JPS6050799B2 - プレグナジエン系ステロイド誘導体および抗炎症剤組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗炎症ステロイドのようなコルチゾン作用を
有するコルチゾン系の新しい誘導体および抗炎症剤組成
物に係わる。

本発明の新い化合物は一般式 ｓｔ−ｏｃｏ−−／’冫Ｎ−℃Ｈ２−一ーＮＨ−Ｃｏ−
ＣＨ３＼一ーー・”（Ｉ） に対応する：但しＳｔはブレグナジエン系ステロイド残
基を表わし、エステル基はステロイド残基の位置２１に
結合している。

プレグナジエン系ステロイド残基のうち、特に・プレド
ニソロン、トリアムシノロン、ベクロメタソン、デキサ
メタソン、クロコルトロンまたはフルオコルトロンの残
基が適当である。

塩酸受容体（特にピリジン）の存在に於いて、プレドニ
ソロン、トリアムシノロン、ベクロメタソン、デキサメ
タソン、クロコルトロン、フルオコルトロンのようなス
テロイドを適当な有機溶剤（特にクロロホルム、ベンゼ
ンなど）に溶かした４−Ｎ−アセチルアミノメチルシク
ロヘキサンカルボン酸の塩化物と反応させることにより
、上記斗“一般式（１）の化合物を製造できる。

下記の実施例は本発明化合物の調製を説明する便宜上挙
げるものであり、本発明を制限するものではない。

実施例１ プレドニゾロン・２１−（４−Ｎ−アセチルアミノメチ
ルシクロヘキサンカルボキシレート）の調製Ａ４−Ｎ−
アセチルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸ム１０
０ｃＴ１の無水ピリジンに溶かした２０ｙのアミ※ノエ
チルシクロヘキサンカルボン酸を０−５ｙＣに冷却した
。

この溶液を攪拌しながら且つ１０℃以下に維持しながら
これに１５ｃＩ１の無水酢酸を添加した。添加終了後１
満間放置し、次いで真空下で蒸発させ、重炭酸ナトリウ
ム溶液で残留物を取出した。水中に結晶させた残留物を
？過した。融点＝１３０℃Ｂ４−Ｎ−アセチルアミノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸の塩化物の調製２ｙの酸
（■）を１０ｃＴ１の無水ベンゼン中に懸濁させ、攪拌
しながら２ダの塩化チオニルで処理した。

６吟後、沈澱を完了させるため石油エーテルで処理し、
迅速にＰ過した。

酸塩化物２ｙが得られた。ｃプレドニソロン●エステル
の調製 １ｆのプレドニソロンを１０ｃ！ｌの無水ピリジンに溶
かした。

上記ｂ）で得られた０．８ｙの酸塩化物をエタノールを
含まない無水クロロホルムに溶かして得た溶液１０ｄを
上記溶液に添加した。招時間放置した後、この溶液を真
空下で蒸発させた。

重炭酸塩飽和溶液で処理することによつて固化した油性
物質が得られた。エタノール中に結晶させたエステルが
表記の化合物である。融点＝２４６℃、分子量＝５４１
、分子式：Ｃ３ｌＨ４３Ｏ７Ｎ；Ｃ＝６９．５１％；Ｈ
＝６．９６％；Ｈ＝２．６１％。生成物は元素分析、赤
外線及びＮＭＲスペクトル、プレドニソロン定性分析、
及びプレドニゾロン、４−Ｎ−アセチルアミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸及び反応生成物間の分光光度分
析の比較によつて確認された。

実施例２ トリアムシノロン●２１−（４−Ｎ−アセチルアミノメ
チルシクロヘキサンカルボキシレート）の調製１ｙのト
リアムシノロン１０ａ１の無水ピリジンに溶かし、この
溶液を、０．８ｇの実施例１の酸塩化物（■）を無水ク
ロロホルムに溶かして得た溶液１０ｃＴ１に注入し、梠
時間放置した後、真空下で溶剤を蒸発させた。

