応
後加水解によつて除去する。またアシル化反応の前にア
シル化剤（■）のアミノ基は適当な保護Ｂによつてブ冶
ツクする。
この保護基は反応終了後周知の方法で容易に除去する。
適当なアミノ保護基の代表例はｔ−ブトキシカルボニル
、カーボベンジロキシ、２−ヒドロキシー１−ナフトカ
ルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、２−エトキ
シカ，ルボニルー１−メチルビニルおよび２−メトキシ
カルボニルー１−メチルビニル等である。特に有効な保
護基は下式に示すアシル化剤から明らかなごとくプロト
ンである。例えば上保護基はアシル化カップリング反応
の後、中和によつて容易に除去し得る。
その他機能的に同等の保護基は当然本発明にも使用可能
であり、本発明のはんちゆうであると考えられる。ペニ
シリンの６−アミノ基のアシル化反応は周知の反応であ
り、第１アミノ基のアシル化に有効な任意の式（■）相
当アシル化剤を使用し得る。適当なアシル化剤の代表例
は対応する酸無水物、アルコキシギ酸無水物等の混合酸
無水物、酸ハロゲン化物、酸アザイド、活性エステルお
よび活性チオエステル等である。式（■）の遊離酸は最
初にその遊離酸をＮ，Ｎ″−ジメチルクロロホルミウム
クロライドと反応させるか、あるいは酵素、Ｎ，Ｎ″一
カルボニルジイミダゾ゛−ル、Ｎ，Ｎ″ーカルボニルジ
トリアゾールあるいはカルボジイミド試薬（例えばＮ，
Ｎージイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ″ージシク
ロヘキシルカルボジイミドあるいはＮ−シクロヘキシル
カルボジイミド、あるいはＮ−シクロヘキシルーＮ″一
（２一モルフイリノエチル）カルボジイミド）あるいは
アルキリルアミン試薬あるいはイソキサソリウム塩試薬
等の使用により化合物（１）とカップリングさせること
が可能である。他の遊離酸対応化合物は対応するアゾラ
イト、すなわちアミドの窒素原子が２個以上の窒素原子
を有する凝似芳香性５員環の一部ぜあるアミド（例えば
イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール類、ベンツイ
ミダゾール、ベンゾトリアゾール）およびそれらの置換
化合物である。式（■）のフェニルグリシン酸他の反応
性誘導体はＮ−カルボキシ無水物（Ｆｎｃｈ無水物）で
ある。この構造においてはカルボキシル基を活性化する
官能基はまた同時にアミノ基の保護も行なう。特に好ま
しいアシル化剤は下式て示される酸塩化物塩酸塩のＤ−
（一）異性体である。本化合物はカルボキシル活性化と
アミノ保護の両機能を有する。アミノ基の保護された遊
離酸と化合物（１）との反応には酵素が使用される。そ
の方法においては遊離酸のメチルエステル等のエステル
も使用し得、またその際用いられる酵素はＴ．Ｔａｋａ
ｈａｓｈｉら〔Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．，９
４（１１）、４０３５−４０３７（１９７２）〕および
Ｔ．Ｎａｖａら〔ＪＡｒｌｔｉｂｌＯｔｉｃｓ（Ｊａｐ
ａｎ）、２４（５）、３２１−３２３（１９７１）およ
び西独特許２２１６１１３〕によつて報告されている種
の微生物から得られる酵素である。カップリング反応に
必要な反応条件、例えば温度、溶媒、反応時間等は使用
するアシル化によつて異なるが、いずれも周知である。
一般に例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン、エチルピペリジン、２，６−ルチジン、あるいは
キノリン等の第３級アミンを添加してプロトンの受容体
、あるいは塩形成剤として使用すると有効である。本発
