JPS6059202B2 - 微小な密閉された医薬放出器およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物学的に受容しうるポリマー容器（ＰＯｌｙ
ｒｒ］ＥｒｃＯｎｔａｉｎｅｒ）および生物学的に受容
しうるポリマー容器中に含有される内部の生物学的に受
容しうるシリコーンポリマー素材（ＰＯＩｙｍｅｒｍａ
ｔｒｉｘ）からなり、この内部の生物学的に受容しうる
シリコーンポリマー素材は全体にわたつて微小な密閉さ
れた隔室（ＭｉｃｒＯｓｅａＩｅｄｃＯｍｐａｒｔｍｅ
ｎｔｓ）を有し、この微小な密閉された隔室は親水性溶
媒系中の医薬を含有し、その親水性溶媒系中における医
薬の溶解度に対する親水性溶媒系と内部の生物学的に受
容しうるシリコーンポリマー素材との間の医薬の分配係
数の比率は１ないし１０−４ｍ１／Ｍｃｇであり、その
医薬は微小な密閉された医薬放出器が水性環境中にある
とき内部の生物学的に受容しうるシリコーンポリマー素
材および生物学的に受容しうるポリマー容器を通して治
療的に有効な一定の割合で拡散でき、かつ親水性溶媒系
は内部の生物学的に受容しうるシリコーンポリマー素材
および生物学的に受容しうるポリマー容器を通して拡散
しえないものである医薬放出器（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａＩｄｅｌｌｖｅｒｙｄｅｖｉｃｅ）に関する。

生物学的に受容しうるポリマー容器は、医薬の長期間投
与が必要な場合に、人間または動物の体腔中に、あるい
は皮膚の下または上に外科的に移植するのに寸法および
形状が適当な容器である。

たとえば、本発明に含まれる生物学的に受容しうるポリ
マー容器は、膣または子宮内の挿入用として適当であり
、それは眼球と眼腔との間の狭い境界中に挿入するため
の眼科用医薬放出器として適当であり、それは非経口投
与のために外科的に挿入でき、また消化管に対する医薬
の投与に適当である。この生物学的に受容しうるポリマ
ー容器は密閉されていてもされていなくてもよく、そし
て−後者の点において米国特許第３，７１０，７９５号
に記載された内部ポリマー素材を取り囲んだポリマー膜
とはつきり区別できる。たとえば、この容器はある長さ
の自由に曲る生物学的に受容しうる密閉あるいは非密閉
のポリマー管（ＰＯｌｙｍｅｒｔｕｂｊｎｇ）であり、
そしてまた内部の生物学的に受容しうるシリコーンポリ
マー素材の４０％ほどが露出されるように付加的な孔を
管の壁中に有しうる。生物学的に受容しうるポリマー容
器を形成するのに使用される物質は、医薬が調節された
速度で通過しうる薄い壁または被膜を形成しうるもので
ある。

適当なポリマーは生物学的および医薬的に相いれ、非ア
ルルギー性てあり、そしてその医薬放出器が接触する体
液または組織に不溶性であり、かつ非刺激性である。溶
解性ポリマーの使用は、その医薬放出器の溶解または侵
蝕が医薬の遊離速度、そしてまた除去に便利な場所に留
まる医薬放出器の可能性に影響を与えるので避けなけれ
ばならない。生物学的に受容しうるポリマー容器の製造
のための例示の物質は、ポリエチレン、ポリプロピレン
、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチル
アクリレートコポリマー、エチレン／ビニルアセテート
コポリマー、シリコンゴム、特に医薬品質のポリジメチ
ルシロキサン、ネオプレンゴム、クロル化ポリエチレン
、ポリビニルクロライド；ビニルアセテートとのビニル
クロライドコポリマー、ポリメタクリレートポリマー（
ヒドロゲル）、ビニリデンクロライド、エチレンおよび
プロピレン；ポリエチレンテレフタレート；ブチルゴム
；エピクロロヒドリンゴム；エチレン／ビニルアルコー
ルコポリマー；エチレン／ビニルアセテート／ビニルア
ルコールテルポリマー；エチレン／ビニルオキシエタノ
ールコポリマー等を包含する。最高の結果のためには、
生物学的に受容しうるポリマー容器は、室温以下のガラ
ス遷移温度を有する上記種類のポリマーから選択しなけ
ればならない。必要というのではないが、ポリマーは室
温である程度の結晶化度を有していてもよい。本発明の
生物学的に受容しうるポリマー容器の製造に特に好まし
いポリマーは次式〔式中、ｎは約５０００であり、そし
てＲはフェニル、炭素原子１ないし７個を含有するアル
キル基、ビニル、またはアリル、またはそれらのポリカ
ーボネートコポリマーである。

