JPS6059239B2 - ペニシリンの炭素類似体の製法 - Google Patents

ペニシリンの炭素類似体の製法

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JPS6059239B2
JPS6059239B2 JP56199973A JP19997381A JPS6059239B2 JP S6059239 B2 JPS6059239 B2 JP S6059239B2 JP 56199973 A JP56199973 A JP 56199973A JP 19997381 A JP19997381 A JP 19997381A JP S6059239 B2 JPS6059239 B2 JP S6059239B2
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペニシリン誘導体に関し、更詳しくは６−アミ
ノペニシラニン酸の炭素類似体、ならびにそれらの生物
活性誘導体に関する。
６−アミノペニシラニン酸およびそのペニシリン誘導体
が工業的に合成されたのは米国特許第３１５９６１７号
に記載されたものが最初である。
６ーアミノペニシラニン酸誘導体の大多数はこの酸のア
ミノ基に種々の基を導入して得られている。
すなわちアシル基、イソシアネート、イソチオシアネー
ト、ハロゲン化合物、メチルイソユリヤ、エチレンオキ
サイド、エチレンイミン等の６−アミノペニシラニン酸
のアミノ基に導入して、生物活性のあるものも、ないも
のも得られている。６−アミノペニシラニン酸誘導体の
多くが、殊にアシル化によつて得られる誘導体が有用な
医薬となつている。
たとえばアンピシリンそよびカルペニシリンはある種の
グラム陰性菌に対して広い活性をもつており、一方メチ
シリンはある種の抵抗性ブドウ状球菌に対して良好な活
性を示す。新規な、生物活性のある６−アミノペニシラ
ニン酸誘導体を見出さんとして、アミノ基に新らしい基
を導入し、更にこれを変性することが試みられた。セフ
アロスポリンの構造解明が刺戟となつて６−アミノペニ
シラニン酸のチアゾリジン部分の変性も試みられた。セ
フアロスポリンは天然から採取し難く、今田医薬用には
殆んどペニシリンから変換した得ている。そこで化学的
に敏感なβ−ラクタム部分を傷付けないで、チアゾリジ
ン環を、ジヒドロチアゾリジン環に変換する研究に注力
された。これらの研究はＤ．Ｈ．Ｒ．バートンおよびＴ
．Ｇ．サムエスによつてＰｒＯｃ．Ｒ．ＳＯｃ．ＬＯｎ
ｄ．Ｂ，ｌ７９３４５（１９７１）に記載されている。
このほか、β−ラクタム部分を変性して６−アミノペニ
シラニン酸を変性することも試みられたが、この方法は
比較的少なく、置換基を変えることあるいはベナム系に
おけるＣ−６炭素の立体化学に絞られており、４個の型
の変性反応、アシル化、エピメリ化、アルキル化および
ジアゾ化反応が報告されている。エピメリ化反応のひと
つの成功例がＣ．Ｅ．グトフスキー，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ
．，ｌ９７Ｏ，ｌ７７９と１８６３によつて報告されて
いる。
しかしこのペニシリンはエピメリ化したＣ−６の置換基
が生物活性をなくしている。このＣ−６位におけるアル
キル化に関しての殆んどの試みはＣ−６にαメチル基を
導入すると抗生能力を与えるという以前の予言に基づい
て、αアルキル基を導入することであつた。ベンツアル
デヒドおよびホルムアルデヒドによるＣ一６におけるペ
ニシリン核の直接、間直のαヒドロキシアルキル化反応
はＲ．ライナーをＰ．ジーラー，ＨｅＩｖ．Ｃｈｉｍ．
Ａｃｔａ５ｌ，ｌ９Ｏ５（１９６８）によつて報告され
ている。これらの誘導体および他のαアルキル化誘導体
はいくらかの生物活性を示すが、よく知られているペニ
シリンＧよりも相当活性が低い。鉱酸の存在下、硝酸ナ
