JPS6058912B2 - ２−メルカプトピリミジン類のチオ−ルカ−ボネ−トの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−メルカプトピリミジン類のチオールカーボ
ネート（以下、単にチオールカーボネートと言う）の製
造法に関するものである。

例えば、を−ブチルー４・ ６−ジメチルピリミジルー
２−チオールカーボネート、ベンジルー４・ ６−ジメ
チルピリミジルー２−チオールカーボネート、ｐ−メト
キシベンジルー ４ ・ ６−ジメチルピリミジルー２
−チオールカーボネートのようなチオールカーボネート
は、ペプチド合成又は抗生物質などの製造時に使用する
アミノ基保護剤として有用なものである。

通常、チオールカーボネートの製造法としては、例えば
、特公昭５１一５３９時に記載されるように、下記一般
式〔■〕）■Ｎ ２、７７＼、 ゞ ’７ーＳＭ ・・・・・・〔■〕 戸Ｎ ／ （式中、Ｒ゛、Ｒ゜は水素原子又は低級アルキル基を示
し、Ｍはアルカリ金属を示す）で表わされる２１−メル
カプトピリミジン類のアルカリ金属塩を不活性溶媒中で
ホスゲン化して得られる下記一般式〔 I 〕＼ Ｏ 、（）ｓ』一℃ｌ ・・・・・・〔 I 〕 （式中、Ｒ゛、Ｒ゜は前記一般式と同じ意味を示す）で
表わされる２−メルカプトピリミジン類のチオールクロ
ロホーメート（以下単にチオールクロロホーメートと言
う）と下記一般式〔■〕 Ｒ３−０Ｈ・〔■〕 （式中、Ｒ３はアルキル基又は核置換あるいは非核置換
のアラルキルを示す）で表わされるアルコールと反応さ
せることにより、下記一般式〔■〕（式中、Ｒ１〜Ｒ３
は前記一般式と同じ意味を示す）で表わされるチオール
カーボネートを製造する方法が知られている。

しかしながら、この方法では種々の副生物が生成するが
、特に、下記一般式〔■〕（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記一
般式と同じ意味を示す）で表わされるピリミジンチオー
ル類のＳ−Ｓ″−ジ置換ジチオ炭酸エステルの副生が多
く、この副生物は分離が難しくチオールカーボネートの
製品中に含有され、製品の純度を低下させる欠点がある
。

チオールカーボネートを例えば、医薬又は医薬中間体な
どの製造のためのアミノ基保護剤として使用する場合に
は、極めて高純度の製品が要求され、少なくとも９７％
以上の純度のものが必要である。しかしながら、従来の
方法ではこのような高純度のチオールカーボネートを得
ることは難しかつた。本発明者は上記事情に鑑み、純度
９７％以上のチ．オールカーホネートを工業的有利に得
る方法につき種々検討した結果、チオールクロロホーメ
ートとアルコールとを反応させて得たチオールカーボネ
ートにある特定の処理を施すことにより、前示一般式〔
■〕で表わされる副生物が分解し高純度一のチオールカ
ーボネートが得られることを知り本発明を完成した。

すなわち、本発明の要旨は、前示一般式〔■〕で表わさ
れるチオールクロロホーメートを有機塩基の存在下、前
示一般式〔■〕で表わされるアルコールと反応させて得
られる前示一般式〔■〕で表わされるチオールカーボネ
ートを有機塩基のハロゲン化水素酸塩及び水と少なくと
も３紛間、接触処理することを特徴とするチオールカー
ボネートの製造法に存する。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明で対象となるチオールクロロホーメートとしては
、前示一般式〔１〕で表わされる化合物であり、例えば
、４・６−ジメチルピリミジンチオールクロロホーメー
ト、４・６−ジエチルピリミジンチオールクロロホーメ
ート、４−メチルピリミジンチオールクロロホーメート
、４−メチルー６−エチルピリミジンチオールクロロホ
ーメー７ト、ピリミジンヂオールクロロホーメートなど
が挙げられる。

一方、アルコールとしては、前示一般式〔■〕で表わさ
れるものであり、例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタ
ノールなどのアルキルアルコール、又はベンジルアルコ
ール、ｐ−メトキシベンジルアルコール、ｐ−クロルベ
ンジルアルコール、ｐ−ニトロベンジルアルコールなど
の核置換あるいは非核置換のアラルキルアルコールが挙
げられる。

上述のようなチオールクロロホーメートとアルコールと
の反応は有機塩基の存在下で行なわれるが、有機塩基と
しては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ＮＩＮ
−ジエチルアニリンなどの第３級アミンが使用される。

通常、有機塩基の存在量はチオールクロロホーメートに
対して０．５〜１０モル倍、好ましくは１．０〜１．５
モル倍である。本発明の反応は溶媒の存在下又は不存在
下にて実施できるが、溶媒を使用する場合には、例えば
、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪
族炭化水素、ベンゼン、トルエン、クロルベンゼンなど
の芳香族炭化水素、クロロホルム、塩化メチレン、エー
テル類等のチオールクロロホーメートに対して不活性の
有機溶媒が使用される。溶媒の使用量は通量、クロロホ
ーメートに対して０．２〜１轍量倍程度である。反応温
度は通常、−１０〜５０℃であり、反応時間は２〜２＠
間である。