〕を有する。生物学的に受容しうるポリマー容器の製造
に適当なポリマーは、米国特許第３，２７９，９９６号
および第３，７１０，７９５号、そしてまたブロック（
ＢＩＯｃｋ）およびハスチングズ（Ｈａｓｔｉｎｇｓ）
によりプラス・チツク・マテリアルズ・イン・サージエ
リー（ＰｌａｓｔｉｃＭａｔｅｒｉａｌｓＩｎＳｕｒｇ
ｅｒｙ）第２版（１９７２年）、イリノイ州（Ｉｌｌｊ
ｎＯｊｓ）、スプリングフィルド市（Ｓｐｒｊｎｇｆｉ
ｅｌｄ）、チヤールズ●トーマス出版社（Ｃｈａｒｌｅ
ｓＴｈＯｍａｓＰｕｂｌｌｓｈｅｒ）に記載されてノい
る。望ましいポリマーは次の物理パラメーターにより特
徴づけられるが、それらに限定されない：内部の生物学
的に受容しうるシリコンポリマー素材は、たとえば次式
〔式中、Ｒ″は炭素原子１ないし７個を含有するアルコ
キシ基、炭素原子１−１０Ｓ１を含有するアルキル基、
フェニル、ビニルまたはアリルであり、そしてｍは約１
００−５０００である〕のシリコーンポリマーのような
室温架橋シリコーンゴム（ポリジメチルシロキサン）か
ら好適に製造される。

水および親水性溶媒中の医薬の飽和溶液はポリマーの架
橋化の前に高速攪拌によつて液体シリコーンポリマー全
体に分散される。ポリマーを架橋し、微小密閉隔室をそ
の素材全体にわたつて親水性溶媒一水および医薬で満た
す。この素材は予め成型された生物学的に受容しうるポ
リマー容器中でその場所て構成されえ、または素材は生
物学的に受容しうるポリマー容器として役立つポリマー
膜で予め成型および被覆されうる。生物学的に受容しう
るポリマーて素材を被覆する方法は米国特許第３７１０
７９５号中に記載されている。必ずというのではないが
望ましくはポリマーは次の物理的パラメーターによつて
特徴づけられる：親水性溶媒系は医薬を微小密閉隔室と
生物学的に受容しうるシリコンポリマー素材との間に分
配するのに役立つ。

親水性溶媒系は医薬と相いれう−るものでなければなら
ず、そしてポリマーまたは生物学的に受容しうるシリコ
ンポリマー容器に浸透するものであつてはならない。本
発明の親水性溶媒系は水および医薬の水溶性を増加させ
る水混和性溶媒からなる。グリコール、たとえばポリエ
チレングリコール プロピレングリコール、ブチレング
リコール、グリセロールホルマール、およびグリコフロ
ールが適当な溶媒であり、そして分子量約４００のポリ
エチレングリコールが好ましい。アミド、たとえばジメ
チルアセトアミドおよびＮ−（β−ヒドロキシエチル）
ラクタミドがまた溶媒と５て有用であり；エチルラクテ
ート、ジオキソラン類は他の望ましい医薬的に両立しう
るノ水混和性溶媒である。臨界的ミセル濃度以上の水性
濃縮物におけるイオン性および中性の表面活性剤は効果
的な親水性溶媒系である。エルワーシー（Ｐ．Ｈ．ＥＩ
ｗＯｒｔｈｙ）、フローレンス（Ａ．Ｔ．ＦｌＯｒｅｎ
ｃｅ）、およびマツクフアーラン（Ｃ．Ｂ．Ｍａｃｆａ
ｒｌａｒｌｅ）、ソルビリゼーシヨン●バイ●サーフエ
ース●アクチブ●エージエンツ（ＳＯｌｕｂｉ一１１ｚ
ａｔｉ０ｎｂｙＳｕｒｆａｃｅＡｃｔｉｖｅＡｇｅｎｔ
ｓ）、チヤツプマン●アンド●ホール（Ｃｈａｐｍａｎ
ａｎｄＨａｌり、１９錫、は医薬化学における表面活性
剤の使用およ”び選択を記載している。好ましい表面活
性剤はナトリウムドデシルサルフェート、ポリソルベー
ト類、セチルトリメチルアンモニウムプロマイド、およ
びセチルーピリジニウムクロライドによつて例示される
。生物学的に受容しうる内部シリコーンポリマー素材お
よび生物学的に受容しうるポリマー容器を通して浸透で
き、そして先に限定した溶解性の要求に適合する医薬は
長時間有効に投与できる。

式Ｉは医薬、親水性溶媒系および生物学的に受容しうる
シリコーンポリマー素材の間に要求される溶解性の関係
を説明する。医薬（Ｃ１）の溶解度は親水性溶媒系１０
７７！ｔ中に過剰量の粉末医薬を３７度Ｃで２橢間たえ
ず振盪することによつて測定される。

溶液を淵過し、そして医薬の含量を測定する。分配係数
（Ｋｂ）は、生物学的に受容しうるシリコンポリマー素
材物質の既知の表面部分を親水性溶媒系中の医薬の溶液
中に２柵間一定の振盪下に浸し、ついで溶媒系中に残留
する医薬の量を測定することによつて求められる。

Ｋｂ＝ｑ稈■Ｃｉ＝医薬の最初の濃度 Ｃ１＝医薬の平衡濃度 表１は分子量約４００を有するポリエチレングリコール
の親水性溶媒系中の１７β一エチニルー４ーエストレン
ー３β，１７β−ジオール３，１７ージアセテート（エ
タノジオール、ジアセテート）のＣ１、Ｋｂｌ放出速度
と放出のカイネチツクスとの間の関係を説明する。

