JPS6054389A - 酸化方法 - Google Patents
酸化方法Info
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- JPS6054389A JPS6054389A JP59165543A JP16554384A JPS6054389A JP S6054389 A JPS6054389 A JP S6054389A JP 59165543 A JP59165543 A JP 59165543A JP 16554384 A JP16554384 A JP 16554384A JP S6054389 A JPS6054389 A JP S6054389A
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- JP
- Japan
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- carboxylic acid
- methyl
- dioxo
- cephem
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- Prior art date
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- Pending
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
」、、１男省−Ｊ−１的１
ペニシリンおよびセファロスポリンのスルホン化合物は
当分野で一般的に知られている。これらの化合物は通常
は対応するスルフィド化合物の酸化により製造され、１
卑通はペニシリンおよびセファロスポリンのスルホキシ
１ζを製造する際に生じる不所望の過酸化生成物として
のみ報告されている （Ｃｃｐｌｔａｌｏｓｐｏｒｉｎ
ｓ ；１ｒｎｌ Ｉ’ｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ、 ０１ｅ
ｍｉｓｔｒｙａｒ＋ｒｌ 旧ｏｌｏｇｙ 、Ｆ、、Ｉｆ
、 ｉ’１ｙｎｎ 、Ｉ礼ｒｌ、、 Ａｃａｄｅ＋ｎｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ。
当分野で一般的に知られている。これらの化合物は通常
は対応するスルフィド化合物の酸化により製造され、１
卑通はペニシリンおよびセファロスポリンのスルホキシ
１ζを製造する際に生じる不所望の過酸化生成物として
のみ報告されている （Ｃｃｐｌｔａｌｏｓｐｏｒｉｎ
ｓ ；１ｒｎｌ Ｉ’ｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ、 ０１ｅ
ｍｉｓｔｒｙａｒ＋ｒｌ 旧ｏｌｏｇｙ 、Ｆ、、Ｉｆ
、 ｉ’１ｙｎｎ 、Ｉ礼ｒｌ、、 Ａｃａｄｅ＋ｎｉ
ｃ Ｐｒｅｓｓ。
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７２ 、 ］ ３８ ｆｉ、参
照）。スルホン化合物を製造］７ようとする試みの多く
は、結果としてスルホキシドとスルホンのｆｌＮ合物を
生じ、所望の３− スルホン化合物の収率は幾分低くなる。また、多くの汎
用される酸化剤は全体的にはスルホン化合物を生成でき
ず、スルホン化合物を生成するには一般に高温で反応さ
せなければならないが、高温にすれはペニシリンまたは
セファロスポリン基質が分解してしまう。
照）。スルホン化合物を製造］７ようとする試みの多く
は、結果としてスルホキシドとスルホンのｆｌＮ合物を
生じ、所望の３− スルホン化合物の収率は幾分低くなる。また、多くの汎
用される酸化剤は全体的にはスルホン化合物を生成でき
ず、スルホン化合物を生成するには一般に高温で反応さ
せなければならないが、高温にすれはペニシリンまたは
セファロスポリン基質が分解してしまう。
本発明は高温にすることなく高収率、高純度でペニシリ
ンオヨびセファロスポリンのスルホン化合物を製造する
方法を提供する。
ンオヨびセファロスポリンのスルホン化合物を製造する
方法を提供する。
発明の構成および効果
本発明はペニシリンおよびセファロスポリンのスルフィ
ドおよびスルホキシドをスルホンに酸化する方法に関す
る。本発明はより詳しくは、式で表わされる化合物を製
造するに際して、式＝ ４− で表わされる化合物を酸化剤および触媒量の四酸化ルテ
ニウムと反応させることを特徴とする方法に関する。
ドおよびスルホキシドをスルホンに酸化する方法に関す
る。本発明はより詳しくは、式で表わされる化合物を製
造するに際して、式＝ ４− で表わされる化合物を酸化剤および触媒量の四酸化ルテ
ニウムと反応させることを特徴とする方法に関する。
〔式中、Ｒ１は水素またはカルボン酸アシル残基、Ｒ２
は水素または低級アルコキシ、 Ｒ３は水素、ｈルボキシ保護基または塩形成基、Ａは Ｒ’はハロ、低級アルキル、低級アルコキシまたは−Ｃ
１１２１ζ （Ｉζは低級アルカノイルオキシまたは複
素環基）、 １（５は水素またはアルコキシカルボニルオキシ、１）
は０または１である。〕 （１式中、ｔｔ’は水素またはカルボン酸アシル残基と
定義されるが、「カルボン酸アシル残基」とは、ペニシ
リンおよびセファロスポリン系抗生物質（７）製造に汎
用されるＮ−アシル側鎖を意味し、代表的なものはＣ３
−Ｃ２ｏカルボン酸から誘導されるアシル残基である。
は水素または低級アルコキシ、 Ｒ３は水素、ｈルボキシ保護基または塩形成基、Ａは Ｒ’はハロ、低級アルキル、低級アルコキシまたは−Ｃ
１１２１ζ （Ｉζは低級アルカノイルオキシまたは複
素環基）、 １（５は水素またはアルコキシカルボニルオキシ、１）
は０または１である。〕 （１式中、ｔｔ’は水素またはカルボン酸アシル残基と
定義されるが、「カルボン酸アシル残基」とは、ペニシ
リンおよびセファロスポリン系抗生物質（７）製造に汎
用されるＮ−アシル側鎖を意味し、代表的なものはＣ３
−Ｃ２ｏカルボン酸から誘導されるアシル残基である。
このような種々のカルボン酸アシル残基は科学文献や特
許明細書の至るところにみられ、本明細書でＲとして示
されるＮ−アシル側鎖には何ら発明を含ます、また本出
願において特許を請求するものでもない。本明細書で意
図するカルボン酸アシル残基Ｒの代表的なものは、アメ
リカ合衆国特許＆ ３，７９２，９９５．３，８８３，
５１８．４．０５２，３８７．３，９２９，７７５ お
よび３，９３２，３９３に例示されている。
許明細書の至るところにみられ、本明細書でＲとして示
されるＮ−アシル側鎖には何ら発明を含ます、また本出
願において特許を請求するものでもない。本明細書で意
図するカルボン酸アシル残基Ｒの代表的なものは、アメ
リカ合衆国特許＆ ３，７９２，９９５．３，８８３，
５１８．４．０５２，３８７．３，９２９，７７５ お
よび３，９３２，３９３に例示されている。
ｋｌで示されるカルボン酸アシル基の好ましいものとし
て、式 〇 １ ７−Ｃ− で表わされる基が挙げられる。
て、式 〇 １ ７−Ｃ− で表わされる基が挙げられる。
〔式中、ｋは
（ａ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、’／７／メチル、Ｃ１−Ｃ
６ハロアルキルまたは４−アミノ−４−カルボキシブチ
ル、 （１すＣ１−０６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオ
キシまたは４−メトキシベンジルオキシ、（ｃｌ −Ｒ
で示される基（１（はフェニルまたは１または２個のハ
ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ
１−０４アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、カルボ４−
シ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチルもしく＋ｉア
ミノメチルで置換されたフェニル）、 ＋＋１１ 式 Ｒ，−（（わ、ｎ−Ｃ１１２−で示され
るアリールアルキル基（ｌζは前記と同意義であり、ｍ
はＯまたは１）、 Ｉ （Ｃ１式 。Ｉ Ｉζ −Ｃ− で示される置換されたアリールアルキル基（ｉｔ９は１
）ｉＩ記と同意義であるｌ（，２−チェニル、３−チェ
ニル、２−フリルまたは３−フリル、Ｗはヒドロキシカ
ルボキシまたはアミン）、またはＵ＋ 式 １ｔ”−Ｃ
１１２−で示されるヘテロアリールメチル基（Ｉ＜ ハ
２−チェニル、３−チェニル、２−フリル、３−フリル
、２−チアゾリル、５−テトラゾリルまたは１−テトラ
ゾリル）である。〕上式中、ｋは水素またはメトキシも
しくはエトキシなどの低級アルコキシである。
６ハロアルキルまたは４−アミノ−４−カルボキシブチ
ル、 （１すＣ１−０６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオ
キシまたは４−メトキシベンジルオキシ、（ｃｌ −Ｒ
で示される基（１（はフェニルまたは１または２個のハ
ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ
１−０４アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、カルボ４−
シ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチルもしく＋ｉア
ミノメチルで置換されたフェニル）、 ＋＋１１ 式 Ｒ，−（（わ、ｎ−Ｃ１１２−で示され
るアリールアルキル基（ｌζは前記と同意義であり、ｍ
はＯまたは１）、 Ｉ （Ｃ１式 。Ｉ Ｉζ −Ｃ− で示される置換されたアリールアルキル基（ｉｔ９は１
）ｉＩ記と同意義であるｌ（，２−チェニル、３−チェ
ニル、２−フリルまたは３−フリル、Ｗはヒドロキシカ
ルボキシまたはアミン）、またはＵ＋ 式 １ｔ”−Ｃ
１１２−で示されるヘテロアリールメチル基（Ｉ＜ ハ
２−チェニル、３−チェニル、２−フリル、３−フリル
、２−チアゾリル、５−テトラゾリルまたは１−テトラ
ゾリル）である。〕上式中、ｋは水素またはメトキシも
しくはエトキシなどの低級アルコキシである。
Ｒ３は水素、ナトリウムもしくはカリウムなどの塩形成
基またはカルボキシ保護基である。
基またはカルボキシ保護基である。
前記定義中、「Ｃ，−Ｃ７アルキル」は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル
、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチルなどの直
鎖および分校状脂肪族炭化水素鎖を意味する。
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル
、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチルなどの直
鎖および分校状脂肪族炭化水素鎖を意味する。
本明細書で用いる「ハロ」にはフルオロ、クロロ、ブロ
モおよびヨードが包含される。
モおよびヨードが包含される。
［Ｃ，−Ｃ６ハロアルキル」は、ハロ置換基を有するＣ
１−０６アルキル基を意味する。代表的ハロアルキル基
としては、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル
、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−ブロモプ
ロピル、２−ヨードプロピル、２−クロロブチル、２−
ブロモ−２−メチルプロピル、２−ブロモブチル、２−
ブロモ−２−メチルブチルなとの基か挙げられる。
１−０６アルキル基を意味する。代表的ハロアルキル基
としては、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル
、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−ブロモプ
ロピル、２−ヨードプロピル、２−クロロブチル、２−
ブロモ−２−メチルプロピル、２−ブロモブチル、２−
ブロモ−２−メチルブチルなとの基か挙げられる。
本明細ｆ！Ｊ’ ｌこおいては、一般に保護基の記載は
用８７１を簡略化するために省略するが、本発明方法の
記載中の各々のカルボキシ、ヒドロキシまたはアミ７基
が保護されていてもよいことは理解されるところである
。
用８７１を簡略化するために省略するが、本発明方法の
記載中の各々のカルボキシ、ヒドロキシまたはアミ７基
が保護されていてもよいことは理解されるところである
。
本明細−１で用いる「保護アミノ」は、【−ブトキシカ
ルボニル基（＋ −Ｔ−〇 Ｃ） 、ベンジルオキシカ
ルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基
、２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル基、トリ
メチルシリル基および同様なアミノ保護基などの汎用さ
れるアミノ保護基の１つで置換されたアミノ基を意味す
る。このアミン保護基の性状は、前述の反応条件Ｆで保
護アミノ官能基が安定である限り重要ではない。
ルボニル基（＋ −Ｔ−〇 Ｃ） 、ベンジルオキシカ
ルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基
、２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル基、トリ
メチルシリル基および同様なアミノ保護基などの汎用さ
れるアミノ保護基の１つで置換されたアミノ基を意味す
る。このアミン保護基の性状は、前述の反応条件Ｆで保
護アミノ官能基が安定である限り重要ではない。
［保護ヒドロキシ−１は、本発明の一連のペニシリンお
よびセファロスポリンスルホン合成工程の反応条件下で
安定であるが、合成後容易に除去し得る基を意味する。
よびセファロスポリンスルホン合成工程の反応条件下で
安定であるが、合成後容易に除去し得る基を意味する。
このような基としては、ホルミ゛ルオキシ基、クロロア
セトキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ
基、トリメチルシリル基などが挙げられる。
セトキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、トリチルオキシ
基、トリメチルシリル基などが挙げられる。
「カルボキシ保護基」は、化合物の他の官能部位が反応
する間カルボン酸官能基を閉塞または保護するのに汎用
されるカルボン酸保護エステルであり、「保護カルボキ
シ」はそのうちの１つでエステル化したカルボキシ基を
意味する。このような保護カルボキシ基は、加水分解法
により容易に開裂して対応するカルボン酸となることを
特記しておく。カルボン酸保護基の例としては、」−ブ
チル、メチル、シアノメチル、Ｐ−メトキシベンジル、
ジフェニルメチル、２，４．６−ドリメチルベンジル、
トリチル、４−メトキシトリチル、４，４′−ジメトキ
シトリチル、４．４’、 ４” −）ジメトキシトリチ
ルおよび同様なエステル形成基が挙げられる。このエス
テル形成基の性状は、これで生成したエステルが前述の
反応条件下で安定である限り重要ではない。好ましいカ
ルボン酸保護基は、２゜２．２−ト１ｎロロエチル、メ
チル、ジフェニルメチル、４−メトキシベンジル、４−
ニトロベンジルおよび【−ブチルである。
する間カルボン酸官能基を閉塞または保護するのに汎用
されるカルボン酸保護エステルであり、「保護カルボキ
シ」はそのうちの１つでエステル化したカルボキシ基を
意味する。このような保護カルボキシ基は、加水分解法
により容易に開裂して対応するカルボン酸となることを
特記しておく。カルボン酸保護基の例としては、」−ブ
チル、メチル、シアノメチル、Ｐ−メトキシベンジル、
ジフェニルメチル、２，４．６−ドリメチルベンジル、
トリチル、４−メトキシトリチル、４，４′−ジメトキ
シトリチル、４．４’、 ４” −）ジメトキシトリチ
ルおよび同様なエステル形成基が挙げられる。このエス
テル形成基の性状は、これで生成したエステルが前述の
反応条件下で安定である限り重要ではない。好ましいカ
ルボン酸保護基は、２゜２．２−ト１ｎロロエチル、メ
チル、ジフェニルメチル、４−メトキシベンジル、４−
ニトロベンジルおよび【−ブチルである。
前記の定義中、ヒドロキシ、アミノおよびカルボキシ保
護基を全て記載したわけではない。このような基の作用
は、所９！の生成物を製造する間は反応性官能基を保Ｒ
４Ｊ！＋、、分子の他の部分を崩壊させることなく除去
されることである。多数のこのような保護基が当分前で
公知であり、本発明の製法および化合物に等１．＜適用
し得る他の基、例えば、Ｊ、Ｆ、Ｗ、 ＭｃＯｎｔｉｅ
、”Ｉ”ｒｏｔｃｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＯｒ
ｇ；ｕｉｉｃ Ｃｈｃｍｉｓｌｒｙ ”、 Ｐｌｃｎｕ
ｍ Ｐｒｅｓｓ 、 １９７３に記載された基を用いる
のが適当であるのは自明である。従って、本明細占で記
載の「保護基」は新規ではなく何ら発明を含んでいない
。
護基を全て記載したわけではない。このような基の作用
は、所９！の生成物を製造する間は反応性官能基を保Ｒ
４Ｊ！＋、、分子の他の部分を崩壊させることなく除去
されることである。多数のこのような保護基が当分前で
公知であり、本発明の製法および化合物に等１．＜適用
し得る他の基、例えば、Ｊ、Ｆ、Ｗ、 ＭｃＯｎｔｉｅ
、”Ｉ”ｒｏｔｃｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＯｒ
ｇ；ｕｉｉｃ Ｃｈｃｍｉｓｌｒｙ ”、 Ｐｌｃｎｕ
ｍ Ｐｒｅｓｓ 、 １９７３に記載された基を用いる
のが適当であるのは自明である。従って、本明細占で記
載の「保護基」は新規ではなく何ら発明を含んでいない
。
１−記定義中のＩζ８が置換フェニル基を表わす場合は
、Ｉζ８はモノもしくはジ置換ハロフェニル基（４−ク
ロロフェニル、２．６−’）クロロフェニル、２゜ｓ−
ジクロロフェニル、３．４−ジクロロフェニル、 ″３
−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−プロモフ
エニル、３．４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−
フルオロフェニル、２−フルオロフェニルなど）、モノ
もしくはジヒドロキシフェニル基（４−ヒドロキシフェ
ニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシ
フェニルなト）、シアノフェニル基（４−シアノフェニ
ルなど）、モノもしくはジ置換低級アルキルフェニル基
（４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２
−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−エ
チルフェニル、３−ｎ−プロピルフェニルなど）または
モノもしくはジ置換低級アルキルフェニルエーテル（２
，６−シメ）−１−ジフェニル、４−メトキシフェニル
−３−エトキシフェニル、４−インプロポキシフェニル
、４−ｔ−ブトキシフェニル、３−エトキシ−４−メト
キシフェニルなど）のいずれであってもよい。また、ｋ
は置換基が互いに異なっていてもよいジ置換フェニル基
、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−
クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−
ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル
、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキ
シ−４−１０ロフエニルおＪこび異なる１１ツ換基を有
する同様なジ置換フェニル基を表わす。
、Ｉζ８はモノもしくはジ置換ハロフェニル基（４−ク
ロロフェニル、２．６−’）クロロフェニル、２゜ｓ−
ジクロロフェニル、３．４−ジクロロフェニル、 ″３
−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−プロモフ
エニル、３．４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−
フルオロフェニル、２−フルオロフェニルなど）、モノ
もしくはジヒドロキシフェニル基（４−ヒドロキシフェ
ニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシ
フェニルなト）、シアノフェニル基（４−シアノフェニ
ルなど）、モノもしくはジ置換低級アルキルフェニル基
（４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２
−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−エ
チルフェニル、３−ｎ−プロピルフェニルなど）または
モノもしくはジ置換低級アルキルフェニルエーテル（２
，６−シメ）−１−ジフェニル、４−メトキシフェニル
−３−エトキシフェニル、４−インプロポキシフェニル
、４−ｔ−ブトキシフェニル、３−エトキシ−４−メト
キシフェニルなど）のいずれであってもよい。また、ｋ
は置換基が互いに異なっていてもよいジ置換フェニル基
、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−
クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−
ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル
、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキ
シ−４−１０ロフエニルおＪこび異なる１１ツ換基を有
する同様なジ置換フェニル基を表わす。
Ｒ７がＣ、−Ｃ７アルキルまたはＣ，−Ｃ６ハロアルキ
ルであるアシル基 ０ Ｉｔ７−八− の例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘ
キサノイル、クロロアセチル、ブロモアセチルか挙げら
れる。
ルであるアシル基 ０ Ｉｔ７−八− の例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘ
キサノイル、クロロアセチル、ブロモアセチルか挙げら
れる。
ｋ７がフェニルまたは置換フェニルであるアシル基 Ｏ
７−Ｃ−
の例としては、ベンゾイル、２，６−シメトキシベ −
ンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メチルベンゾイ
ル、３，４−ジクロロベンゾイル、４−シアノベンゾイ
ル、３−ブロモベンゾイル、３−保護アミノベンゾイル
が挙げられる。
ンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メチルベンゾイ
ル、３，４−ジクロロベンゾイル、４−シアノベンゾイ
ル、３−ブロモベンゾイル、３−保護アミノベンゾイル
が挙げられる。
Ｒ７が代署（−（（す□−Ｃ１１２−（ｍが０、ｋがフ
ェニルまたは置換フェニル）で表わされる基であるアシ
ル基 Ｏ Ｉζ７−八− ノ例トシてハ、フェニルアセチル、４−クロロフェニル
アセチル、３−ヒドロキシフェニルアセチル、３−シア
ノフェニルアセチル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェ
ニルアセチル、４−ブロモフェニルアセチル、４−エト
キシフェニルアセチル、３．４−ジメトキシフェニルア
セチルが挙げられ、ｍが１の場合の代表的な基は、フェ
ノキシアセチル、３−ヒドロキシフェノキシアセチル、
４−クロロフェノキシアセチル、３，４−ジクロロフェ
ノキシアセチル、２−クロロフェノキシアセチル、４−
メトキシフェノキシアセチル、２−エトキシフェノキシ
アセチル、３，４−ジメチルフェノキシアセチル、４−
イソプロピルフェノキシアセチル、３−シアノフェノキ
シアセチルおよび同様な置換フェノキシアセチル基であ
る。
ェニルまたは置換フェニル）で表わされる基であるアシ
ル基 Ｏ Ｉζ７−八− ノ例トシてハ、フェニルアセチル、４−クロロフェニル
アセチル、３−ヒドロキシフェニルアセチル、３−シア
ノフェニルアセチル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェ
ニルアセチル、４−ブロモフェニルアセチル、４−エト
キシフェニルアセチル、３．４−ジメトキシフェニルア
セチルが挙げられ、ｍが１の場合の代表的な基は、フェ
ノキシアセチル、３−ヒドロキシフェノキシアセチル、
４−クロロフェノキシアセチル、３，４−ジクロロフェ
ノキシアセチル、２−クロロフェノキシアセチル、４−
メトキシフェノキシアセチル、２−エトキシフェノキシ
アセチル、３，４−ジメチルフェノキシアセチル、４−
イソプロピルフェノキシアセチル、３−シアノフェノキ
シアセチルおよび同様な置換フェノキシアセチル基であ
る。
Ｒ７が式 Ｈ
ｋｇ−店−
で表わされる置換アリールアルキル基であるアシル基の