エタノール中で結晶する固形生成ャゞ物が得られた。融
点＝２０３℃、収率＝８０％、分子量＝５７５．５．分
子式：Ｃ３ｌＨｌ２ＦＮＯ８。

生成物は元素分析、赤外線及びＮＭＲスペクトル、トリ
アムシノロン定性分析、及びトリアムシノロン、４−Ｎ
−アセチルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸及び
反応生成物間の分光光度分析の比較によつて確認された
。実施例３ ベクロメタソン●２１−（４−Ｎ−アセチルアミノメチ
ルシクロヘキサンカルボキシレート）の調製ａ （４−
Ｎ−アセチルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸の
調製２０ダのアミノエチルシクロヘキサンカルボン、※
酸を１００ｃｆ１の無水ピリジンに溶さかし、溶液を
０〜５℃に冷却した。

この溶液を攪拌しつつ１０゜Ｃを超えぬように保ちなが
ら、無水酢酸１５ｃｆ１を加えた。添加終了後１詩間放
置し、真空下に溶剤を蒸発せしめ、残渣を水で洗浄した
。残渣を沖過し、水中で結晶化した。生成物の融点は１
３０、Ｃであつた。Ｂ４−Ｎ−アセチルアミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸塩化物の調製上記カルボン酸２
ｙを無水ベンゼン１０ｄに懸濁し、攪拌しながら塩化チ
オニル２ｇを加えた。

６紛の後、溶液を石油エーテルで稀釈して沈澱せしめ、
直ちに沖過した。

カルボン酸塩化物（■）２ｑが得られた。ｃ ベクロメ
タソンエステルの調製 上記酸塩化物（■）０．８ｙを無水クロロホルム（メ
タノールを含まない）に溶解し、得られた溶液１０ｃ１
１にベクロ，メタソン１ｙを溶解した。

混合物を北時間放置し、溶剤を真空下に蒸発除去した。
油状物が得られたが、これは飽和重炭酸塩溶液で処理す
ると固化した。エタノールから結晶化して目的とするエ
ステルを得た。融点２２２℃、分子量５８９．９３、実
験式Ｃ３２Ｈ４４ＣｌＮＯ７、Ｃ＝６５・０９％、Ｈ＝
７．４６％、Ｃ１＝６．０２％、Ｎ＝２．３７％Ｏ＝１
８．９８％。この生成物は、元素分析、赤外およびＮＭ
Ｒスペクトル、ベクロメタソンの定性分析、ならびに、
ベクロメタソン、４−Ｎ−アセチルアミ＊３ノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸およびそのその反応生成物の分
光光度分析の比較によつて同定した。実施例４ デキサメタソン●２１−（４−Ｎ−アセチルアミノメチ
ルシクロヘキサンカルボキシレート）の調製デキサメタ
ソン１ｑを無水ピリジン１０（ｉｌに溶解した。

実施例１て得た酸塩化物（■）０．８ｙを無水クロロホ
ルムに溶解し、得られた溶液１０ｃ−Ｉｌに上記デキサ
メタソン溶液を加えた。混合物を梠時間放置し、次いで
溶剤を真空下に蒸発除去した。固体生成物をエタノール
から結晶化した。融点１９８゜Ｃ、分子量５７３．４８
、実験式Ｃ３２Ｈ４４ＦＮＯ７、Ｃ＝６６．９６％、Ｈ
＝７．６７％、Ｆ＝３．３１％、Ｎ＝２．４４％、０＝
１９．５３％。

この生成物は、元素分析、赤外およびＮＭＲスペクトル
、デキサメタソンの定性分析、ならびにデキサメタソン
、４−Ｎ−アセチルアミノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸およびその反応生成物の分光光度分析の比較によつ
て同定した。実施例５ ニクロコルトロン●２１−（４−Ｎ−アセチルアミノメ
チルシクロヘキサンカルボキシレート）の調製クロコル
トロン１ｇを無水ピリジン１０ｍ１に溶解した。