広範囲の医薬が長時間にわたつて投与されうる。

ステロイド、アルカロイド、脂肪酸、および脂溶性ビタ
ミンは本医薬放出器の微小密閉隔室に含有させうる典型
的な薬剤である。本放出器によつて有利に投与できる代
表的医薬は次の通りである：エストロゲンニメストラノ
ール、エチニルエストラジオール、エストロン、エスト
ラジオール、エストラジオールー３−メチルエーテル、
ジエチルスチルベストロール、および類縁エストロゲン
ならびにそれらのエステル誘導体。

プロゲスチンニプロゲステロン、１７α一エチニルー４
−エストレンー３β，１７βージオールジアセテート、
１７α一エチニルー１１β−メチルー４−エストレンー
３β，１７β−ジオール３，１７ージアセテート、１７
α−アセトキシー１１β−メチルー１９−ノルブレグネ
ー４−エンー３−オンーｄ１−１７α−エチニルー１３
β一エチルー１１β−メチルゴンー４ーエンー３β，１
７β−ジオール３，１７ージアセテート、および類縁プ
ロゲスチンならびにそられの誘導体。

アンドロゲンニテストステロン、テストステロンプロピ
オネート、テストステロンフエニルアセテート、および
類縁アンドロゲンならびにそれらのエステル誘導体。

副腎皮質ホルモンニデソキシコルチコステロンアセテー
ト、プレドニソロン、およびそれらの誘導体。

利尿剤（ミネラルコルチコイド遮断剤）：７αーエトキ
シーカルボニルー１７−ヒドロキシー３−オキソー１７
α−プレグネー４−エンー２１−カルボン酸γ−ラクト
ン、１７−ヒドロキシー７β−メトキシカルボニルー３
−オキソー１７α−ブレグネー４ーエンー２１−カルボ
ン酸γ−ラクトン、および類縁利尿剤ならびにそれらの
誘導体。

ビタミンニビタミンＥ１ビタミンＫ１およびそれらの誘
導体。抗原虫剤：ニトロイミダゾール類たとえばメトロ
ニダゾール。更に、望ましいポリマー溶解性および遊離
特徴を有するが体液、酵素等によつて容易に加水分解さ
れる医薬の単純誘導体（たとえばエーテル、エステル、
アミド等）が使用できる。

医薬放出器中に包含される医薬の量は、特定の医薬、望
ましい治療効果、およびその放出器が治療を提供する時
間巾に依存し、可変である。

各種の寸法および形状における各種の放出器が各種疾病
の治療の投薬基準を提供するために意図される・ので、
その放出器中に包含される医薬の量には臨界的上限はな
い。下限または医薬の活性および放出器からのその放出
の時間巾に依存しうる。従つて、本放出器中に包含され
るべきまたはそれによつて放出されるべき医薬の治療的
有効量の範囲を限定することは実際的ではない。当業者
は、与えられた医薬の毒性水準および最小有効量をいか
にして決定するかを知つているであろう。

この情報により、適当な投薬形は、標準分析技術、たと
えばスペクトル分光分析または放射免疫分析による与え
られた医薬のインビボ溶出速度を測定することによつて
製造できる。放出器からの医薬のインビトロ拡散はチエ
ン（Ｃｈｉｅｎ）およびランパート（Ｌｌｍｂｅｒｔ）
の方法〔ジャーナル●オブ●ザ●フアーマシユーチカル
●サイエンス（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、６３、３
６５（１９７４）〕または米国特許第３，７１０，７９
５号に記載された方法によつて決定できる。本発明の好
ましい態様は、蓄積した弾性の回復応力を有する分子状
に配置された熱収縮した、伸張した重合性膜から構成さ
れる生物学的に受容しうるポリマー容器、その生物学的
に受容しうるシラステイツク（Ｓｉｌａｓｔｉｃ）ポリ
マー素材が全体に分布した１０−２００ミクロンの微小
密閉隔室を有する架橋シリコーンゴムの内部の生物学的
に受容しうるシリコーンポリマー素材からなり、該微小
密閉隔室は水および２０−７０％ポリエチレングリコー
ルからなる親水性溶媒系中の医薬を含有し、該微小密閉
隔室はシリコーンゴムが医薬を含有する親水性溶媒系と
混合された後にその場でシリコーンコムを架橋すること
によつて形成され、医薬は微小密閉医薬放出器が水性環
境内にあるとき内部の生物学的に受容しうるシリコンポ
リマー素材および生物学的に受容しうるポリマー容器を
通して治療的に有効な一定速度で拡散でき、該親水性溶
媒は生物学的に受容しうるシリコーンポリマー素材およ
び生物学的に受容しうるポリマー容器を通して拡散しえ
ないものである、微小密閉医薬放出器である。