トリウムによる６−アミノペニシラニン酸の脱アミノ化
反応はＣ−６において転化してＣ−５およびＣ−６のプ
ロトンがトランス配位となつてしまう。この反応をハロ
ゲン酸の存在下に行なうと６−ｖ田ゲン化生成物が得ら
れる。６−アミノペニシラニン酸を酸素酸の存在下に硝
酸ナトリウムで脱アミノ化する方法はＴ．ハウザーとＨ
．Ｐ．シッグ，Ｈｅｌｖ，Ｃｈｉｍ，ＡＣｔａ，５Ｏ，
ｌ３２７（１９６７）によつて報告されている。
このような、酸素酸の存在下では６α−ヒドロキシペニ
シラニン酸はベンジルエステルとして単離され、、それ
は更にペニシリンのＶのα酸素類似体である６α−フエ
ノキシアセトキシペニシラニン酸に変る。このものは生
物活性を示さない。本発明は前記６α−ヒドロキシペニ
シラニン酸のエステルが生物活性に不活性であるという
発見に基づいており、それは６−オキソペニシラニン酸
エステルに変換することができ、得られたエステルは６
−β−アミノペニシラニン酸の炭素類似体に変換するこ
とができる。
これらに類似体は、それらの誘導体と同じく、生物活性
である。６−オキソペニシラニン酸のエステルは６−α
ーヒドロキシペニシラニン酸の対応する生物不活性エス
テルのジイソプロピル●カーボジイミド／ジメチルスル
ホキサイド酸化によつて得られる。
また炭素類似体は６−オキソペニシラニン酸のエステル
を適当なアシルメチレントリフェニルホスホランでＷＩ
ＴＴＩＧ？応を起し、ついで新しらしく生じな二重結合
を飽和し、保護していたエステル基を外すことによつて
得られる。上述のように６α−ヒドロキシペニシラニン
酸はハウザーおよびシツグ等のプロセスに従つて、６−
βアミノペニシラニン酸を硝酸ナトリウムと過塩素酸ま
たは硫酸のような酸とで脱アミノ化することによつて得
られる。
この６α−ヒドロキシペニシラニン酸は生物不活性で、
エステルとして単離される。好ましいのは、フェニルジ
アゾメタンと反応してベンジルエステルとすることであ
るが、他のエステルでも、簡単に外すことができ、薬学
的に有用なブロックする基ならば使用できる。説明し易
いので、ベンジルエステルに例をとると、６α−ヒドロ
キシペニシラニン酸のベンジルエステルはＫ．Ｅ．フア
イツナーおよびＪ．Ｇ．モフアツト，Ｊ．Ｏｆｔ）１ｅ
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ０ｃ．，８５，３０２７（１９６３
）に記載された操作法に従つてジメチルスルホキサイド
中、ジイソプロピル●カーボジイミドによつて酸化し、
ベンジル６−オキソペニシラネートする。この物質は６
β−アミノペニシラニン酸およびそれらの生物活性誘導
体の炭素類似体を生成するための出発物質である。上記
のように、ベンジル６−オキソペニシラネートを生成す
るための既述の反応は６−オキソペニシラニン酸の他の
エステルの生成にも使用でき、従つて本発明の目的に対
し、６−オキソペニシラニン酸エステルの一般式は下記
のように表わされる。
ここにＲ１は薬学的に有用で、簡単に外し得る保護基で
ある。
このような基としては（１）メチル、ベンジルおよびβ
，β，β一トリクロロエチルのようなアルキル、ジクロ
ルアルキル、アリル、アルカリルおよびアラルキル、（
２）Ｐ−メトキシフエナシルおよび２，５−ジメトキシ
フエナシルのような環に置換基を有しまたは有しないフ
エナシル、（３）ナトリウム、カリウム、Ｎ−エチルピ
ペリジンおよびジシクロヘキシルアミンのような塩およ
び（４）トリメチルシリルのような有機シリコン基が挙
げられる。ここに挙げた基のあるものは、他の基よりも
外し難いこともあるが、殆んどの基はペニシリンの類似
した反応において保護基として使用され、適用した基に
合つた操作法に従つて外せばよい。６−オキソペニシラ
ニン酸のエステル〔１〕は本発明の炭素類似体を生成す
るための出発物質である。
