JPS606697A - 〔〔（３−アシルアミノ−２−オキソ−１−アゼチジニル）オキシ〕メチル〕ホスフイン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は［［（３−アシルアミノ−２−オキソ−ｌ−ア
ゼチジニル）オキシ〕メチル］ホスフィン酸類、更に詳
しくは、３−アシルアミノ置換基下式［Ｉ］で示され、
且つ抗菌活性を呈するβ−ラ°クタム類およびこれらの
医薬的に許容しうる塩類に関する。

使用する各種記号の定義は以下の通りであるｂＲｉ　は
アシル、 ｋ２は水素またはメトキシ、 ｋ　およびＲ４は同一もしくは異なってそれぞｈ水ｍ、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
フェニル、置換フェニルあるＧ）Ｇよ４．５．６もしく
は７員複累環基（以下、ｋｇ　と称す）、またはＲ３と
に４の一方は水素で、他方（まアジド、ハロメチル、ジ
ノ１０メチル、トリフ１０メチル、アルコキシカルボニ
ル、アルケニル、アルキニル、２″−フェニルエチニル
、２−ａフェニルエチニル、カルボキシル、ＣＨ２Ｘ　
ｔ　（Ｘ　ｉはアジド、アミ７　（−ＮＨ２）、ヒドロ
キシ、アルカノイｌレアミへ　フェニルカルボニルアミ
ノ、装置ｅ７エ’−７’）カフレボニへアミ八アルキル
スルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、（置換
フェニル）スルホニルオキシ、フェニル、置換フェニル
、シここでＡ，Ｘ２，Ｘ６およびＸ７は後記と同意義）
、−ｓ−ｘ　または−〇．−Ｘ２（Ｘ２はアルキル、置
換アルキＩＶ，フエニｔＶ、置換フェニル、フェニルア
ルキル、（置換フエニ）Ｖ）アルキル、アルカノイル、
フェニルアルカノイル、（ｆｆｉｌフェニル）アルカノ
イ／Ｉ／、フェニルカルボニル、（置換フエニＩｖ）カ
ルボニルまたはへテロアリールカルボニル）、Ｘ４の一
方は水素で、他方は水素もしくはアルキル、またはＸ３
とＸ４はそれらが結合する伏素原子と合してシクロアル
キルを形成するもの、およびＸ５　はホルミル ボ４ニル、（置換フェニル）カルボニル、フェニルアル
キルカルボニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル
、カルボキシル、アルコキシカルボ二〇 ル、アミノカルボニル（ＮＨ２−１−）−　（置換アミ
Ｕ −Ａ−ＣニーＮＸ６Ｘ７　（Ａは−（：Ｈ＝Ｃ）ｌ−１
−（ＣＨ２）ｎ−５△ ｎはＯｌｌまたは２．およびＸ６およびＸ７は同一もし
くは異なってそれぞれ水素、アルキル、フェニルもしく
は置換フェニル、あるいはＸ６は水素でＸ７はアミへ置
換アミへアシルアミノもしくはアルコキシ、またはＸ６
とＸ７はそれらか結合する窒素原子と合して４，５．６
もしくは７員複素環基を形成するもの）、 ｋ　およびに６は同一もしくは異なってそれぞし水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、フーｒ−二ｔｖ、
置換フェニル、シクロアルキルモジくハＲ９、あるいは
Ｒ５とに６はそれらが結合する沃素原子と合してシクロ
アルキルもしくはｉｔ　９を形ルコキシカルボニル、ア
ルケニ）ｖｌ　アルキニル、２−フェニルエチニル、２
−フェニルエチニル、力ｌレボキシル、−Ｃｉ（’　−
Ｘ　−３−Ｘ　−０−Ｘ２２　１’　２’ または−Δ−Ｃ−ＮＸＸ 　７１ Ｒ７は水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換
フェニル、ｌ−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、
ｌ、３−ジヒドロ−３−オキシ−１１ （Ｒは水素またはアルキル、　Ｒ”ｉはアルキルまたは
７エ＝ｔｖ、ＲＬｔ水Ｘｓメチルまたはフェニル、およ
び１（は水素またはｋと合して−（ＣＨ２）３−もしく
は−（ＣＩ−１□）５−）、およびに８はヒドロキシ、
アルコキシ、（置換ア／Ｌ’キル）オキシ、フェニルオ
キシ、（ｆｆｉｌフェニル〕オキシ、アルキル、置換ア
ルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、ア
ミ八置換アミ／、アルキルチオ、（置換アルキル）チオ
、フェニルチオ、（置換フエニ／ｌ／）チオ、または。

