JPS6054932B2 - 治療組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ”技術分野 皮脂小嚢の過形成と関連する尋常性座痕（アクネ・ブル
ガリス）および他の種類の座瘉および座瘉状皮膚疾患は
、しばしば抗生物質の経口投与により治療される。

テトラサイクリンは選択される・伝統的医薬であるが、
しカル他の抗生物質たとえばエリスロマイシン、リンコ
マイシンおよびクリンダマイシンもこの用途に処方され
ている。これら医薬の経口投与はしばしば座瘉の有効な
治療方法をなすが、経口治療は幾つかの欠点を有する。
フたとえば、抗生物質の経口投与は、局部的な痙瘉病巣
しか治療を必要としないのに体全体を抗生物質組成物に
さらす。さらに、ほとんどすべての抗生物質は経口的に
投与される場合、ある望ましくない副作用を有する。座
瘉治療て経口投与に比較して、抗生物質の局所適用によ
れば抗生物質は感染場所に供給され循環および胃腸系の
抗生物質水準は最小限になる。

適当に投与されれば、皮膚疾患の治療で局所抗生物質治
療の治療効果は、経口的抗生物質治療により達成される
効果と匹敵し得るかまたはそれより優れる可能性があり
、しかも経口投与の望ましくない副作用が回避される。
背景技術 座瘉の局所治療用組成物は公知である。

米国特許第３９５２０９９号明細書（１９７６年４月２
０日付）には、サツカローズモノオレエート、デシルメ
チルスルホキシドおよびアルコールを含む皮膚浸透賦形
薬（ビヒクル）中のテトラサイクリン抗生物質の局所適
用により座瘉病巣を治療するための組成物が開示されて
いる。米国特許第３９６９５１６号明細書（１９７師７
月１３日付）およびＡｒｃｈ．ＤｅｒｍａｔＯｌ．８４
ｌ８２（１９７６）には、Ｎ−メチルー２−ピロリドン
中に種々の抗生物質を含有する組成物を適用することに
より座瘉を局所治療する方法が開示されている。

示されているデータによれば、ピロリドン基浸透賦形薬
中のテトラサイクリンは座瘉の炎症病巣を効果的に抑制
しないことが指摘されている。テトラサイクリンの他に
、同じ賦形薬中のエリスロマイシン、エリスロマイシン
誘導体およびクリンダマイシン組成物が研究された。エ
リスロマイシンとＮ−メチルー２−ピロリドンの組合せ
は同じ賦形薬中のテト、ラサイクリンより良好な結果を
与えるが、一方抗生物質のリンコマイシンは炎症を起し
た座瘉病巣を抑制する点で優れた結果を与えることが報
告された。前述に照らして、座瘉状皮膚疾患の局所治療
と！しての任意の特定の抗生物質の効果は、抗生物質組
成物が皮膚をいかに良く浸透するかにより変化し得るこ
とが明らかである。

人間または低級動物の傷治癒に関連する生化学変化に亜
鉛イオンが関連を有し得ることが科学文ク献に示唆され
た。

種々の抗生物質／殺菌薬の亜鉛塩、たとえばウンデシレ
ン酸亜鉛および亜鉛バシトラシンが知られている。米国
特許第４０３９６８１号明細書（１９７７年８月２日付
）には、座唐の治療に亜鉛メチオニンを使用することが
教示されている。ドイツ公開特許公報２５１７４１３ｓ
１３／１１／７５には、亜鉛塩または錯体を含有する皮
膚試薬およびそのような組成物を座瘉または脂漏の治療
に使用することが開示されている。主として酸化亜鉛を
ベースとする他の亜鉛含有皮膚用組成物が知られている
（Ｕ．Ｓ．ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＯＥＩＡＸＩＸｌＢＲＩ
ＴＩＳＨＰＨＡＲＭＡＣＯＰＯＥＩＡｌ９６８、マーチ
ンデールＴＨＥＥＸＴＲＡＰＨＡＲＭＡＣＯＰＯＥＩＡ
）２６ｔｈＥｄ．）。Ｗ．Ｄ．ＵｎｔｅｍａｎａｎｄＴ
ｈ．ＭｉｒＯｎｅａｎｕＡｃａｄ．Ｒｅｐ．ＰＯｐｕｌ
ａｒｅＲＯｍｉｎｅ．Ｆｉｌｌａｌａ．ＩａＳｉＳｔｕ
ｄｉｉＣｅｒｃｅｔａｒｉＳｔｌｌｎｔ．Ｃｈｉｍ．ｌ
３ｌ）：５９−６６（１９６２）には、エリスロマイシ
ンを含む抗生物質の存在下で亜鉛および門他の金属カチ
オンのクロマトグラフィーおよび電気クロマトグラフィ
ー移動が記載されている。

しかしながら、亜鉛およびエリスロマイシンを本発明の
方法で併用することは、従来示唆されていなかつたよう
である。本発明によれば、高められた皮膚浸透特性によ
り特徴づけられる新規な亜鉛／エリスロマイシン組成物
が提供される。

