JPS6058973A - γ−プチロラクトン誘導体及びそれを有効成分とする免疫調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、免疫調節作用を有する新規なγ−ブチロラク
トンｔｉＲ４体、即ちα−メルカプトメチル−ｒ−ブチ
ロラクトン誘導体及びそれを有効成分とする免疫調節剤
に関する。

代表的自己免疫疾患の一つであるリウマチ性関節炎の治
療剤には、大別すると抗炎症剤と免疫調節剤とがある。

前者は、対症療法剤であり根本的治療剤にはなシえない
。一方、後者の薬剤は、病因論に基づいた治療剤として
この数年来注目されつつある。かかる免疫調節剤として
、金製剤、Ｄ−ペニシラミン、レバミゾール及びＮ−（
２−カルボキシフェニル）−４−クロロアントラニル酸
二ナトリウム（ＣＣＡ）等が知られている。しかしなが
ら、これらの薬剤は、生体に対する前件が強く、未だ満
足すべき治療薬がないのが現状である。

また、含硫黄γ−ブチロラクトン類縁化合物としては、
次式： ％式％（） で示される化合物等が文献（Ａｒｋ、Ｋｅｍｉ、、２６
（１０２１１１（１９６６）：　Ｔｅｔｒａｈｏｄｒｏ
ｎ　ＬｅＬｔｅｒ＋ｓ、　１９７６（４９）、　４４５
９　；　Ｔｏｔｒａｂｏｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｓｒｓ、　
１９７３　（３９）。

３８３１；　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、４０（８）
　、　１１８１（１９７５）　：ＪｏＭｅｄ、Ｃｈｅｍ
、、２１　（８）　＋　８１５（１９７８）：　Ｂｉｏ
ｃｈｉｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｏｔａ、、二（１）、　１０４（
１９６５）］上知られているが、いずれにおいても、免
疫調節作用については、全く触れられていない。

本発明者らは、新規なα−メルカプトメチル−γ−ブチ
ロラクトン誘導体が動物実験において、著明な抗体産生
増強作用（免疫増強作用）を有し更に、代表的な自己免
疫疾患であるリウマチ性関節炎の病態モデルである、ア
ジュバント関節炎に対して優れた効果を有することを見
い出し、本発明を完成するに至った。

本発明のγ−ブチロラクトン誘導体は、次式（Ｉ）： 〔式中　Ｒ１は、水素原子、炭素原子数１〜８の直鎖状
若しくは分枝状のアルキル基、炭素原子数３〜１０の置
換若しくは非置換のシクロアルキル基又は置換若しくは
非置換のフェニル基を表わし；Ｒ２及びＲ３は、それぞ
れ同一でも異なってもよい水素原子、炭素原子数１〜８
の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、炭素原子数３〜
１０の置換若しくは非置換のシクロアルキル基、置換若
しくは非置換のフェニル基又は炭素原子数７〜１２の置
換若しくは非置換のアラルキル基又は互いに連結した炭
素原子数４〜６のアルキレン基を表わし；Ｘは、水素原
子、炭素原子数１〜８の直鎖状若しくは分校状のアルキ
ル基、炭素原子数３〜１０の置換若しくは非置換のシク
ロアルキル基、炭素原子数７〜１２の置換若しくは非置
換のアラルキル基又は次式：％式％ （式中、Ｒ４は、炭素原子数１〜８の直鎖状若しくは分
枝状のアルキル基、炭素原子数３〜１０の置換若しくは
非置換のシクロアルキル基、置換若しくは非置換のフェ
ニル基又は炭素原子数７〜１２の置換若しくは非置換の
゛ｒラルキル基を表わす。） で示される置換基を表わす。〕 で示される化合物である。

前記式（１）において、炭素原子数１〜８の直鎖状若し
くは分枝状のアルキル基としては、メチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、■−ブチル基、Ｓ
θＣ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、
ｎ−アミル基（ｎ−ペンチル基）、イソアミル基（イソ
ペンチル基）、５ｅｃ−アミル基、活性アミル基（２−
メチルブチル基）　、ｔａｒｔ−アミル基、ネオペンチ
ル基、Ｉ−エチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピ
ル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へブチル基、ｎ−オクチル
基等、づ；、等けられる。炭素原子数３〜１０の置換若
しくは非置換のシクロアルキル基としては、シクロプロ
ピル基、２−メチルシクロプロピル基、２，２−ジメチ
ルシクロプロピル基、シクロブチル基、２−メチルシク
ロブチル基、３−メチルシクロブチル基、シクロヘンチ
ル基、２−メチルシクロペンデル基、３−メチルシクロ
ペンチル基、２，２−ジメチルシクロヘンチル基、シク
ロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、３−メチ
ルシクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、４
−エチルシクロヘキシル基、３−エチルシクロヘキシル
基、２−エチルシクロヘキシルＴｉ　、４−　ｔａｒｂ
−７’チルシクロヘキシル基、４−メチルシクロブチル
基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−アミノシク
ロヘキシル基、４−エトキシカルボニルシクロヘキシル
基、４−カルボキシシクロヘキシル基等が挙げられる。

フェニル基の置換基としては、炭素原子数１〜５の直鎖
状若しくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソフロビル基、ｎ−ブチル基
、むθ「ｔ−ブチル基、ｎ−アミル基、イソアミル基、
ネオペンチル基：炭素原子数】〜５の直鎖状若しくは分
枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、工トギシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基
、ｔａｒｔ−ブトキシ基、ｎ−アミルオキシ基、ネオペ
ンチルオキシ基；炭素原子数２〜６の直鎖状若しくは分
枝状のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボ
ニル基；炭素原子数１〜５の直鎖状若しくは分枝状のア
ルキルチオ基、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ
−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基：炭素原子数１
〜５の直鎖状若しくは分枝状のアルキルスルホニル基、
例、ｔｉｌ、’チルスルホニル基、エチルスルホニル基
、ｎ−プロピルスルホニル基、インプロピルスルホニル
基；ハロゲン原子、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子；置換若しくは非置換のアミノ基、例
えばアミノ基、モノメチルアミノ基、モノエチルアミノ
基、ジメチルアミン基、ジエチルアミノ基、メチルエチ
ルアミノ基、フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基；シ
アノ基、ニトロ基、水酸基、カルボキシル基等が挙げら
れ：これらの置換基のうちの１〜３個でフェニル基は置
換されうる。炭素原子数７〜１２のアラルキル基として
は、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、
β−メチルフェネチル基、α−メチルフェネチル基等が
挙げられ、これらのアラルキル基は、前述したフェニル
基の置換基の１〜３個で置換されうる。

前記式（１）で示される化合物において、Ｒ１は水素原
子、炭素原子数１〜４の直鎖状アルキル基又はフェニル
基であることが好ましく、Ｒ２及びＲ３は、一方が水素
原子であって、他方が水素原子、置換若しくは非置換の
フェニル基、ベンジル基又はシクロヘキシル基であるか
、互いに連結した炭素原子数４又は５のアルキレン基で
あることが好ましく、Ｘは、水素原子、炭素原子数１〜
４の直鎖状アルキル基、シクロヘキシル基、ベンジル基
、ベンジルカルボニル基、炭素原子数２〜９の直鎖状若
しくは分枝状のアルカノイル基又は置換若しくは非置換
のベンゾイル基であることが好ましい。

更に、前記式（１）で示される化合物において、Ｒ′は
水素原子又はフェニル基であることがよシ好ましく、Ｒ
２及びＲ３は、一方が水素原子であって、他方が水素原
子、置換若しくは非置換のフェニル基又はシクロヘキシ
ル基であることがより好ましく、Ｘは、水素原子、炭素
原子数１〜４の直鎖状アルキル基、シクロヘキシル基、
ベンジル基、ベンジルカルボニル基、炭素原子数２〜７
の直鎖状若しくは分校状のアルカノイル基又は置換若し
くは非置換のベンゾイル基であることがよシ好ましい。