本発明の最も好ましい態様は、次式 ル、炭素原子１−７個を含有するアルキル基、ビニルま
たはアリル、あるいはそれらのポリカーボネートコポリ
マーである〕のシリコーンポリマーから構成される生物
学的に受容しうるポリマー容器、次式〔式中、Ｒ″は炭
素原子１−７個を含有するアルコキシ基、炭素原子１−
１Ｃ＠を含有するアルキル基、フェニル、ビニルまたは
アリルであり、ｍは約１００ないし５０００である〕の
架橋シリコーンポリマーから構成される内部の生物学的
に受容しう”るシリコーンポリマー素材からなり、その
内部の生物学的に受容しうるシリコーンポリマー素材は
全体に分配された微小密閉隔室を有し、該微小密閉隔室
は水および２０〒７０％ポリエチレングリコールからな
る親水性溶媒系中の医薬を含有し、該微小密閉隔室はそ
れが医薬を含有する親水性溶媒系と乳化された後にその
場で液体シリコーンポリマーの架橋によつて形成され、
医薬は微小密閉医薬放出器が水性還境中にあるとき内部
の生物学的に受容しうるシリコーンポリマー素材および
生物学的に受容しうるポリマー容器を治療的に有効な一
定の速度て拡散でき、該親水性溶媒は内部の生物学的に
受容しうるシリコーンポリマー素材および生物学的に受
容しうるポリマー容器を通して拡散しえないものである
、微小密閉医薬放出器である。

親水性溶媒系中に医薬を含有する生物学的に受容しうる
シリコーンポリマー素材は次の如く製造される：水中の
４０％ポリエチレングリコール（分子量３８０−４２０
）２部を、エチノジオールジアセテートで、３７度Ｃに
おいて１紛間激しく攪拌しつつ飽和する。

この混合物にダウーコーニング（ＤＯｗ−ＣＯｒｎｉｎ
ｇ）によりシラステツク９医薬品質３８２エラストマー
（Ｓｉｌａｓｔｉｃ９ＭｅｄｉｃａｌＧｒａｄｅ３８２
ＥｌａｓｔＯｍｅｒ）として販売されている次式の液体
シリコーンポリマー６部を加え、そしてこの配合物を機
械攪拌機により１０００ｒ″Ｐｍで２粉間攪拌する。架
橋剤（オクタン酸第一スズ）０．０１５部を配合物に加
え、そして攪拌を２分間継続する。配合物をシリコーン
ゴム管（ＳｉｌｌｃＯｎｅｒｕｂｂｅｒｔｕｂｉｎｇ）
（内径３．１８Ｔ１ｒ！ＦＬｌ外径６．３５７７Ｉ７７
！、ダウーコーニングにより医薬品質シラステツク管Ｎ
Ｏ．６Ｏｌ−３６５として販売されている）中に入れる
。この管は次式のシリコーンポリマーである。

この系を１時間架橋し、ついで管を切断して、所望量の
医薬を有する医薬放出器を得る。

切断物の端部は封鎖または開いたままにでき、またより
高いがなお一定の放出速度を与えるために管の壁に付加
開口を設けることができる。この放出器は１日当りエチ
ノジオーノレジアセテート３１５．６ｍ１ｃｇ／ｃ＃！
を放出する。

エチノジオールジアセテー１・の次の医薬の１つの２部
への置換は指示する放出速度を提供する：１７α−アセ
トキシー１１β−メチルー１９−ノルプレグネー４−エ
ンー３，２０−ジオン
５１．８９本発明は、（ａ
）液体の生物学的に受容しうるシリコーンポリマー、お
よび医薬を含有する親水性溶媒系の混合物を乳化し、そ
して（ｂ）その場所で液体の生物学的に受容しうるシリ
コーンポリマーを架橋化して、生物学的に受容しうるシ
リコーンポリマー素材を形成させることからなり、該生
物学的に受容しうるシリコーンポリマー素材は全体に１
０ないし２００ミクロンの微小密閉隔室を有し、該微小
密閉隔室は医薬および親水性溶媒系を含有するものであ
る、生物学的に受容しうるシリコーンポリマー全体に医
薬を分配する方法を包含する。

好ましくは、本発明は、（ａ）次式 〔式中、Ｒ″は炭素原子１−７個を含有するアルコキシ
基、炭素原子１−Ｗ個を含有するアルキル基、またはア
リルであり、そしてｍは約１００−５０００である〕の
生物学的に受容しうる液体シリコーンポリマーと、水中
の２０−７０％ポリエチレングリコールの親水性溶媒系
中の医薬との混合物を乳化し：そして、（ｂ）その場所
で生物学的に受容しうる液体シリコ） −ンポリマーを
架橋して、全体に１０−２００ミクロンの微小密閉隔室
を有する生物学的に受容しうるシリコーンポリマー素材
を形成させることからなり；該微小密閉隔室は親水性溶
媒系中の医薬を含有するものである、生物学的に受容し
うるシリコーンポリマー全体に医薬を分配する方法を包
含する。

従つて、本発明は公知の医薬放出器における改善を包含
し、その改善は生物学的に受容しうるポリマー素材が全
体に１０−２００ミクロンの微小密閉隔室を有し、微小
密閉隔室が親水性溶媒系中の医薬を含有することからな
り、改善は時間の関数として医薬の放出速度の調節を提
供する。