明の化合物は同類のペニシリンの分離に使用する任意の
方法で分離し得る。
従つて生成物は中性分子として得られることになるが、
更に正確には本化合物は両性イオンであるため塩として
得られる。目的とする薬剤的に許容し得るカルボン酸塩
あるいは酸付加塩は酸を適当な塩基、あるいは酸と反応
させることによつて得られる。アシル化反応が終了する
と得られた生成物はアミノ保護基を除去する前かあるい
は後で周知の方法により新規な生成物の目的とする形態
に変換する。例えばシリルエステルあるいはその塩の形
の生成物はそのシリルエステル基を加水分解等の方法に
よつて遊離酸あるいはその酸付加塩に変換する。本発明
の薬剤的に活性な化合物は多くのグラム陽性およびグラ
ム陰性バクテリアによつて引き起される家きんおよび人
を含む噛乳動物の伝染性疾病の治療に有効な強力抗生物
質である。
本活性化合物はまた家畜の飼料への栄養添加剤および牛
の乳線炎の治療剤としても有効てある。好ましい化合物
は計らずも経口投与によつて効果的に吸収さ・れること
が判明した。本発明によつて得られる新規な薬理物質は
活性成分の他に薬剤的に許容し得るキャリヤーあるいは
稀釈剤により成る薬剤組成物に調合される。
本化合物は経口投与しても良く、また皮下投与してノも
良い。薬剤の調製はカプセル、錠剤あるいはエマルジョ
ン等の固形物でもよい。人間のバクテリア性疾病の治療
においては本発明の化合物は約５−２００ｍｇ／Ｋ９／
Ｄａｙの量を１日あたり３−４回に分割して投与する。
その投与剤は適当な生理的に５許容し得るキャリヤーと
共に１２＼２５０、あるいは５００ｍｇ等の活性成分を
含有する。以下の記述は後述の実施例において使用され
る本発明の新規化合物合成の原料の調製法を示す。
出発物質０Ｄ（−）α−アミノーα一（ｐ−アセトキシ
フェニル）酢酸の合成方法Ａ（酢酸溶媒中） ２０３．５ｙ（１モル）のＤ（−）ｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシン塩酸塩、８００ｍＬの酢酸および３１４ｙ
（４モル）の塩化アセチルより成る混合物を室温で招時
間攪はんした。
生成した固体を収集し、アセトンで３回（２５０ｍ１×
３）、エタノールで２回（２５０ｍ１×２）洗浄し、４
０℃で乾燥した。この塩酸塩を３．０′の水に溶解し、
その溶液を５〜１０℃に冷却し、ＰＨを２０％ＮＨ４Ｏ
Ｈで４．５に調製した。懸たく液を５゜Ｃて１時間攪は
んし、固形分を収集し、水で２回、アセトンで２回洗浄
し、４０℃で乾燥した。収量１３３ｙ１（Ｄ（−）ｐ−
ヒドロキシフェニルグリシンより６４％）Ｄ（１％ＨＣ
ｌＮ／１０）＝ー１０４．５０方法Ｂ（塩化メチレン中
） ４．０７ｙ（０．０２モル）のＤ（−）ｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシン塩酸塩、３０ｍ１の塩化メチレンおよ
び６．２８ｙ（０．０８モル）の塩化アセチルから成る
混合物を室温で詔時間攪はんした。
生成た固体を収集し、アセトンで２回、エタノールで２
回洗浄した。収量４．１７ｙ（８４．５％）。元素分析
Ｃ１＝１４．８（計算した酸） 方法Ｃ（トリフルオロ酢酸溶媒） １．６７ｙ（０．０１モル）のＤ（−）ｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシンを１０ｍ１のトリフルオロ酢酸に室温
で攪はんしつつ加えた。
溶解後１．５７ｙ（０．０２モル）の塩化アセチルを加
えた。若干の発熱後固体が生成した。懸だく液を室温で
１．５時間攪はんし，た後トリフルオロ酢酸を真空下で
除去した。残留した固形分を収集し、塩化メチレンおよ
びエタノールで洗浄した。Ｄ−（一）α−アミノーα一
（ｐ−アセトキシフェニル）酢酸は方法ＡおよびＢで合