これらの炭素類似体はエステルに次式で表わされるアシ
ルメチレントリフェニルホスホランをＷＩＴＴＩＧ反応
することによつて生成する。〔■〕 （Ｃ６Ｈ．
）３Ｐ＝ＣＨＲｌｌここにＲｌｌは水素または（１）フ
エナセチル、フェノキシアセチル、２，６ージメトキシ
ベンゾイル、α一カルボキシフェニルアセチル、α−ア
ミノフェニルアセチルおよびチロシルのような有機カル
ボン酸ラジカル、（２）カルボメトキシ、カルボベンゾ
イロキシおよびカルボβ，β，β一トリクロロエトキシ
のような有機カルボニル酸ラジカル、および（３）有機
スルホン酸ラジカルから選ばれた有機酸ラジカルを示す
。ＷＩＴＴＩＧ反応の生成はオーガニック・りアクショ
ン１４，ｐｐ．２７０−４９０に記載されている。炭素
類似体およびその誘導体を生成する反応式を次に示す。
この式には特定した例を示しているが、これは単に説明
のために書いたに過ぎない。ベンジルー６−オキソペニ
シラネートからペニシリンＶ（フェノキシメチルペニシ
リン）の炭素類似体を製造する楊合は次のようである。
上記反応式で、ベンジル６−オキソペニシラネート〔■
〕はフェノキシアセチルメチレントリフェニルホスホラ
ン〔■〕とＷＩＴＴＩＧ反応してベンジル６β−フエノ
キシアセチルメチレンペニシラネート〔Ｘ〕を与える。
この生成物は幾何異性体の混合物と思われ、酸化白金上
て水素化すると、飽和された異性体が得られる。ベンジ
ル６β−フエノキシアセチルメチルペニシラネート〔■
〕を活性炭にのせたパラジウム上で水素化分解すると６
β−フエノキシアセチルメチルペニシラニン酸〔■〕が
得られる。この物質がペニシリンｖの炭素類似体である
。この６β−フエノキシアセチルメチルペニシラニン酸
〔■〕については酸基が反応性であり、別の誘導体の生
成に使用できる。
更にＷＩＴＴＩＧ試薬を選択して６−Ｃ位における置換
基が選択できるので、６β−アミノペニシラニン酸の炭
素類似体の誘導体は次の一般式で表わされる。ここにＲ
１およびＲｌｌは前記定義と同じである，６−アミノペ
ニシラニン酸の炭素類似体は夛反応式によつて生成する
。
上記の遊離酸〔ｘ■〕が６−アミノペニシーン酸の炭素
類似体である。
エステル化すると冫のような相当する誘導体となる。こ
こにＲ１は前記に同じである。
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
ベンジル６α−ヒドロキシペニシラネートこの化合物は
ハウザーおよびシツグの方法で調製した。
粗製物をベンゼンで再結晶して融点１６２一１６３粗（
文献値１５７−１６０し）、α芭５＝＋２０００（Ｃ＝
０．６２，メタノール）（文献値＋１９１＝（Ｃ＝０．
５３，メタノール））；ＩＲとＮＭＲスペクトルも文献
に一致した。ベンジル６−オキソペニシラネート フアイツナーとモフアツトのＤＭＳｑ唆化法を使つてベ
ンジル６α−ヒドロキシペニシラネートをベンジル６−
オキゾペニシラネートに変換した。
ベンジル６α−ヒドロキシベニシラネート（９ｙ，２９
．３０ミリモル）を１２０ｍ１のジメチルスルホキサイ
ドに溶かした。ピリジン（２．３７ｍ１，２９．３０ミ
リモル）とトリフロロ酢酸（１．１０ｍ１，１４．６５
ミリモル）を加えた。溶液をかくはんしつつ、これにＮ
，Ｎｌージイソプロピルカルボジイミド（１１．３０ｙ
，８７．９０ミリモル）をゆつくり加え、１′ＩＶｉｌ
間かくはんを続けた。蒸留水（２３ｍ１）をかくはんし
た反応混合物に滴下して過剰のカルボジイミドを消化し
た。得られた混合液を洒過して固形のＮ，，Ｎｌ−ジイ
ソプロピルユリヤを除去した。泊過物に８００ｍ１のベ
ンゼンを加え、溶液を８００ｍ１の水で３回洗浄しジメ
チルスルホキサイドを除去した。得られたベンゼン溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ベンゼンを蒸発して