また、前記式（１）で示される化合物において、Ｒ１は
水素原子であシ　Ｒ２及びＲ３は一方が水素原子であっ
て、他方が水素原子、置換若しくは非置換のフェニル基
であシ、Ｘは炭素原子数２〜７の直鎖状若しくは分枝状
のアルカノイル基又は置換若しくは非置換のベンゾイル
基であることが最も好ましい。

前記式（１）で示される本発明のγ−ブチロラクトンは
、以下に示す合成経路［Ａ−１）〜〔Ａ−９１によシ製
造することができる。

合成経路中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記と同義
であシ、Ｒ５は、炭素原子数１〜５の直鎖状若しくは分
枝状のアルキル基又は炭素原子数６〜１０のアリール基
を表わし　Ｂｌｌは、炭素原子数１〜８の直鎖状若しく
は分枝状のアルキル基、炭素原子数３〜１０の置換若し
くは非置換のシクロアルキル基又は炭素原子数７〜１２
の置換若しくは非置換のアラルキル基を表わす。

前記式（１）において、Ｘが水素原子である化合物（Ｉ
ａ）ハ、α−スルホニルオキシメチル−γ−ブチロラク
トン類（１）から製造することができる（合成経路〔Ａ
−１））。Ｘが次式： ％式％ （式中、Ｒ４は、前記と同義である。）で示される基で
ある化合物（Ｉｂ）は、α−ヒドロキシメチル−ｒ−ブ
チロラクトン類（Ｉ）、α−メルカプトメチル−γ−ブ
チロラクトン類（Ｉす、α−スルホニルオキシメチル−
ｒ−ブチロラクトン類（１）又はα−メチレン−ｒ−ブ
チロラクトン類（ｆｆ）から製造することができる（合
成経路［Ａ−２）〜［Ａ−５３）　ｏ　Ｘカ前述ｏ　ｎ
”チーｈ　ル化合物（Ｉｃ）　モ、化合物（Ｉ　ｂ）と
同様の出発原料から製造することができる（合成経路（
Ａ−６）〜［Ａ−９：））。

以下、前述の合成経路［Ａ−ｘｌ〜［Ａ−９’）につい
て詳細に説明する。

合成経路〔Ａ−ｔ）では、化合物（１）を適当な溶媒中
で水硫化カリウム又は水硫化ナトリウムで処理すること
によシ目的物（Ｉｎ）を得ることができる。

溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツ
ール等のアルコール類；エチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、リン酸へキサメチルトリ
アミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶
媒類等が用いられる。

反応温度は、−２０〜１５０℃であり、特に−５〜５０
℃であることが好ましい。反応時間は、５分〜７２時間
、好ましくは１〜４８時間であり、圧力は、１〜１０気
圧、好ましくは１〜３気圧である。また、反応を円滑に
進めるために、酢酸、プロピオン酸等を添加することが
好ましい。

出発原料（璽）に対して水硫化ナトリウム又は水硫化カ
リウムを０．８〜４倍モル、好捷しくけ】〜３倍モル用
い、反応終了後、通常の抽出溶媒で抽出し、溶媒留去後
、必吸に応じて、クロマトグラフィー又は再結晶等で精
製することによシ化合物（１ａ）が得られる。

合成経路（：Ａ−２）では、化合物（ＩＩ）を適当な溶
媒中、脱水素剤及び脱酸素剤の存在下で、次式：％式％ （式中、Ｒ４は前記と同義であり、Ｍｌは水素原子又は
リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等のアル
カリ金属を表わす。） で示されるチオールカルボン酸又はその塩で処理するこ
とにより目的物（Ｉｂ）を得ることができる。

溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロ
メタン、トリクレン等のハロゲン化アルキル類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が用い
られる。脱水素剤としては、ジエチルアゾジカルボキシ
レート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等のア
ゾカルボン酸のジエステル類等が用いられ、その使用量
は、出発原料（１）に対して０．８〜４倍モル、好まし
くは１〜２倍モルである。脱酸素剤としては、トリフェ
ニルホスフィン、トリｎ−ブチルホスフィン、トリエチ
ルホスフィン等のホスフィン類等カ用イられ、その使用
量は、出発原料（１）に対し゛Ｃ０１８〜４倍モル、好
ましくは１〜３倍モルである。反応温度は、−２０〜１
２０℃であり、特に−５〜５０℃であることが好ましい
。反応時間は、１０分〜４８時間であシ、特に３０分〜
１０時間であることが好ましい。圧力は、１〜１０気圧
、・好゛ましくは１〜３気圧である。出発原料（ｎ）に
対して、チオールカルボン酸又はその塩０．８〜４倍モ
ル、好ましくは１〜３倍モル用い、反応終了後、必要に
応じて通常の溶媒を用いて希釈し、水洗後、溶媒を留去
する。再結Ｍ、又はクロマトグラフィー等の常法により
精製すると化合物（Ｉｂ）が単離される。

合成経路（Ａ−３）では、化合物（Ｉ　Ｂ）　を適当な
溶媒中、塩基の存在下で、 （式中　３４は前記と同義である。） で示される酸無水物又は １ 次式：　Ｒ’Ｃ−Ｈａｔ （式中、Ｒ４は前記と同義であり、Ｈａｔは塩素原子、
臭素原子等のハロゲン原子を表わす。）で示される酸ハ
ロゲン化物で処理する（Ａ法）か、あるいは、化合物（
Ｉ　ａ）　を適当な溶媒中、脱水縮合剤及び塩基の存在
下で、 １ 次式：　Ｒ’Ｃ０Ｈ （式中、Ｒ４は前記と同義である。） で示される遊離カルボン酸で処理する（Ｂ法）ととによ
り目的物Ｕ　ｂ）を得ることができる。

Ａ法においては、溶媒として、トルエン、ペンゼン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホ
ルム、ジクロロメタン、トリクレン等のハロゲン化アル
キル類；アセトン、メーチルエチルケトン等のケトン類
等が用いられる。

塩基としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ルチ　。

ジン等の３級アミン類；水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
リチウム等のアルカリ金属炭酸塩等が用いられ、その使
用量は、酸無水物又は酸ハロゲン化物に対して０．８〜
４倍モル、好ましくは１〜２倍モルである。反応温度は
、−２０〜１５０℃、好ましくは一５〜５０℃である。

反応時間は、１０分〜７２時間、好ましくは１〜１０時
間である。圧力は、１〜１０気圧、好ましくは１〜３気
圧である。

化合物（Ｉ　ｆｉ）に対して、酸無水物又は酸ノ・ロゲ
ン化物を０．８〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モル用
い、反応終了後、必要に応じて、抽出溶媒で希釈し、水
洗後、溶媒を留去する。再結晶又はクロマトグラフィー
等の常法によシ精製すると目的物（Ｉｂ）が得られる。

Ｂ法においては、溶媒として、クロロホルム、ジクロロ
メタン、トリクレン等のハロゲン化アルキル類；トルエ
ン、ベンゼン、キシレン’＄　ｏ　芳香族炭化水素類；
ジメチルホルムアミド、リン酸へキサメチルトリアミド
、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒類；
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類等が用いられる。脱水縮合剤としては、ジ
シクロへキシルカルボジイミド、ジフェニルリン酸アジ
ド、ジエチルリン酸シアニド等が用いられ、その使用量
は、出発原料（Ｉ　ａ）に対して０．８〜４倍モル、好
ましくは１〜３倍モルである。塩基としては、トリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ルチジ／、ジ
メチルアニリン等の３級アミン類等が用いられ、その使
用量は、出発原料（Ｉｎ）に対して０．８〜４倍モル、
好ましくは１〜２．５倍モルである。反応温度は、−２
０〜１５０℃であシ、特に−５〜５０℃であることが好
ましい。反応時間は、１０分〜７２時間、好ましくけ５
〜２０時間である。圧力は、１〜１０気圧、好ましくは
１〜３気圧である。

出発原料（Ｔ　ａ）に対して、遊離カルボン酸を０．８
〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モル用い、反応終了後
、Ａ法と同様に処理することにより、目的物（Ｉ　ｂ）
が得られる。