成したものと同一であつた。収量１．９８ｙ．（７５％
）Ｄ−（−）α−アミノーα−（ｐ−アセトキシフェニ
ル）アセチルクロライド塩酸塩の合成８３．６ｙ（０．
４０モル）のＤ（−）α−アミノーα（ｐ−アセトキシ
フェニル）酢酸および１．２５ｅ（７）：，無水塩化メ
チレンより成る混合物を−５℃で攪はんした。
次いで１５２ｙの五塩化リンを徐々に加え、更に４ｍ１
のジメチルホルムアミドを加えた。混合物をＯ℃で４時
間攪はんした。固体を収集し、無水の塩化メチレンで洗
浄し、室温で真空乾４燥した。収量：６１ｙ（５７．５
％）元素分析、全塩素＝２７．２％（理論値２６．９％
）以下実験例によつて本発明を説明するが、本発明はこ
れらによつて限定されるものではない。
温度表示は全て℃である。６−アミノペニシラン酸は６
−ＡＰＡと省略する。
実施例１ ６−Ｄ−（−）α−アミノーα一（ｐ−アセトキシフェ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸またはアセトキシアン
ピシリンー（ｐ−アセトキシアンピシリンとも呼ばれる
。
以下にはＲＮｌ３９５と略称することがある）方法Ａ無
水法 ノ１５．２７ｙ（０．００７１モル）の６−ＡＰＡを５
００ｍ１の無水塩化メチレン中で攪はんし；１２０ｍ１
の塩化メチレンを蒸留除去し、１１．８ｍ１のヘキサメ
チレンジシラザンを加えた。
混合物を攪はんし、２叫間還流した。１０−１５時間後
６−ＡＰＡは全て溶解した。
上記溶液を０℃に冷却し、１２０ｍ１の塩化メチレンを
加え、次いで９．５ｍＬのジメチルアニリンおよび７ｍ
１のジメチルアニリン塩酸塩の塩化メチレン溶液（３０
％）を加えた。次いて２０Ｖ（０．０７５６モル）のＤ
（−）α−アミノーα−（ｐ−アセトキシフェニル）ア
セチルクロライド塩酸塩を＋２０℃で小量ずつ１．時間
かけて加え、＋５℃で一晩放置した。次いで５ｍ１のメ
タノール、更に２４０ｍ１の水を加えた。ＰＨをトリエ
チルアミンで２．５に調整し、混合物をセライトパツド
を用いて沖過し、次いでＰＨをチェックした後水相を分
離した。そして塩化メチレンで２回（１５０ｍｔ×２）
洗浄し、活性炭で処理した。溶液のＰＨを４．５とし、
真空濃縮して約１５０ｍ１とした。懸だく液＋５℃で一
晩放置し、固形分を収集し、水およびアセトン洗浄し、
４０℃て乾燥した。生成物はＬ−（＋）異性体を含有し
ない標記化合物であつた。収率さ３０％−αＤ（０．５
％ＨＣｌＮ／１０）＝＋２０５．５一３水和物の元素分
析値 および１０．７７（ＴＧ
Ａ） −ＮＭＲは目標構造のそれと一致した。
−ヨードメトリー分析値（アンピシリン標 準に対
して）＝７３８ｎ１ｃｇ／ｍｌ方法Ｂ湿式法 １０．８ｙ（０．０５モル）の６−Ｎ仏を４５ｍ１の水
および１１．７ｍＬ（７）６ＮＨＣ１に溶解し、３００
ｍ１のアセトンを加え、混合物を−５℃に冷却した。
次いで７．４ｙ（イ）．０２８モル）のＤ（−）α−ア
ミノーα−（ｐ−アセトキシフェニル）アセチルクロラ
イド塩酸塩を小量ずつ加えた。ＰＨ値はトリエチルアミ
ンを加えて１．４−１．６に保持した。塩化物塩酸塩の
第２部分をＰＨｌ．２−１．４で加えた。−５塩Ｃで１
時間保持した後アセトンを減圧除去し、ＰＨを４．３−
４．５に調制した。固形分を収集除去した。母液に種結
晶を加え、＋５゜Ｃで一晩結晶化させた。ＲＮｌ３９５
を収集し、小量の水およびアセトンで注意深く洗浄し、
４０′Ｃで乾燥した。収量２．０ｙ（９％）。生成物は
方法Ａで得られた生成物と同一物質であつた。卜物学的
データ表１はアモキシリン（ＢＬ−Ｐｌ４ｌＯ：アンピ
シリノのｐ−ヒドロキシ類似体）とｐ−アセトキシアノ
ピシリン（ＲＮ−１３９５）の比較ＭＩＣデータを示卜
。
最小禁止濃度（ＭＩＣ）は各々の化合物の等モレ濃度溶