、黄色の油を得、真空ノ中に貯えると部分的に固化した
。このものは、シアノヒドリンの生成によつて測定して
ベンジル６ーオキソペニシラネートを５４％含んでいた
。この粗製物を精製しないで次の工程に使つた。しかし
純ベンジル６−オキソペニシラネートは−２つのカラム
クロマトグラフによつて単離できる。
先づ粗組物４ｙを硅酸カラム（２００ｇ）でクロマトグ
ラフに展関し、過剰のメチレンクロライドでジイソプロ
ピルユリヤとその他の狭雑物を流し出した。それから流
出溶剤をジエチルエーテフル／メチレンジクロライドの
１１硯合物に変えて部分的に精製されたベンジル６−オ
キソペニシラネート（２．５９）を洗い出した。この生
成物（１ｆ）をもう一度硅酸（５０′）の第２カラムで
、ジエチルエーテル／メチレンジク口ライト１１２或出
剤を用いて精製した。
留分（８ｍ１）を集めてＴＬＣで確認した。留分３１か
ら５０までを合一して溶媒を蒸発した。残つた黄色の油
は１顛Ｈｆで蒸発すると固化し、ベンジル６−オキソベ
ニシラネート０．５ｙが得られた。Ｒｆ＝０．１９（１
：２５Ｅｔ２０／ＣＨ２Ｃｌ．）； 〔α〕芭５＝＋１
８６℃（Ｃ＝０．９２，Ｃ６Ｈ６）；１Ｒ（膜）１８３
０，１７８０，１７３５ｃ！ｎ−１，ＮＭＲ（ＤＣＣｌ
３）７．４０ｐｐｍ（Ｓ９５Ｈ）？５．８５ｐｐｍ（Ｓ
，ｌＨ），５．３０ｐｐｍ（Ｓ，２Ｈ），４．８７ｐｐ
ｍ（Ｓ，ｌＨ），１．５５ｐｐｍ（Ｓ，３Ｈ），１４８
ｐｐｍ（Ｓ，３Ｈ）。元素分析値はＣｌ５Ｈｌ５ＮＯ４
Ｓ（３０５．４０）としての計算値Ｃ５９．ｌＯ，Ｈ４
．９６，Ｎ４．５９，ＳｌＯ．５Ｏに対して測定値Ｃ５
８．９７，Ｈ５．Ｏ７，Ｎ４．５３，ＳｌＯ．６Ｏ。Ｗ
ＩＴＴＩＧ反応 カルボベンジルオキシメチレントリフェニルホスホラン
、ベンゾ゛イルメチレントリフエニルホスホランおよび
フェノキシアセチルメチレントリフェニルホスホランは
入手し易いトリフェニルアルキルホスホニウムクロライ
ドに水酸化ナトリウムを作用して調製した。
フェニルアセチルメチレントリフェニルホスホランは、
ベストマン、アルナソン等の方法によつて、フェニル、
フェニルアセテートとメチレントリフエニルホスホラン
ンを用いて作つた。１−クロロー３−フェノキシアセト
ン エチルエーテル（４００ｍ１）にジアゾメタン（約６ｇ
＝０．１４１ミリモル）を溶かしフェノキシアセチルク
ロライド（１１．９６ｙ＝０．０７モル）をエチルエー
テル（５０ｍ１）に溶かしたものを添加した。
混合物を同温度で更に２時間かくはんし、一夜室温に放
置した。それから５．５Ｎ塩酸（２５ｍ１，０．１３７
モル）を１６−２０℃１１紛間かかつてかくはんしつつ
添加した。混合物を更に４時間かくはん後、分液し、エ
ーテル層を８０ｍ１の水で３回洗い、無水硫酸．て乾燥
した。溶媒を除去して、粗製物黄色の油１３ｇ（１００
％）を得た。１Ｒ（膜、ｄ−１）１７４０，１５９５，
１４９５，２１４０；ＮＭＲ（ＤＣＣｌ３，ｐｐｍ）７
．４０一６．７０（Ｍ，５）１），４．６０（Ｓ，２Ｈ
），４．２５（Ｓ，２Ｈ），この生成物はフェノキシア
セチルメチルトリフェニル●ホスホニウム●クロライド
を調製するのに精製せずに使つた。
フェノキシアセチルメチルトリフェニルホスホニウム●
クロライド１−クロロー３−フェノキシアセトン（１３
ｙ，０．０７モル）をクロロホルム２０ｍ１に溶かし、
これにトリフェニルホスフィン（１９．７ｇ，１当量）
をクロロホルム３０ｍ１に溶かして室温で混合した。
混合物を５分間軽くかくはんし、ベンゼン２０ｍ１を添
加した。溶媒の大部分を蒸発させると白色結晶の化合物
が出た。これを吸引して集め、ベンゼンで洗つた。第２
、第３の析出物を洗浄液を蒸発して集めた。総収量は２
３ｙ（７３％）で、９００で溶融するノことなく昇華し
た。１Ｒ（ＫＢｒ，（１−１）３４５０一３２８０，２
７７０，１７２０，１５９５，１５８５，１４８５，１
４３５，１２２０，１１１０，１０３０；ＮＭＲ（ＤＣ