合成経路（Ａ−４）では、化合物（１）を適当な溶媒中
、 次式：　Ｒ’Ｃ３Ｍ２ １ （式中、Ｒ４は前記と同義であり　、Ｍ２はリチウム原
子、ナトリウム原子、カリウム原子等のアルカリ金属を
表わす。） で示されるチオールカルボン酸塩で処理するか、塩基の
存在下で、対応する遊離のチオールカルボン酸で処理す
ることによシ目的物（Ｉｂ）を得ることができる。溶媒
としては、メタノール、エタノール、プロパツール、ブ
タノール等のアルコール類；エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジク
ロロメタン、トリクレン等のハロゲン化アルキル類；ジ
メチルスルホキシド、リン酸へキサメチルトリアミド、
ジメチルポルムアミド等の極性非プロトン性溶媒等が用
いられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素
ナトリウム等ノアルカリ金属の炭酸塩；トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピ
リジン、ルチジン等の３級アミン類等が用いられ、その
使用量は、チオールカルボン酸に対して、０．８〜４倍
モル、好ましくは１〜３倍モルである。

また、この反応において、触媒を添加することによシ、
緩和な条件ですみやかに反応を完結させることができる
。その際、溶媒として、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素系、あるいはエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル系溶媒を用い、不均一系で反応を行な
えば、目的物（Ｉｂ）の水からの分離が容易になシ、後
処理操作が簡便になる。

触媒としては、テトラブチルアンモニウムプロミド、テ
トラブチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモ
ニウムプロミド、ベンジルトリブチルアンモニウムプロ
ミド等の４級アンモニウム塩等が用いられ、その使用量
は、化合物（ｍ）に対して０．００５〜２倍モル、好ま
しくは０．０１〜０．２倍モルである。反応温度は、−
２０〜１５０℃であり、特に−５〜５０℃であることが
好ましい。

反応時間は、１０分〜７２時間、好ましくは１〜２４時
間である。圧力は、１〜１０気圧、好ましくは１〜３気
圧である。

化合物（１）に対して、チオールカルボン酸又はその塩
を０．８〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モル用い、反
応終了後、必要に応じて、溶媒を用いて希釈し、水洗後
、溶媒を留去した後、再結晶又はクロマトグラフィー等
の常法により＃＃！すると化金物（Ｉ　ｂ）が単離され
る。

合成経路（Ａ−５）では、化合物（ト）を適当々溶媒中
、 次式：　Ｒ’Ｃ８Ｍ” １ （式中、Ｒ４及びＭ２は前記と同義である。）で示され
るチオールカルボン酸塩で処理するか、塩基の存在下で
、対応する遊離のチオールカルボン酸で処理して、共役
付加反応を行なうことにより目的物（Ｉ　ｂ）を得るこ
とができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、
プロパツール、ブタノール等のアルコール類；エーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類ｔベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ク
ロロホルム、ジクロロメタン、トリクレン等のハロゲン
化アルキル類；ジメチルスルホキシド、リン酸へキサメ
チルトリアミド、ジメチルホルムアミド等の極性非プロ
トン性溶媒等が用いられる。

塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素カリウム等の脂肪族カルボン酸又は
炭酸のアルカリ金属塩；トリエチルアミン、ジエチルア
ミン、ピリジン等の３級アミン類等が用いられ、その使
用量は、出発原料（ト）に対して、０００５〜４倍モル
、好ましくはＯ，Ｏ’１〜２倍モルである。反応温度は
、−２０〜１　’５０　℃であり、特に−５〜５０℃で
あることが好ましい。

反応時間は、１ｏ分〜７２時間、好ましくは１〜２４時
間である。圧力は、１〜１０気圧、好ましくは１〜３気
圧である。

化合物（１）に対して、チオールカルボン酸又はその塩
を０．８〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モル用い、反
応終了後、合成経路（Ａ−４）と同様に処理することに
よシ、目的物（Ｉ　ｂ）が得られる。

合成経路（Ａ　−６３では、化合物（ＩＩ）を適当な溶
媒中、脱水素剤及び脱酸素剤の存在下で、次式：　Ｒ’
−ＳＭ’ （式中　Ｒ６及びＭｌは前記と同義である。）で示され
るメルカプタン又はその塩で処理することにより目的物
（１（１）を得ることができる。溶媒１．１でｌ、−）
　、ｙン〒−１−ｎ、　〒、　−＋−二Ｌ　二１−　Ｌ
’　−−＋　二ン、ジオキサン等のエーテル類；クロロ
ホルム、ジクロロメタン、トリクレン等のハロゲン化ア
ルキル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類等が用いられる。脱水素剤としては、ジエチル
７ゾカルボキシレート、ジインプロピルアゾジカルボキ
シレート等のアゾカルボン酸のジエステル類等が用いら
れ、その使用量は出発原料（ｎ）に対して０８〜４倍モ
ル、好ましくけ１〜２倍モルでちる。脱酸素剤としては
、トリフェニルホスフィン、トリｎ−ブチルホスフィン
、トリエチルホスフィン等のホスフィン類等が用いられ
、その使用量は、出発原料（ＩＩ）に対して０８〜４倍
モル、好ましくは１〜３倍モルである。反応温度は、−
２０〜１５０℃であシ、特に−５〜５０℃であることが
好ましい。反応時間は、１０分〜７２時間好ましくは１
〜２４時間である。圧力は、１〜１０気圧、好ましくは
１〜３気圧である。

出発原料（Ｉｔ）に対して、メルカプタン又はその塩を
０．８〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モル用い、反応
終了得、必要Ｖ広１１て通常の葱鰍冬田層イ査釈し、水
洗後、溶媒を留去する。再結晶又はクロマトグラフィー
等の常法により精製すると化合物（Ｉ　Ｃ）が単離され
る。

合成経路［Ａ−７］では、化合物（ＩＢ）　を適当な溶
媒中、塩基の存在下で、 次式：Ｒｓ　ｘｉ （式中、Ｒ６は前記と同義であり、Ｘｌは塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子等の）・ロゲン原子又ハメタンスル
ホニルオキシ基、ｐ　−）ルエンスルホニルオキシ基等
のスルホン酸エステル残基を表わす。） で示されるアルキル化剤で処理することにより目的物（
１０）　を得ることができる。溶媒としては、トルエン
、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；エチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類；クロロホルム、ジクロロメタン、トリクレン等のノ
・ロゲン化アルキル類；メタノール、エタノール、ｎ−
グロパノール等のアルコール類等が用いられる。塩基と
しては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭
酸塩、酢酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム等の脂肪
族カルボン酸のアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ジ
メチルアニリン、ピリジン、ルチジン等の３級アミン類
等が用いられ、その使用量は、出発原１’ｌ　（１８）
　Ｋ対して０．８〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モル
である。反応温度は、−２０〜１５０℃であシ、特に−
５〜５０℃であることが好ましい。反応時間は、１０分
〜７２時間、好ましくは１〜２４時間である。圧力は、
１〜１０気圧、好ましくは１〜３気圧である。

出発原料（■りに対して、アルキル化剤を０．８〜４倍
モル、好ましくは１〜３倍モル用いる。

反応終了後、必要に応じて、通常の抽出溶媒を加えて希
釈し、水洗後、溶媒を留去する。再結晶又はクロマトグ
ラフィー等の常法によシ精製すると化合物（Ｉｏ）が単
離される。

合成経路［：Ａ−８］では、化合物（１）を適当な溶媒
中、 次式：　Ｒ’−８Ｍ２ （式中、Ｒ６及びＭ２は前記と同義である。）で示され
るメルカプタン塩で処理するか、塩基の存在下で、対応
するメルカプタンで処理することにより目的物（１ｅ）
を得ることができる。　溶媒としては、合成経路（Ａ−
２）で用いるものと同様のものが用いられる。塩基とし
ては、合成経路〔Ａ−４〕で用いるものと同様のものが
用いられ、その使用量は、出発原料（１）に対して０．
８〜４倍モル、好ましくは１〜２倍モルである。反応温
度は、−２０〜１５０℃であり、特に−５〜５０℃であ
ることが好ましい。反応時間は、１０分〜７２時間、好
すしくけ１〜２４時間である。圧力は、１〜１０気圧、
好ましくは】〜３気圧である。。