本発明の組成物は、人間および獣医学用途に適用である
。これらの組成物は１座瘉ョ、特に尋常性座瘉の治療で
局所適用される場合に特に有効である。発明の詳細な説
明 本発明は、亜鉛塩の経皮的浸透がエリスロマイシンの存
在下で大いに高められるという発見に基いている。

したがつて、本発明の組成物は皮膚およびその下の組織
の疾患の局所治療に特に有効である。理論により限定さ
れたくないが、本発明における方法よる亜鉛／エリスロ
マイシン組成物の局所使用に関連する効果は、亜鉛が皮
膚を貫通してその下にある惑染組織に供給されることが
改良されるためであると思われる。広義において、本発
明は、亜鉛塩とエリスロマイシンとの混合物ならびに亜
鉛化合物とエリスロマイシン化合物との反応生成物を包
含し、上記反応生成物は以下１亜鉛エリスロマイシンョ
と呼ぶこととする。

また、広義において本発明は下記の成分を包含する皮膚
疾患の治療で皮膚に局所適用するための組成物を包含す
る。

（１）亜鉛エリスロマイシンおよび亜鉛化合物化合物と
の混合物からなる群より選ばれる活性剤の少量、すなわ
ち５０％未満、一般に約０．００１〜約２５％、好まし
くは約０．５〜約１０％、および（２）残量の、医薬的
に許容出来る局所用担体。

狭義において、本発明は特に、下記の（１）および（２
）の成分を包含する、皮膚疾患およびバクテリア源の皮
膚病の治療で皮膚に局所適用するための組成物を提供す
るものてある。（１）毒物学的に許容出来る、Ｃ１〜Ｃ
ｌ２カルボン酸の亜鉛塩、アミノ酸の亜鉛塩、亜鉛アセ
チルアセトネート、塩化亜鉛、臭化亜鉛、クエン酸亜鉛
、マレイン酸亜鉛、安息香酸亜鉛、硫酸亜鉛、燐酸亜鉛
またはこれらの混合物から選ばれる該組成物に可溶な亜
鉛化合物と、エリスロマイシン塩基、エリスロマイシン
エストレート、エリスロマイシングルコヘプトネート、
エリスロマイシンラクトビオネート、エリスロマイシン
プロピオネート、エリスロマイシンステアレート、エリ
スロマイシンエチルサクシネートまたはこれらの混合物
から選ばれるエリスロマイシン化合物との、亜鉛化合物
対エリスロマイシン化合物が１：１０〜１０：１（重量
基準）の混合物５呼量％未満および（２）製薬的に許容
出来る局所用担体を含む残部。

また、広義において、本発明は、座瘉および座瘉状皮膚
疾病ならびにバクテリア源の他の皮膚疾病および他の疾
病を、前述した種類の化合物および組成物を惑染場所に
局所的に適用することにより治療する方法を包含する。
更に、また、広義において本発明は、前述した種類の化
合物および組成物を傷のある場所に局所的に適用するこ
とを包含するそのような治療を必要とする患者の傷治癒
を促進する方法を包含する。

本発明て使用される亜鉛化合物およびエリスロマイシン
化合物は、すべて人間および低級動物の内部で使用する
ことが毒物学的に許容されうるものである。

したがつて、本発明はまた、後で詳述するように安全有
効量の亜鉛エリスロマイシンまたは亜鉛化合物とエリス
ロマイシン化合物との混合物を治療を必要とする患者に
全身的に投与することを包含する皮膚および全身疾病を
全身的に治療し（すなわち経口投与または非経口投与に
より）かつ傷治癒を促進する方法を包含する。特に、本
発明は、優れた皮膚および組織浸透特性により特徴づけ
られる亜鉛含有エリスロマイシン組成物に関する。本発
明の組成物は、尋常性座瘉および他の皮膚疾病の局所治
療に特に有効である。本発明で具体化される座瘉の治療
方法は、安全有効量の本発明組成物を患者の皮膚の惑染
場所に局所的に適用することを包含する。１エリスロマ
イシンョまたは１エリスロマイシン化合物ョとは、菌株
ストレプトマイセスエリスロイス（Ｓ．ｅｒｙｔＦｌｒ
ｅｕｓ）により製造される抗生物質である１エリスロマ
イシン塩基、水和結晶形のエリスロマイシン塩基、なら
びにエリスロマイシンの他の化合物、すなわち、エリス
ロマイシン塩基と酸との周知の塩およびエリスロマイシ
ンのエステル誘導体を意味する。

エリスロマイシンの市販化合物の非限定的例として、エ
リスロマイシンのプロピオン酸エステルのラウリル硫酸
塩であるエリスロマイシンエストレート、エリスロマイ
シンのグルコヘプトン酸塩であるエリスロマイシングル
コヘプトネート、エリスロマイシン塩基とラクトビオノ
ーδ−ラクトンとから調製されるエリスロマイシンラク
トビオネート、エリスロマイシンのプロピオン酸エステ
ルであるエリスロマイシンプロピオネート、エリスロマ
イシンのステアリン酸塩およびエリスロマイシンのステ
アリン酸エステルを包含するエリスロマイシンステアレ
ート、およびエリスロマイシンとエチルコハク酸とのエ
ステルであるエリスロマイシンエチルサクシネートが挙
げられる。１亜鉛エリスロマイシン（Ｚｉｎｃ ｅｒｙｔｈｒＯｍｙｃｉｎ）Ｊとは、エリスロマイシン
化合物、特にエリスロマイシン塩基と亜鉛または亜鉛化
合物、好ましくは亜鉛塩、特にカルボン酸の亜鉛塩、た
とえば酢酸亜鉛、プロピオン酸亜鉛、吉草酸亜鉛との反
応生成物を意味する。