例としては、式 で表わされる２−カルボキシ−２−フェニルアセチル基
およびフェニル環が置換された同様の基、例えば、２−
カルボキシ−２−（４−クロロフェニル）アセチル、２
−カルボキシ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル
、２−カルボキシ−２−（２−チェニル）アセチル、２
−カルボキシ−２−（４−メチルフェニル）アセチル、
２−カルボキシ−２−（４−カルボキシメチルフェニル
）アセチル、２−カルボ４−シー２−（４−ヒドロキシ
メチルフェニル）アセチルおよびその類似基が挙げられ
る。
例としては、式 で表わされる２−カルボキシ−２−フェニルアセチル基
およびフェニル環が置換された同様の基、例えば、２−
カルボキシ−２−（４−クロロフェニル）アセチル、２
−カルボキシ−２−（４−メトキシフェニル）アセチル
、２−カルボキシ−２−（２−チェニル）アセチル、２
−カルボキシ−２−（４−メチルフェニル）アセチル、
２−カルボキシ−２−（４−カルボキシメチルフェニル
）アセチル、２−カルボ４−シー２−（４−ヒドロキシ
メチルフェニル）アセチルおよびその類似基が挙げられ
る。
Ｒ７がヒドロキシ置換アリールアルキル基であるアシル
基の代表的なものは、２−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−（３−
クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−ヒド
ロキシ−２−（３−ブロモフェニル）アセチル、２−ヒ
ドロキシ−２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−（３−クロロ
−４−メトキシフェニル）アセチル、２−ヒドロキシ−
２−（３−１０ロフエニル）アセチル）２−ヒドロキシ
−２−（４−アミノメチルフェニル）アセチル、２−ヒ
ドロキシ−２−（３−１−エニル）アセチルである。
基の代表的なものは、２−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−（３−
クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−ヒド
ロキシ−２−（３−ブロモフェニル）アセチル、２−ヒ
ドロキシ−２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−（３−クロロ
−４−メトキシフェニル）アセチル、２−ヒドロキシ−
２−（３−１０ロフエニル）アセチル）２−ヒドロキシ
−２−（４−アミノメチルフェニル）アセチル、２−ヒ
ドロキシ−２−（３−１−エニル）アセチルである。
Ｒ７がアミノ置換アリールアルキル基である場合、代表
的アシル基として２−アミノ−２−フェニルアセチル、
２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）アセチル、２
−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチルな
どの基が挙げられる。
的アシル基として２−アミノ−２−フェニルアセチル、
２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）アセチル、２
−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチルな
どの基が挙げられる。
Ｒ７が式Ｒ１０−Ｃ馬−で表わされるヘテロアリールメ
チル基であるアシル基 Ｏ １２ ＊７−ｃ− の例としては、２−チェニルアセチル、３−チェニルア
セチル、２−フリルアセチル、２−チアゾリルアセチル
、１−テトラゾリルアセチル、５−テトラゾリルアセチ
ルなどが挙げられる。
チル基であるアシル基 Ｏ １２ ＊７−ｃ− の例としては、２−チェニルアセチル、３−チェニルア
セチル、２−フリルアセチル、２−チアゾリルアセチル
、１−テトラゾリルアセチル、５−テトラゾリルアセチ
ルなどが挙げられる。
上式中、ｋｌで表わされるカルボン酸アシル残基の最モ
好ま１．いものには、フェニルアセチル、フェノキシア
セチルおよび４−メチルベンゾイルが包含される。自明
であるにうに、本方法を上記の側鎖を有する基質に対１
．で実行して対応するスルホン化合物を得て、これを通
常の側鎖開裂法に付したのち再アシル化して所望のカル
ボン酸アシル残基をイｆするペニシリンまたはセファロ
スポリンスルホン化合物を得ることができる。
好ま１．いものには、フェニルアセチル、フェノキシア
セチルおよび４−メチルベンゾイルが包含される。自明
であるにうに、本方法を上記の側鎖を有する基質に対１
．で実行して対応するスルホン化合物を得て、これを通
常の側鎖開裂法に付したのち再アシル化して所望のカル
ボン酸アシル残基をイｆするペニシリンまたはセファロ
スポリンスルホン化合物を得ることができる。
」一式中、１ｔは水素または低級アルコキシと定義され
ている。「低級アルコキシ」としては、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシおよびイソブトキシなどの基が挙
げられる。好ましい低級アルコキシ基はメＩ・・１−シ
である。
ている。「低級アルコキシ」としては、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシおよびイソブトキシなどの基が挙
げられる。好ましい低級アルコキシ基はメＩ・・１−シ
である。
である化合物はセファロスポリンを表わす。本発３−エ
キソメチレンセファロスポリンのスルフィドまたはスル
ホキシドに対して実施すると、３−エキソメチレン基に
影響を及ぼすことなく硫黄原子の部位で酸化が起こる。
キソメチレンセファロスポリンのスルフィドまたはスル
ホキシドに対して実施すると、３−エキソメチレン基に
影響を及ぼすことなく硫黄原子の部位で酸化が起こる。
従って、本発明は簡便で容易な３−エキソメチレンセフ
ァムスルホン合成経路を提供する。
ァムスルホン合成経路を提供する。
上式中のＲ４は、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ードなど）、低級アルキル（メチル、エチルなど）およ
び低級アルコキシ（メトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ
トキシなど）を表わす。小に、Ｒ４は−ＣＨ２Ｒ６（Ｒ
６は低級アルカノイルオキシまたは複素環基）で示され
る基を表わす。「低級アルカノイルオキシ」は、アセト
キシ、プロピオノキシ、イソブチロキシなどの０ｌ−Ｃ
４アルカノイルオキシを意味する。「複素環基」は、１
個またはそれ以−ヒの窒素原子を含有する５員または６
員の複素環基を包含する。このような基としては、ピリ
ジル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルお
よび関連した複素環基が挙げられる。
ードなど）、低級アルキル（メチル、エチルなど）およ
び低級アルコキシ（メトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ
トキシなど）を表わす。小に、Ｒ４は−ＣＨ２Ｒ６（Ｒ
６は低級アルカノイルオキシまたは複素環基）で示され
る基を表わす。「低級アルカノイルオキシ」は、アセト
キシ、プロピオノキシ、イソブチロキシなどの０ｌ−Ｃ
４アルカノイルオキシを意味する。「複素環基」は、１
個またはそれ以−ヒの窒素原子を含有する５員または６
員の複素環基を包含する。このような基としては、ピリ
ジル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルお
よび関連した複素環基が挙げられる。
本発明の方法に従って、ペニシリンまたはセファ′１コ
スポリンのスルフィドまたはスルホキシドを四酸化ルテ
ニウノ・の存在下に酸化剤と反応させて対応するペニシ
リンまたはセファロスポリン・スルホン化合物を得る。
スポリンのスルフィドまたはスルホキシドを四酸化ルテ
ニウノ・の存在下に酸化剤と反応させて対応するペニシ
リンまたはセファロスポリン・スルホン化合物を得る。
「酸化剤」はペニシリンお６Ｌひセファロスポリンの技
術分野でスルフィドをスルホキシドに変換するのに汎用
される試薬を包含する。晟も一般的な酸化剤としては、
ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ギ酸、トリフルオロ
過＾１酸および関連（７た過酸などの過酸が挙げられる
。
術分野でスルフィドをスルホキシドに変換するのに汎用
される試薬を包含する。晟も一般的な酸化剤としては、
ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過ギ酸、トリフルオロ
過＾１酸および関連（７た過酸などの過酸が挙げられる
。
他の汎用される酸化剤としては、アルカリ金属のメタ過
ヨウ素酸塩（メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素
酸カリウムなど）およびアルカリ金属の次用（ハロゲン
酸塩（次亜塩素酸ナトリウムまたは次臭素酸ナトリウム
など）が挙げられる。要ずれは、四酸化ルテニウムだけ
を単独酸化剤として用いることができるが、通常の酸化
剤のいずれかと共に埋１１媒と１．て作用し得るｍだけ
の四酸化ルテニウムを用いるのが好ましい。
ヨウ素酸塩（メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素
酸カリウムなど）およびアルカリ金属の次用（ハロゲン
酸塩（次亜塩素酸ナトリウムまたは次臭素酸ナトリウム
など）が挙げられる。要ずれは、四酸化ルテニウムだけ
を単独酸化剤として用いることができるが、通常の酸化
剤のいずれかと共に埋１１媒と１．て作用し得るｍだけ
の四酸化ルテニウムを用いるのが好ましい。
酸化剤の常用用は、スルフィドまたはスルホキシド基質
１当ｍにつき、約１〜約１０当量、より好ましくはおよ
そ２〜８当量である。本発明における好ましい酸化剤は
ｍ−クロロ過安息香酸であり、これは出発物質のスルフ
ィドまたはスルホキシド１当量につきおよそ３〜４当量
の割合で用いるのが理想的である。要すれば、更に大過
剰■の汎用される酸化剤を有害な副反応を起こすことな
く用いることができる。
１当ｍにつき、約１〜約１０当量、より好ましくはおよ
そ２〜８当量である。本発明における好ましい酸化剤は
ｍ−クロロ過安息香酸であり、これは出発物質のスルフ
ィドまたはスルホキシド１当量につきおよそ３〜４当量
の割合で用いるのが理想的である。要すれば、更に大過
剰■の汎用される酸化剤を有害な副反応を起こすことな
く用いることができる。
本発明方法は、一般に溶媒中で実施し、水などの多種の
一般的な溶媒を用いることができ、ハロゲン化炭化水素
（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン）、ケトン（
例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、アルコール
（例えば、エタノール、メタノール）などの有機溶媒を
用いることができる。要すれば、本方法を多相溶媒系、
例えば、水と水非混和性有機溶媒（ジクロロメタンまた
はクロロホルムなど）の混液中で実施することもできる
。
一般的な溶媒を用いることができ、ハロゲン化炭化水素
（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン）、ケトン（
例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、アルコール
（例えば、エタノール、メタノール）などの有機溶媒を
用いることができる。要すれば、本方法を多相溶媒系、
例えば、水と水非混和性有機溶媒（ジクロロメタンまた
はクロロホルムなど）の混液中で実施することもできる
。
前述したように、本発明の好ましい具体的内容は触媒１
辻の四酸化ルテニウムを用いることである。
辻の四酸化ルテニウムを用いることである。
触媒量とは一般に、スルフィドまたはスルホキシドノー
、質に対１．て約０．０５〜約０．２モル量、通常は約
０．１モル１１Ｊである。要ずれは、四酸化ルテニウム
を１１１独で酸化剤として利用し得るが、その場合は、
触媒）ｆｔ以に、例えは、スルフィドまたはスルホキシ
ド基質に対して約０．１〜約２．０モル量用いるとよい
。
、質に対１．て約０．０５〜約０．２モル量、通常は約
０．１モル１１Ｊである。要ずれは、四酸化ルテニウム
を１１１独で酸化剤として利用し得るが、その場合は、
触媒）ｆｔ以に、例えは、スルフィドまたはスルホキシ