クロロホーメートは水と反応しやすいので、反応系内は
実質的に水の不存在下で反応を行なう必要がある。この
ようにして得た前示一般式〔■〕で表わされるチオール
カーボネート中には、前示一般式〔■〕で表わされる副
生物が多量、含有されているので、本発明では、次いで
、チオールカーボネートを有機塩基のハロゲン化水素酸
塩及び水と接触処理することにより副生物を分解させる
。

この接触処理は通常、チオールクロロホーメートとアル
コールとを反応させて得たチオールカーボネートを一旦
、反応混合物より分離したのちでも、また、反応混合物
をそのまま引き続き処理しても、いずれの方法でもよい
。接触処理に用いる有機塩基のハロゲン化水素酸塩とし
ては、チオールクロロホーメートとアルコールとの反応
において存在させる有機塩基と同様な第３級アミンの塩
化水素塩又は臭化水素塩が挙げられる。

本発明ではこれらの塩中に遊離のハロゲン化水素が存在
すると、チオールカーボネートの加水分解が起る心配が
あるので、もし、遊離のハロゲン化水素が含有される場
合には、予め、中一和しておく方が好ましい。この塩の
存在量は通常、処理するチオールカーボネートに対し、
０．１〜３モル倍、好ましくは０．２〜１．５モル倍で
ある。また、水の量は通常、処理するチオールカーボネ
ートに対し、０．０５〜１鍾量倍、好ましくは０．２〜
３重量倍である。水の添加量が少なすぎると有機塩基の
ハロゲン化水素酸塩が水に溶解せず混合液が粘稠となり
、逆に多すぎると後工程の分液などが面倒なので好まし
くない。本発明ではチオールクロロホーメートとアルコ
ールとの反応混合物をそのまま引き続き接触処理に供す
る楊合、反応混合物中に有機塩基の塩化水素塩を含有す
る結果となつているので、所定量の水のみを加えるだけ
で差し支えない。

接触処理は通常、攪拌下、１０〜６０℃、好ましくは２
０〜５０℃の温度にて実施される。

また、接触時間は処理温度により多少異なるが、少なく
とも３０分以上、好ましくは６紛以上更に好ましくは８
紛以上であり、あまり短時間の処理では前示一般式〔■
〕で表わされる副性物を十分に分解することができない
ため、高純度のチオールカーボネートを製品として回収
できない。なお、実際の処理時間は希望する製品の純度
により、処理温度との関係で決定される。この処理によ
り前示一般式〔■〕の副生物は２−メルカプトピリミジ
ン類と炭酸ガスに分解し、２−メルカプトピリミジンは
水に対する溶解度が大きいため水相より容易に分離でき
る。接触処理後の混合物は通常、静置してチオールカー
ボネートを含む有機相と分解生成物を含む水相に分液さ
れる。

次いで、有機相は必要に応じ、更に、水で洗浄したのち
、通常、２０℃以下、好ましくは１０℃以下まで冷却し
て結晶を析出させ、常法に従つて分離、乾燥することに
より回収される。以上、本発明によれば純度９７％以上
と言う高純度のチオールカーボネートを回収することが
できるため、これを医薬又は医薬中間体などの製造工程
で使用するアミノ基保護剤として利用することができる
。

次に、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定され
るものではない。

実施例 ２ｅの反応器にピリジン９４．９ｙ（１．２モル）、ｔ
−ブチルアルコール８９．０ｙ（１．２モル）を仕込み
、反応系内を３０℃±３℃の範囲に保持しながら、４・
６−ジメチルピリミジンー２−チオールクロロホーメー
ト２０２．５ｙ（１．０モル）を含むヘプタン溶液６４
６．７Ｖを攪拌下、５時間に亘り滴下し、次いで、反応
系内を３０℃±０．５℃に保持して更に、５時間反応を
行なつた。

反応終了後、反応混合物に水３００ｙを混合し、第１表
に示す温度及び時間にて攪拌下、接触処理を行なつたの
ち、有機相と水相とを分液し、次いで、有機相を水６０
０（ｌを用いて３回洗浄した。

この有機相を０℃まで冷却し、ｔ−ブチルー４・６−ジ
メチルビリミジルー２●４−チオールカーボネートの結
晶を析出させ、次いで、結晶をｐ過したのち、室温で減
圧乾燥した。このようにして得た結晶につき収率、不純
物含有率及び融点をそれぞれ求め、第１表に示す結果を
得た。

比較例 実施例の方法において、反応終了後の混合物よりピリミ
ジン塩酸塩の結晶を分離したのち、水６００ｆ１を混合
して４０℃にて９０分攪拌処理を行ない、実施例と同様
な方法で洗浄、晶析、乾燥した。

このようにして得た結晶の収率は７０℃であり、不純物
含有率は４．７％、融点は４４．０〜４９．１℃であつ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔 I
   〕（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は水素原子又は低級アルキル
   基を示す）で表わされる２−メルカプトピリミジン類の
   チオールクロロホーメートを、有機塩基の存在下、下記
   一般式〔II〕▲数式、化学式、表等があります▼・・・
   ・・・〔II〕（式中、Ｒ＾３はアルキル基、又は核置換
   あるいは非核置換のアラルキル基を示す）で表わされる
   アルコールと反応させて得られる下記一般式〔III〕▲
   数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔III〕
   （式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾３は前記一般式と同じ意味を示す
   ）で表わされる２−メルカプトピリミジン類のチオール
   カーボネートを有機塩基のハロゲン化水素酸塩及び水と
   少なくとも３０分間、接触処理することを特徴とする２
   −メルカプトピリミジン類のチオールカーボネートの製
   造法。