JPS6054286B2 - 免疫増強剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、免疫増強剤、殊に特定のポリヒドロキシア
ントラキノンガンホン酸誘導体であるラツカイン酸、カ
ルミン酸又はゲルメス酸を有効成分とする免疫増強剤に
関する。

感染症その他の疾病に対し、普遍的（非特異的）に免
疫性を高めることにより、当該疾病に対する抵抗力を高
めうるような薬剤の出現は、人の保健、ならびに病気の
治療のため極めて望ましいことである。

生体の免疫力が低下すれば、当然感染その他の疾病に対
する抵抗力が低下し、本来の病気そのものより、二次感
染や二次疾病の誘発により回復が遅延し又は死の転機を
とるようになる。 薬剤による免疫力低下の典型的な例
は、癌患者に対する大部分の化学療法剤や抗生物質制癌
剤の投与である。

これらの薬剤は一般に強い免疫抑制作用を持つため、患
者は屡々本来の癌以外の病因 で死亡する。かつ、従来
の制癌剤は一般に極めて毒性が強いため、より低毒性の
制癌剤の開発が嘱望されている。 近年、少数ながら癌
の自然治癒例が報告されるようになり、その原因として
、癌細胞に対する生体の免疫力の増強が考えられている
。

そこで、生体の免疫力の増強により癌細胞を制圧しよう
とする免疫制癌剤が考えられるようになり、この線に沿
つて、例えばサルノコシカケの多糖類（ＰＳＫ）や溶血
連鎖状菌製剤のピシバニル（Ｐｉｃｉｂａｎｉｌ８）が
既に製品化されており、また新しい研究として、低分子
化合物のレバミゾール（Ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ８）やベ
スタチン（Ｂｅｓｔａｔｉｎ８）が開発途上にある。
免疫増強作用を有する物質の発見は、また薬剤耐性防止
剤としての応用を示唆する。

即ち、スルホンアミド剤及びペニシリンやストレプトマ
イシンなどの発見を契機とする化学療法の進歩により、
今日微生物感染症に対する治療手段の発展に”は目覚ま
しいものがあるが、反面、薬剤耐性菌の衆現が重大な問
題となつて来ている。薬剤耐性菌の発現は、治療を困難
にすると共に残存耐性菌による新感染の機会を多くする
から、耐性菌の発生を抑制する手段の開発も今日渇望さ
れている重要問題の１つである。この耐性菌発生の機作
としては、抗菌剤の使用による自然突然変異と選択の他
に、多剤耐性因子（Ｒプラスミド）の感染伝達、ＤＮＡ
による形質転換及びバクテリオファージによる形質導入
などが考えられている。

これらの諸原因の中、最も頻度の高いのは自然突然変異
と選択によるもので、Ｒ因子による場合がそれに次ぐの
であろう。前者の自然突然変異により生体内に発生した
耐性菌、抗菌剤の投与を続けても生き残るので、若し生
体の免疫防禦機構（例えは喰菌作用及び細胞免疫）が正
常（増強）に作用すれば、結果的に絶滅されることにな
るであろう。以上の如く、免疫増強効果は、制癌効果や
薬剤耐性防止効果は互に宿主を介して生体の本来持つて
いる防禦機構（例えば喰菌作用又は喰異細胞作用）と関
連して、その活性化により結果的には共通の治療目的に
役立つであろうと推定される。

以上の理念に基き、本発明者は免疫増強剤として卓効を
有するならは免疫制癌剤や薬剤耐性防止剤としても有用
なものがあるてあろうと推測し、アントラキノン系列化
合物の他多数の化合物について実験を行つた結果、ここ
に１・４−ジヒドローキシーアントラキノンカルボン酸
誘導体に属するラツカイン酸、カルミン酸はケルメス酸
がほぼ所期の目的に合致するものであることを見出した
。因みに、免疫増強効果の有無、強弱は上の仮定に従つ
てスクリーニングの鍵となるものであるが、発明者はこ
のため、今日も治療が最も困難とされている緑濃菌と、
細胞内へ菌が侵入するため抗生作用が奏効しにくいとさ
れる腸炎菌（グラム陰性杵菌）と、マクロファージに抵
抗する特殊なブドウ状球菌の株であるスミスデイフユー
ズ（Ｓｍｌｔｈｄｉｆｆｕｓｅ）株（グラム陽性球菌）
と多剤耐性大腸菌とを指標として取り上げた。本発明の
要旨は、ラツカイン酸、カルミン酸はケルメス酸を免疫
増強剤として利用することである。