ド基質に対して約０．１〜約２．０モル量用いるとよい
。
本発明の酸化方法で用いる四酸化ルテニウムは市販品を
反応ｌｔνに的接加えてもよいが、好ましくは、触媒［
廿のより低層−ｒ価のルテニウム化合物、例えば三塩化
ルテニウムまたは二酸化ルテニウムなどを用いて、メタ
過ヨウ素酸ナトリウムまたは次１１１ｊ塩素酸すｌ−Ｉ
Ｊウムなどの酸化剤により反応液中で製造する。本方法
を実施する特に好ましい方法では、触媒ｈ１の三塩化ル
テニウムと過剰量の次亜塩素酸すトリウド 化ルテニウム製造法は、詳しくは、Ｗｏｌ ｆｅ ｅＬ
ａ＋ 、。
反応ｌｔνに的接加えてもよいが、好ましくは、触媒［
廿のより低層−ｒ価のルテニウム化合物、例えば三塩化
ルテニウムまたは二酸化ルテニウムなどを用いて、メタ
過ヨウ素酸ナトリウムまたは次１１１ｊ塩素酸すｌ−Ｉ
Ｊウムなどの酸化剤により反応液中で製造する。本方法
を実施する特に好ましい方法では、触媒ｈ１の三塩化ル
テニウムと過剰量の次亜塩素酸すトリウド 化ルテニウム製造法は、詳しくは、Ｗｏｌ ｆｅ ｅＬ
ａ＋ 、。
Ｃ１１ｃ＋ｎｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａ＋ ｉｎｎ
ｓ 、 １４ ２ Ｑ （ ］ ９ ７ Ｑ ）に記載
されている。四酸化ルテニウムの製造に用い得る他の低
原Ｊ′ー価ルテニウム化合物としては、三臭化ルテニウ
ム、ニー酸化ルテニウムおよび関連したルテニウム化合
物が挙げられる。本発明に必要なのは、ただ四酸化ルテ
ニウムが反応液中に存在することだけである。
ｓ 、 １４ ２ Ｑ （ ］ ９ ７ Ｑ ）に記載
されている。四酸化ルテニウムの製造に用い得る他の低
原Ｊ′ー価ルテニウム化合物としては、三臭化ルテニウ
ム、ニー酸化ルテニウムおよび関連したルテニウム化合
物が挙げられる。本発明に必要なのは、ただ四酸化ルテ
ニウムが反応液中に存在することだけである。
本発明の酸化方法は、一般に、約−２０〜約５０℃、好
ましくは約Ｏ〜約２０℃で実施する。本反応は約１〜約
２４時間以内に実質的に完了するが、これ以上長く反応
させても不都合はなく、要すれば用い得る。
ましくは約Ｏ〜約２０℃で実施する。本反応は約１〜約
２４時間以内に実質的に完了するが、これ以上長く反応
させても不都合はなく、要すれば用い得る。
本方法ｌこより製造されるスルホンは常法で単離できる
。要すれば、反応を止めるために亜リン酸トリメチルな
どの化合物を加えてもよく、生成物はＥ取するかまたは
、例えば、減圧下に蒸発させるなどによって反応液から
溶媒を除去することにより得ることができる。スルホン
生成物は必要であればクロマトグラフィー、結晶化など
の標桑法で更に精製し得る。
。要すれば、反応を止めるために亜リン酸トリメチルな
どの化合物を加えてもよく、生成物はＥ取するかまたは
、例えば、減圧下に蒸発させるなどによって反応液から
溶媒を除去することにより得ることができる。スルホン
生成物は必要であればクロマトグラフィー、結晶化など
の標桑法で更に精製し得る。
既に記載したように、本発明方法で得られるペニシリン
およびセファロスポリンのスルホン化合物は当分野で公
知である。ペニシリンのスルホン化合物は、例えばＫｅ
ｌｌｏｇｇによるアメリカ合衆国特許１ｆＦｘ ４，２
８７，１８１に記載されているように、β−ラクタマー
ゼ阻害物質と１−で広範な用途が知られている。セファ
ロスポリンスルホン化合物は、特に、１−オキザセフエ
ムなどの新規な抗生物質を合成する際に、中間体と１−
で非常に重要であり、また、抗菌活性を有することが報
告されている。
およびセファロスポリンのスルホン化合物は当分野で公
知である。ペニシリンのスルホン化合物は、例えばＫｅ
ｌｌｏｇｇによるアメリカ合衆国特許１ｆＦｘ ４，２
８７，１８１に記載されているように、β−ラクタマー
ゼ阻害物質と１−で広範な用途が知られている。セファ
ロスポリンスルホン化合物は、特に、１−オキザセフエ
ムなどの新規な抗生物質を合成する際に、中間体と１−
で非常に重要であり、また、抗菌活性を有することが報
告されている。
本方法のある側面を以下の実施側により例示する。本実
雄側ＣＪ本発明を如何なる点でも制限するものではなく
、そのよう１こ解されるべきものでもない。
雄側ＣＪ本発明を如何なる点でも制限するものではなく
、そのよう１こ解されるべきものでもない。
実施例１
７−フェノキシアセトアミド−１，１−ジオキソ−３−
エキソメチ１／ンセファム−４−カルボン酸Ｐ−二１・
１コベンジル ７−フエノキシアセトアミド−１−オキソ−３＝エキソ
メチレンセファム−４−カルボン酸Ｐ−二トロベンジル
２．５９ （５ｍＭ ） ヲ’）クロロンタン２５ｍ／
！ｌこ溶解（７，１ヤｔ１ｔドに水１０屑ｌおよび２％
三塩化ルテニウノ・水溶液０．２５ ｍｅを加えた。こ
の攪拌溶液に次亜塩素酸すｌ−ＩＪウム５０ｍ１を約２
．５ｍｅずつ２０分間を要して加え、添加終了後３０分
間室温で攪拌した。有機層を分取して１０ｆｏ食塩水５
０１ＲＩＶずつで３回洗浄し、有機層を乾燥後、溶媒を
減圧下に蒸発除去して白色泡状物質２．２１７を得た。
エキソメチ１／ンセファム−４−カルボン酸Ｐ−二１・
１コベンジル ７−フエノキシアセトアミド−１−オキソ−３＝エキソ
メチレンセファム−４−カルボン酸Ｐ−二トロベンジル
２．５９ （５ｍＭ ） ヲ’）クロロンタン２５ｍ／
！ｌこ溶解（７，１ヤｔ１ｔドに水１０屑ｌおよび２％
三塩化ルテニウノ・水溶液０．２５ ｍｅを加えた。こ
の攪拌溶液に次亜塩素酸すｌ−ＩＪウム５０ｍ１を約２
．５ｍｅずつ２０分間を要して加え、添加終了後３０分
間室温で攪拌した。有機層を分取して１０ｆｏ食塩水５
０１ＲＩＶずつで３回洗浄し、有機層を乾燥後、溶媒を
減圧下に蒸発除去して白色泡状物質２．２１７を得た。
これを温メタノール５０ａｅから結晶化して白色結晶１
．５ｇを得た。この結晶は７−フェノキシアセトアミド
−１，１−ジオキソ−３−エキソメチレンセファム−４
−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルと同定された。
．５ｇを得た。この結晶は７−フェノキシアセトアミド
−１，１−ジオキソ−３−エキソメチレンセファム−４
−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジルと同定された。
ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）： δ３，９（ｓ、２）す、５．
２（ｄ、ｉＨ）、５．３ （、ｓ 、 ２Ｈ）、５．５
（ｄ 、 ２Ｈ）、６．１ （ｄｄ 、 ＬＨ）、６
．７−７．３ （ｍ 、 ５Ｈ）、７．５（ｄ、２１１
）、８．２ （ｄ 、 ２Ｈ）。
２（ｄ、ｉＨ）、５．３ （、ｓ 、 ２Ｈ）、５．５
（ｄ 、 ２Ｈ）、６．１ （ｄｄ 、 ＬＨ）、６
．７−７．３ （ｍ 、 ５Ｈ）、７．５（ｄ、２１１
）、８．２ （ｄ 、 ２Ｈ）。
実施例２
７−（４−メチルフェニル）ホルムアミド−１゜１−ジ
オキソ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（４−メチルフェニル）ホルムアミド−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸］、Ｏｇを水１０罰に
懸濁して攪拌し、２０％リン酸三すＩ・リウム水溶液約
４ ｍｅを加えてｐＨを７．０に調整した。これを室１
’！＋Ａで梢・拌［７ながら、三塩化ルテニウム・三水
和物約２０ｍｆ／、次いでメタ過ヨウ素酸ナトリウム１
，５ｇを加えた。この反応液のｐＩ−Ｉを２０％リン酸
三すｌ−ＩＪウノ・水溶液を必要に応じて加えて約６．
５に保＃、’ｊ Ｌ、約１時間攪拌すると、反応液中に
少ｈ１の出発物質が残存していることが薄層クロマＩ・
グラフィー分析に６Ｌす分った。この反応液にメタ過ヨ
ウ素酸すトリウムを川に０．３ｇ加えて得られる溶液を
り！に半時間攪拌し、水約２０’ｍｌを加えて希釈１７
．１５％硫酸水溶液を徐々に加えて１）ＩＩを２．２に
調整した３、生じた沈澱固形物を戸取して室７１１Ｎで
１６時間真空乾燥したのち、４０℃で１時間乾燥（７た
。このようにして生成物が０．８０ｆ得られた（収率６
９％）。この生成物０，２ｇをアセトン１（１ｍｅ、メ
タノール５屑ｅおよびイソプロピルア／ｌ／ ：］−／
ｌ／ ５ ｍｌからｉＴｆ結晶（７て７−（４−メチル
フェニル）ホルノ・アミド−１，１−’）オキソ−３−
メチル−３−セフニド−４−カルボン酸０．１７ｇを得
た。ｍｌ）、 ２０１〜２０２℃（分解）。
オキソ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（４−メチルフェニル）ホルムアミド−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸］、Ｏｇを水１０罰に
懸濁して攪拌し、２０％リン酸三すＩ・リウム水溶液約
４ ｍｅを加えてｐＨを７．０に調整した。これを室１
’！＋Ａで梢・拌［７ながら、三塩化ルテニウム・三水
和物約２０ｍｆ／、次いでメタ過ヨウ素酸ナトリウム１
，５ｇを加えた。この反応液のｐＩ−Ｉを２０％リン酸
三すｌ−ＩＪウノ・水溶液を必要に応じて加えて約６．
５に保＃、’ｊ Ｌ、約１時間攪拌すると、反応液中に
少ｈ１の出発物質が残存していることが薄層クロマＩ・
グラフィー分析に６Ｌす分った。この反応液にメタ過ヨ
ウ素酸すトリウムを川に０．３ｇ加えて得られる溶液を
り！に半時間攪拌し、水約２０’ｍｌを加えて希釈１７
．１５％硫酸水溶液を徐々に加えて１）ＩＩを２．２に
調整した３、生じた沈澱固形物を戸取して室７１１Ｎで
１６時間真空乾燥したのち、４０℃で１時間乾燥（７た
。このようにして生成物が０．８０ｆ得られた（収率６
９％）。この生成物０，２ｇをアセトン１（１ｍｅ、メ
タノール５屑ｅおよびイソプロピルア／ｌ／ ：］−／
ｌ／ ５ ｍｌからｉＴｆ結晶（７て７−（４−メチル
フェニル）ホルノ・アミド−１，１−’）オキソ−３−
メチル−３−セフニド−４−カルボン酸０．１７ｇを得
た。ｍｌ）、 ２０１〜２０２℃（分解）。
元素分析（Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２０６Ｓとして計算）理論値
：Ｃ，５２，７４ｉＨ，４，４３ｉＮ、７．６９つ０．
２６．３４暮Ｓ 、 ８．８０ 実測値：Ｃ，５２，４７ｉＨ，４，７０ｉＮ、７．４９
逼０．２６．６２ 、Ｓ 、８．７８ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ２，０ （Ｓ 、 ３ Ｈ
、ＣＨａ ）、２．３（Ｓ、３Ｈ２ＣＨ３）、４．２（
Ｓ、２Ｈ，Ｃメチレン）、５．２８（ｄ、ＩＨ，Ｃ’）
、６．０２ （ｄｄ、ｌｌ−１゜ｃ ７）、７．５ （
ｄｄ、４Ｈ，芳香族）、８．６ （ｄ 、ＩＩ（。
：Ｃ，５２，７４ｉＨ，４，４３ｉＮ、７．６９つ０．
２６．３４暮Ｓ 、 ８．８０ 実測値：Ｃ，５２，４７ｉＨ，４，７０ｉＮ、７．４９
逼０．２６．６２ 、Ｓ 、８．７８ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ２，０ （Ｓ 、 ３ Ｈ
、ＣＨａ ）、２．３（Ｓ、３Ｈ２ＣＨ３）、４．２（
Ｓ、２Ｈ，Ｃメチレン）、５．２８（ｄ、ＩＨ，Ｃ’）
、６．０２ （ｄｄ、ｌｌ−１゜ｃ ７）、７．５ （
ｄｄ、４Ｈ，芳香族）、８．６ （ｄ 、ＩＩ（。
ＮＨ）。
Ｉ Ｒ（ｍｕｌｌ ）１３３５ ｃＩＩｌ スルホン。
実施例３
７−（４−メチルフェニル）ホルムアミド−１゜１−ジ
オキソ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（４−メチルフェニル）ホルムアミド−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸２０．０ｇ（６０ｍＭ
）を水２００ｍ／に懸濁し、室温で攪拌しながら２０％
リン酸三ナトリウム水溶液をｐＨ７，０になるまで滴加
した。これを氷水浴中で約５℃まで冷却し、攪拌下に三
塩化ルテニウム・三水和物０．２ｇを一度に加えた。こ
の反応液をおよそ５〜１０℃に保持し、必要に応じて２
０％リン酸三す） ＩＪウム水溶液を加えてｐｔｌをお
よそ６．０〜７．０に保持しながら、攪拌Ｆにメタ過ヨ
ウ素酸ナトリウムの粉末３６ｇを除々に加えた。添加終
了後、反応液を：（０分間攪拌１−１１５％硫酸水溶液
約２０−を加えてＩ）ＩＩを２．０に調整Ｉ〜た。沈澱
生成物をｐ取して水で洗浄し、アセトン／メタノール（
容積比２：１）約１５００ｄに溶解して攪拌し、インプ
ロパツール２００ ｍ／で希釈し、乾燥して濾過した。
オキソ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（４−メチルフェニル）ホルムアミド−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸２０．０ｇ（６０ｍＭ