理論により制限されたくないが、エリスロマイシンが亜
鉛塩と反応する際には錯体が生成することがポーラログ
ラフイーおよびＮＭＲスペクトログラフイーの両方で明
確に証明される。ＮｒＶｌＲ結果によれば、亜鉛とエリ
スロマイシンとの間の結合場所はエリスロマイシンのグ
ルコサミン部分（−０Ｈおよび−Ｎ（ＣＨ３）２のビシ
ナル炭素上にあることが指摘される。ポーラログラフイ
ー結果によれば、亜鉛：エリスロマイシン化学量論は多
分１：２であることが指摘される。さらに、赤外分析に
よれぱ、錯体生成と一致する小さなシフトが示され、ま
たＸ線クリスタログラフイーによれば、酢酸亜鉛または
エリスロマイシン塩基のパターンとは異なる亜鉛−エリ
スロマイシンに対する独特なパターンが示される。１局
所適用ョとは、表面組織に直接に塗布するかまたは塗被
することを意味する。

局所適用は摩擦、アプリケータパツド、アプリケータ備
品を有する容器または他の任意の便宜的手段により行な
うことが出来る。０感染場所ョとは、炎症を起している
皮膚の領域、座瘉面飽、丘疹、膿庖および嚢胞（座瘉病
巣）およびそのような領域を直接取り巻く皮膚を意味す
る。

１安全有効量ョとは、座瘉または座瘉状皮膚疾病の炎症
および病巣を軽減するのに有効でありしかも望ましくな
い副作用を引き起さない量（合理的効果／危険比）を意
味する。

局所適用では、本発明における方法により配合された局
所用組成物の約０．０１〜約２５ｍ９１ｃ１ｔ／日の投
与量が有効である。投与量は皮膚疾病の種類および厳し
さ、適用の頻度、感染した身体の領域のような要因およ
び使用者または主治医の知識内の要因により個人個人て
変動し得る。投与量はまた局所用組成物の亜鉛＋エリス
ロマイシンまたは亜鉛エリスロマイシンの濃度により変
化するであろう。一般に、座瘉状皮膚から苦痛を取り除
くには、約０．００１〜約１２．５ｍ９１ｃＩｉの亜鉛
／エリスロマイシン混合物または亜鉛エリスロマイシン
化合物が感染場所に１日に１回または２回適用される。
バクテリア源の他の皮１Ｈ疾病および皮膚病たとえば膿
痴疹（伝染性膿痴疹）または膿瘉、水庖膿痴疹、湯傷皮
膚症候群（表皮剥離け皮膚炎）、丹毒、毛嚢炎（ＷＪ／
ようを含む）、化膿性汗腺炎、爪囲炎、紅色陰解等．の
局所治療に同じ量が有効である。本発明の組成物は人間
および低級動物組織へ改良された亜鉛イオン供給を生じ
この効果はエリスロマイシンの潜在的殺菌作用と相俟つ
て組成物は傷治癒を促進するための局所的および全身的
投与に特に有効になる。１含む（ＣＯｍｐｒｉｓｉｎｇ
）ョとは、本発明組成物において種々の他の相容性成分
が亜鉛／エリスロマイシン組成物の安定性および浸透効
果に悪影響を及ぼさないような割合で存在出来ることを
意味する。

したがつて、１含むョという用語は、１からなる（ＣＯ
ｎｓｉｓｔｉｎｇＯｆ）Ｊおよび１から主としてなる（
ＣＯｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙＯｆ）Ｊ
というより限定的用語をその範囲内に包含する。％はこ
とわりがない限りすべて重量基準である。