以上の各化学物質において、ラツカイン酸（ラツカ酸；
Ｌａｃｃａｉｃａｃｉｄ）はラツクカイガラムシ（Ｔａ
ｃｈａｒｄｉａｌａｃｃａ．．Ｋｅｒｒ）の分泌する樹
脂成分の総称である。

その主要な成分は、ラツカイン酸Ａ（又はＡ１）で１●
３・４・６ーテトラヒドロキシー２−〔２″−ヒドロキ
シー５−（β−アセトアミドエチル）−フエニルーアン
トラキノンー７・８−ジカルボン酸（下式参照）である
が、この他に２一位フェニル基の５″一位の末端置換基
の異なるラツカイン酸Ｂ及びＣ並びにラツカイン酸Ｄ（
１・３・６−トリヒドロキシー８−メルアントラキノン
ー７−カルボン酸）も含まれている。またカルミン酸（
又はカルミン）（Ｃａｒｍｉｎｉｃａｃｉｄ）は、中央
アメリカ及び南アメリカに産するウチワサボテン類に寄
生するエンジムシの一種、ＣＯｃｃｕｓｃａｃｔｉＬ．
の雌の虫体に含まれ、７−α−Ｄ−グルコピラノシルー
３・５・６・８−テトラ・ヒドロキシー１−メチルー２
−アントラキノンカルボン酸（下式参照）の構造を持つ
。さらにケルメス酸（Ｋｅｒｍｅｓｉｃａｃｉｄ）は南
西ヨーロッパに産するケルメスカシの枝に寄生するエン
ジムシの一種、ＫｅｒｍＯｃＯｃｃｕｓｉｌｌｃｅｓＬ
．の雌の虫体中に含まれ、１●３●４●６ーテトラヒド
ロキシー２−メチルカボニルー８−メチルアントラキノ
ンー５−カルボン酸（下式参照）の構造を持つ。

（但し２一位のケト基は存在せずとの説がある。）以上
の各アントラキノン誘導体は全部天然物であつて、就中
赤色系天然食用色素として古くから利用されている。

従つて、これらの化合物は下表の示す如く無毒乃至際め
て低毒性であつて、それ４培養法 緑膿菌、腸炎菌及び
多剤耐性大腸菌は普通ブイヨンに種菌を接種し、３ｒＣ
で２ｍ間静置培養する。

ｒ事ＥＬｊζ反ＬｌＯＡ．マヤ」ンら 故、薬剤として非常に安全性が高いという特色がある。

以下の実験が示すように、これらの化合物は、自体免疫
増強作用及び制癌作用を示し、一般構成物質、ワクチン
類及び制癌剤とも併用効果を奏する。さらに多剤耐性菌
の侵襲を防衛する作用を有するところから、微生物の薬
剤耐性を抑制する作用をも有すべきことが推定されてい
るが、このような多岐に亘る薬理作用の実体がどうであ
れ、自体全く抗菌性乃至静菌性を有しない物質によるか
かる薬理効果の発見は、類例を見ない新規な知見である
。以下発明の前提となつた実験事実について記載する。
Ａ実験方法１供試菌種（株） 緑膿菌７０Ｐ■、腸炎菌ＮＯ．ｌｌ．ブドウ状球菌Ｓ
ｍｉｔｈｄｌｆｆｕｓｅ及び多剤耐性大腸菌Ｍあ株２供
試動物 マウス雄、平均体重２０ｙ，．ｄｄＹ系３接種
菌量及び毒力 ブドウ状球菌は脳心臓浸出液（ＢｒａｉｎＨｅａｒｔ
ＩｎｆｕｓｌＯｎ）に接種して振盪培養（３７℃、２（
転）間）する。