Ｃｌ３，ｐｐｍ）８．２０−６．８０（Ｍ，２２Ｈ），
５．３０（Ｂｒ，２Ｈ）。
フェノキシアセチルメチレントリフェニルホスホランフ
ェノキシアセチルメチルフェニルホスホニウムクロライ
ド（１０ｙ，２２．４０ミリモル）を２５０ｍ１の水中
に懸濁し、指示薬としてフエノールフタレンの結晶を少
し加えた。
水酸化ナトリウム（５％）・を、激しくかきまぜながら
ピング色となるまで滴下した。白色固体を集めて水洗し
、デシケ−ター中て乾かした。９ｙ（９８％）を得た。
Ｍｐｌ２７−１２８．５；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃ７ｎ−１）
１５９５，１５８０，１５４０，１４８０，１４３５，
１４００，１２２５，１１０５，１０４５，８７０；Ｎ
ＭＲ（ＤＣＣｌ３，ｐｐｍ）７．９０−６．９０（Ｍ，
２ｌＨ），４．５３（Ｓ，２Ｈ）。ＷＩＴＴＩＧ反応 ６−０ＰＡベンジルエステル、ベンジルー６−オキソペ
ニシラネートをベンゼン中で上記のＷＩＴＴＩＧ試薬の
各々１．２当量とともに４０時間還流した。
黄色の溶液は暗褐色に変つた。溶剤を蒸発して得た黒色
の油を硅酸カラムで、Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ。ｌｌ２５
で流出した分けた。付加物を含む褐色の油が得られた。
この付加物をメチレンクロライド中で活性炭で処理し、
硅酸上Ｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２ｌｌ５Ｏのクロマトグラフ
で分け黄色油状生成物を得た。ベンジル６−ベンゾイル
メチレンペニシラネートこの化合物は黄色の油として６
４％の収率で単離された。
Ｒｆ＝０．７５（Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２ｌｌ５Ｏ）
；釈（膜，Ｃ７Ｆ！−１）１７７０，１７４０，１６９
０，１６３５，１５９５，１４５０：ＮＭＲ（■℃１３
，ｐｐｍ）８．０７−７．３０（Ｍ，ｌｌＨ），６．１
２（Ｄ，ｌＨ，ｊ＝１），５．２２（Ｓ，２Ｈ），４．
６０（Ｓ，ｌＨ），１．６０（Ｓ，３）１），１．４５
（Ｓ，３Ｈ）。ベンジル６−フエノキシアセチルメチレ
ンペニシラネートこの化合物は黄色の油として６２％の
収率で単離された。
Ｒｆ＝０．６５（Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ。ｌ′２５）〔
α〕？＝＋２７９６（Ｃ＝１．２０，ＣＨＣ１３）；訳
（膜，礪−１）１７７５，１７３５，１７１５，１５９
５，１４９０；ＮＭＲ（ＤＣＣｌ３，ｐｐｍ）７．４０
−６．７０（Ｍ，ｌｌＨ），６．０５（Ｄ，ｌＨ，ｊ＝
１），５．１５（Ｓ，２Ｈ），４．７０（Ｓ，２ｌ（）
，４．６５（Ｓ，ｌＨ），１．５５（Ｓ，３ｌ（）；１
．４０（Ｓ．３ＦＩ）。元素分析、Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ５
Ｓ（４３７．５１）としての計算値Ｃ６５．９５；Ｈ５
．３Ｏ；Ｎ３．２Ｏ；Ｓ７．３２、測定値Ｃ６５．７７
；Ｈ５．４Ｏ；Ｎ３．３ｌ；Ｓ７．４ｌ。
ベンジル６−ベンゾイルメチレンペニシラネートの水素
化ベンジル６−ベンゾイルメチレンペニシラネート（０
．９２ｑ，２．２６ミリモル）を酢酸エチル１００７７
！１中、酸化白金１．６Ｖの存在下で室温、１気圧下１
０時間で水素化した。
セライトケーキを通してろ過したがｐ液はコロライド状
白金粒子のためになお褐色であつた。活性炭で処理して
蒸発し、黄色の油（イ）．７５ｙ））を得、硅酸カラム
ーＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２ｌｌ５Ｏで分けてベンジル６
−ベンゾイルメチルペニシラネートを得た。ベンジル６
−ベンゾ゛イルメチルペニシラネートカラムの初めの留