出発原料（１）に対して、メルカプタン又はその塩を０
．８〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モル用い、反応終
了後、必要に応じて、溶媒で希釈後、水洗し溶媒を留去
する。再結晶又はクロマトグラフィー等の常法により精
製すると目的物（Ｉ　Ｏ）　が単離される。

合成経路［Ａ−，９］では、化合物ＯＶ）を適当な溶媒
中、 次式：　Ｒ’−５Ｍ１ （式中　Ｒ６及びビは前記と同義である。）で示される
メルカプタン塩で処理するが、塩基の存在下で、対応す
るメルカプタンで処理することによシ目的物（ｉｏ）を
得ることができる。溶媒としてハ、トルエン、ベンゼン
、キシレン等の芳香族炭化水素類；エチルエーテル、テ
トラヒドロ７ラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノ
ール、エタノール　Ｂ　−、／ロピルアルコール、ｔ−
ブタノール等ノアルコール類：クロロホルム、ジクロロ
メタン、トリクレン等のハロゲン化アルキル類；ジメチ
ルスルホキシド、リン酸へキサメチルトリアミド、ジメ
チルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒等が用いら
れる。塩基としては、トリエチルアミン、トリメチルア
ミン、ピリジン、ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
等の３級アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸す）
　ＩＪラム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩等が用いられ、その使用量は、出発原
料（５）に対して０．００５〜４倍モル、好ましくは０
．０１〜２倍モルである。反応温度は、−２０〜１５０
℃であシ、特に−１０〜５０℃であることが好ましい。

反応時間は、１５分〜７２時間、好ましくは３０分〜２
４時間である。圧力は、１〜１０気圧、好ましくは１〜
３気圧である。化合物ＯＶ）に対して、メルカプタン又
はその塩を０．８〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モル
用い、反応終了後、必要に応じて、溶媒を用いて希釈後
、水洗し、溶媒を留去する。再結晶又はクロマトグラフ
ィー等の常法によシ精製すると化合物（Ｉｎ）が得られ
る。。

前述したそれぞれの合成経路において、目的化合物が、
例えば、アミン基等の不安定な置換基を有する場合には
、必要に応じて、予め適当な保護基で保護した後、反応
を行ない、その後、保護基を除去することによシ、目的
化合物を得ることができる。

例えば、下記式（Ｉｂ−１）で示される化合物を得る場
合には、化合物（ｌ１１−１　）を、アミノ基をカルボ
ペンジルオキシ基で保護したＰ−アミノ安息香酸（Ｉｂ
’−１）と反応させた後、保護基を除去することによシ
、目的化合物が得られる。

（Ｉａ−１） υ （Ｉｂ’−１） （Ｉｂ−１） 本発明において、出発物質として用いられる前記化合物
（Ｉｔ）〜ＯＶ）は、以下の工程に従い、文献記載の方
法に準拠して製造することができる。

製造工程中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記と同義
であり　ａ？は、炭素原子数１〜５の直鎖状若しくは分
枝状のアルキル基を表わし、♂は、水素原子又はリチウ
ム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等のアルカリ金
属原子を表わす。

ＴｅＬｒａｈｏｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　１２９３
　（１９７３）　記載の方法に準・じて、化合物（鴇を
、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下、ギ酸エチルエ
ステルで処理することによシ化合物（至）を得る（工程
ＣＢ−１））。

この化合物（イ）を、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ００．　（
Ｃ）、１９６ユ・１５７５記載の方法に準じて、例えば
、酢酸中、水素化ホウ素ナトリウムで還元するか、又は
、ラネーニッケル等で還元すると化合物（ＩＩ）が得ら
れる（工程ＣＢ−２１）Ｏこの化合物（Ｉｆ）を、Ｒｅ
ａｇｅｎｔｓｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ、　Ｖｏｌ、１．６６２記載の方法に準じて、 次式：　Ｒ５５Ｏ２Ｃｔ （式中、Ｒ５は前記と同義である。） で示される化合物で処理することによシ化合物（１）を
得ることができる（工程［：Ｂ−３））。

この化合物値）を、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　３ｏｃ、　（Ｃ
）、　１９６７、　１５７５記載の方法に準じて、ジア
ザビシクロウンデセン又はピリジン等の有機塩基で処理
すると化合物（ｌＶ）が得られる（工程ＣＢ−４））。

また、化合物ＱＶ）は、Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｏ、、８０　、３０７９（１９５８）記載の方法に準じ
て、エステル化合物（Ｖ）を加水分解して遊離カルボン
酸とした後、ジエチルアミン及びホルマリンで処理して
マンニッヒ塩基を形成させ、次いで、酢酸及び酢酸ナト
リウムで処理し、脱離反応を行なう方法によっても得る
ことができる（工程〔Ｃ〕）。

本発明の化合物のうち、置換フェニル基を有するものの
製造に際しては、非置換フェニル基を有する化合物（１
）を得た後、必要に応じて置換基を導入してもよいし、
また、当初から置換フェニル基を有する形態又はこれを
適当な保護基で保獲した形態のまま一連の工程を行々つ
だ後、必要に応じて、置換基変換を打力うか、又は保護
基を除去してもよい。フェニル基がニトロ基で置換され
た化合物の製造に際しては、非置換フェニル基を有する
形態で化合物１）を得た後、これをニトロ化することが
好ましい。また、導入されたニトロ基は、必要に応じて
、アミノ基又はシアノ基に変換することができる。フェ
ニル基がアルキル基、カルボキシル基又はアルコキシカ
ルボニル基で置換された化合物の製造に際しては、ハロ
ゲン化フェニル基を有する形態で化合物（１）を得た後
、ハロゲン原子をアルキル基、カルボキシル基又はアル
コキシカルボニル基に変換することが好ましい。

γ−ブチロラクトン（Ｖ］）は、本発明の化合物（１）
を合成するに際し、重要な中間体である。γ−ブチロラ
クトンの合成法に関する研究は近年盛んに行なわれてお
シ、例えば、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　１９７５．　６７
；　Ｈａｔｅｒｏｃｙｃｌｅａ、　１４　、６６１　（
１９８０）　：有機合成協会誌、３９．３５８　（１９
８１）　等の総説にまとめられている。その中のいくつ
かを以下に示す。

帖）Ｃ′） 製造工程中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７及び）（ＩＩｔは
、前記と同毅である。

β、γ−不飽和カルボン酸（２）を酸触媒の存在下、直
接閉環する方法（工程ＣＤ））；γ−ケトカルボン酸（
７）を出発原料として、カルボニル基を還元してγ−ヒ
ドロキシカルボン酸（幻とした後、加熱し、閉環する方
法（工程（Ｅ−１）〜［：Ｅ−２：］）　；コハク酸無
水物（２）のカルボニル基を還元する方法（工程［Ｆ：
］）　ニオレフイン（ト）に、ジハロゲノケテンを環化
付加させてα、α−ジハロゲノシクシクタノン］）に変
換しく工程〔Ｇ−１〕）、還元反応によってハロゲン原
子を水素原子に置換しく工程（’Ｇ−２〕）、バイヤー
・ビリガー（Ｂａｅｙｅｒｒｖｉｌｌｉｇｅｒ　）酸化
反応（工程ＣＧ−３））　によってγ−ブチロラクトン
（ロ）を得る方法；エポキシド（ＸＶ）にマロン酸ジエ
ステルを塩基の存在下作用させてα−アルコキシカルボ
ニル−γ−ブチロラクトン（Ｖ）に変換した後（工程〔
Ｈ〕）、加水分解、脱炭酸を行なう方法等があるが、こ
れらの反応は、出発原料の入手容易性、収率、反応の容
易性、目的とするγ−ブチロラクトン（Ｖｌ）の置換基
の位置特異性等の観点から、必ずしも満足できるもので
はない。