（種菌は血液寒天に培養したものを使用） ｒ＋Ｃ，ｌ
−１邊；１１０１−＋−０Ａ５薬剤（検体）及び投与法 検体の中、水溶性のものは生理食塩水に必要濃度に溶
解して皮下注射及び経口投与。

水にやや離溶ないし不溶性のものは、１％ＣＭＣ溶液中
へ同様に懸濁させて皮下注射又は経口投与。

感染接種の５日前、３日前及び１日前（２４時間前）
に各検体を皮下注射又は経口投与し、その２＄ｆ間後に
夫々の菌種（株）の接種菌量を０．２ｍ１の生理食塩水
中に懸濁して腹腔内に接種する。

対照動物には薬剤の代りに同量の生理食塩水を皮下注
射し、以下同様に試験菌液を腹腔内に接種する。 実験
の都度、毒力を調べるため２倍、４倍、８倍、１皓及び
３２倍に稀釈した菌量（即ち１１２量、１１４量、１１
８量、１１１６量及び１１３２量）を対照として接種す
る。

さらに、各感染実験毎にその際の１ｍ１当り生菌数及び
接種菌数を検定する。６効果の判定法 検体投与マウス群及び対照マウス群の生残率により効
果を判定する。

判定の時期は、緑膿菌、ブドウ状球菌及び多剤耐性大腸
菌の場合は接種１週間後、腸炎菌の場合は同じく２２週
間後である。各群、各段階のマウスは５〜１０匹とし、
数回以上実験を繰り返し、その再現性を確認する。７生
残マウスの体内における菌の消長 死亡及び生残マウスを無菌的に解剖し、そ５Ｂ実験成績
Ｉ惑染防禦効果（免疫増強効果）以下、薬剤の名称を下
記のように略記す る。

（１）緑膿菌惑染及び防禦効果 の心臓、肝臓及び牌臓なお必要に応じ腎臓を無菌的に全
摘出して各臓器毎にホモジナイザーに入れ、これに減菌
ブイヨン２ｍ１を加えて磨砕して得たホモジネートを１
＠づつブイヨンで稀め、その原液ならびにその１０−１
、１０−２、１０−３、１０−４及び１０−５各稀釈液
から０．１ｍ１づつ採取し、これらを緑膿菌、腸菌及び
多剤耐性大腸菌については普通寒天培地及び変法ドリガ
ルスキー培地に、ブドウ状球菌では血液寒天培地及びブ
レインハートインフエジヨン寒天培地又は普通寒天培地
に夫々塗布してコンラージ棒でよく混ぜ、全面に拡げる
（本操作ももちろん無菌的に行う。

）。後、各培地を２４〜招時間、３ＴＣの恒温器中で培
養してからコロニー数を数え、各臓器当りの菌数を算出
する。制癌効果及び制癌剤との併用効果 国立がんセンターから入手した肉腫１８０Ａ移殖マウス
の腹水を無菌的に採取し、その０．０５ｍ１をＩＣＲ／
ＪＣＬｌ雄、５週令のマウス鼠跳部皮下に移殖し、固形
癌を形成させる。

移殖２峙間後に各薬剤を１ｍ９、０．１ｍ９及び０．０
１ｍ９づつ（但しレバミゾールの場合は毒性が強いので
０．１ｍ９及び０．０１ｍ９づつ）毎日１回腹腔内に注
射する。

移殖３０日後に固形癌を全部取り出して、その大きさ及
び重量を計り、各群、各投与群の個々のマウスの平均値
と対照のそれとを比較し、下式により阻止率を求める。

（１）ＭＬＤは最小致死量を意味する。故に−２ＭＬ．
Ｄは最少致死量の２倍量の意である（以下同じ）。（２
）腸炎菌感染防禦効果 （３）ブドウ状球菌感染防禦効果 （４）多剤耐性大腸菌感染防禦効果 以上の実験結果が示すように、カルミン酸（又はカルミ
ン）、ラツカイン酸及びケルメス酸は緑膿菌、腸炎菌、
ブドウ状球菌及び多剤耐性大腸菌のいずれの惑染に対し
ても優れた感染防禦効果を示しており、その成績は公知
の代表的免疫増強性薬剤であるレバミゾールに比し卓越
している。