）を水２００ｍ／に懸濁し、室温で攪拌しながら２０％
リン酸三ナトリウム水溶液をｐＨ７，０になるまで滴加
した。これを氷水浴中で約５℃まで冷却し、攪拌下に三
塩化ルテニウム・三水和物０．２ｇを一度に加えた。こ
の反応液をおよそ５〜１０℃に保持し、必要に応じて２
０％リン酸三す） ＩＪウム水溶液を加えてｐｔｌをお
よそ６．０〜７．０に保持しながら、攪拌Ｆにメタ過ヨ
ウ素酸ナトリウムの粉末３６ｇを除々に加えた。添加終
了後、反応液を：（０分間攪拌１−１１５％硫酸水溶液
約２０−を加えてＩ）ＩＩを２．０に調整Ｉ〜た。沈澱
生成物をｐ取して水で洗浄し、アセトン／メタノール（
容積比２：１）約１５００ｄに溶解して攪拌し、インプ
ロパツール２００ ｍ／で希釈し、乾燥して濾過した。
得られた溶液を約１５℃まで１２時間冷却し、溶媒を減
圧ドに除去して約２００ｍ／とした。この溶液に水２０
（ｌ Ｍ／’を加えて希釈し、３０分間攪拌してｖ−
ｉ過した。沈澱物をインプロパツール／水（１：１）混
液１５０Ｍｅで洗浄し、４０℃で真空乾燥してベージュ
色の固形物１４．９１ｇを得た（収率６８％）。この生
成物は７−（４−メチルフェニル）ホルムアミド−１，
１−ジオキソ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸と同定された。
圧ドに除去して約２００ｍ／とした。この溶液に水２０
（ｌ Ｍ／’を加えて希釈し、３０分間攪拌してｖ−
ｉ過した。沈澱物をインプロパツール／水（１：１）混
液１５０Ｍｅで洗浄し、４０℃で真空乾燥してベージュ
色の固形物１４．９１ｇを得た（収率６８％）。この生
成物は７−（４−メチルフェニル）ホルムアミド−１，
１−ジオキソ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸と同定された。
２７−
ｍｐ、２０３〜２０４℃（分解）。ＤＭＳＯｄ６中テノ
ＮＭＲは実施例２で記載したようにして製造した生成物
のＮＭＲと一致した。
ＮＭＲは実施例２で記載したようにして製造した生成物
のＮＭＲと一致した。
実施例４
７−（４−メチルフェニル）ホルムアミド−１゜ｌ−ジ
オキソ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナ
トリウム ７−（４−メチルフェニル）ホルムアミド−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸１．ｏｇ（３ｍＭ）を
水１０ｍ／に懸濁して室温で攪拌し、５０％リン酸三カ
リウム水溶液を滴加してｐＨを８．０に調整した。これ
を１０℃まで冷却し、攪拌下に三塩化ルテニウム・三水
和物約２０ｍｇを一度に加え、３０分間を要して５％次
亜塩素酸ナトリウム水溶液５０ｆｆｉ／を滴加した。添
加終了後、１時間１０℃で攪拌して室温まで昇温し、１
２時間攪拌した。
オキソ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナ
トリウム ７−（４−メチルフェニル）ホルムアミド−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸１．ｏｇ（３ｍＭ）を
水１０ｍ／に懸濁して室温で攪拌し、５０％リン酸三カ
リウム水溶液を滴加してｐＨを８．０に調整した。これ
を１０℃まで冷却し、攪拌下に三塩化ルテニウム・三水
和物約２０ｍｇを一度に加え、３０分間を要して５％次
亜塩素酸ナトリウム水溶液５０ｆｆｉ／を滴加した。添
加終了後、１時間１０℃で攪拌して室温まで昇温し、１
２時間攪拌した。
ここに５％次亜塩素酸を添加してｐＨを７．２に調整し
、１６時間−１０℃で放置して濾過した。固形のｒ過ケ
ークを５％食塩水１０ｆｆｉ／で洗浄してメタノール１
０Ｋｔに溶解し、ハイツロウ・スーパーセ２８− ／Ｌ７ （１１ｇｇｂ−４１ｏｗ ５ｕｐｅｒｃｃｌｌ
）で濾過し、残留するルテニウム塩を除去］７た。ｉ
Ｍ＆を減圧下に蒸発させて約５Ｍｅまで濃縮１７、生成
する白色結晶を戸取し、乾燥して７−（４−メチルフェ
ニル）ホルムアミド−１，１−ジオキソー：３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸すｌ・リウム０．６３
ｇを得た。
、１６時間−１０℃で放置して濾過した。固形のｒ過ケ
ークを５％食塩水１０ｆｆｉ／で洗浄してメタノール１
０Ｋｔに溶解し、ハイツロウ・スーパーセ２８− ／Ｌ７ （１１ｇｇｂ−４１ｏｗ ５ｕｐｅｒｃｃｌｌ
）で濾過し、残留するルテニウム塩を除去］７た。ｉ
Ｍ＆を減圧下に蒸発させて約５Ｍｅまで濃縮１７、生成
する白色結晶を戸取し、乾燥して７−（４−メチルフェ
ニル）ホルムアミド−１，１−ジオキソー：３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸すｌ・リウム０．６３
ｇを得た。
ｍｌ）、 １９０〜１９２℃（分解）。ＮＭｌｔは所望
のスルホンの構造と一致した。
のスルホンの構造と一致した。
ＩＲ（Ｉζ” ’ ） １３：（（ｌ ｔ：ｍ スルホ
ン。
ン。
実施例５
７−フニノキシアセトアミドー１．１−ジオキソ−３−
エキソメチレンセファム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベ
ンジル 三塩化ルテニウム・三水和物２６η（Ｑ、 ｌ ｍＭ）
をアセトン２５ｍ１に溶解してｔｎ−クロロ過安息香酸
Ｑ、 ５ ｍ Ｍと窒素雰囲気下に１０℃で１０分間反
応させて四酸化ルテニウムを製造した。これを１０℃で
撹拌しながら、７−フェノキシアセトアミド−３−エキ
ソメチレンセファム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジ
ル４．９９９ （Ｉ ＱｍＭ）を一度に加え、攪拌下に
ｍ−クロロ過安息香酸ｓ、ｏＢ４ Ｑ ｍ Ｍ ）のア
セトン４０ｗ１混液を１０分間を要して滴加した。添加
終了後、反応液を室温まで昇温し、２時間攪拌した。亜
リン酸トリメチル３ｄを加えて反応を終了させ、減圧下
に溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して炭酸
ナトリウムの食塩水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、
溶媒を減圧下に蒸発除去して油状物質を得た。これをメ
タノール５０ｍ１から結晶化して７−フェノキシアセト
アミド−１，１−ジオキソ−３−エキソメチレンセファ
ム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル４．６７ｇを得
た（収率９０，７％）。
エキソメチレンセファム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベ
ンジル 三塩化ルテニウム・三水和物２６η（Ｑ、 ｌ ｍＭ）
をアセトン２５ｍ１に溶解してｔｎ−クロロ過安息香酸
Ｑ、 ５ ｍ Ｍと窒素雰囲気下に１０℃で１０分間反
応させて四酸化ルテニウムを製造した。これを１０℃で
撹拌しながら、７−フェノキシアセトアミド−３−エキ
ソメチレンセファム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジ
ル４．９９９ （Ｉ ＱｍＭ）を一度に加え、攪拌下に
ｍ−クロロ過安息香酸ｓ、ｏＢ４ Ｑ ｍ Ｍ ）のア
セトン４０ｗ１混液を１０分間を要して滴加した。添加
終了後、反応液を室温まで昇温し、２時間攪拌した。亜
リン酸トリメチル３ｄを加えて反応を終了させ、減圧下
に溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して炭酸
ナトリウムの食塩水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、
溶媒を減圧下に蒸発除去して油状物質を得た。これをメ
タノール５０ｍ１から結晶化して７−フェノキシアセト
アミド−１，１−ジオキソ−３−エキソメチレンセファ
ム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル４．６７ｇを得
た（収率９０，７％）。
元素分析（Ｃ２３Ｈ２，Ｎ３０９Ｓ として計算）理論
値：Ｃ，５３，５９ｉＨ，４，１１ｉＮ、８．１５ｉＳ
、６．２２ 実測値： Ｃ，５３，４９ｉ１１，４．０５ｉＮ、８．
０２ｉＳ、６．２２ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ３．４１ （ｓ、２１（、
Ｃ２）、４．３５ （ｓ 、 ２Ｈ、＝ＣＨ２）、４−
７２ （ｓ 、２ ” 、ＯＣ１１２−）、５．３３
（ｓ 、ＩＨ，Ｃ）、５．４ （ｓ 、 ２Ｈ、Ｃ０２
ＣＩ冒、、−） 、５．６ ８ （ｃｌ 、ｌＩＩ、Ｃ
）、 ５．７８（ｓ。
値：Ｃ，５３，５９ｉＨ，４，１１ｉＮ、８．１５ｉＳ
、６．２２ 実測値： Ｃ，５３，４９ｉ１１，４．０５ｉＮ、８．
０２ｉＳ、６．２２ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ３．４１ （ｓ、２１（、
Ｃ２）、４．３５ （ｓ 、 ２Ｈ、＝ＣＨ２）、４−
７２ （ｓ 、２ ” 、ＯＣ１１２−）、５．３３
（ｓ 、ＩＨ，Ｃ）、５．４ （ｓ 、 ２Ｈ、Ｃ０２
ＣＩ冒、、−） 、５．６ ８ （ｃｌ 、ｌＩＩ、Ｃ
）、 ５．７８（ｓ。
６、１５ （１１（１、ＩＩＩ 、Ｃ）、６．９〜８．
８ （ｍ、ＯＨ，芳香族）。
８ （ｍ、ＯＨ，芳香族）。
目ｔ（ＣｌｌＣｆｆ３） １ ニー３６０ ＯＮ ’
スルホン。
スルホン。
実施例６
ローフエニルアセトアミドー１，１−ジオキソペナム−
３−カルボン＋？２ｐ−ニトロベンジル６−フェニルア
セトアミドペナム−４−カルボン酸１）−二１゛１ノベ
ンジル４．８６９ （ｌ ＯｍＭ）を三塩化ルテニウム
・五水和物０．０２６１ （０，１ｍＭ）オヨびｍ−り
０ 口過安息香酸０．０８５ｇ（０，５１１Ｎ＋）を含
むアセトン２５ｍ１に溶解して冷却（１０’Ｃ）攪拌１
７、窒素雰囲気下に２０分間１０’Ｃで攪拌シタ。ｍ−
クロロ過安息香酸ｓ、ｏｙをアセトン４０ｍ／’に溶解
して３０分間を要してここに滴加し、添加終了後約−１
０’Ｃで１時間攪拌した。薄層り０７１・り５ フィー
分析により反応液に少量のスルフイド出発物質が含まれ
ることが分った。ここにｍ−クロロ過安息香酸１．７２
ｇを一度に加え、０〜−１Ｈ℃で３０分１１旧Ｖ、拌し
た。薄層クロマドグ３１− ラフイー分析により反応液中にまだ少量のスルフィドが
存在することが分ったので、反応液に更１こｍ−クロロ
過安息香酸１．７２９を加えて０〜−１０℃で更に３０
分間攪拌すると薄層クロマトグラフィー分析により反応
が完了したことが分った。ここに亜リン酸トリメチルを
加えて反応を止め、減圧下に溶媒を蒸発除去して油状残
渣を得た。この残渣を酢酸エチルに溶解して炭酸ナトリ
ウム希溶液および食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥し
たのち、溶媒を減圧下に蒸発除去して生成物を油状物質
として得た。これをメタノール５０ｍ１から結晶化して
６−フェニルアセトアミド−１，１−ジオキソペナム−
４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル２．５６＆を得た（
収率４９．５哄）。
３−カルボン＋？２ｐ−ニトロベンジル６−フェニルア
セトアミドペナム−４−カルボン酸１）−二１゛１ノベ
ンジル４．８６９ （ｌ ＯｍＭ）を三塩化ルテニウム
・五水和物０．０２６１ （０，１ｍＭ）オヨびｍ−り
０ 口過安息香酸０．０８５ｇ（０，５１１Ｎ＋）を含
むアセトン２５ｍ１に溶解して冷却（１０’Ｃ）攪拌１
７、窒素雰囲気下に２０分間１０’Ｃで攪拌シタ。ｍ−
クロロ過安息香酸ｓ、ｏｙをアセトン４０ｍ／’に溶解
して３０分間を要してここに滴加し、添加終了後約−１
０’Ｃで１時間攪拌した。薄層り０７１・り５ フィー
分析により反応液に少量のスルフイド出発物質が含まれ
ることが分った。ここにｍ−クロロ過安息香酸１．７２
ｇを一度に加え、０〜−１Ｈ℃で３０分１１旧Ｖ、拌し
た。薄層クロマドグ３１− ラフイー分析により反応液中にまだ少量のスルフィドが
存在することが分ったので、反応液に更１こｍ−クロロ
過安息香酸１．７２９を加えて０〜−１０℃で更に３０
分間攪拌すると薄層クロマトグラフィー分析により反応
が完了したことが分った。ここに亜リン酸トリメチルを
加えて反応を止め、減圧下に溶媒を蒸発除去して油状残
渣を得た。この残渣を酢酸エチルに溶解して炭酸ナトリ
ウム希溶液および食塩水で洗浄した。有機溶液を乾燥し