そこで、本発明者らは、γ−ブチロラクトン（ＶＤの製
造法を改善すべく、検討を行なった結果、以下に示す一
連の工程からなるｒ−ブチロラクトンｃ′）の新規な製
造法を開発した。

国　鍼 製造工程中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｈａ／及びｔは、前記
と同義である。

この製造法は、上記東件を満たすものであり、特に一連
の反応（工程（Ｋ−１：］］〜ＣＫ−４：］を同一反応
容器内で行なうことができ、途中で単離・精製する必要
がないという長所を有する。即ち、出発物質のα−ハロ
ゲノケトン■から直接γ−ブチロラクトンｃ′）を合成
することができる。また、必要に応じて、途中の各工程
で中間体を単離することは勿論可能であり、単離・精製
しつつ反応を行なっても差しつがえない。

以下、中間体（■′）の製造法について詳細に説明する
。

工程［Ｋ−１，］ α−ハロゲノケトン■を適当な溶媒中でマロン酸モノエ
ステル塩（ロ）で処理し、マロン酸ケトエステル■とす
る。

出発物質であるα−ハロゲノケトン（ＸＶＩＩ）として
は、市販のものを用いることができるが、入手困難な場
合には、任意の適当な方法で、例えば、Ｑｒｇａｎｉ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｃｏ１ｔ、、Ｖｏｌ、２　、４８
０記載の方法によって合成することができる。マロン酸
モノエステル塩（イ）は、市販されているものもあるが
、Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｃｅ１１．、
　ＶＯｌ、　４　、４１７　（１９６３）記載の方法に
よシ、マロン酸ジエステルよシ容易に合成し得る。溶媒
としては、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭
化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、トリクレン
等のハロゲン化アルキル類；エチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、リン酸へキサメチル
トリアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒
等が用いられ、その使用量は、化合物■に対して重量比
で１〜２００倍であることが好ましい。反応温度は、−
５０〜１５０℃であり、特に−５〜５０℃であることが
好ましい。反応時間は、１分〜２４時間、好ましくは３
０分〜１０時間である。

通常、反応終了後、直接、次の工程〔Ｋ−２）に進むが
、中間体■を単離する場合は、必要に応じて、トルエン
、エーテル等の通常の溶媒で抽ｔＢ後、再結晶、蒸留又
はクロマトグラフィー等の通常の方法で単離・ｍ製する
ことができる。

工程［Ｋ−２］ 前工程［Ｋ−１’）に引き続き化合物■を触媒で処理す
ることにより脱水閉環させてα−アルコキシカルボニル
−α、β−不飽和γ−ブチロラクトン＠）とする。

触媒としては、例えば、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモ
ニウム等の脂肪族カルボン酸のアンモニウム塩又は強塩
基性イオン交換樹脂の脂肪族カルボン酸塩等が用いられ
、その使用量は、化合物（ロ）に対して０．０１〜２倍
モル、好ましくは０．１〜１．０倍モルである。反応温
度は、−２０〜１５０℃であシ、特に−５〜５０℃であ
ることが好ましい。反応時間は、５分〜２４時間、好ま
しくは１５分〜１０時間である。圧力は、１〜１０気圧
、好ましくは１〜３気圧である。

工程［Ｋ−ｔ］から連続して反応を行なう場合には、改
めて溶媒を加える必要はないが、中間体真を単離した場
合には、工程［Ｋ−１］と同様な溶媒を用いればよい。

通常、反応終了後、直接、次の工程〔Ｋ−３］に進むが
、必要に応じて、中間体（ＸＩＫ）を抽出、蒸留、再結
晶、クロマトグラフィー等の常法によって単離すること
もできる。

工程（Ｋ−３） 酸の存在下、中間体幅）を還元剤で処理するか化学還元
法、又は触媒の存在下、水素ガスによシ、二重結合の水
素添加を行ない（接融還元法）、α−アルコキシカルボ
ニル飽和γ−ブチロラクトン便）を得る。

化学還元法では、還元剤としては、例えば、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素亜鉛、水素化ホウ素リチウム等のホウ素系水素化
物が用いられ、その使用量は、化合物（■）に対して０
．８〜１０倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。

工程［Ｋ−３：］を円滑に進行させるためには酸を添加
することが好ましい。ここで用いられる酸添加物として
は、例えば、酢酸、プロピオン酸等の脂肪族カルボン酸
；塩酸、硫酸等の鉱酸；炭酸ガスあるいはドライアイス
、弱酸性イオン交換樹脂等のプロトン性酸が挙げられる
。この場合、酸添加物の使用量は、化合物■に対して０
．１〜２０倍モル、好ましくは０．３〜５倍モルである
。前記プロトン性酸以外に、ルイス酸も用いることがで
きる。この場合のルイス酸としては、例えば、ニッケル
クロリド、パラジウムクロリド、ロジウムクロリド等の
遷移金属塩化物が挙げられ、その使用量は、化合物■に
対して０．０１〜２．０倍モル、好ましくは０，０５〜
１．０倍モルである。反応温度は、−２０−１５０℃で
あシ、好ましくは一５〜５０℃である。反応時間は、５
分〜４８時間であり、好ましくは３０分〜１０時間であ
る。工程〔Ｋ−２〕から、直接、本工程（Ｋ−３３を行
なう場合には、改めて溶媒を加える必要はないが、中間
体＠）を単離した場合には、工程［：に−２］と同様な
溶媒が用いられる。

通常、反応終了後、直接、次の工程［：に−４：］に、
進むが、必要に応じて、中間体（Ｖ′）を、抽出、蒸留
、再結晶、クロマトグラフィー等の通常の方法によって
単離することもできる。

接触還元法では、触媒としては、パラジウム−カーボン
、白金−カーボン、ロジウム−カーボン、パラジウム−
硫酸バリウム等が用いられ、その使用量は、化合物真に
対して重責比で０．１〜１００チであシ、好ましくは１
〜２０チである。反応温度は、−２０〜１５０℃であシ
、好ましくは０〜１００℃である。反応時間は、１５分
〜４８時間であシ、好ましくは３０分〜２４時間である
。

圧力は、１〜２００気圧であり、好ましくは１〜１００
気圧である。

工程［Ｋ−３）よシ連続的に本工程［：に−４’］を行
々う場合には、改めて溶媒を加える必要はないが、必要
に応じて酢酸、エタノールを更に添加してもよい。中間
体（６）を単離した場合には、下記の溶媒を用いること
が好ましい。即ち、メタノール、エタノール、プロパツ
ール等のアルコール類；酢酸、フロピオン酸等の脂肪族
カルボン酸類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメ）キシエタン等のエーテル類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等を用い
ることが好ましい。カルボン酸系以外の溶媒を用いる場
合で反応が遅い場合には、酢酸、塩酸、過塩素酸等を少
量添加することが好ましい。

通常、反応終了後、触媒を済去しＦ液を次の工程（Ｋ−
４）に移すが、中間体収′）を単離する場合は、通常の
抽出、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等の処理を行
なう。

工程［：に−４］ 中間体Ｑつを、水及び適当な有機溶媒中で加熱し脱炭酸
せ１〜めることにより重要な中間体であるγ−ブチロラ
クトン■′）を得ることができる。

工程（Ｋ−３）から連続的に本工程（Ｋ−４：）を行な
う場合には、水のみを添加した後、加熱し脱炭酸を行な
う。工程ＣＫ−３：）で用いた溶媒の沸点が１００℃以
下の場合には、一度溶媒を減圧留去した後、高沸点の溶
媒に切シ替えてから反応を行なうことが好ましい。中間
体υつを単離した場合には、水及び適当な有機溶媒中で
加熱し脱炭酸を行なう。