分から大部分の成分が得られ、これはベンジル６−ベン
ゾイルメチルベニシラネート（５１Ｃ）のシスとトラン
ス異性体の混合物であることがＮＭＲでわかつた。
０．４５Ｖ（４８．５％）あつた。
Ｒｆ＝０．４５（Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２ｌｌ５Ｏ）。
シスとトランスの異性体を分けるために、黄色のこの油
を硅酸上Ｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２ｌｌ５Ｏクロマトグラフ
を用い、留分を集めてＮＭＲてチェックした。シス／ト
ランス比が初めての留分で２〜１、後の留分で１９１３
であつた。シス／トランスニ１９１７のＮＭＲスペクト
ルの相対積分値をＰｐｍで示すと８．０５−７．２０（
Ｍ，９７，芳香族プロトン），５．７０（Ｄ，６．６，
ｊ＝４．５，シス異性体のＣ−５プロトン），５．２０
（Ｓ，ｌ７．５，ベンジルプロトン）５．１０（Ｄ，２
．４，ｊ＝１．５，トランス異性体のＣ−５プロトン）
，４．５２（Ｓ，２４，トランス異性体のＣ−３プロト
ン），４．４８（Ｓ，６．６，シス異性体のＣ−３プロ
トン），４．３０−３２．５（Ｍ，２６，ケトンによる
Ｃ−６プロトン），１．６０−１．４０（ＤＯｖｅｒｄ
，５４ジメチルの１対のプロトン）；ＩＲ（膜，Ｃ７Ｒ
一１））１７７０，１７４０，１６８０，１６００，１
４５００元素分析Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ４Ｓ（４０９．４９
）としての計算値Ｃ６７．５Ｏ，Ｈ５．６６，Ｎ３．４
２，Ｓ７．８２，測定値Ｃ６７．７Ｏ，Ｈ５．７ｌ，Ｎ
３．３６，Ｓ７．７６。ベンジル６−フエノキシアセチ
ルメチルペニシラネートベンジル６−フエノキシアセチ
ルメチレンペニシラネート（２．６５ｆ，６．０７ミリ
モル）を酢酸エチル２００ｍ１中、酸化白金（４．３ｙ
の存在下で、室温、１気圧、５時間で水素化した。
コロイド状白金粒子を、ベンジル６−ベンゾイルメチル
ベニシラネートの調製のときに記載したように、活性炭
で処理した除いた。硅酸カラムーＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ
２ｌｌｌＯで分けて３部分を集めた。最初の部分は０．
７５ｙ，２９％収率で、ＮＭＲスベクトルルでシス／ト
ランス比４〜１の異性体混合物であることを示した。第
２の部分は純粋なシス異性体で、０．０２ｙ１飽和生成
物の全収量の３％であつた。第３の部分は２，２−ジメ
チルー３−カルボベンジルオキシー６−フェノキシアセ
チルメチルー７−オキソー２，３，４，７−テトラヒド
ロー１，４−チアゼピン（５２ｄ）で０．２０ｙ，７．
５％収率であつた。ＩＲ（膜，Ｃｍ−１）３３１０，１
７３５，１６２５，１６００，１５５０−１５００，１
２００，９１０；ＮＭＲ（ＤＣＣｌ３，ｐｐｍ）７．３
５−６．４０（Ｍ，ｌ２Ｈ），５．２０（Ｓ，２Ｈ），
４．７０（Ｓ，２Ｈ），４．３２−４．２５（Ｄ，ｌＨ
，ｊ＝５），３．７３−２．９２（Ｑ，硅，ｊ＝１６）
，１．４５（Ｓ，３Ｈ），１．３８（Ｓ，３Ｈ）。
このシス異性体すなわちベンジル６β−フエノキシアセ
チルメチルペニシラネートは淡黄色の油で、Ｒｆ＝０．
７５（Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２ｌｌｌＯ）〔α〕？＝＋
１４８７（Ｃ＝０４６，ＣＨＣ１３）；１Ｒ（膜，α−
１）１７７０，１７３５，１５９５，１４９０；ＮＭＲ
（ＤＣＣｌ３，ｐｐｍ）７．５０−６．８０（Ｍ，ｌＯ
Ｈ），５．６５（Ｄ，ｌＨ，ｊ＝４．２），５．２０（
Ｓ，２Ｈ），４．６０（Ｓ，２Ｈ），４．４５（Ｓ，ｌ
Ｈ），４．３０−３．８５（Ｍ，ｌＨ），３．２５−３
．１２（Ｄ，２Ｈ，ｊ＝８），１．５８（Ｓ，３Ｈ），