たのち、溶媒を減圧下に蒸発除去して生成物を油状物質
として得た。これをメタノール５０ｍ１から結晶化して
６−フェニルアセトアミド−１，１−ジオキソペナム−
４−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル２．５６＆を得た（
収率４９．５哄）。
元素分析（’２３ Ｎ２３ Ｎ３°８ｓ）理論値：Ｃ，
５５，０８；Ｈ，４，６２；Ｎ、８．３８ＢＳ 、 ６
．３９ ｉｏ、 ２５．５２実測値：Ｃ，５４，９０；
Ｈ，４，７５ＨＮ、８．５９ＢＳ、６．４１逼０．２５
．３２ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ１．１４ （ｆｉ 、 ３
１−１．ＣＤ３）、＝３２− １．６ （ｓ 、 ３１１ 、ＣＩＩ ａ ）、３．５
３ （ｓ 、 ２１１ 、 ＣＨ２ＣＯ）、４．６１
（ｓ、Ｉｌｌ、Ｃ”）、５．４１ （ｓ 、 ２ｔ−ｉ
、 ＣＯＯＣＨ２）、５．４３ （ｄ 、 １１１．
Ｃ５）、５．８２（ｄｄ、ＩＨ，Ｃ６）、７．３６（ｓ
、５１１．フェニル）、７．６３〜８．４５ （ｍ。
５５，０８；Ｈ，４，６２；Ｎ、８．３８ＢＳ 、 ６
．３９ ｉｏ、 ２５．５２実測値：Ｃ，５４，９０；
Ｈ，４，７５ＨＮ、８．５９ＢＳ、６．４１逼０．２５
．３２ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ１．１４ （ｆｉ 、 ３
１−１．ＣＤ３）、＝３２− １．６ （ｓ 、 ３１１ 、ＣＩＩ ａ ）、３．５
３ （ｓ 、 ２１１ 、 ＣＨ２ＣＯ）、４．６１
（ｓ、Ｉｌｌ、Ｃ”）、５．４１ （ｓ 、 ２ｔ−ｉ
、 ＣＯＯＣＨ２）、５．４３ （ｄ 、 １１１．
Ｃ５）、５．８２（ｄｄ、ＩＨ，Ｃ６）、７．３６（ｓ
、５１１．フェニル）、７．６３〜８．４５ （ｍ。
５１１、芳香族およびＮｉ１）。
’ Ｒ（Ｃ１’Ｃｅ３ ） １３６０ ＣＭ スルホン
。
。
実施例７
ツーフェノキシアセトアミド−１，１−ジオキソ−３−
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸２゜２．２−）
リクロロエチル 三塩化ルテニウム・三水和物０．０２６Ｆ（０，１ｍＭ
）を、ｍ−クロロ過安息香酸Ｑ、５ｍＭを含むアセトン
２５ｍ／に溶解し、窒素雰囲気下にθ〜−１θ℃で１０
分間攪拌した。ここに７−フェノキシアセトアミド−１
−オ牛ソー３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
２．２．２−トリクロロエチル４．９４Ｆ（１０ｍＭ）
を一度に加え、次イテ１０分間を要してｍ−クロロ過安
息香酸８．（１（４ＨｍＭ）のアセトン４０ｍ１溶液を
滴加した。添加終了後、反応液を室温まで昇温し４時間
攪拌すると、薄層クロマトグラフィー分析により反応液
中に出発物質が残存していないことが分った。デンプン
−ヨウ化物試験が陰性になるまで反応液に亜リン酸トリ
メチルを加え、溶媒を減圧下に蒸発除去して固形物を得
た。これを酢酸エチル１００ゴに溶解して炭酸ナトリウ
ム希溶液１００ｍ／ずつで２回、次いで水で、最後に食
塩水で洗浄した。
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸２゜２．２−）
リクロロエチル 三塩化ルテニウム・三水和物０．０２６Ｆ（０，１ｍＭ
）を、ｍ−クロロ過安息香酸Ｑ、５ｍＭを含むアセトン
２５ｍ／に溶解し、窒素雰囲気下にθ〜−１θ℃で１０
分間攪拌した。ここに７−フェノキシアセトアミド−１
−オ牛ソー３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
２．２．２−トリクロロエチル４．９４Ｆ（１０ｍＭ）
を一度に加え、次イテ１０分間を要してｍ−クロロ過安
息香酸８．（１（４ＨｍＭ）のアセトン４０ｍ１溶液を
滴加した。添加終了後、反応液を室温まで昇温し４時間
攪拌すると、薄層クロマトグラフィー分析により反応液
中に出発物質が残存していないことが分った。デンプン
−ヨウ化物試験が陰性になるまで反応液に亜リン酸トリ
メチルを加え、溶媒を減圧下に蒸発除去して固形物を得
た。これを酢酸エチル１００ゴに溶解して炭酸ナトリウ
ム希溶液１００ｍ／ずつで２回、次いで水で、最後に食
塩水で洗浄した。
この溶液を乾燥し、溶媒を減圧丁に蒸発除去して油状物
質を得た。この油状物質をメタノール５０ｍ１！から結
晶化して７−フェニルアセトアミドー１．１−ジオキソ
−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸２，２．
２−）ジクロロエチル２．９１１ｉ’を得た（収率５７
％）。
質を得た。この油状物質をメタノール５０ｍ１！から結
晶化して７−フェニルアセトアミドー１．１−ジオキソ
−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸２，２．
２−）ジクロロエチル２．９１１ｉ’を得た（収率５７
％）。
元素分析（Ｃ１８Ｈ１゜Ｎ２０□５Ｃ１３として計算）
理論値：Ｃ，４２，２５；Ｈ，３，３５ｉＮ、５．４７
ｉｓ、６．２７ｉ０，２１．８８ｉＣｎ、２０．７８実
測値： Ｃ，４１，９６，Ｈ，３，５３−Ｎ、４．６８
゜Ｓ 、 ６．０９ ｉｏ、 ２１．６６；Ｃ召、２０
．７４ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ２．！ ２ （ｓ
、 ３Ｈ，ＣＨ３）、３．３８（ｓ、、２Ｈ，Ｃ２）、
４−４１ （ｓ 、２ Ｈ、ＣＨ２０Ｈ）、５、 ］
８ （ｓ 、 ２１１ 、 （−；０２ Ｃ１ｌ□）、
５．４１ （ｄ 、 ］、ＩＩ、Ｃ）、６．１８（＋１
（１，ＩＩＩ、Ｃ７）、６．８５〜７．６ （ｍ 、
６Ｈ、芳香族およびＮ１１）。
理論値：Ｃ，４２，２５；Ｈ，３，３５ｉＮ、５．４７
ｉｓ、６．２７ｉ０，２１．８８ｉＣｎ、２０．７８実
測値： Ｃ，４１，９６，Ｈ，３，５３−Ｎ、４．６８
゜Ｓ 、 ６．０９ ｉｏ、 ２１．６６；Ｃ召、２０
．７４ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ２．！ ２ （ｓ
、 ３Ｈ，ＣＨ３）、３．３８（ｓ、、２Ｈ，Ｃ２）、
４−４１ （ｓ 、２ Ｈ、ＣＨ２０Ｈ）、５、 ］
８ （ｓ 、 ２１１ 、 （−；０２ Ｃ１ｌ□）、
５．４１ （ｄ 、 ］、ＩＩ、Ｃ）、６．１８（＋１
（１，ＩＩＩ、Ｃ７）、６．８５〜７．６ （ｍ 、
６Ｈ、芳香族およびＮ１１）。
ＩＲ（Ｋ口ｒ） １３ ：ｌ ５ ｏｎ スルホン。
実施例８
７−（４−メチルフェニル）ホルムアミド−１゜１−ジ
オキソ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 三塩化ルテニウト・三水和物０．０２６１７（０，１ｍ
Ｍ ）をｌｌｌ−りｒｌ Ｏ過安息香酸０．５ ｍ
Ｍを含有するアセトン２５ ｍｌに溶解し、攪拌下に７
−（４−メチルフェニル）ポルムアミド−３−アセトキ
シメチルー：３−セフェム−４−カルボン酸３．７６９
（１，０ｍＭ）を一度に加えた。これを攪拌しながらｍ
−クロロ過安息香酸８．ＯＱ （４ＱｍＭ）のアセトン
４０Ｉ＋＋ｅ溶液を１０分間を要して滴加した。
オキソ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 三塩化ルテニウト・三水和物０．０２６１７（０，１ｍ
Ｍ ）をｌｌｌ−りｒｌ Ｏ過安息香酸０．５ ｍ
Ｍを含有するアセトン２５ ｍｌに溶解し、攪拌下に７
−（４−メチルフェニル）ポルムアミド−３−アセトキ
シメチルー：３−セフェム−４−カルボン酸３．７６９
（１，０ｍＭ）を一度に加えた。これを攪拌しながらｍ
−クロロ過安息香酸８．ＯＱ （４ＱｍＭ）のアセトン
４０Ｉ＋＋ｅ溶液を１０分間を要して滴加した。
添加終ｒ後、この反応液を室温まで昇温しで４時間攪１
’ｉ’、１−だ。薄層クロマトグラフィー分析から生成
物が小川のスルホキシドを含む所望のスルホンであるこ
とが分った。ここに、デンプン−ヨウ化物試験が陰性に
なるまで亜リン酸トリメチルを加えて反応を止めた。溶
媒を減圧下に蒸発除去し、得られた固形物を酢酸エチル
に溶解し、炭酸ナトリウムの、食塩水溶液で洗浄して乾
燥し、溶媒を蒸発除去して固形物を得た。これをメタノ
ール５０ｍ１から結晶化して７−（４−メチルフェニル
）ホルムアミド−１，１−ジオキソ−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸１．４２１ｉ’ヲ
得た（収率３４．８％）。
’ｉ’、１−だ。薄層クロマトグラフィー分析から生成
物が小川のスルホキシドを含む所望のスルホンであるこ
とが分った。ここに、デンプン−ヨウ化物試験が陰性に
なるまで亜リン酸トリメチルを加えて反応を止めた。溶
媒を減圧下に蒸発除去し、得られた固形物を酢酸エチル
に溶解し、炭酸ナトリウムの、食塩水溶液で洗浄して乾
燥し、溶媒を蒸発除去して固形物を得た。これをメタノ
ール５０ｍ１から結晶化して７−（４−メチルフェニル
）ホルムアミド−１，１−ジオキソ−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸１．４２１ｉ’ヲ
得た（収率３４．８％）。
元素分析（Ｃ３８Ｈ１８Ｎ２０８Ｓとして計算）１理論
値： Ｃ，５１，１８ｉＨ，４，３０ｉＮ、６．６３；
Ｓ 、７．５９．ｉｏ、３０．３０ 実測値：Ｃ，５１，４９逼Ｈ，４，１７；Ｎ、６．３８
；Ｓ 、 ７．３９ ｉｏ 、 ３０．１４ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯｄ６）：δ２．９３（ｓ、３Ｈ１ＣＨ３）、２．
３８−（ｓ 、３−Ｈ、ＣＯＣＨａ ）、３．３８．（
ｓ 、 ２Ｈ，Ｃ” ）、４、３２ （ｓ 、 ２ Ｈ
、ＣＨ２０ＣＯ）、５．４５（ｄ、ＬＨ，Ｃ６）、６．
２（ｄｄ、ＩＨ，Ｃ）、７．２５〜８．０ （ｑ 、
ＬＨ，芳香族）２．８−３． （、ｄ 、 ＩＨ、ＮＨ
）。
値： Ｃ，５１，１８ｉＨ，４，３０ｉＮ、６．６３；
Ｓ 、７．５９．ｉｏ、３０．３０ 実測値：Ｃ，５１，４９逼Ｈ，４，１７；Ｎ、６．３８
；Ｓ 、 ７．３９ ｉｏ 、 ３０．１４ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯｄ６）：δ２．９３（ｓ、３Ｈ１ＣＨ３）、２．
３８−（ｓ 、３−Ｈ、ＣＯＣＨａ ）、３．３８．（
ｓ 、 ２Ｈ，Ｃ” ）、４、３２ （ｓ 、 ２ Ｈ
、ＣＨ２０ＣＯ）、５．４５（ｄ、ＬＨ，Ｃ６）、６．
２（ｄｄ、ＩＨ，Ｃ）、７．２５〜８．０ （ｑ 、
ＬＨ，芳香族）２．８−３． （、ｄ 、 ＩＨ、ＮＨ
）。
１、Ｒ（ＣＨＣ１３）、、１３４５ｍ−１スルホン。
実施例９
６−フェニルアセトアミド−１，１−ジオキソペナム−
３−カルボン酸メチル ６−フェニルアセＩ−アミドー１−オキソペナム−３−
カルボン酸メチル３４．３６ｇ（９４，２７ｍＭ）をジ
クロロメタン２５０ ｙｒ、ｅに溶解して、二酸化ルテ
ニウム０．０１および過ヨウ素酸ナトリウム２６．１７
９ （１２２，８ｍＭ）の水４００ｔｘｌ溶液を滴加し
た。これを室温で９０分間攪拌し、有機層を分取して乾
燥（７、溶媒を減圧下に蒸発除去して約７５ｔｎｅにし
た。この溶液をシリカゲル４０ｇを充填したカラムに通
して酢酸エチルで溶出した。適当な分画を合１７、溶媒
を減圧下に蒸発除去して得た生成物をジクロロメタンお
よびジエチルエーテルから結晶化すると２４ｇ得られ、
これは６−フェニルアセトアミド−１，１−ジオキソペ
ナムー：３−カルボン酸メチルと同定された。
３−カルボン酸メチル ６−フェニルアセＩ−アミドー１−オキソペナム−３−
カルボン酸メチル３４．３６ｇ（９４，２７ｍＭ）をジ
クロロメタン２５０ ｙｒ、ｅに溶解して、二酸化ルテ
ニウム０．０１および過ヨウ素酸ナトリウム２６．１７
９ （１２２，８ｍＭ）の水４００ｔｘｌ溶液を滴加し
た。これを室温で９０分間攪拌し、有機層を分取して乾
燥（７、溶媒を減圧下に蒸発除去して約７５ｔｎｅにし
た。この溶液をシリカゲル４０ｇを充填したカラムに通
して酢酸エチルで溶出した。適当な分画を合１７、溶媒
を減圧下に蒸発除去して得た生成物をジクロロメタンお
よびジエチルエーテルから結晶化すると２４ｇ得られ、
これは６−フェニルアセトアミド−１，１−ジオキソペ
ナムー：３−カルボン酸メチルと同定された。
元素分析（Ｃ，。馬。Ｎ２０６Ｓ として計算）理論値
： Ｃ，５３，６７；ＩＩ、 ５．３０纂０ 、２５．
２３ｉＮ、ニア、３６ 実測値： Ｃ，５３，５６；Ｈ，５，０７；０，２５．
３８；Ｎ、７．１７ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ：δ１，２ （Ｓ 、 ３ Ｈ