そして生き残つたマウスの挙動は健康マウスと全く差異
が認められない。発明者が供試した非例示の多数のアン
トキラノン系化合物を含めて、カルミン酸（又はカルミ
ン）以下３種の薬剤が優れた効果を示すが、感染量が増
加すると、ラツカイン酸の方力幼ルミン酸（又はカルミ
ン）に比し、より優れた効果を示す場合がある。

ケルメス酸の効果は、概して前２者に劣るけれども、そ
れでもレバミゾールに比し優れており、この傾向は本薬
剤を経口投与したときでも同様である。接種量の多少を
問わず、投与薬剤量の１多い方が効果が大きく、１Ｗ１
９投与（体重Ｋｇ当り約５０ｍｇ）でも全く副作用は認
められない。しかし０．０１ｍ９（体重Ｋ９当り約０．
５ｍ９）の微量投与でも、０．１ｍ９投与群に劣らぬ成
績を示す場合のあることが注目される。 １
なお、以下の実験では、すべてカルミン酸のデータを示
したが、カルミンも全く同様の効果を示すので、カルミ
ンを含めてカルミン酸として例示した。

カルミンの場合はや）難溶であるので、必要に応じて１
％ＣＭＣに懸２濁して使用した。■ 感染防禦生残マウ
スの生体内の菌の消長並びに薬剤耐性防止効果（１）緑
膿菌惑染防禦生残マウスの生体内の菌の消長惑染防禦実
験において、各１〜１Ｐｉ２．致死量接種群及び１〜０
．０１ｍ９各投与群における、７日後生き残つたマウス
の各臓器（心、肝、牌）内の生菌数を検査した。

各致死量及び各投与量ともほ〜同じ傾向を示したので、
１０匹分についての成績を第１図３（に示す。

図に示されるように、７日で７０％が全く無菌の状態と
なり、菌が生存してもいずれも１０１／Ｖ以下てある。

それらの平均生存菌数は１０！／ｙ前後て、対照死亡の
マウス３Ｓの１０７〜１ＣＰ／ｙと比べて、平均生存菌
数は１０−５〜１０−６以下であることが実証された。
即ち、本実験により、ＣＡ又はＬＡにより、生体の防禦
機構が活性化され、増強した結果、生き残りマウスの７
０％が７日で、４Ｃ１００％が１４日て無菌となる。

そして、仮に残存する菌があつても極めて少数であるた
め、７日以後に結果的に絶滅されるものと推定される。

（２）腸炎菌感染防禦生残マウスの生体内の菌の消長腸
炎菌感染の場合には、第２図に示す如く、１４日で６０
％が全く無菌となる。

残りの４０％には、なお少数であるが、１σ／ｙ前後の
生菌が各臓器に生存する。ＣＡ，．ＬＡとも同じ傾向を
示し、各臓器中、心臓に最も少なく肝、牌に比較的多く
生存する。

（３）ブドウ球菌感染防禦生残マウスの生体内の菌の消
長ブドウ球菌の場合は、第３図に示す如 く、４０％は７日で全く無菌となるが、残りの６０％の
マウスでは１σ／ｙ程度の菌が生体内に残存する程度で
ある。

本実験に用いたＳｍｉｔｈｄｉｆｆｕｓｅ株は莢膜を有
し、マクロファージに対し抵抗性が強く、このためマウ
スを１Ｃｆ３程度で致死させうるが、ＳｍｉｔｈｃＯｍ
ｐａｃｔ株及び通常の株では、一般に、１Ｃｆ）／マウ
スでも致死させえない菌株が多い。

本実験において、４０％が７日で無菌化 し、６０％が僅かに１σ／ｙ程度の菌しか残存しないこ
とは、ＣＡ又はＬＡが、生体内でマクロファージなどの
防禦機構を顕著に増強したことを示している（対照死亡
マウスの菌数は１０７〜１０１８／ｙ）。