１．４２（Ｓ，３Ｈ）。元素分析、Ｃ２４Ｈ５ＮＯ５Ｓ
（４３９．５２）としての計算値Ｃ６５．６Ｏ，Ｈ５．
７４，Ｎ３．ｌ９，Ｓ７．２８，測定値Ｃ６５．４Ｏ，
Ｈ５．９Ｏ，Ｎ３．ｌ２，Ｓ７．４ＯＯ６β−フエノキ
シアセチルメチルペニシラニン酸ベンジル６−フエノキ
シアセチルメチルペニシラネートを６β−フエノキシア
セトキシペニシラニン酸の調製で書いたようにして水素
化分解し、６β−フエノキシアセチルメチルペニシラニ
ン酸を得た。シス／トランスニ８ハの異性体を含むベン
ジル６β−フエノキシアセチルメチルペニシラネートの
試料を出発物質とし、純粋なシス化合物が得られたこと
をＮＭＲスペクトルは示した。この遊離酸は単離すると
再結晶によつて精製することができる。すなわちこの酸
を先づメチレンクロライドに溶カルてからベンゼンに置
き換える。
ベンゼン溶液を冷やして白色結晶０．１２ｆ（４３％）
を得た。ＭｐｌＯｌ．５−１０２℃，〔α〕芭５＝＋２
１７℃（Ｃ＝０．６２ＣＨＣ１。）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃ
！Ｆｔ−゛）３４４０，１７８５，１７６５，１７５０
，１７３０，１７２０，１７００，１５９５，１４９０
，１２２５；ＮＭＲ（℃１３，ｐｐｍ）１１．１５（Ｓ
，２Ｈ），４．５０（Ｓ，出），４．３０−３．９５（
Ｍ，ＩＨ），３．３５一３．２０（Ｄ，２Ｈ，ｊ＝８）
，１．６５（Ｄ，６Ｈ）。元素分析、Ｃ，，Ｈ，，ＮＯ
，Ｓ（３４９．３９）としての計算値、Ｃ５８．５Ｏ，
Ｈ５．４９，Ｎ４．Ｏ２，Ｓ９．ｌ６，測定値Ｃ５＆７
３，Ｈ５．４７，Ｎ３．９３，Ｓ９．１１。活性物質の
Ｍｃｇにおけるバクテリオスタチツク終点はＤニユーモ
ナイス（５％血漿）で１／麗ｌ）ストレプトコツカス、
ピオセン（５％血漿）で２／麗ｔ）スタフイロコツカス
、アウレス（１０−４稀釈）で３２／ｍｌであつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はアルキル基又はベンジル基を示す）で表
    わされる６−オキソペニシラニン酸エステルに、次式（
    Ｃ＿６Ｈ＿５）＿８Ｐ＝ＣＨＲ＾１＾１（式中Ｒ＾１＾
    １は、水素またはカルボン酸ラジカルから誘導されるア
    シル基を示す）で表わされるＷＩＴＴＩＧ試薬を反応し
    て一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾
    １、Ｒ＾１＾１は前記に同じ）で表わされる６−アミノ
    ペニシラニン酸の炭素類似体を製造する方法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は前記に同じ） で表わされる６−オキソペニシラニン酸エステルに次式
    （Ｃ＿６Ｈ＿５）＿８Ｐ＝ＣＨＲ＾１＾１（式中Ｒ＾１
    ＾１は前記に同じ） て表わされるＷＩＴＴＩＧ試薬を反応して一般式▲数式
    、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾４、Ｒ＾１＾１
    は前記に同じ）で表わされるエステルを形成せしめた後
    、水素化し得られる一般式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾１＾１は前記に同じ）で表わされる
    エステルを、水素化分解して遊離酸とし、要すれば更に
    遊離酸をエステル化することを特徴とする６−アミノペ
    ニシラニン酸の炭素類似体を製造する方法。
JP56199973A 1973-04-04 1981-12-11 ペニシリンの炭素類似体の製法 Expired JPS6059239B2 (ja)

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