アルコールを含まない無水クロロホルム１０ｍ１に溶解
した４−Ｎ−アセチルアミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸塩化物（■）０．８ｆの溶液を上記クロコルトロ
ン溶液と合体した。室温で４８時間放置し、溶剤を真空
下に蒸発除去し、次いで９５放エタノールから再結晶し
た。融点２６５℃（分解）、収率８３％、分子式Ｃ３２
Ｈ４３ＣｌＦＮＯ６、分子量５９２．１６０この生成物
は、赤外およびＮＭＲスペクトル、クロコルトロンの定
性分析、ならびに、クロコルトロン、４−Ｎ−アセチル
アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸およびその反応
生成物の分光光度分析の比較によつて同定した。

実施例６ フルオコルトロン●２１−（４−Ｎ−アセチルアミノメ
チルシクロヘキサンカルボキシレート）の調製フルオコ
ルトロン１ｇを無水ピリジン１０ｍ１に溶解した。

アルコールを含まない無水クロロホルム１０ｍｔに溶解
した４−Ｎ−アセチルアミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸塩化物（■）０．８ｑの溶液を上記フルオコルト
ロン溶液と合体した。室温で３時間放置し、溶剤を真空
下に蒸発除去し、次いで９５放エタノールから再結晶し
た。融点１９５゜Ｃ（分解）、収率８０％、分子式Ｃ３
２Ｈ４４ＦＮＯ６、分子量５５７．７２。

この生成物は、赤外およびＮＭＲスペクトル、フルオコ
ルトロンの定性分析、ならびに、フルオコルトロンの定
性分析、ならびに、フルオコルトロン、４−Ｎ−アセチ
ルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸およびその反
応生成物の分光光度分析の比較によつて同定した。本発
明の新しい生成物はコルチゾン物質の代表的作用をすべ
て具えながら、しかもそれよりもさらに有利な製薬上、
医薬上の物質を具えている。

特に、抗炎症および抗アナフイラキシー活性の強度及び
持続性にすぐれる。局所、皮膚または煙霧（エアゾル）
投与でも同様である。従つて本発明の目的は活性主成分
として上記一般式（１）の化合物を含有することを特徴
とする抗炎症剤組成物を提供することにある。活性主成
分は医療上適切な賦形剤と組合せて用いる。

以下、一般式（１）で表わされる化合物の毒性及び薬理
活性を示す。

毒性 他のコルチゾン誘導体と全く同様に、本発明の新しい生
成物は経口、腹膜内、直腸内または局所ャ８投与の別に
関係なく大きな毒性は示さない。

カルシウム代謝及び蛋白代謝に対する影響が小さい点で
コルチゾンよりも有利である。当初の分子構成を考慮す
れば、カリウム、ナトリウムまたは水が消失しても変性
は起こらない。基本のステロイドと比較して本発明の新
しい生成物は（Ｓｃｈａｙ法によるか、狭窄によるか、
グルコーゼによるかの別に関係なく）実験的な胃潰瘍形
式に強い影響を及ぼさない。

コルチコステロイドの代謝を考慮して、投与から２０日
後にＬＤ５Ｏを調べた。

ぞの結果を表１に示す。薬理活性 ａ コルチゾン作用 基本のステロイドに対して本発明の化合物を特徴づける
のはそのコルチロイド作用が長く持続し、皮膚に於いて
も気管支に於いてもその局３所作用が強力なことである
。

（脳下垂体一副腎中枢を阻害することによつて発生させ
た血中コルチコステロン減少を作用と平行するものとし
て評価することによつて行なつた）検査の結果、本発明
化合物の作用が持グ続性であることが確認された。