、ＣＨ３）、１．５（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）、３．５ （
ｓ 、 ２ Ｈ、ＣＨ２ＣＯ）、３．７（ｓ 、 ３
Ｈ、ｃｏｏ ＣＨ３）、４−４ （ｓ 、ＩＨ，Ｃ３）
、４＝７（ｄ。
： Ｃ，５３，６７；ＩＩ、 ５．３０纂０ 、２５．
２３ｉＮ、ニア、３６ 実測値： Ｃ，５３，５６；Ｈ，５，０７；０，２５．
３８；Ｎ、７．１７ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ：δ１，２ （Ｓ 、 ３ Ｈ
、ＣＨ３）、１．５（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）、３．５ （
ｓ 、 ２ Ｈ、ＣＨ２ＣＯ）、３．７（ｓ 、 ３
Ｈ、ｃｏｏ ＣＨ３）、４−４ （ｓ 、ＩＨ，Ｃ３）
、４＝７（ｄ。
ｌＨ，Ｃ） 、５．Ｑ （ｄｄ、ｌＨ，Ｃ６）、６．９
（ｄ 、ｌｌ−１。
（ｄ 、ｌｌ−１。
ＮＨ）、７．２（ｍ、５Ｈ，芳香族）。
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） １３３０ Ｃ１ｎ スルホン。
実施例１０
７−フェノキシアセトアミド−１，１−ジオキソ−２β
−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸２．２．２−トリクロロエチル ７−フェノキシアセトアミド−２β−メトキシカルボニ
ルオキシ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
２．２．２−トリクロロエチル２，２ｇをジクロロメタ
ン８０ＩＩ＋１！ｌこ溶解し、攪拌下に過ヨウ素酸ナト
リウム４．３１ｇ（２０，１５ｍＭ）および二酸化ルテ
ニウム０１０５ＱをＩＮ水酸化ナトリウムを含むｐＨ６
，６の水８０１Ｒ１に懸濁して加えた。
−メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸２．２．２−トリクロロエチル ７−フェノキシアセトアミド−２β−メトキシカルボニ
ルオキシ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
２．２．２−トリクロロエチル２，２ｇをジクロロメタ
ン８０ＩＩ＋１！ｌこ溶解し、攪拌下に過ヨウ素酸ナト
リウム４．３１ｇ（２０，１５ｍＭ）および二酸化ルテ
ニウム０１０５ＱをＩＮ水酸化ナトリウムを含むｐＨ６
，６の水８０１Ｒ１に懸濁して加えた。
この２相の反応液を室温で２０時間攪拌し、有機相を分
取【７て水相を新たなジクロロメタンで洗浄した。有機
相を合して乾燥し、減圧下に蒸発濃縮して約：（Ｏｗｅ
ｌこした。濃縮溶液をシリカゲルでｐ過し、溶媒を７
戸液から減圧下に蒸発除去して得られた生成物をイソプ
ロピルエーテルおよびジクロロメタンから結晶化して７
−フェノキシアセトアミド−１，１−ジオキソ−２β−
メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸２．２．２−トリクロロエチル０．８
１１１’を得た。
取【７て水相を新たなジクロロメタンで洗浄した。有機
相を合して乾燥し、減圧下に蒸発濃縮して約：（Ｏｗｅ
ｌこした。濃縮溶液をシリカゲルでｐ過し、溶媒を７
戸液から減圧下に蒸発除去して得られた生成物をイソプ
ロピルエーテルおよびジクロロメタンから結晶化して７
−フェノキシアセトアミド−１，１−ジオキソ−２β−
メトキシカルボニルオキシ−３−メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸２．２．２−トリクロロエチル０．８
１１１’を得た。
元素分析（Ｃ２ｏＩＩ、！１Ｎ２０．。Ｓ、Ｃｅ３とし
て計算）理論値：Ｃ，４１，０１；ＩＩ、３．２６；Ｎ
’、４．７８ｉ０．２７．３１ 実測値：ｃ、４Ｑ、８２．ＩＩ、３．１１ 、Ｎ、４゜
６２；０．２７．２２ ＮＭＲ（ＣＩＩＣ／Ｊ ３） ： δ ２−１ ８ （
ｓ 、３ Ｈ、ＣＨａ ） 、３−９２ （ｓ 、 ３
１１ 、 Ｃ１１ａ ）、４．５ （ｓ、 ２１１ 、
ＣＨ２ＣＣｅ３）、４．９６ （（１、２１１、Ｃ１
１２）、５．０ （（１、ＩＩＩ、Ｃ６）、５．６７（
ｓ、］ｌＩ、Ｃ）、６．３（（１（１、ＩＩＩ、Ｃ）、
６．８〜７．４ （ｎｉ 、 ５１１ 、 ｙＪ’ １
％族）、７．９ （ｄ 、 １．１１ 、 Ｎｉｌ ）
。
て計算）理論値：Ｃ，４１，０１；ＩＩ、３．２６；Ｎ
’、４．７８ｉ０．２７．３１ 実測値：ｃ、４Ｑ、８２．ＩＩ、３．１１ 、Ｎ、４゜
６２；０．２７．２２ ＮＭＲ（ＣＩＩＣ／Ｊ ３） ： δ ２−１ ８ （
ｓ 、３ Ｈ、ＣＨａ ） 、３−９２ （ｓ 、 ３
１１ 、 Ｃ１１ａ ）、４．５ （ｓ、 ２１１ 、
ＣＨ２ＣＣｅ３）、４．９６ （（１、２１１、Ｃ１
１２）、５．０ （（１、ＩＩＩ、Ｃ６）、５．６７（
ｓ、］ｌＩ、Ｃ）、６．３（（１（１、ＩＩＩ、Ｃ）、
６．８〜７．４ （ｎｉ 、 ５１１ 、 ｙＪ’ １
％族）、７．９ （ｄ 、 １．１１ 、 Ｎｉｌ ）
。
３９−
Ｉ Ｒ（ＫＢｒ） １３５８ Ｃｍ スルホン。
実施例１１
６−フェノキシアセトアミド−１，１−ジオキソペナム
−３−カルボン酸 ６−フェノキシアセトアミド−１−オキソペナム−３−
カルボン酸２５ｇ（６８ｍＭ）を３０％水／アセトン（
ｖ／ Ｖ ） ３００ ｍｇに溶解し、攪拌下に１０分
間を要して過ヨウ素酸ナトリウム４４．０１ｉ＋（２０
５ｍＭ）を滴加した。全ての過ヨウ素酸ナトリウムが溶
解したら反応液を０℃まで冷却し、その温度で攪拌しな
がら二酸化ルテニウム０，０９ｇ（０，６８ｍＭ）を一
度に加え、室温まで昇温しで４５分間攪拌した。
−３−カルボン酸 ６−フェノキシアセトアミド−１−オキソペナム−３−
カルボン酸２５ｇ（６８ｍＭ）を３０％水／アセトン（
ｖ／ Ｖ ） ３００ ｍｇに溶解し、攪拌下に１０分
間を要して過ヨウ素酸ナトリウム４４．０１ｉ＋（２０
５ｍＭ）を滴加した。全ての過ヨウ素酸ナトリウムが溶
解したら反応液を０℃まで冷却し、その温度で攪拌しな
がら二酸化ルテニウム０，０９ｇ（０，６８ｍＭ）を一
度に加え、室温まで昇温しで４５分間攪拌した。
アセトンを減圧下に反応液から蒸発除去し、水性混液か
らクロロホルム抽出により生成物を単離し、クロロホル
ム抽出液を合し、新たな水で洗浄して乾燥し、溶媒を蒸
発除去して６−フェノキシアセトアミド−１，１−ジオ
キソペナム−３−カルボン酸１９．５ｇを得た（収率７
５％）。
らクロロホルム抽出により生成物を単離し、クロロホル
ム抽出液を合し、新たな水で洗浄して乾燥し、溶媒を蒸
発除去して６−フェノキシアセトアミド−１，１−ジオ
キソペナム−３−カルボン酸１９．５ｇを得た（収率７
５％）。
ＮＭＲ（ＣＤ（４３＋アセト７ ｄａ ） ：δ１．４
５（Ｓ。
５（Ｓ。
＝４０＝
３１１ 、 Ｃ１１３）、１−６ （、ｓ 、 ３ Ｉ
Ｉ 、 ＣＨ３）、４．６（Ｓ、２Ｈ。
Ｉ 、 ＣＨ３）、４．６（Ｓ、２Ｈ。
（’；Ｅ１２ＣＯ）、４．９９ （（１、ＩＩＩ、Ｃ”
）、６．２１． （ｄｄ 、 ＩＨ。
）、６．２１． （ｄｄ 、 ＩＨ。
ＧＯ）、６．８〜７．５ （ｍ 、 ５１１ 、芳香族
）、８．２２（ｄ。
）、８．２２（ｄ。
ＩＨ，Ｎ１１）、１０．２ （ｓ 、ｉ ■、Ｃ００Ｈ
）。
）。
実施例１２
上述のように、本発明方法で製造されるセファロスポリ
ンスルホンの多くが１−オキサゾチアセファロスポリン
系抗生物質の合成に有用である。
ンスルホンの多くが１−オキサゾチアセファロスポリン
系抗生物質の合成に有用である。
中間体として特に重要なのは３−エキソメチレンスルホ
ンである。これを亜鉛などの金属およびプロトン酸と反
応させるとアゼチジノンスルフィン酸が得られる。この
スルフィン酸はＮ−クロロコハク酸イミドなどのハロゲ
ン化剤と反応させると４−ハロアゼチジノンに変換する
。このハロアゼチジノンはアメリカ合衆国特許＆ ４，
０１３，６５３および４，２ ：３４，７２４に記載の
方法により１−オキサゾチアセファロスポリン類に変換
する。
ンである。これを亜鉛などの金属およびプロトン酸と反
応させるとアゼチジノンスルフィン酸が得られる。この
スルフィン酸はＮ−クロロコハク酸イミドなどのハロゲ
ン化剤と反応させると４−ハロアゼチジノンに変換する
。このハロアゼチジノンはアメリカ合衆国特許＆ ４，
０１３，６５３および４，２ ：３４，７２４に記載の
方法により１−オキサゾチアセファロスポリン類に変換
する。
実施例１〜１１の一般的な方法に従って、７−β−（４
−メチルフェニルカルボキシアミド）−３−エキソメチ
レンセファム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを酸化
してスルホンを得た。スルホンのスルフィン酸への変換
は下記のようにして達成し得る。
−メチルフェニルカルボキシアミド）−３−エキソメチ
レンセファム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを酸化
してスルホンを得た。スルホンのスルフィン酸への変換
は下記のようにして達成し得る。
７−β−（４−メチルフェニルカルボキシアミ１’）−
３−エキソメチレンセファム−１，１−ジオキソ−４−
カルボン酸ジフェニルメチル３゜１８９（５ｍＭ）をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍ／および水５＋＋＋
／に懸濁して窒素雰囲気下に２５℃で攪拌し、塩化アン
モニウム６ｇを一度に加え、次いでＩＮＮ塩酸５０ｍ石
洗浄した亜鉛金属床７．５ｇを加えた。これを２５℃で
２４時間攪拌し、ハイフロル過動剤で濾過した。ｒ過ケ
ークをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１で洗浄し
たのち酢酸エチル２００ｇ／で洗浄した。ｒ液を５哄塩
酸（Ｖ／Ｖ）１００ｄずつで３回洗浄し、有機層を分取
し、食塩水で洗浄して乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発除去
して白色の泡状物質３．５ｇを得た。これは３−メチル
−２−（２−スルフィニル−４−オキソ−３−（４−メ
チルベンゾイルアミノ）−１−アゼチジニル）−２−ブ
テン酸ジフェニルメチルと同定された。
３−エキソメチレンセファム−１，１−ジオキソ−４−
カルボン酸ジフェニルメチル３゜１８９（５ｍＭ）をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍ／および水５＋＋＋
／に懸濁して窒素雰囲気下に２５℃で攪拌し、塩化アン
モニウム６ｇを一度に加え、次いでＩＮＮ塩酸５０ｍ石
洗浄した亜鉛金属床７．５ｇを加えた。これを２５℃で
２４時間攪拌し、ハイフロル過動剤で濾過した。ｒ過ケ
ークをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１で洗浄し
たのち酢酸エチル２００ｇ／で洗浄した。ｒ液を５哄塩
酸（Ｖ／Ｖ）１００ｄずつで３回洗浄し、有機層を分取
し、食塩水で洗浄して乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発除去
して白色の泡状物質３．５ｇを得た。これは３−メチル
−２−（２−スルフィニル−４−オキソ−３−（４−メ
チルベンゾイルアミノ）−１−アゼチジニル）−２−ブ
テン酸ジフェニルメチルと同定された。
ｌ Ｉｔ （ＣＩＩＣｅ３） ： １７７８ ｃｍ’。
ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃｅ３） ：δ２．０１〜２．２５ （
三つの一重線、それぞれ３ ｔｔ ）、４．７０ （ｄ
、 ｌｌ−１）、５．６０（ｄｄ、ＩＩＩ）、６．１
〜７．９（ｍ、１５１−リ、９．３５（Ｓ。
三つの一重線、それぞれ３ ｔｔ ）、４．７０ （ｄ
、 ｌｌ−１）、５．６０（ｄｄ、ＩＩＩ）、６．１
〜７．９（ｍ、１５１−リ、９．３５（Ｓ。
１１す。
Claims (6)
- （１）式 で表わされるペニシリンまたはセファロスポリンスルホ
ンを製造するに際して、式 で表わされる化合物を酸化剤および触媒量の四酸化ルテ
ニウムと反応させることを特徴とする方法。 〔式中、Ｒ１は水素またはカルボン酸アシル残基、Ｒ２
は水素または低級アルコキシ、 Ｒ３は水素、カルボキシ保護基または塩形成基、Ａは ＋ｔ４はハロ、低級アルキル、低級アルコキシまたは−
Ｃｌ１２Ｒ（Ｒは低級アルカノイルオキシまたは複素環
基）、 Ｒ５は水素またはアルコキシカルボニルオキシ、Ｐは０
または１である。〕 - （２）四酸化ルテニウムを反応液中で生成させる特許請
求の範囲（１）記載の方法。 - （３）酸化剤としてｍ−クロロ過安息香酸を用いる特許