最良の態様 本発明で使用される薬理学的／殺菌的活性剤を供給する
成分は、亜鉛化合物およびエリスロマイシン化合物を含
む。

本発明で使用される亜鉛化合物は、毒物学的に許容出来
る亜鉛塩から任意に選ぶことが出来るが、カルボン酸の
亜鉛塩が好ましい。

本発明の実施で使用出来る典型的亜鉛塩の非限定的例と
して、酢酸亜鉛、プロピオン酸亜鉛、酪酸亜鉛、ペンタ
ン酸亜鉛、ヘキサン酸亜鉛、オクタン酸亜鉛、ノナン酸
亜鉛、デカン酸亜鉛、ウンデカン酸亜鉛およびドデカン
酸亜鉛を含むｑ−Ｃｌ２カルボン酸およびポリカルボン
酸の亜鉛塩が挙げられる。本発明で有効な他の亜鉛塩と
して、アミノ酸の亜鉛塩たとえば亜鉛アラニン、亜鉛メ
チオニン、亜鉛グリシン、亜鉛アスパラギン、亜鉛アス
パルチン、亜鉛セリン等が挙げられる。本発明で有効な
他の亜鉛塩として、クエン酸亜鉛、マレイン酸亜鉛、安
息香酸亜鉛、亜鉛アセチルアセトネート等が挙げられる
。本発明で有効な他の亜鉛塩として、塩化亜鉛、硫酸亜
鉛、燐酸亜鉛、および臭化亜鉛が挙げられる。亜鉛カル
コゲンも使用することが出来るが、しかしそれらはエリ
スロマイシンと急速に相互作用しないので好ましくない
。同様に、塩化亜鉛のようなより酸性の亜鉛塩も皮膚に
最適に浸透しないようであるから本発明で使用するのに
好ましくない。短鎖（Ｃ２−Ｃ８）カルボン酸の亜鉛塩
および亜鉛アセチルアセトネートが本発明で使用するの
に非常に好ましい。

酢酸亜鉛、亜鉛アセチルアセトネートおよび亜鉛２−エ
チルヘキサノエートＣオクタン酸亜鉛ョとして商業的に
知られている）が本発明で使用するのに特に好ましい。
前記亜鉛化合物は、商品であり、本発明で使用するのに
適当である無水形または水和形で入手出来る。

生きている組織と接触して使用することが意図されるい
かなる亜鉛含有物質の場合と同様に、本発明て使用され
る亜鉛化合物は、毒物学的に許容出来ない微量の重金属
たとえば砒素を含有してはならない。本発明組成物のエ
リスロマイシン成分は、エリスロマイシン１塩基ョまた
は他の周知のエリスロマイシン医薬物質、特に前述した
ものの任意のものを含むことが出来る。

本発明における方法による亜鉛エリスロマイシン化合物
の調製は、前記した種類の亜鉛化合物をエリスロマイシ
ン塩基と便宜的反応媒体中で単に混合することにより達
成されるＪ便宜的反応媒体ョとは、亜鉛または亜鉛化合
物およびエリスロマイシンまたはエリスロマイシン化合
物が反応性形態で混合出来る任意の固体または液体系を
意味する。

たとえば、エタノールは、たとえ酢酸亜鉛がエタノール
にごくわずかしか溶解しなくとも酢酸亜鉛およびエリス
ロマイシン塩基に対する便宜的反応媒体である。何とな
れば、エリスロマイシンを添加すると酢酸亜鉛は直ちに
亜鉛エリスロマイシンアセテート錯体として溶解するか
らである。したがつて、非水性、極性溶剤たとえばアル
コール、特にエチルアルコールは適当な反応媒体をなす
。別法として、亜鉛成分およびエリスロマイシン成分が
両方共溶解するが、しかし亜鉛エリスロマイシンは溶解
せず、生成する亜鉛エリスロマイシン錯体を沈殿により
分離することを可能にする他の便宜的反応媒体を選ぶこ
とが出来る。亜鉛エリスロマイシン化合物は、亜鉛塩お
よびエリスロマイシンの約１：１モル比から著しく穏や
かな条件下て室温で形成される。典型的な方法ては、過
剰の酢酸亜鉛二水化物およびエリスロマイシン塩基（１
：１モル比）を、次のようにして反応させる。

酢酸亜鉛二水化物粒子をそれらがほとんど溶解しないエ
チルアルコールに懸濁させ、エリスロマイシン塩基を酢
酸亜鉛のエタノール懸濁液に添加し、酢酸亜鉛を溶解さ
せ、その結果として亜鉛エリスロマイシンの溶液を得る
。同様の方法で、亜鉛２−エチルヘキサノエート（わず
かに過剰）をエリスロマイシン塩基とセバシン酸ジイソ
プロピル中で室温で化合させて、恐らくは錯礎亜鉛一ジ
エリスロマイシンージー２ーエチルヘキサノエートであ
ろうところの亜鉛エリスロマイシン化合物を生成させる
。

同様の方法で、出発物質として選択される亜鉛化合物に
応じて、亜鉛アセチルアセトネートエリスロマイシン、
亜鉛メチオニルエリスロマイシン、亜鉛サイトレートエ
リスロマイシン、亜鉛アラニルエリスロマイシン等が調
製される。前述の方法で調製される亜鉛エリスロマイシ
ン化合物は、溶剤の除去によりまたは亜鉛エリスロマイ
シンが溶解しない反応媒体から沈殿させることにより単
離することが出来、別法として、それらは皮膚病の治療
に反応溶剤中で使用することが出来あるいは局所用担体
物質と混合して望ましい美的特性を有する最終組成物を
得ることが出来る。

他の形態では、局所用医薬として使用するのに適当な亜
鉛およびエリスロマイシン組成物を、毒物学的に許容出
来る亜鉛化合物、特に前述したもの、の任意のものを製
薬的に許容出来る相容性担体中で単に混合することによ
り調製することが出来る。