４ｍ９／Ｋ９のプレドニソロンを投与したところ、血中
コルチコステロンの比率は１ａ寺間後に当初値（３０ｒ
Ｔ１Ｃｇ／１００ｃｒ１）に戻つたが、同分子量の２１
−（４−Ｎ−アセチルアミノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸）プレドニソロンを投与した場合、同じ経過時間
後にコルチコイド作用は尚極めて高いことが判明した（
含有率は血漿に対して約１８ｒｎｃｇ／１００ｃ４）。

ｂ抗炎症作用種々の試験に従つてプレドニソロンと本発
明の新しい生成物とを同一分子量を投与した結果を比較
したところ、抗炎症作用に於いて後者が強力であること
が立証された。

塗布試験として、ラットの脚にヤハズツノマタ、デクス
トラン、セロトニンで水腫で発生させてこれを検査した
。

ヤハズツノマタに起因する水腫の場合、１回について４
ｍ９／Ｋ９のブレドニソロンを投与して殆ど効果が現わ
れなかつたのに対し、同一服用量の本発明生成物を投与
して水腫形成が完全に阻止された。鹿の肉芽腫に関して
これと同じ結果が得られた。

本発明の新しい生成物を４ｍ９／Ｋ９投与して肉芽腫は
半減し、その効果は同一服用量のプレドニソロンの約２
倍であつた。以下に抗炎症作用を示す具体的データを掲
げる。

以下に列挙する化合物の抗炎症作用を比較した。

ベクロメタソン〔ＢＥＣと略す〕 ベクロメタソン・２１（４−Ｎ−アセチルアミノメチル
シクロヘキサンカルボキシレート）〔ＲＩＢ２２２と略
す〕プレドニソロン〔ＰＲＥと略す〕 プレドニソロン●２１−（４−Ｎ−アセチルアミノメチ
ルシクロヘキサンカルボキシレート）〔ＰＲＥ−Ａと略
す〕トリアムシノロン〔ＴＲＩと略す〕 トリアムシノロン・２１−（４−Ｎ−アセチルアミノメ
チルシクロヘキサンカルボキシレート）〔ＴＲＩ−Ａと
略す〕比較試験は、急性および慢性炎症に対する臨床薬
効の代表的試験方法に依つた。

カラゲエニン誘発による浮腫 クリーム基剤１００ｙに各化合物０．０２５ｙを配合し
たクリームを皮膚１ｃｄ当り０．０５〜０．１ｑ適用し
た。

適用局所はねずみ（ラット）の足であり、３Ｃｙ）３−
後に１％カラゲエニン懸濁液を注射した。各化合物とも
１０匹の動物について試験した。結果を表１に示す。化
合物 浮腫抑止率（％） ＲＩＢ２２２）Ｉ（３２．０±２．９ ＢＥＣ１１．０±１．２ ＰＲＥ−Ａ 水２１．０±２．４ ＰＲＥ９．０±１．２ ＴＲＩ−Ａ ＊２４．０±２．５ ＴＲＩ１０．０±１．１ ＊スチユデントｔ検定によるとＰく０．０５で有意差あ
り。

表１から、本発明のＲＩＢ−２２２，ＰＲＥ−Ａおよび
ＴＲＩ−Ａはベクロメタソン、プレドニソロンおよびト
リアムシノロンと比較してかなり浮腫抑止活性が大きい
ことが判る。

ヒスタミンー、セロトニンーおよびブラジキニンー誘発
による浮腫前記と同一のクリームをねずみの足に皮膚ｄ
当り０．０５〜０．１ダ適用し、後にヒスタミン、セロ
トニンおよびブラジキニンの懸濁液を注射した。