反応温度は、０〜３００℃であシ、好ましくは６０〜２
００℃である。反応時間は、３０分〜４８時間であシ、
好ましくは１〜１０時間である。

工程［Ｋ−：（ｌ：ｌよシ連続的に本工程［：に−４］
を行なう時は、更に有機溶媒を加える必要はないが、中
間体（Ｖ′）を単離した場合及び高沸点の溶媒に切シ替
える場合には、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類；リン酸へキサメチルトリアミド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極
性溶媒；酢酸、プロピオン酸等の脂肪族カルボン酸等を
用いることが好ましい。

反応終了後、直接蒸留するか、又は反応液を大量の水に
加え、生じる沈殿物を戸数して、これを蒸留又は再結晶
により精製するか、又は反応液を通常の溶媒で抽出後、
蒸留又は再結晶により単離・精製することによりγ−ブ
チロラクトンω′）を得ることができる。

本発明の化合物（１）は、顕著な免疫調節作用を有する
とともに、従来の免疫調節剤に比し極めて毒性が低いこ
とを特徴とするものである。

即ち、本発明の化合物について、マウス又はラットを用
いて抗体産生増強作用及びアジュバント関節炎抑制作用
を検討したところ、顕著々抗体産生増強作用及びアジュ
バント関節炎抑制作用が認められた３、オた、本発明の
化合物は、いずれも、ＬＤ、が２，０００η以上であり
、極めて毒性が低いととが確認された。

以上のことより、本発明の化合物は、免疫調節剤として
、リウマチ性関節炎、腎炎、全身性エリテマトーデス等
の自己免疫性疾患及び悪性腫瘍、重感染症等の免疫機能
不全に基づく疾患の治療に広く用いることができる。

本発明の免疫調節剤には、有効成分として、前記式（１
）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が固
体若しくは液体の医薬用担体若しくは稀釈剤、即ち賦形
剤、安定剤等の添加剤とともに含まれている。化合物（
１）が酸性である場合、特に好ましい塩は、アルカリ金
属塩及びアルカリ土類金属塩のような薬学的に許容され
る無毒性の塩でアシ、例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩若しくはカルシウム塩又はアルミニ
ウム塩が誉げられる。アンモニウム塩、低級アルキルア
ミン〔例えば、トリエチルアミン〕塩、ヒドロキシ低級
アルキルアミン〔例えば、２−ヒドロキシエチルアミン
、ビス＝　（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリー
　（２−ヒドロキシエチル）アミン〕塩、シクロアルキ
ルアミン〔側光ば、ジシクロヘキシルアミン〕塩、ベン
ジルアミン〔例えば、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジ
アミン〕塩及びジベンジルアミン塩のような適切な無毒
性のアミン塩も、同様に、好ましいものである。化合物
（１）が塩基性である場合、特に好ましい塩としては、
塩酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩等の無毒性の塩が挙
げられる。これらの塩は、水溶性であるため、注射剤と
して用いる場合に最適である。

該免疫調節剤において、治療上有効な成分の担体成分に
対する割合は、１重量％から９０重量％の間で変動させ
うる。免疫調節剤は、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬
カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤
又は液剤等の剤形にして、経口投与してもよＩｎｌ、、
注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与して
もよい。また、層剤又は軟膏剤若しくはバッグ剤等の剤
形にして、外用剤として用いることもできる。また、注
射用の粉末にして用時調製して使用してもよい。経口、
経腸、非経口若しくは局所投与に適した医薬用の有機又
は無機の、固体又は液体の担体若しくは稀釈剤を本発明
の免疫調節剤を調製するために用いることができる。固
形製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例え
ば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セルロース、デキス
トリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経
口投与のための液体製剤即ち、乳剤、シロップ剤、懸濁
剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な稀釈剤、例
えば水又は植物油等を含む。この製剤は、不活性な稀釈
側以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、
芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むことができる。液体
製剤にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカプセ
ル中に含ませてもよい。非経口投与の製剤即ち、注射剤
、層剤、軟膏剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤
としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル等
が挙げられる。層剤に用いられる基剤としては、例えば
カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ライテップゾー
ル等が挙げられる。製剤の調製方法は常法によればよい
。

臨床投与量は、経口投与によシ用いる場合には、成人に
対し本発明の化合物として、一般には、１日量０，１〜
１０００岬であシ、好ましくは１〜３００■であるが、
年令、病態、症状によシ適宜増減することが更に好まし
い。前記１日量の免疫調節剤は、１日に１回、又は適当
な間隔をおいて・１日に２若しくは３回に分けて投与し
てもよいし、間欠投与してもよい。

し本発明の化合物として、１同量０．０５〜３００キを
連続投与又は間欠投与することが好ましい。

以下に、本発明を合成例、試験例及び実施例に基づいて
更に詳細に説明するが、これらは、本発明の範囲を何ら
制限するものではない。

合成例】 β−ｐ−クロロフェニル−γ−ブチロラクトンＧりの合
成 （ロ） マロン酸モノメチルエステルカリウム塩（イ）４０、１
　ｆをジメチルスルホキシド２０４−に加え、ＷＫｐ−
クロロフェナシルプロ？　）、”　（ＹＶ’ｌ’ｌ　５
　ｎ−＾ｆを室温で加えて３０分間攪拌した。次に、酢
酸アンモニウム１２．９９を加えて、室温で２時間攪拌
した。次に、酢酸３６．６−を加え、水冷下で水素化ホ
ウ素す）　ＩＪウム８，５りを１時間かけて加えた後、
室温まで温度をあげ１時間攪拌し、二重結合゛を還元し
た。次いで氷水６８−を加えた後、１２５〜１３０℃で
３時間加熱還流して脱炭酸を行なった。

反応終了後、反応液を氷水５ｏｏｖＫあけ生じた黒色沈
殿を戸数した後、減圧蒸留を行なって標記化合物ｚｒ＋
、７ｒ（収率７１％）を得た。

ｍ、ｐ、　５２−５４℃ ｂ、　ｐ、　１５０〜１５５℃１０．５ｗｎＨｙ１’Ｅ
ｔ＜ペクトｆｉｖ　Ｖ”’　ａｎ−’　：　１７７０，
１４９０，１４２５゜１１５５、１０１０ ２ＯＮスペクトルδ（ＣＣｔ４）　：　７．１　（８，
４）１）、３．４〜３．７　（ｍ。

３）ｆ’ｌ、２．５〜２．７　（イＩｄ、２）１）合成
例２ 各種β−アリール−ｒ−ブチロラクトン０′）の合成 合成例１と同様に処理することにより、以下の第１４表
に示す各種β−アリール−γ−ブチロラクトン■′）を
得た。

合成例３ ブチロラクトンナトリウム塩　の合 （Ｍ’）　（至） 無水トルエン１２０−に５０チ水素化す）　ＩＪウム９
．１ｖを懸濁させ、これに、合成例１で得たβ−ｐ−ク
ロロフェニル−γ−フチロラクトｙ（１’）２９、７　
ｆ　、！：ギ酸エチルエステル４５−とをトルエン８４
−に溶解した溶液を内温を１５〜２０℃に保ちながら１
０分かけて滴下した後、室温で４０分攪拌した。反応終
了後、過剰の水素化ナトリウムをメタノールで分解した
。反応液を濾過するととによシ淡褐色固体の標記化合物
３７．ｏｒ（定量的）を得た。

ｍ、Ｂ　１７０℃　（分解） ＩＲスペクトル　ν　副　、１７１５，１５３０，１３
４５゜０７０ 合成例４ （至）　（１） 酢酸１６１−に合成例３で得たβ−Ｐ−クロロフェニル
ーα−ポルミル−γ−ブチロラクトンナトリウム塩＠）
２２．Ｏｆを加え、内温を１０〜２０℃に保ちながら水
素化ホウ素ナトリウム４．５６ｆｆ１時間かけて加えた
。水冷下で３０分、室温で１時間反応した後、反応液に
メタノール２０＋＋４を加えた後、溶媒を減圧留去した
。残渣を炭酸ナトリウム５０ｆの氷水溶液５００−に加
えると白色沈殿が析出し九。これを戸数し乾燥した後、
酢酸エチル−エチルエーテルの混合溶媒よシ再結晶して
無色プリズム状結晶の標記化合物１１．９Ｆ（収率６５
％）を得た。