（４） 多剤耐性大腸菌惑染防禦生残マウスの生体内の
消長本実験に用いた多剤耐性大腸菌は、アム ピシリン、セフアロチン、セフアロジン、カナマイシン
、ストレプトマイシン、テトラサイクリン及びクルラム
フエニコールの７剤に対し高度耐性の菌株であつて、こ
れらの薬剤は本大腸菌の感染に対し臨床的に無効なもの
である。

多剤耐性大腸菌の場合、第４図が示す如 く、緑膿菌の場合と殆んど同じ傾向で、８０％が７日で
無菌となり、僅かに２０％に生菌が残つているが、その
実数は１σ／ｙ程度と少ない。

斃死マウス（対照）においてはやはり１０７〜１σ／ｙ
である。

即ち、死亡するマウスの体内には、菌は増殖するが、薬
剤（ＣＡ．ＬＡなど）の投与により、生残つたマウスで
は菌は減少して８０％が全く無菌となり、７日後に生体
内に残存する菌は僅かに１σ／ｙ程度である。

本実験により、ＣＡ又はＬＡは惑染症における化学療
法剤、抗生物質の治療効果を相乗的に増強させるのみな
らず、生体内にお５いて変異して耐性となつた菌、もま
た本菌の如き多剤耐性菌も、本剤の単独投与により、増
強した生体の防衛機構により、普遍的かつ非特異的に絶
滅されることが示唆される。

７６■ ワクチ
ンとの併用による免疫増強効果腸炎菌は一般に生菌ワク
チンでないと免疫効果が少ないとされている。

そこで、免疫効果が少ないとされている死菌ワクチンの
免疫効果がＣＡ．．ＬＡとの併用により、どの程度増１
．強されるかを実験した。本実験において、攻撃菌量は
８倍及び托倍致死量を用いた。

（１）死菌ワクチンの免疫効果 １００死Ｃ３０分加熱して殺した腸炎菌ＮＯ．ｌｌ２ｌ
の菌体とマウス当り１（ＰｌｌＣｆｌｌＯ３個づつ０．
２ｍ１の生理食塩水に懸濁し、攻撃日のｎ日前、１８日
前及び１４日前に皮下注射しておいてから、夫々同菌の
８倍致死量及び１皓致死量を腹腔内に接種して、２週間
その生２死を観察する。

第５図及び第６図に示される如く、 １ＣＰ／マウス接種群においては、８倍致死量の攻撃に
対し、２５％、１皓致死量の攻撃に対して１０％生残す
るのみであつた。

ワク３チン接種量１０ｉ／マウス及び１ＣＰ／マウスで
は、８倍及び１６＠致死量攻撃のいずれでも生残マウス
は認められなかつた。（２）ＣべＬＡとの併用による免
疫増強効果上述の如く前処置して死菌ワクチンを皮３下
注射したマウスの各群に、ＣＡ，．ＬＡを攻撃日の５日
前、３日前、及び１日前（２４Ｊ１！ｆ間前）に夫々１
Ｔｎ９、０．１Ｔｎ９及び０．０１ｍｇづつを皮下注射
し、これらの群に、８倍致死量及び１６倍致死量の同菌
を０．２ｍ１腹腔内に接１種攻撃後、２週間その生死を
観察した。

（ａ）ＣＡとの併用効果 １σ／マウスの死菌ワクチンとＣＡとの併用では、１
ｍ９、０．１ｍ９及び０．０１ｍ９とも８倍致死量では
１００％の生残率を示した。

１皓致死量の攻撃では、０．０１ｍ９投与群でも９０％
の救助率であつた。

１０１／マウスの死菌ワクチンとＣＡとの併用では、
８倍致死量攻撃に対し、１即、０．１ｍ９とも９０％、
０．０１ｍ９でも７０％の救助率を示した。

ｌ皓致死量攻撃に対しては夫々８０％、８５％及び、７
０％の救助率を示している。

１σ／マウスの死菌ワク チンにおいても、１０ｉ／マウスよりや）劣るが、なお
、各投与群とも８０〜５０％の救助率を示している。

本実験成績は免疫効果の強くない死菌 又は菌種でもＣＡ及び後述のＬＡとの併用により、免疫
効果が著しく増強され、か つ、少量の菌数により、よく免疫効果が 発揮されることを示している。