本発明における方法で調製される局所用組成物中の亜鉛
／エリスロマイシン活性成分と共に使用される相容性担
体は、亜鉛化合物またはエリスロマイシンまたは亜鉛エ
リスロマイシン化合物と反応せずかつ惑染場所を刺激し
ないまたは他の有害効果のない任意の化粧的担体を含む
ことが出来る。

一般に、普通の非水性基化粧的担体の任意のものが本発
明で有効である。典型的な担体として、短鎖アルコール
およびケトンおよび皮膚柔軟剤たとえば炭化水素油およ
び蝋、ラノリンおよびａラノリン誘導体、シリコーン油
、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド
エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のアルキル
およびアルケニルエステル、ジカルボン酸のアルキルお
よびアルケニルジエステル、多価アルコー２ルおよびそ
れらのエーテルおよびエステル誘導体、蝋エステルおよ
び密蝋誘導体が挙げられる。好ましい担体は、エリスロ
マイシンの皮膚への浸透を高める物質を含有することが
出来る。これらの物質として、脂肪酸のアルキルおよび
アルケニフルエステルたとえばミリスチン酸イソプロピ
ル、ジカルボン酸のアルキルおよびアルケニルジエステ
ルたとえばセバシン酸ジィソプロピル、脂肪アルコール
たとえばラウリルアルコール、および多価アルコールの
エステル誘導体たとえばプロピレングリコールジペラル
ゴネートが挙げられる。このような担体は一般に局所用
組成物の５１〜９９．９９９％をなすであろう。美的効
果を与えるために、局所用組成物の約０．０１〜約２５
％の水準の任意成分を使用することが出来る。

このような任意成分として、普通の増粘剤たとえば架橋
結合ポリメチレン重合体、種々のゴム、微晶蝋、ポリエ
チレングリコールおよび微量の香料物質、着色剤が挙げ
られる。本発明組成物の貯蔵安定性は水の存在により悪
影響を受けることがわかつた。

したがつて、本発明の組成物は水を含有しないこと、す
なわち含水量が約１％未満であること、が好ましい。し
たがつて、本発明の好ましい局所用組成物は、（１）エ
リスロマイシンと酢酸亜鉛、亜鉛２ーエチルヘキサノエ
ートまたは亜鉛アセチルアセトネートとの１：１０〜１
０：１（重量）混合物および（２）酢酸亜鉛、亜鉛２−
エチルヘキサノエートまたは亜鉛アセチルアセトネート
とエリスロマイシン塩基との反応生成物（ほぼ１：２モ
ル基準）か，らなる群より選ばれる活性剤約０．３〜約
５％および残部の実質的に水を含まない化粧担体から本
質的になる均一な混合物である。

また、本発明組成物の貯蔵安定性は、組成物を冷却しな
い限りエタノールの存在により悪影響を！受けることが
わかつたので、本発明の組成物は、エタノールを含有し
ないこと、すなわちエタノール含量が約１％未満である
こと、が好ましい。

したがつて、本発明の非常に好ましい局所用組成物は、
エリスロマイシン化合物と酢酸亜鉛、亜鉛２：，−エチ
ルヘキサノエートまたは亜鉛アセチルアセトネートとの
１：１０〜１０：１（重量）混合物または酢酸亜鉛、亜
鉛２−エチルヘキサノエートまたは亜鉛アセチルアセト
ネートとエリスロマイシン塩基との反応生成物（約１：
２モル基準）からなｊる群より選ばれる活性剤約０．３
〜約５％および残部の実質的に水を含まずかつ実質的に
エタノールを含まない担体を含む貯蔵安定性均一混合物
である。本発明の実施による局所治療法は、本発明組成
４物を皮膚の皮膚炎場所に直接適用することを含む。

適用割合および治療期間はもちろん状態の厳しさ、特定
患者の応答、および主治医または患者の健全な医学的判
断内の関連要因に応じて決まるであろう。一般に、前述
した組成範囲の組成物では、１日当り感染場所１ｃ！ｉ
につき約０．０１〜約２５ｍ９の適用割合が使用される
。適用は、皮膚炎を除き、傷治癒を促進するために、一
週間またはそれ以上の間毎日１回または好ましくは数回
行うことが出来る。工業的応用性 下記の諸例は、本発明における方法で調製されかつ使用
される好ましい局所用組成物を説明するものである。

ただし限定的なものではない。例１上記成分を８０だ−
９００Ｃ（ポリエチレンー酢酸ビニル共重合体を液化す
るため）で機械的に混合し、攪拌しながら冷却して皮膚
への局所適用に適した半固体ゲル組成物を得る。

座瘉病にかかつた人を、例１の組成物を座瘉病巣に０．
５ｍ９１ｃ７１ｆの割合で１日に２回局所適用して治療
し、座瘉病巣の数および付随炎症を減少させる。

例１のエリスロマイシン塩基の代りにエリスロマイシン
エチルサクシネートを用いると、同様の結果が得られる
。

例１の酢酸亜鉛二水化物の代りに、等価量のオクタン酸
亜鉛、酪酸亜鉛、亜鉛アセチルアセトネート、亜鉛メチ
オネートおよびヘキサン酸亜鉛を各々用いると、等価の
結果が得られる。