請求の範囲（１）記載の方法。 - （４） 酸化剤としてメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用い
る特許請求の範囲（１）記載の方法。 - （５）酸化剤として次亜塩素酸ナトリウムを用いる特許
請求の範囲（１）記載の方法。 - （６）Ｆ記のいずれか１つの化合物を製造する特許請求
の範囲（１）記載の方法。 ７−フニノキシアセトアミドー１．１−ジオキソ−３−
エキソメレンセファムー４−カルボン酸Ｐ−ニトロベン
ジル、 ？−（４−メチルフェニル）ホルムアミド−１゜ｌ−ジ
オキソ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸、 ７−（４−メチルフェニル）ホルムアミド−１゜１−ジ
オキソ−３−メチル−３−セフェム−４＝カルボン酸ナ
トリウム、 ７−フェノキシアセトアミド−１，１−ジオキソ−３−
エキソメチレンセファム−４−カルボン酸Ｐ−ニトロベ
ンジル、 ６−フェニルアセトアミド−１，１−ジオキソペナム−
３−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル、７−フェノキシア
セトアミド−１，１−ジオキソ−３−メチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸２゜２．２−トリクロロエチル、 ７−（４−メチルフェニル）ホルムアミド−１゜１−ジ
オキソ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸、 ６−フェニルアセトアミド−１，１−ジオキソペナムー
：３−ノＪルポン酸メチル、 ７−フニノキシアセトアミドー１，１−ジオキシ−２β
−メチル第４・ジカルボニルオキシ−３−メチルー：１
−セフェム−４−カルボン酸２．２．２−トリクロロエ
チルまたＣ１ｔ ６−フニノキシアセトアミドー１．１−ジオキソペナム
ー：３−カルボン酸。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/521,197 US4502988A (en) | 1983-08-08 | 1983-08-08 | Oxidation process |
| US521197 | 1983-08-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6054389A true JPS6054389A (ja) | 1985-03-28 |
Family
ID=24075775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59165543A Pending JPS6054389A (ja) | 1983-08-08 | 1984-08-07 | 酸化方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4502988A (ja) |
| EP (1) | EP0136788B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6054389A (ja) |
| KR (1) | KR870001069B1 (ja) |
| CA (1) | CA1208205A (ja) |
| DE (1) | DE3475519D1 (ja) |
| DK (1) | DK380484A (ja) |
| GB (1) | GB2145083B (ja) |
| GR (1) | GR80017B (ja) |
| HU (1) | HU195222B (ja) |
| IL (1) | IL72564A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3007986B2 (ja) * | 1990-03-02 | 2000-02-14 | 大塚化学株式会社 | β―ラクタム誘導体の製法 |
| US7322928B2 (en) | 2003-03-17 | 2008-01-29 | Medi-Physics, Inc. | Products and methods for brachytherapy |
| EP2760975B1 (en) | 2011-09-27 | 2017-05-03 | Saudi Arabian Oil Company | Selective liquid-liquid extraction of oxidative desulfurization reaction products |
Citations (5)
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| JPS55164689A (en) * | 1979-06-08 | 1980-12-22 | Bayer Ag | Novel penicillinn1* 11dioxide compound |
| JPS567790A (en) * | 1979-06-27 | 1981-01-27 | Bayer Ag | Novel penicillinn1*11dioxide compound |
| JPS5610195A (en) * | 1979-07-04 | 1981-02-02 | Bayer Ag | Penicillanic acidd1*11dioxide |
| JPS5692292A (en) * | 1979-12-07 | 1981-07-25 | Erba Carlo Spa | Nnsubstituted thiazolyl derivative of 77aminocephalosporanic acid |
Family Cites Families (9)
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|---|---|---|---|---|
| US3197466A (en) * | 1961-10-30 | 1965-07-27 | Smith Kline French Lab | Penicillin sulfoxides and process |
| US3544581A (en) * | 1965-07-22 | 1970-12-01 | Bristol Myers Co | Production of 6-amino-penicillanic acid sulfoxide |
| IN149747B (ja) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
| US4230620A (en) * | 1979-03-26 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | Process for preparing penicillin sulfoxides |
| DE2927462A1 (de) * | 1979-07-06 | 1981-01-29 | Bayer Ag | Cephalosporin-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung |
| IE50650B1 (en) * | 1979-10-11 | 1986-06-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Method for producing penicillanic acid derivatives |
| US4260598A (en) * | 1979-10-22 | 1981-04-07 | Pfizer Inc. | Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic |
| US4287181A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-01 | Pfizer Inc. | Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
| IL70221A0 (en) * | 1982-11-16 | 1984-02-29 | Lilly Co Eli | Process for sulfones |
-
1983
- 1983-08-08 US US06/521,197 patent/US4502988A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-08-01 IL IL72564A patent/IL72564A/xx unknown
- 1984-08-01 CA CA000460140A patent/CA1208205A/en not_active Expired
- 1984-08-02 GR GR80017A patent/GR80017B/el unknown
- 1984-08-07 GB GB08420083A patent/GB2145083B/en not_active Expired
- 1984-08-07 HU HU843021A patent/HU195222B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-07 DK DK380484A patent/DK380484A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-08-07 DE DE8484305359T patent/DE3475519D1/de not_active Expired
- 1984-08-07 JP JP59165543A patent/JPS6054389A/ja active Pending
- 1984-08-07 EP EP84305359A patent/EP0136788B1/en not_active Expired
- 1984-08-07 KR KR1019840004686A patent/KR870001069B1/ko not_active Expired
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52111587A (en) * | 1976-03-16 | 1977-09-19 | Teijin Ltd | Preparation of 6-aminopenam carboxylic acid-1-oxide or its derivatives |
| JPS55164689A (en) * | 1979-06-08 | 1980-12-22 | Bayer Ag | Novel penicillinn1* 11dioxide compound |
| JPS567790A (en) * | 1979-06-27 | 1981-01-27 | Bayer Ag | Novel penicillinn1*11dioxide compound |
| JPS5610195A (en) * | 1979-07-04 | 1981-02-02 | Bayer Ag | Penicillanic acidd1*11dioxide |
| JPS5692292A (en) * | 1979-12-07 | 1981-07-25 | Erba Carlo Spa | Nnsubstituted thiazolyl derivative of 77aminocephalosporanic acid |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| DK380484A (da) | 1985-02-09 |
| HU195222B (en) | 1988-04-28 |
| EP0136788B1 (en) | 1988-12-07 |
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| HUT34755A (en) | 1985-04-28 |
| GB8420083D0 (en) | 1984-09-12 |
| GR80017B (en) | 1984-12-11 |
| GB2145083B (en) | 1987-09-30 |
| CA1208205A (en) | 1986-07-22 |
| KR870001069B1 (ko) | 1987-05-27 |
| DE3475519D1 (en) | 1989-01-12 |
| DK380484D0 (da) | 1984-08-07 |
| IL72564A (en) | 1987-12-31 |
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