（ｂ）ＬＡとの併用効果 ＬＡとの併用によるワクチンの免疫効 果の上昇は、第６図に示す如くＣＡの場 合と殆んど同じである。

なお、以上の実験から、本発明に係る 薬剤は腸炎菌ワクチンのみならず、その 他のクチン類、例えばポリオワクチン、 麻疹ワクチン、日本脳炎ワクチン、イン フルエンザワクチン、痘苗、百日咳ワク チンなどとも優れた併用効果が期待され ると共に、他面、それらの使用量を減少 させ、これにより、ワクチン麻痺などの 副作用の発生を防止できるものと推定さ れるが、本発明はさらに別個の知見か ら、本薬剤が単独でもインフルエンザ等 のウィルス病に対し有効であろうとの示 唆を得ている。

化学療法剤（抗生物質）との併用効果 本発明に係る薬剤は、さらに化学療法剤 （抗生物質）との併用により前者の薬効を相乗的に増大
させる作用を有し、このことから、本薬剤は化学療法剤
、抗生物質等の投与でも治効が現われにくい難治性、慢
性疾患もしくは免疫力の低下している場合に主剤との併
用により優れた治効を示す可能性を持つている。

第１０図は、８倍致死量（８ＭＬＤ）の腸炎菌を接種さ
れたマウスに対し、接種２時間後から各日１回、５日間
に亘つてテトラサイクリン（ＴＣ）を夫々１ｍ９、０．
５ＷＬ９、０．１ｍ９、０．０５７ｎ９、０．０１Ｔｎ
９、０．００５ｍ９又は０．００１ｍ９を皮下注射し、
２８日目に生死を観察した例を示す。

生残率（救助率）は夫々１ｍ９：８０％、０．５ｍ９：
６０％、０．１ｍ９：５０％、０．０５ｍ９：３０％、
０．０１ｕ９：２０％、０．００５ｍ９、０．００１ｍ
ｇ及び対照（無処置又は食塩水注射）：０％である。次
いで０．１ｍｇ投与群（生残率５０％）及び０．０１ｍ
９投与群（生残率２０％）にし夫々ＣＡ又はＬＡを１Ｔ
ｎ９、０．１ｍ９、０．０１ｍ９、又は０．００１ｍ９
をＴＣと併用注射し、同様に生死を観察した。

同図が示すように、ＣＡはＴＣＯ．ｌｍ９投与群に対し
１〜０．０１ｍ９の併用により生残率を１００〜８０％
に、０．００１ｍ９の併用でも６０％に上昇させた。同
様に、ＴＣＯ．Ｏｌｍ９投与群に対しても、ＣＡの１〜
０．００１ｍ９の併用は冗単独に比し顕著に優れ、７０
〜３０％の救助率を示した。ＬＡとＴＣとの併用もほぼ
ＬＡと同傾向を示したが、むしろ一層効果があり、ＴＣ
Ｏ．ｌｍ９とＬＡｌ〜０．００１ｍ９との併用により生
存率は１００〜６５％に上昇し、ＴＣＯ．Ｏｌｍ９との
併用でも救助率は６５〜４０％に上昇した。以上の実験
の結果から、毒性もしくは副作用が強いため大量投与の
困難な又は長期投与のため副作用の発生が懸念される抗
生物質等の薬剤において、少量のＣＡ又はＬＡの併用に
より、その使用量を常用量の１′１０又はそれ以下に減
じうる可能性が察知される。

なお、．ＴＣ以外にも、アムピシリンなどの合成ペニシ
リン、セフアロスポリンＣ系のセフアレキシン、アミノ
グリコシド系のゲンタミン、カナマイシン等との併用に
よつても、主剤の抗微生物効果を顕著に高めることが実
証され．た。■ 制癌効果と制癌剤との併用効果 （１）制癌効果 肉種１８０Ａの固形癌に対する阻止率は、ＣＡでは１
ｍ９投与群は４１％、０．１１１９投与群は・３６％、
０．０１ＷＬ９投与群で４５％であつた。