例１の組成物を膿痴疹の治療て２週間の間毎日３回（３
．０ｍ９ノＣｌｔ）適用する。

例■ ＊ 亜鉛２−エチルヘキサノエートとエリスロ マ
イシン塩基との混合物（１：１モ ル）をエタノー
ル中で本文に記載の 方法で反応させることによ
り調製。

例■の組成物は、長期安定のために冷却を必要とする緩
和剤組成物であり、皮膚に局所適用される。例１の治療
法により規則正しく使用すると、この組成物中の亜鉛エ
リスロマイシンは人間の皮膚へ浸透通過した座瘉に対し
て優れた局所治療が行なわれる。例■の組成物のセバシ
ン酸ジイソプロピルの代りに等価量のミリスチン酸イソ
プロピルを用いると、等価の結果が得られる。

例■の組成物を、亜鉛２−エチルヘキサノエー１・とエ
リスロマイシン塩基との反応生成物の代りにエリスロマ
イシン塩基と下記の亜鉛化合物、亜鉛アラニン、亜鉛メ
チオニン、亜鉛アセチルアセトネート、クエン酸亜鉛、
アスコルビン酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛および亜鉛グ
リシン各々との反応生成物を用いて修正すると、各場合
において優れた座瘉治療が得られる。

例■ 上記成分を機械的に混合し、亜鉛およびエリスロマイシ
ンの動物組織への浸透を高めるのに適当な液体生成物を
得る。

この組成物を、座瘉、毛嚢炎、膿痕およびバクテリア源
の類似の皮膚疾病の治療に毎日２回局所的に適用する。
例■の組成物において、エリスロマイシン塩基の代りに
、各々等価量のエリスロマイシンプロピオネートおよび
エリスロマイシンステアレートを用いると、等価の結果
が得られる。

例■ ） １１１′ ｆ 卜２〜 曙 ′ Ｉ 響

″１，エリスロマイシン塩基および亜鉛アセチルアセ
トネートをエタノール中で混合して亜鉛エリスロマイシ
ン（アセチルアセトネート）を得る。

エタ′−１７ｔ，代本土１ 就Ｈｎ古ム尤叛五ｎ］ 齢
物幻鋤へのエリスロマイシンと亜鉛の高められた浸透性
により特徴つけられる液体生成物を得る。この組成物を
座瘉病巣に直接に日に２回局所適用し（イ）．０５−５
ｍ９１ｃＴｉ）炎症および膿庖を低減する。例■の組成
物を開放傷に局所適用してバクテリア汚染を防止し治癒
を促進させる。早効性麻酔薬たとえばベンゾカインを組
成物に添加して組成物を開放傷に適用する際の苦痛を減
じることが出来る。亜鉛／エリスロマイシン物質を含む
前記組成物は、広範囲の皮膚病の治療で表面組織からバ
クテリア感染の下部に横たわる場所に浸透する能力のた
めに本発明の実施において有効である。

この用途に最終の美的に快い組成物は必要でなく、その
ような目的には亜鉛／エリスロマイシンのエタノール溶
剤中の簡単な溶液を使用することも出来るが、しかしそ
のような組成物は冷却の必要性および低減された浸透力
のために好ましくないことは云うまでもない。座瘉およ
び座瘉状皮膚疾病の治療および傷の治癒過程中のバクテ
リア感染の阻止に抗生物質を全身投与することは、周知
の医学的治療である。

本発明によれば、前述したようなエリスロマイシン化合
物と組合せた亜鉛化合物または亜鉛エリスロマイシンを
治療を必要とする患者に全身投与することが出来る。経
口投与の場合、非催吐性亜鉛化合物を使用するのが好ま
しい。酸化亜鉛はこの点で有効である。胃の中で、酸化
亜鉛は溶解して全身的に有効な亜鉛イオン源を与える。
したがつて、本発明は座瘉および座瘉状皮膚疾病を全身
的に治療しかつ傷の治癒を促進する組成物および方法に
関し、特にその組成物を提供するものである。

このような方法は、安全有効量の亜鉛エリスロマイシン
または亜鉛化合物とエリスロ・マイシン化合物の混合物
を治療を必要とする患者に全身投与することを含む。経
口投与の場合、１日当ソー人の患者に約５０〜約３００
０ｍ９の量のエリスロマイシン化合物が典型的に使用さ
れる。亜鉛化合物の量は、約５〜約２０００ｍ９／患者
／日であるこノとが出来る。本文に記載の種類の亜鉛エ
リスロマイシン化合物が全身的に使用される場合、約５
０〜約３０００ｍ９／患者／日が使用される。もちろん
、ある一定の状況で使用される量は、患者の年令および
一般的健康、治療する疾病の種類、患者の体重および主
治医の知識内の要因に応じて決定されるであろう。下記
の諸例は、全身投与に特に有効な本発明の種類の典型的
組成物を説明するが、しかし限定的なものではない。