各試験動物数１０。

結果を表２に示す。表２から、本発明のＲＩＢ２２２、
ＰＲＥ−ＡおよびＴＲＩ−Ａは３種の比較化合物よりか
なり高い抗浮腫活性を示すことが判る。

綿ペレット肉芽腫 綿ペレットに各化合物を含浸したものを６匹のねずみ（
ラット）の皮下組織に挿入し、また、比較対照ねずみ６
匹には綿ペレットのみを挿入した。

挿入から４時間後および７日後にそれぞれ、ペレットの
周囲に通常みられる増殖型の局所炎症応答を評価した。
評価方法は、そのままおよび乾燥後の重量測定に依つた
。結果を表３に示す。表３にみられるとおり、本発明の
ＲＩＢ２２２，ＰＲＥ−ＡおよびＴＲＩ−Ａは投与量１
．０ｍ９において対照と比較して顕著な肉芽腫組織抑制
効果を示し、この効果はペレット挿入から７日後におい
ても認められた。他の公知化合物の抑制効果は低かつた
。抗反応活性・・・受動皮膚アナフイラキラシー８匹の
ねずみからなる群に、局所過敏症反応、※を誘起した。

すなわち、最初に感作のために馬血清を皮内注射し、次
いで解放のために静脈内注射てアナフイラキシーを誘起
した。２回の注射の間に化合物をクリーム形態（１００
ｑ当り活性成分を０．０２５ｑ含有）で適用した。

結果を表４に示す（対照と比較したアナフイラキシー応
答抑止率％として表わした。）。表４に見られるとおり
、本発明の化合物は比較化合物より拮抗局所アナフイラ
キシー活性がかなり大きい。

Ｃ抗アレルギー作用 この検査で、過敏なモルモツトの異質血清を与えて発生
さぜた気管支痙皐及びアレルギーシヨツクをプレドニソ
ロンよりも簡単に本発明の化合物で阻止できることが明
らかになつた。

免疫血清を皮下注射してラットに発生させた水腫を試験
した結果でも本発明の化合物の方が有効であることが判
明した。（５Ｆ７１９／Ｋ９のプレドニソロン、２ｍｇ
／Ｋ９の本発明の化合物の投与で等しく水腫を抑止でき
る。）セロトニンまたはヒスタミンの注射でラットの皮
フに発生させた鮮やかな色（エバンスブルー）の斑点に
ついては、本発明の化合物の局所塗布で同量のプレドニ
ソロンを塗布した場合よりも有効に且つ長時間に亘つて
阻止することができる。本発明の医薬組成物は錠剤、ビ
ル、シロツプ、アンプル、粉末、軟膏、クリーム、セー
シヨンの形で経口、腹膜内、直腸内、局所またはエアゾ
ール投与することができ、活性主成分は適当な賦形剤ま
たは補薬と組合わせる。

以下、本発明の医薬の製薬土のフオーミユラを例示する
。

一１０乃至３０ｍ９の活性主成分を含有する注射アンプ
ル；一５乃至２０ｍ９の活性主成分を含有する坐薬；−
０．０５乃至２％の活性主成分を含有する軟膏、エアゾ
ル溶液など。

１日分の服用量は医療上の必要条件によつて異なる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｓ
   ｔはプレグナジエン系ステロイド残基を表わし、エステ
   ル基はそのステロイド残基の位置２１に結合している）
   で表わされるステロイド誘導体。 ２ プレドニソロン・２１−（４−Ｎ−アセチルアミノ
   メチルシクロヘキサンカルボキシレート）である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３ トリアムシノロン・２１−（４−Ｎ−アセチルアミ
   ノメチルシクロヘキサンカルボキシレート）である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ベクロメタソン・２１−（４−Ｎ−アセチルアミノ
   メチルシクロヘキサンカルボキシレート）である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ５ デキサメタソン・２１−（４−Ｎ−アセチルアミノ
   メチルシクロヘキサンカルボキシレート）である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ６ クロコルトロン・２１−（４−Ｎ−アセチルアミノ
   メチルシクロヘキサンカルボキシレート）である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ７ フルオコルトロン・２１−（４−Ｎ−アセチルアミ
   ノメチルシクロヘキサンカルボキシレート）である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｓ
   ｔはプレグナジエン系ステロイド残基を表わし、エステ
   ル基はそのステロイド残基の位置２１に結合している）
   で表わされるステロイド誘導体を有効成分として含有す
   る抗炎症剤組成物。