医薬がポリマー中に包まれている多数の医薬放出器が知
られている。

米国特許第３２７９９９６号はシリコーンポリマー中に
包された医薬からなる医薬放出器を包含する移植物（１
ｍｐ１ａｎｔａｔｅ）を記載している。本放出器は、親
水性溶媒系中の医薬がシリコーンポリマー素材全体に分
配された微小密閉隔室中に含有されていることで特に区
別される。米国特許第３２７９９９６号は、インビポに
おいて医薬を含有する液体ポリマーのその場における重
合を記載しているが、医薬放出の速度を調節するための
、かつ微小密閉隔室の形成のための親水性溶媒はない。
微小密閉隔室の存在は、医薬を親水性染料に置換し、そ
して個々の微小密閉隔室中の染料の所在を顕微鏡で観察
することによつて確認された。シリコーンポリマー中に
高度に溶解性の医薬たとえばエチノジオールジアセテー
トは、適当な親水性溶媒を含有する微小密閉隔室が無い
場合、シリコーンゴムの移植物から時間の平方根（Ｔｌ
ｌ２）に比例する放出速度を有することがまた観察され
た。米国特許第３２７９９９６号中に記載された如き結
晶性医薬を含有するシリコーンゴムのカプセルは同様に
Ｔｌｌ２に比例する放出速度を有し、そ；して破壊され
たカプセルから生ずる過量投薬の内在的危険を有する。
そのような危険は本医薬放出器には存在しない。米国特
許第３７１０７９５号は、全体に分配された結晶性医薬
を有する内部のポリマー素材および内部このポリマー素
材を取り囲む外部のポリマー膜からなる医薬放出器を記
載している。

本放出器は親水性溶媒中の医薬が微小密閉隔室中に内部
のポリマー素材全体に含有される点で特に区別できる。
米国特許第３７１０７９５号中に記載された放出系は時
間クの平方根（ＴｌＩ２）に比例した速度で医薬を遊離
し、一方本発明の放出系においては医薬の放出速度は親
水性溶媒系の溶解度特徴を調節することによつてＴｌｌ
２ないしＴＯ（時間に無関係に）で変化しうる。３０−
６０％ポリエチレングリコールの使用は時間（ＴＯ）に
無関係な放出速度をもたらし、他方より大きな比率のポ
リエチレングリコールの使用はＴｌｌ２に比例した放出
速度をもたらす。

従つて、本系においては、時間に対する放出速度の関係
は適当な溶媒の選択によつて調節できる。本発明の放出
器は外部の膜によつて取り囲まれるべきではないことが
また認められる。事実、４０％までの内部素材が露出さ
れうる。内部素材の露出は、・時間に対する放出速度の
関係を変化させることなしに医薬の放出速度を有利に増
加させ、即ち、定速放出器においては、内部素材の露出
はより高いが一定の放出速度をもたらす。米国特許第３
５４５４豹号は、医薬を液体のシリコーンゴムと混合し
、ついでその場で液体のシラスチツクゴムを室温で架橋
することによつて製造される医薬放出器を記載している
。

それら放出器の医薬の放出速度は一般的にＴｌｌ２に関
連している。本放出器は、放出速度と時間との間の関係
が上記の如く調節しうる点において有利てある。以下の
実施例は本発明を説明するために示すものであつて、本
発明の精神または範囲を限定することを意図するもので
はない。当業者には、物質および方法の両方における種
々の変更を本開示の目的および意図を逸脱することなく
実施しうることは明らかであろう。以下に示す例を通し
て、別に指示しないかぎり温度は摂氏度（度Ｃ）であり
、そして物質の相対量は重量部である。重量部と容量部
との間の関係はグラムとミリリットルとの間の関係に等
しい。例１ 水中の４０％ポリエチレングリコール（分子量３８０−
４２０）２部を、エチノジオールジアセテート２部で、
３７度Ｃにおいて、１０分間激しい振盪により飽和した
。

この混合物に、ダウーコーニングによつてシラスチツク
９医薬品質３８２エラストマーとして販売されている次
式のシリコーンポリマー６部を加え、そしてこの配合物
を機械攪拌機により１０００ｒｍ１Ｐで２８分間攪拌し
た。

架橋剤オクタン酸第一スズ０．０１５部をこの配合物に
加え、そして攪拌を２分間継続した。配合物をシリコー
ンポリマー管（内径３．１８ｗｎ１外径６．３５Ｗｒ！
ｎ１ダウーコーニングにより医薬品質シラスチツク孜管
ＮＯ６Ｏｌ−３６５として販売されている）中に置いた
。この管は次式のシリコーンポリマーである。

この系を１時間放置し、そして医薬の所望量を有する医
薬放出器を提供するように管を切断する。例２ シラスチツク管を例１で製造した生物学的に受容しうる
内部ポリマー素材から取り除き、そして厚さ２ミルの分
子的に２軸性の熱収縮性ポリエチレン膜を通常の金属打
出し法を使用して内部素材の周りに打ち出した。