例■ 経口投与に適当なエタノール溶液は次の通りである。

＊ 酢酸亜鉛およびエリスロマイシン塩基の１：１モル
混合物を本文に記載の方法で加 熱することにより調製
。

例ｖの組成物を、座瘉および座瘉状皮膚疾病の治療とし
て人間の患者に経口投与する（１０ｍ１１一日２回）。

この組成物を傷治癒を促進するために同じ方法て使用す
る。長期安定には冷却が必要である。

例■ 経口投与に適した溶解亜鉛エリスロマイシンを含有する
酢酸亜鉛のアルコール性懸濁液は次の通りである。

＊ 例Ｖと同様に調製。

例■の組成物をバクテリア惑染を阻止しかつ傷治癒を促
進するために過剰の亜鉛イオンを与えるために人間また
は下等動物に経口投与する（１０ｍ１、１日２回）。

長期安定には冷却が必要である。

次に、亜鉛エリスロマイシンの座瘉に対する局所治療に
おける効能を座痕治療においてしばしば．局所的に用い
られている抗生物質であるエリスロマイシンの効能と比
較するために、偽薬対照づきの二重ブラインド臨床研究
を二種類行なつた結果を示す。

その際実験は以下の通りに行なわれた。

第一の臨床研究で試験をした組成物は、セバシン酸ジイ
ソプロピルビヒクル中１．２％の酢酸亜鉛と化合した４
％のエリスロマイシン（以下、亜鉛エリスロマイシンと
称す）、セバシン酸ジイソプロピルヒビクル中４％のエ
リスロマイシン単独（以下、エリスロマイシンと称す）
、およびセバシン酸ジイソプロピルヒビクル単独（以下
、偽薬と称す）であつた。

この試験で用いたエリスロマイシン対照物（この試験に
おいてこのものは座瘉の治療において通常用いられる活
性濃度の二倍量を有効ビヒクル中に含む）は硬直テスト
を示しており、これに対して本発明を評価した。座瘉を
有する３０名の患者を上記の三種類の試料の各々で治療
）をするために募つた。その患者達はジヨージア大学の
生徒から募つた人々であつた。初診（イ）週間目）にお
いて各患者に被験薬物およびその使用についての処方箋
が供与され、該患者の座廣の症状が評価された。患者の
座瘉状態は、三名の訓練さ．れた資格のある診断者によ
つて独立に、（１）座瘉症状等級、（２）炎症の外傷数
、および（３）コメド等級あるいは数に関して評価した
。上記の座瘉症状等級は、患者の症状について０〜８の
評点スケールを用いた世界的な評価である。訓練された
観・察者は、活性治療と偽薬治療との間を統計的に区別
する等級を指摘することがてきることは本研究並びにそ
の他の研究ですでに示されている。次の二週間の間患者
は彼らに与えられた薬物を処方された通りに使用し、（
２週間目に）最初の追跡評価のためにもどつた。この時
点で新しい薬物が調剤され、各患者ごとに座瘉状態が再
評価された。本研究において同様の診察が８週間目およ
びｗ週間目に行なわれた。この研究は１瀾間目の最終日
で完結し，座瘉状態の最終評価が各患者に対して三名の
診断者の各々によつて行なわれた。第二の臨床研究は、
患者をオハイオ州シンシナチ、グレイター方面の４つの
高校から募つたことを除いて上記の第一の研究と基本的
には同じであつた。８０名の患者を亜鉛エリスロマイシ
ン試験区に、８５名の患者をエリスロマイシン試験区に
、そして２９名の患者を偽薬試験区に分けた。

これらの二種類の研究における被験試料および試験条件
は同一であつたので、得られたデータは分析のために統
合し、その結果を以下の通りにまとめ上げた。

製品効能は、その結果を座瘉評価における減少量（ある
いは減少％）として表わして評価した。減少量は２，４
，６，８，１０あるいは１２週間目にきた患者毎に該患
者のＯ週間におけるベースライン値に関して計算した。
予備治療の座痕症状に対する調整の重要性については局
所抗生物質研究において以前から注目されている。（Ａ
ｒｃｈ．ＤｅｒｍａｔＯｌ．，５７ｌ−５７５（１９７
９）におけるＣＯＯｋらの■知ＡｃｎｅＧｒａｔｉｎｇ
ＭｅｔｈＯｄＵｓｉｎｇＰｈＯｔＯｇｒａｐｈｉｃＳｔ
ａｎｄａｉｄｓ′１を参照）。第１表は、上記の研究に
おける週を関数とした統合的な座瘉症状等級の平均減少
量を示すものである。亜鉛エリスロマイシンでの治療は
偽薬での治療より２週間目〜１２週間目を通して統計上
著しく良好な成果をもたらした。この期間を通して、亜
鉛エリスロマイシンは２週間目を除いてエリスロマイシ
ン製品よりかなり大きな減少量をもたらし、亜鉛エリス
ロマイシン成果とエリスロマイシン成果間での相違は６
，８，および１２週間目に統計上顕著であつた。亜鉛な
しのエリスロマイシン治療との比較において、亜鉛エリ
スロマイシン製品を用いて１２週間後に得られた利点を
みる他の方法は第１図に示す。