またＬＡでは１１ｎ９投与群で３６％、０．１ｍ９投与
群で３７％、０．０１ｍ９投与群で４９％、ＫＡでは約
１８〜２９％程度であつた。いずれも０．０１ｍ９投与
がむしろ良好な成績を示している。（第７ 図参照
）（２）アドリアマイシンとの併用効果 アドリアマイシン（Ａｄ）単独の阻止効 果は、
０．１７ＦＬ９及び０．０１７Ｆ１９を投与（腹腔内注
射）では夫々坐％及び５２％の阻止率を示し た。

一方、ＣＡ及びＬＡ単独のとき、１１１９及 び０．
０１１１Ｌ９では４０％前後、０．１ｍ９でも１０〜２
５％前後の阻止率を示した。ところが、ＪＡｄＯ．Ｏｌ
ｍｇ投与に加え、ＣＡ及びＬＡの１ｍ９、０．１ｍ９、
０．０１Ｗ！９との併用において、 夫々？％、９６％
程度の阻止効果を示した。

また、ＣＡ又はＬＡＯ．ｌＴｎ９との併用では、阻
止率７４〜８０％前後、さらに同じく１ｍ９との 併
用では同じく８２〜８９％前後であつて、い ずれも
ＣＡ及びＬＡが制癌剤との併用によ り、その治療効
果を著しく増強することを 示している（第８図参照）
。以上詳述したように、本発明に係る薬剤は生体内防禦
機構の動員による喰菌作用などの活性化により、化学療
法剤・抗生物質との相乗効果をもたらすと共に、結果的
に薬剤耐性発現の防止となり、さらに、副腎皮質ホルモ
ン、一般制癌剤の連用による免疫力低下を防止すると共
に、抗性物質などの連用に基く菌交代現象ないし交代症
の防止にもなり、極めて多方面に亘る有利な関連効果を
もたらす。

さらに、癌の免疫療法剤として、ワクチン、制癌剤など
との併用により著しい効果をもたらすなど、免疫増強作
用を基盤として多方面に亘る臨床上の応用可能性を有す
るものであるが、さらに膠原病などの疾患に対しても免
疫調整作用による効果が期待される。本発明に係る改薬
剤は、単独又は混合物の形で、静脈内、筋肉内又は皮下
注射用として注射剤の形で、又は水剤、エリキサー、カ
プセル、錠剤、顆粒剤、散剤もしくはトローチ、バツカ
ル等経口投与剤の形て、あるいは膣もしくは肛門座薬さ
らには軟膏の如き経粘膜（経皮）投与剤の形で使用され
る。

製剤化に際しては、製剤技術的に公知の稀釈剤、担体賦
形剤、粘結剤、ビークル等が使われる。液状油脂の如き
無毒のビークルは、薬剤を懸濁剤として注射用に供した
いとき有用てある。本薬剤はまた所望により生理的に許
容される塩基との塩の形に変形されていてもよい。適当
な塩基としては、例えばＬｉ，．Ｎａ，．Ｋ．．Ｃａ，
，Ｍ？亭のイオンを供給するアルカリ性物質が例示され
る。また、本薬剤はに、Ｆｅ．．ＣＯ、Ｃｕなどの金属
と塩又は錯塩の形に変ぜられてもよい。本品の適当な投
与量は大体０．５〜５０ｍ９１ｋ９であるが、投与方法
、投与形態などにより変化するので断定的に述べるのは
難しい。

【図面の簡単な説明】

第１図は緑膿菌惑染実験で生き残つたマウスの体内にお
ける生菌数を示すグラフ、第２図は腸炎菌惑染実験後の
マウスの体内生菌数を示す第１図と同様のグラフ、第３
図はブドウ状球菌感染実験後のマウスの体内生菌数を示
す第１図と同様のグラフ、第４図は多剤耐性大腸菌感染
実験後のマウスの体内生菌数を示す第１図と同様のグラ
フ、第５図は腸炎菌死菌ワクチンによる免疫に対するカ
ルミン酸の併用効果を示すグラフ、第６図はラツカイン
酸の併用効果を示す第５図と同様のグラフ。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ラツカイン酸、カルミン酸及びケルメス酸からなる
   アントラキノンカルボン酸化合物群から選ばれた化合物
   を有効成分とする免疫増強剤。