ついでシリコーンポリマー素材を打出し部位において２
片の熱収縮性ポリエチレンの間に、素材が膜によつて完
全に包み込まれるようにはさみ込んだ。膜をついで熱封
鎖し、そして素材の周辺に沿つて切断した。包み込まれ
た素材をついで約１４９度Ｃで３秒間加熱して、膜の収
縮が生じ、そして膜とシリコーンポリマー素材を含有す
る医薬との堅いそして密接な接触が生じた。熱収縮ポリ
エチレン膜は内部ポリマー素材を露出するために部分的
に取り除くことができて、若干高いが一定の放出速度を
提供する。

例３ 水中の４０％ポリエチレングリコール（分子量３８０−
４２０）２部の乳濁液を、１７α−アセトキシー１１β
−メチルー１９−ノルブレグネー４−エンー３，２０−
ジオン２部で、３７度Ｃにおいて、１紛間激しい振盪に
より飽和した。

この混合物に、ダウーコーニングによつてシラスチツク
９医薬品質３８２エラストマーとして販売されている室
温硬化シリコーンポリマー６部を加え、そしてこの配合
物を機械攪拌機により１０００ｒ′Ｐｍで２８分間攪拌
した。架橋剤（オクタン酸第一スズ）０．０１５部を配
合物に加え、そして攪拌を２分間継続した。生成した乳
濁液を、８２％エチレンおよび１８％酢酸ビニルから構
成された熱収縮性管中に置いた。管は前記の如き分子内
架橋と引続く分子配列によつて熱収縮性となるような型
のものてあつた。管の端部は熱封鎖またはプラグの挿入
によつて密閉できる。管を約１３８度Ｃに加熱した空気
に５−１聞２間さらすことによつて熱収縮させた。管は
いくつかの部分に切断でき、そして端部は密閉してもよ
く、密閉しなくてもよい。例４ 例２に示した方法に従い、エチノジオールジアｌセテー
トの代りにプロゲステロン２部を含有する生物学的に受
容しうるシラスチツクポリマー素材を、分子的に配列し
た熱収縮ラバー塩酸塩膜で予め準備した生物学的に受容
しうるシリコーンポリマー素材を包み、そして約１４９
度Ｃで５秒間熱収・縮することによつて、厚さ１ミリの
熱収縮性ラバー塩酸塩膜で包み込んだ。

例５ 例１の方法に従い、１７α−アセトキシー１１βーメチ
ルー１９−ノルプレグネー４−エンー３，２０−）ジオ
ンを含有する放出器を、エチノジオールジアセテートの
代りに該化合物２部を使用することによつて製造した。

この放出器は１７α−アセトキシー１１β−メチルー１
９−ノルプレグネー４−エンー３，２０−ジオンを１日
当り５１．８９ｎ１ｃｇ／ｃ！ｌの速度で放出した。例
６ 例１の方法に従い、デソキシコルチコステロンアセテー
トを含有する放出器を、エチノジオールジアセテートの
代りに該化合物２部を使用することによつて製造した。

この放出器はデソキシコルチコステロンアセテートを１
日当り５５．１ｍｃｇ／ＣＦｌｌの速度て放出する。例
７ 例１の方法に従い、１７−ヒドロキシー７−β−メトキ
シカルボニルー３−オキソー１７α−プレグネー４−エ
ンー２１−カルボン酸γ−ラクトンを含有する放出器を
、エチノジオールジアセテートの代りに該化合物２部を
使用することにより製造した。

この放出器は１７−ヒドロキシー７β−メトキシカルボ
ニルー３−オキシー１７α−プレグネー４−エンー２１
−カルボン酸γ−ラクトンを１日当に６３．０８ｍｃｇ
／Ｃｌｌの速度で放出する。例８例１の方法に従い、７
α−アセチルチオー１７−ーヒドロキシー３−オキソー
１７α−プレグネー４−エンー２１−カルボン酸γ−ラ
クトンを含有する放出器を、エチノ゛ジオールジアセテ
ートの代りに該化合物２部を使用することにより製造し
た。

この放出器は７α−アセチルチオー１７−ヒドロキシー
，６−オキソー１７α−プレグネー４−エンー２１−カ
ルボン酸γ−ラクトンを１日当り１８．２５ｍｃｇ／ｃ
！ｉの速度で放出する。例９ 例１の方法に従い、医薬放出器を、ダウーコー、ニング
によつてシラスチツク９医薬品質ＭＤＸ−４４２１０と
して販売されている液体シリコーンポリマー６部、なら
びに水中の４０％ポリエチレングリコール（分子量４０
０）２部中のエチノジオールジアセテート１．？および
メストラノール０．１部か５ら製造した。

例１０ 例１の方法に従い、医薬放出器を、ダウーコーニングに
よつてシラスチツク８医薬品質ＭＤＸ−４４２１０とし
て販売されている液体シリコンポリマー６部、ならびに
水中の４０％ポリエチレングリコール（分子量４００）
２部中のｄｌ−１７α一エチニルー１３β一エチルー１
１β−メチルゴンー４−エンー３β，１７β−ジオール
３，１７ージアセテート２部から製造した。