液を使用し、２倍稀釈法で行なつた。表■および添付し
た図１および■はアモキシリノ（ＢＬ−Ｐｌ４ｌＯ）お
よびｐ−アセトキシアンピシＪン（ＲＮ−１３９５）を
ラットおよび犬に投与した？合の血中濃度を示す。デー
タより明らかなごとくｐ−アセトキシアン′シリンおよ
びアモキシリンは類似したＭＩＣ特性レ示すが血中濃度
特性てはｐ−アセトキシアンピノリンの方がはるかに優
れている。
６−Ｄ−（一）α−アミノーα−（ｐ−アセトシフエニ
ルアセトアミド）ペニシラン酸は生理食塩水中ては安定
であるが、下記の参考例Ａに示すようにエステラーゼの
作用により容易に加水分解されて周知で活性な６−Ｄ−
（−）α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニルアセ
トアミド）ペニシリン酸を生成する。
参考例Ａ ６−Ｄ−（−）α−アミノーα−（ｐ−アセトキシフェ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸（ｐ一アセトキシアン
ピシリン）の０．５ｍｇ／Ｔｎｌ生理食塩水溶液および
上記化合物の人血清溶液を準備した。
６−Ｄ−（−）α−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸（ｐーヒドロキシアン
ピシリン）生理食塩水および人血清の標準０．５ｍ９／
ｍｌ溶液を調製した。
上記溶液を全て３７゜Ｃで振とうしつつ熟成し、０，２
，４，８および２４時間の間かくでクロマトグラフィ用
にサンプリングした。溶液５μ′を採取し、Ｗｈａｔｍ
ａｎＮＯ．ｌ半インチの試験紙上にスポットし、乾燥し
、ａ部の酢酸ブチル、１５部のｎ−ブタノール；４酷ト
の酢酸および２４部の水より成る溶媒系て展関した。そ
の試験紙ＰＨ６．ＯでＢａｃｉｌｌｕｓｓｕｂｔｉｌｌ
ｓを接種したプレート上に生物試験（ＢｉａａｕｔＯｇ
ｒａｐｈ）した。生クロマトグラフの結果からｐ−アセ
トキシアンピシリンは人血清中でｐ−ヒドロキシ体へ速
かに加水分解されるが、生理食塩水中では安定てあるこ
とが判明した。
本発明の実施態様は次のとおりである。
１ アシル化剤がＤ−（一）α−アミノーα一（ｐ−ア
セトキシフェニル）アセチルクロライド塩酸塩である特
許請求の範囲記載の方法。
【図面の簡単な説明】
図１はＲＮｌ３９５（Ｐ．アセトキシアンピシリン）お
よびＢＬＰｌ４ｌＯ（アモキシリン）をラットに１００
ｍ９／Ｋ９経口投与した場合の血中濃度の時間変化のグ
ラフである。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ ６−Ｄ−（−）αアミノ−α−（ｐ−アセトキシフ
    ェニルアセトアミド）ペニシラン酸または薬剤的に許容
    し得るその塩の製造方法であつて、下式（ I ）▲数式
    、化学式、表等があります▼（ I ）で示される化合物
    またはそのシリルエステルあるいは塩をＤ−（−）体の
    下式▲数式、化学式、表等があります▼（II）（ここで
    Ｂはアミノ保護基である）で示される酸化合物から成る
    アシル化剤と反応させ、次いでアミノ保護基を除去して
    標記化合物または薬剤的に許容し得るその塩を合成し、
    そしてもし必要とあればＢの除去の前または後で遊離酸
    あるいはシリルエステルまたは塩の形の生成物を周知の
    方法により対応する遊離酸または薬剤的に許容し得るそ
    の塩に変換し、また式（II）の化合物はＬ−（＋）体を
    実質上含有しないＤ−（−）体であることを特徴とする
    方法。
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