ｍ、ｐ、　９５〜９６℃ ＩＲスペクトルν　ｃｍ　：１７６０，１４９５，１１
７５．１０２０合成例５ ジクロロメタン１７１ｄに合成例４で得たβ−Ｐ−クロ
ロフェニルーα−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクト
ン（１）２，４ｖとメタンスルホニルクロリド１．１−
とを加え、水冷下、ピリジン１．２イを加えた。水冷下
で３．５時間、室温で４８時間攪拌した。反応終了後、
常法によシ反応液を１０チ塩酸、水、１０％炭酸カリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。濾過後、Ｆ液を濃縮し油状残渣を酢酸
エチル−エチルエーテルの混合溶媒よシ結晶化させ、無
色粉末の標記化合物２．７３ｒ（収率８５％）を得た。

Ｊｐ、　６４〜６５℃ ＩＲスペクトルν　α　、１７８０，１４９５，１３５
０゜１１７５、　９５０ 実施例１ 合成例４で得たβ−ｐ−クロロフェニル−α−メタンス
ルホニルオキシメチル−ｒ−プチロラクトン（１）　２
．７　ｆをトルエン３５ｒｔに溶解し、これにｐ−メチ
ルチオール安息香酸カリウム塩２．Ｏｆ。

次いでテトラｎ−ブチルアンモニウムプロミド１００η
を加え室温で１時間攪拌した。反応終了後、水洗した後
、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒留去後、得られた粗生成物を再結晶し、白色結晶の
標記化合物２．２２ｒ（収率９０％）を得た。

ｍ、ｐ、　９９〜１００℃ ＩＲスペクトＡ／　ｙ−、ｃｍ　、１７８０，１６５５
，１１７０゜１１５０．１０１０．　９１０ 実施例２ 実施例１と同様に処理することにより、以下の第２表に
化合物？＆Ｌ２〜６３として示す各種α−アシルチオメ
チル−γ−ブチロラクトン（１ｔＯを得た。

以下の表において、ＩＲスペクトルのデータは、特に記
載がない場合はＫＢｒ錠中で測定したものであり、単位
はα１である。また、ＮＭＲスペクトルのデータは、ａ
値であり、単位はｐｐｍである。

実施例３ （ｌ　ｂ）の合成 α−メルカプトメチル−β−フェニル−ｒ−ブチロラク
トン１．５ｆをエチルエーテル３ｏ−に溶解し、室温で
ｐ　−ｎ−ブチルベンゾイルクロリド４．３ｖを加えた
。続いてピリジン１．９−を簡下し、室温で２．５時間
反応した。反応終了後、反応液にエチルエーテルｌ　（
ｌ　Ｏｍｇを加えて稀釈し、１０％塩酸、１０チ炭酸水
素す）　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ１−にて精製
し、標記化合物ｚ、ｔＶ（収率７９チ）を得た。

＋ｎ　、　ｐ　、９１〜９３℃ ＩＲスペクトルν　ｍ　、１７６５，１６６０，１２１
０，１１７０゜１００５、　９０５ 実施例４ 実施例３と同様に処理することにより、以下の第２表に
化合物ｔｌ［１６５〜７３として示す各狸α−アゾルチ
オメチルーβ−フェニル−γ−ブチロラクトン（ｌｂ）
を得た。

実施例５ （■１１）の合成 β−ｐ−クロロフェニル−α−メチレン−γ−ブチロラ
クトン６００■をトルエン１０−に溶解し、これにチオ
ール安息香酸０．４４−及びトリエチルアミン１滴を加
えて室温で１８時間反応した。

反応液をエチルエーテル１００−に稀釈し、水、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
留去した。得られた粗生成物をＳ　リカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、標記化合物７５０ｗｔ（収率
７５％）を得た。

ｍ、ｐ、９９〜１０１℃ ＩＲ−２ベクトルＷ””ｃｍ’　：　１７８０．　１６
６０．　１１９５゜１１７５、　９１０ 実施例６ ニルーγ−ブチロラクトン〔化合物随７５〕Ｑ　ｂ）の
合成 実施例５と同様に処理することによシ、以下の第２表に
化合物随７５として示す標記化合物（Ｉｂ）を得た。

実施例７ ０−フルオロ安息香酸１，２ｆ及びα−メルカプトメチ
ル−β−フェニル−γ−ブチロラクトン１．５Ｆをジメ
チルホルムアミド２０ｍｅに溶解し、これにジフェニル
リン酸アジド（ＤＰＰＡ）　１．９ｍｇを加えた。水冷
下、トリエチルアミン１．２−を滴下した後、室温にも
どして１８時間攪拌した。反応終了後、反応液をエチル
エーテル２００　ｍｌ　ＶＣ９１６釈し、５％塩酸、飽
和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、標記化合物ｔｓｒ（収率６７％）を得た。

ｍ、ｐ、９２〜９４℃ ＩＲスペクトルν　ｔｍ　、１７６５，１６４５，１２
７０゜９ｊ５．　７６０ 実施例８ 実施例７と同様に処理することによシ、以下の第２表に
化合物ｔａ　７７〜７８として示す各種α−アシルチオ
メチル−β−アリール−γ−ブチロラクトン（Ｉ　ｂ）
）を得た。

実施例９ （Ｉ　ａ）　（Ｉ　ｂう 実施例７と同様に処理して、α−メルカプトメチル−β
−フェニル−γ−ブチロラクトン２．Ｏｆ及びｐ−カル
ボベンジルオキシアミノ安息香酸３．１りから、縮合剤
ジフェニルリン酸アジドを用いて、α−ｐ−カルボベン
ジルオキシアミノベンゾイルチオメチル−β−フェニル
−ｒ−ブチロラクトン２．２Ｆ（収率５０　％　：　ｍ
、ｐ、　１６０〜１６２℃）を得た。

次に保護基を除去するために上記生成物を３０％臭化水
素酸の酢酸溶液４４ｍ１中、室温で１時間反応した。反
応液にエチルエーテル３５０　ｍｌを加え、生じた結晶
をＰ取乾燥して、標記化合物ｚ、ｔｒ（収率１００　％
）を得た。

ｍ、ｐ、　２１１〜２１３℃ ＩＲスペクトｋ　Ｖ　ｃｍ　、１７Ｂ０，１６５５，１
２００゜１０００、　９１０ 実施例１０ チロラクトン〔化合物８１８０’）（Ｉりの合成α−メ
タンスルホニルオキシメチル−β−７二二ルーγ−ブチ
ロラクトン（１）　１．　Ｏｆをエタノール２０ｔｎｔ
に溶解し、酢酸１．５　ｍｇ　％次いで市販の７０チ水
硫化す）　ＩＪウム１．２　ｆを加え室温で１８時間攪
拌した。反応終了後、酢酸エチル１５０−に稀釈し、常
法により水洗し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに
よシ精製し、標記化合物４００η（収率５２％）を得た
。

ｍ、ｐ、　４１〜４２℃ ＩＲスペクトルν　α　、１７６５，１１４０，９９０
，７５５゜９５ 実施例１１ 成 実施例１０と同様に処理することによシ、以下の第３表
に化合物陳８１及び随８２として示す化合物を得た。

実施例１２ 水酸化カリウム４８０■をエタノール４０ｄに溶解し、
これにα−メタンスルホニルオキシメチＪｌ−，７？　
−ｐ−メトキシフェニル−γ−ブチロラクトン２．０２
及びシクロヘキシルメルカプタン１．６−を加え室温で
４時間反応した。反応終了後、反応液ヲエチルエーテル
２００ｍ１に稀釈し、水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによシ精製
し、標記化合物６００■（収率２２％）を得た。

ｍ、Ｐ、　５０〜５１℃ ＩＲスペクトルシｃｃ′’ａｎ−”　：１７Ｂ０，１５
１５，１２５０゜０２０ 実施例１３ 実施例１２と同様に処理することにより、以下の第４表
に化合物醜８４〜９３として示す化合物及び第５表に化
合物Ｎ１９６として示す化合物を得た。