本発明は特許請求の範囲記載の医薬放出器および製法で
あるが、なお以下の態様をも包含するものである。

（１）生物学的に受容しうるポリマー容器として、生物
学的に受容しうるポリマー容器中に含有されそしてその
場で仕上げられた該内部の生物学的に受容しうるシリコ
ーンポリマー素材を有する切断したある長さの密閉され
ていない該自由に曲る医薬品質シリコーンポリマー管か
らなる、特許請求の範囲第１項の微小密閉医薬放出器。

（２）生物学的に受容しうるポリマー容器として、親水
性溶媒系としての医薬を飽和した水中の３０−６０％ポ
リエチレングリコール分子量３８０−４２０のよく攪拌
した乳濁液、医薬品質の室温硬化シリコーンポリマーエ
ラストマーおよびオクタン酸第一スズ架橋剤をその中に
入れることにより該生物学的に受容しうるポリマー容器
中に含有されそして仕上げられた該生物学的に受容しう
るシリコーンポリマー素材を有する切断したある長さの
密閉されていない該自由に曲る医薬品質シリコーンポリ
マー管かられる、特許請求の範囲第１項の微小密閉医薬
放出器。（３）医薬がプロゲスチンである、特許請求の
範囲第１項の微小密閉医薬放出器。

（４）医薬がエストロゲンである、特許請求の範囲第１
項の微小密閉医薬放出器。

（５）医薬が副腎皮質ステロイドである、特許請求の範
囲第１項の微小密閉医薬放出器。

（６）医薬が利尿剤である、特許請求の範囲第１項の微
小密閉医薬放出器。

（７）医薬がエチノジオールジアセテートである、特許
請求の範囲第１項の微小密閉医薬放出器。

（８）医薬が１７α−アセトキシー１１β−メチルー１
９−ノルプレグネー４−エンー３，２０−ジオンである
、特許請求の範囲第１項の微小密閉医薬放出器。（９）
医薬がプロゲステロンである、特許請求の範囲第１項の
微小密閉医薬放出器。

０Ｉ医薬がデソキシコルチコステロンである、特許請求
の範囲第１項の微小密閉医薬放出器。

（１１）医薬が１７−ヒドロキシー７β−メトキシカル
ボニルー３−オキソー１７α−プレグネー４−エンー２
１−カルボン酸γ−ラクトンである、特許請求の範囲第
１項の微小密閉医薬放出器。（ＩＺ医薬が７α−アセチ
ルチオー１７−ヒドロキシー３−オキソー１７α−プレ
グネー４−エンー２１−カルボン酸γ−ラクトンである
、特許請求の範囲第１項の微小密閉医薬放出器。

（１３）医薬がエチノジオールジアセテートおよびメス
トラノールまたはエチニルエストラジオールの組合せで
ある、特許請求の範囲第１項の微小密閉医薬放出器。

（１４）医薬がメトロニダゾールである、特許請求の範
囲第１項の微小密閉医薬放出器。

（１５）生物学的に受容しうるシリコンポリマー素材を
、切断したある長さの密閉されていない自由に曲る医薬
品質シリコーンポリマー管かられる生物学的に受容しう
るポリマー容器中、その場で仕上げることを特徴とする
、特許請求の範囲第２項の微小密閉医薬放出器の製造方
法。

（１６）親水性溶媒系としての医薬で飽和した水中の３
０−６０％ポリエチレングリコール分子量３８０−４２
０のよく攪拌した乳濁液、医薬品質の室温硬化シリコー
ンポリマーエラストマーおよびオクタン酸第一スズ架橋
剤をその中に入れることにより、生物学的に受容しうる
シリコーンポリマー素材を、切断したある長さの密閉さ
れてい，ない自由に曲る医薬品質シリコーン管からなる
生物学的に受容しうるポリマー容器中で仕上げることを
特徴とする、特許請求の範囲第２項の微小密閉医薬放出
器の製造方法。

（１７）医薬がプロゲスチンである、微小密閉医薬．放
出器の製造のための特許請求の範囲第２項の方法。

（１８）医薬がエストロゲンである、微小密閉医薬放出
器の製造のための特許請求の範囲第２項の方法。

（１９）医薬が副腎皮質ステロイドである、微小密閉医
薬放出器の製造のための特許請求の範囲第２項の方法。

（２ω 医薬が利尿剤である、微小密閉医薬放出器の製
造のための特許請求の範囲第２項の方法。（２１）医薬
がエチノジオールジアセテートである、微小密閉医薬放
出器の製造のための特許請求の範囲第２項の方法。

（２２）医薬が１７α−アセトキシー１１β−メチルー
１９−ノルプレグネー４−エンー３，２０−ジオンであ
る、微小密閉医薬放出器の製造のための特許請求の範囲
第２項の方法。

（２３）医薬がプロゲステロンである、微小密閉医薬放
出器の製造のための特許請求の範囲第２項の方法。

（２４）医薬がデソキシコルチコステロンである、微小
密閉医薬放出器の製造のための、特許請求の範囲第２項
の方法。

（２５）医薬が１７−ヒドロキシー７β−メトキシカル
ボニルー３−オキソー１７α−プレグネー４−エンー２
１−カルボン酸γ−ラクトンである、微小密閉医薬放出
器の製造のための特許請求の範囲第２項の方法。