斜線の部分はエリスロマイシンより統計上著しく改良さ
れた成果（Ｐ＜０．０５）を示す。第２表は、上記研究
における週を関数とした炎症の外傷数の平均減少量を示
す。数値は、上記の個々の研究において報告された１半
分面ョの測定値を２倍にすることによつて得られた１全
面ョの見積り値を表わす。亜鉛エリスロマイシンは、２
週間〜１２週間目を通して偽薬と比べて統計上著しい治
療利益を示した。又、亜鉛エリスロマイシンにより治療
では亜鉛なしのエリスロマイシン治療に対して毎週（一
つの週、即ち第６週目、除いて）利益を示した。亜鉛エ
リスロマイシン治療と亜鉛なしのエリスロマイシン治療
における成果のつ相違は第１０および１２週間目で統計
上顕著てあつた。エリスロマイシン標準に対する亜鉛エ
リスロマイシンの効能上の他の比較は、炎症の外傷数に
よるもので、これを第２図に示す。斜線の部分はエリス
ロマイシンより統計上著しく改良された成果（Ｐ＜０．
０５）を示す。以下の第３表は、他の局所抗生物質調剤
に関する公表されており入手しうる情報と、亜鉛エリス
ロマイシン効能データとの直接的な比較を示したもので
ある。

上記の亜鉛エリスロマイシンの臨床研究からの炎症の外
傷数をこれらの分析において用い、比較のための充分満
足しうる基礎を提供した。

第３表におけるデータから、亜鉛エリスロマイシンはこ
れらの他の局所抗生物質調剤よりはるかに有効であるこ
とが理解される。＊ ゜゜全面゛値は半分面て得られた
値を２倍にすることによつて計算した。

（１）Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｅ．およびＳｈａｌｌ
ｔａ，Ａ．Ｒ．：ＴＯｐｉｃａＩｌｙａｐｐｌｉｅｄｅ
ｒｙｔｈｒＯｍｙｃｉｎｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔＯｒｙ
ａｃｎｅｖｕｌｇａｒＩｓ．Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅ
ｒｍａｔＯｌ．，ＶＯｌ．２，ＮＯ．４，３ｌ８−３２
１（１９８０４月）（２）Ｒｉｖｋｉｎ，Ｌ．およびＲ
ａｐａｐＯｒｔ，Ｍ．：Ｃｌｉｎｉｃａｌ３Ｅｖａｌｕ
ａｔｉＯｎＯｆａＮｅｗＥｒｙｔｈｒＯｍｙｃｉｎＳＯ
ｌｕｔｌＯｎｆＯｒＡｃｎｅＶｕｌ？Ｒｉｓ．Ｃｕｔｉ
ｓ．■０１．２５，５５２−５５５（１９８０５月）（
３）これらの結果は、以下の報告文中に含まれているス
ライドからの見積り値である。

６′ＴＯｐｉｃａｌＣｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ：Ｒｅｓ
ｕｌｔｓＯｆＣＯＯｐｅｒａｔｉｖｅＣｌｌｎｉｃａｌ
Ｔｒｉａｌｓ６“。

ＲｉｃｈａｒｄＢ．ＳｔＯｕｇｈｔＯｎ，Ｍ．Ｄ．によ
りＴｈｅＡｎｌｅｒｉｃａｎＡｃａｄｅｍｙＯｆＤｅｒ
ｍａｔＯｌＯｇｙの第３飲年次会で提出された。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は、本発明の亜鉛エリスロマイシン
組成物をそれぞれ座癒治療および炎症性外傷治療に用い
た場合に得られた効能を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の（１）および（２）の成分を包含する、皮膚
   疾患およびバクテリア源の皮膚病の治療で皮膚に局所適
   用するための組成物。 （１）毒物学的に許容出来る、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２カル
   ボン酸の亜鉛塩、アミノ酸の亜鉛塩、亜鉛アセチルアセ
   トネート、塩化亜鉛、臭化亜鉛、クエン酸亜鉛、マレイ
   ン酸亜鉛、安息香酸亜鉛、硫酸亜鉛、燐酸亜鉛またはこ
   れらの混合物から選ばれる該組成物に可溶な亜鉛化合物
   と、エリスロマイシン塩基、エリスロマイシンエストレ
   ート、エリスロマイシングルコヘプトネート、エリスロ
   マイシンラクトビオネート、エリスロマイシンプロピオ
   ネート、エリスロマイシンステアレート、エリスロマイ
   シンエチルサクシネートまたはこれらの混合物から選ば
   れるエリスロマイシン化合物との、亜鉛化合物対エリス
   ロマイシン化合物が１：１０〜１０：１（重量基準）の
   混合物５０重量％未満および（２）製薬的に許容出来る
   局所用担体を含む残部。 ２ 実質的に水を含まない、特許請求の範囲第１項に記
   載の組成物。 ３ 実質的にエタノールを含まない、特許請求の範囲第
   ２項に記載の組成物。 ４ 約０．００１〜約２５重量％の混合物を含む、特許
   請求の範囲第２項に記載の組成物。 ５ 亜鉛化合物が酢酸亜鉛、亜鉛２−エチルヘキサノエ
   ートまたは亜鉛アセチルアセトネートから選ばれる、特
   許請求の範囲第１項に記載の組成物。