実施例１４ トルエン１０ｔｎｔＫβ−ｐ−クロロフェニル−α−メ
チレンーγ−ブチロラクトン７００１１ｖを溶解し、こ
れにベンジルメルカプタン０．５１　ｒｎｔ及びトリエ
チルアミン１滴を加え室温で６時間反月した。

反応終了後、反応液をエチルエーテル１００ｍ１に稀釈
し、１０チ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。

得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによシ精製し、標記化合物９００キ（収率８１チ）を
得た。

ｍ、Ｐ、、　６６〜６９℃ ＩＲスペク）Ａｚ　Ｖｃｃ”（ｙＢ−’　：　１７７５
，１４９０，１１８０゜０２０ 実施例１５ ゴ庶２澄遅− 水酸化カリウム７１〜をエタノール６−に溶解し、これ
にα−メルカプトメチル−β−ｐ−ニトロフェニル−γ
−ブチロラクトン２５３Ｉｖとべｙジルプロミド２３９
岬とを加え、室温で４時間反応した。反応終了後、反応
液を酢酸エチル６０竹！に稀釈し、水、飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した
。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによシ精製し、標記化合物２１８ｍ！（収率５０％
）を得た。

ｍ、ｐ、９０〜９１℃ ＩＲスペク）／ｌ／　νＫ”　ｉ”：　１７５５，１３
４５，１１４０゜１０１０、　８４０ 実施例１６ 各種スピロ誘導　但〔乞１１ 実施例１と同様に処理することによシ、以下の第５表に
化合物隊９７〜９９として示す化合物を得た。

実施例１７ 免疫調節作用 （１）抗体産生増強作用 ＩＣＲ系雄性マウス５週令（静岡農場）５匹を１群とし
て用い、本発明の化合物の抗体産生増強作用を検討した
。ヒツジ赤血球（デンカ生研）の１０裂生理食塩浮遊液
２００μｔを腹腔的投与し７て動物を感作した。４日後
、膵臓を摘出し、Ｃｕｎｎｉｎｇｂａｍの方法（Ｃｕｎ
ｎｉｎｇｈａｍ、　Ａ、Ｔ＋ｅＬ　Ｉｌｌ、、Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ。

１４、５９９　（１９６Ｂ”））　に従い溶血斑形成細
胞（））ＦＣ（Ｐｌａｑｕｅ　Ｆｏｒｍｉｎｇ　Ｃｅ１
ｌ）Ｅ数を測定した。薬物は１条トラガント溶液に懸濁
し、１０ｍ１／Ｋｙになるように感作の翌日に経口投与
した。１チトラガント溶液のみを経口投与したものを対
照とした。

？ε剤の効果は、 で示した。結果を紀６表に示す。

第６表 第６表から本発明の化合物は、いずれも顕著な抗体産生
増強作用を有することがわかる。

（２）アジュバント関節炎抑制作用 Ｆ−３４４系雄性ラット９週令（日本チャールズリバー
）８〜１０匹’ｉ１群として用い、本発明の化合物のア
ジュバント関節炎抑制作用を検討した。

牛酪菌（ＭｙｅｏｂａａＬｏｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉａ
ｕｍ　）の６％パラフィン油懸濁液１００μｔを足踵皮
下に注射して関節炎を惹起した。薬剤は、１チトラガン
ト溶液に懸濁し、アジュバント注射日よ９２１日後まで
５ｔｄ／ＫｙＫなるように連日経口投与し、感作２４日
後に腫脹の程度を測定した。１％）ラガント溶液のみを
経口投与したものを対照として、そのアジュバント投与
足の容積を第７表に示した。

第７表 ＊　危険率ｐ（９，０５（Ｔ検定） 第７表から、本発明の化合物は、いずれも顕著なアジュ
バント関節炎抑制作用を有することがわかる。

実施例１８ 錠剤の製造 よく粉砕したα−アセチルチオメチル−β−フエニルー
γ−ブチロラクトン（化合物Ｎ１４０）１０ｔ１乳糖８
９２、結晶セルロース４０ｆ１カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム２０１、ステアリン酸マグネシウム１ｖ
をよく混合し、直接打錠法にて１錠中前記化合物１６０
■を含有する素錠を造った。この素錠に糖衣又はフィル
ムコートを施して、糖衣錠及びフィルムコーティング錠
を製造し７た。

実施例１９ カプセル剤の製造 よく粉砕したα−アセチルナオメチルーβ−フェニル−
γ−ブチロラクトン（化合物ｍ、１ｏ）ｔ。

？、トウモロコシデンプン８９ｖ１乳糖７０ｆ１結晶セ
ルロース１０１、ステアリン酸マグネシウム１．Ｏｒを
混和して１力プセル中前記化合物１８０ッを含有するカ
プセル剤を製造した。

試験例 急性毒性試験 ｄｄＹ系雄性マウス　７〜８週令５匹を１群として用い
、本発明の化合物を１チトラガント溶液に懸濁させ経口
投与し、３日間観察を行ない死亡数を調べた。その結果
を第８表に示す。

第８表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次式： 〔式中　Ｂｌは、水素原子、炭素原子数１〜８の直鎖状
   若しくは分枝状のアルキル基、炭素原子数３〜１０の置
   換若しくは非置換のシクロアルキル基又は置換若しくは
   非置換のフェニル基を表わし；Ｒ２及びＲ３は、それぞ
   れ同一でも異なってもよい水素原子、炭素原子数１〜８
   の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、炭素原子数３〜
   １０の置換若しくは非置換のシクロアルキル基、置換若
   しくは非置換のフェニル基又は炭素原子数７〜１２の置
   換若しくは非置換のアラルキル基又は互いに連結した炭
   素原子数４〜６のアルキレン基を表わし；Ｘは、水素原
   子、炭素原子数１〜８の直鎖状若しくは分枝状のアルキ
   鳩、炭素原子数３〜ｉｏの置換若しくは非置換のシクロ
   アルキル基、炭素原子数７〜１２の置換若しくは非置換
   のアラルキル基又は次式：％式％ （式中　１４は、炭素原子数１〜８の直鎖状若しくけ分
   枝状のアルキル基、炭素原子数３〜１０の置換若しくは
   非置換のシクロアルキル基、置換若しくは非置換のフェ
   ニル基又は炭素原子数７〜１２の置換若しくは非置換の
   アラルキル基を表わす。） で示される置換基を表わす。〕 で示されるγ−ブチロラクトン誘導体及びその塩。 ２、　次式： 〔式中、Ｒ１は、水素原子、炭素原子数１〜８の直鎖状
   若しくは分枝状のアルキル基、炭素原子数３〜１０の置
   換若しくは非置換のシクロアルキル基又は置換若しくは
   非置換のフェニル基を表わし；Ｒ２及びＲ３は、それぞ
   れ同一でも異なってもよい水素原子、炭素原子数１〜８
   の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、炭素原子数３〜
   １０の置換若しくは非置換のシクロアルキル基、置換若
   しくは非置換のフェニル基又は炭素原子数７〜１２の置
   換若しくは非置換のアラルキル基又は互いに連結した炭
   素原子数４〜６のアルキレン基を表わし；Ｘはく水素原
   子、炭素原子数１〜８の直鎖状若しくは分枝状のアルキ
   ル基、炭素原子数３〜１０の置換若しくは非置換のシク
   ロアルキル基、炭素原子数７〜１２の置換若しくは非置
   換のアラルキル基又は次式：％式％ （式中、Ｒ４は、炭素原子数１〜８の直鎖状若しくは分
   枝状のアルキル基、炭素原子数３〜１０の置換若しくは
   非置換のシクロアルキル基、置換若しくは非置換のフェ
   ニル基又は炭素原子数７〜１２の置換若しくは非置換の
   アラルキル基を表わす。） で示される置換基を表わす。〕 で示されるγ−ブチロラクトン銹導体又はその薬学的に
   許容される塩を有効成分とする免疫調節剤。