（２６）医薬が７α−アセチルチオー１７−ヒドロキシ
ー３−オキソー１７α−プレグネー４−エンー２１−カ
ルボン酸γ−ラクトンである、微小密閉医薬放出器の製
造のための特許請求の範囲第２項の方法。

（２７）医薬がエチノジオールジアセテートおよびメス
トラノールまたはエチニルエストラジオールの組合せで
ある、微小密閉医薬放出器の製造のための特許請求の範
囲第２項の方法。

（２８）医薬がメトロニダゾールである、微小密閉医薬
放出器の製造のための特許請求の範囲第２項の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 微小な密閉された獣医用医薬放出器であつて、式▲
   数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは約５０００であり、Ｒはメチルである）を
   有する自由に曲る医薬品質のシリコーンポリマー中空管
   から構成される生物学的に受容しうるポリマー容器を含
   み、この容器の管壁には各末端が密閉されていない場合
   に、この容器内部に含有されている生物学的に受容しう
   るシリコーンポリマー素材の４０％までを露出させるほ
   どの多くの孔があり、前記生物学的に受容しうるシリコ
   ーンポリマー素材は式▲数式、化学式、表等があります
   ▼ （式中、Ｒ′は１乃至７個の炭素原子を有するアルコキ
   シ基、１乃至１０個の炭素原子を有するアルキル基、フ
   ェニル、ビニルもしくはアリルであり、ｍは約１００−
   ５０００である）を有し、この生物学的に受容しうるシ
   リコーンポリマー素材は全体にわたつて１０−２００ミ
   クロンの微小な密閉された隔室を有し、この微小な密閉
   された隔室は医薬を飽和した親水性の溶媒系として分子
   量３８０〜４２０を有するポリエチレングリコールの水
   中３０〜６０％溶液を含有し、その親水性溶媒系中にお
   ける医薬の溶解度に対する親水性溶媒系と内部の生物学
   的に受容しうるシリコーンポリマー素材との間における
   医薬の分配係数の比率は１乃至１０＾−＾４（ｍｌ／ｍ
   ｃｇ）であり、前記医薬はこの微小な密閉された医薬放
   出器が水性環境中に置かれた時、内部の生物学的に受容
   しうるシリコーンポリマー素材および生物学的に受容し
   うるポリマー容器を通つて一定の割合で拡散することが
   でき、かつ前記親水性溶媒系の内部の生物学的に受容し
   うるシリコーンポリマー素材および生物学的に受容しう
   るポリマー容器を通つて拡散することができないもので
   ある微小な密閉された獣医用医薬放出器。 ２ 微小な密閉された医薬放出器の製造方法であつて、
   式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは約５０００であり、Ｒはメチルである）を
   有する自由に曲る医薬品質のシリコーンポリマー中空管
   から構成される生物学的に受容しうるポリマー容器を含
   み、この容器の管壁には各末端が密閉されていない場合
   に、この容器内部の生物学的に受容しうるシリコーンポ
   リマー素材の４０％までを露出させるほどの多くの孔が
   あり、前記生物学的に受容しうるシリコーンポリマー素
   材は式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′は１乃至７個の炭素原子を有するアルコキ
   シ基、１乃至１０個の炭素原子を有するアルキル基、フ
   ェニル、ビニルもしくはアリルであり、ｍは約１００−
   ５０００である）を有し、この生物学的に受容しうるシ
   リコーンポリマー素材は全体にわたつて１０−２００ミ
   クロンの微小な密閉された隔室を有し、この微小な密閉
   された隔室は医薬を飽和した親水性の溶媒系として分子
   量３８０〜４２０を有するポリエチレングリコールの水
   中の４０〜６０％溶液を含有し、その親水性溶媒系中に
   おける医薬の溶解度に対する親水性溶媒系と内部の生物
   学的に受容しうるシリコーンポリマー素材との間におけ
   る医薬の分配係数の比率は１乃至１０＾−＾４（ｍｌ／
   ｍｃｇ）であり、前記医薬はこの微小な密閉された医薬
   放出器が水性環境中に置かれた時、内部の生物学的に受
   容しうるシリコーンポリマー素材および生物学的に受容
   しうるポリマー容器を通つて一定の割合で拡散すること
   ができ、かつ前記親水性溶媒系は内部の生物学的に受容
   しうるシリコーンポリマー素材および生物学的に受容し
   うるポリマー容器を通つて拡散することができないもの
   である微小な密閉された医薬放出器の製造に当り、ａ
   医薬を含有する親水性溶媒系および生物学的に受容しう
   る液体シリコーンポリマーを乳化し、ｂ その場で前記
   生物学的に受容しうる液体シリコーンポリマーを架橋し
   て、全体にわたり１０−２００ミクロンの微小な密閉さ
   れた隔室を有する生物学的に受容しうるシリコーンポリ
   マー素材を形成させ、次いでｃ この生物学的に受容し
   うるシリコーンポリマー素材を生物学的に受容しうるポ
   リマー容器中に入れることを特徴とする上記微小な密閉
   された医薬放出器の製造方法。