本発明のβ−ラクタム類を説明するのに用いる各種語句
の定義を以下に挙げる。これらの定義は、本明細書を通
じて個別的にまたはより大なる基の一部として使用する
語句に適用される（但し、特別な場合において他に制限
されない場合に限る）。

語句「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖およ
び分枝鎖基の両方を指称する。炭素数１〜１０の基が好
ましい。

語句「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」と
は、炭素数３，４．５．６または７のシクロアルキルお
よびシクロアルケニルを指称する。

語句「置換アルキル」とは、１個もしくはそれ以上のア
ジド、アミン（−ＮＨ２）、ハロゲン、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミ７カル
ボニル、アルカノイルオキシ。

アルコキシ、フェニルオキシ、　（置換７　ｘ　＝　／
ｌ／　）オキシ、Ｒ９−オキシ、メルカプト、アルキル
チオ、フェニルチオ、（置換フェニ）Ｖ）チオ１．アル
キルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基で置換さ
れたアルキルを指称する。

語句「アルカノイル」、「アルケニル」および「アルキ
ニル」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。）
炭素数２〜１ｏの基が好ましい。

語句「ハロゲン」および「ハロ」とは弗素、塩素、臭素
および沃素を指称する、 語句「置換フェニル」とはｌ、２または３個のアミノ（
−Ｎｊ−１２）、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオ
ロメチル、アルキル（炭素数１〜４）、アルコキシＣＪ
ＸＫ数ｘ〜４）、カルバミルまたはカルボ・トシル基で
置換されたフェニルを指称する。

語句「４．５．６もしくは７員複素環屑（ｋｇと称す）
」とは、１個もしくはそれ以上の窒素、酸素または硫黄
原子を有する、置換および非置換の芳香族および非芳香
族基を指称する。置換基の具体例は、オキシ（＝Ｏ）、
ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリ
フルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜
４のアルコキシ、アルキルスルホニル、フエニｔｖ：置
換７１　＝　１Ｖ、２−７　！Ｊ　ｗイｆｉ／（ｌｌ￥
Ｔ０″□”＝Ｎ−）、ベンジルイミノおよび置換アルキ
ル基（アルキル基は炭素数１〜４）である。４．５．６
もしくは７員複素環基の１例は、ヘテロアリール基であ
る。語句「ヘテロアリール」とは、芳香族の４．５．６
もしくは７員復素環基を指称する。ヘテロアリール基の
具体例は、置換および非置換ピリジニル、フラニル、ピ
ロリル、チェニル、１．２．３−トリアゾリル、１．２
．４−　）リアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チ
アジアゾリル、ピリミジニル、オキサシリル、トリアジ
ニ）Ｖおよびテトラゾリルである。非芳香族複素環基（
即ち、完全または部分飽和複素環基）の具体例は、置換
Ｂよび非置換アゼチ゛ニル、オキセタニル、チェタニル
、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オ
キサゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジ
ニル、ジヒドロチアゾリルおよびヘキサヒドロアゼピニ
ルである。置換４．５，６０Ｌ、＜は７員複累環基の具
体例は、ｌ−アルキル″″３−アゼチニル、２−オキソ
−１−イミダゾリジニル、３−アルキルスルホニル−２
−オキソ−ｌ−イミダゾリジニル、３−ベンジルイミノ
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−アルキ）ｖ
−２−オーｔ−７＋ｌ−イミダゾリジニル、３−フェニ
／ｌ／（または置換フェニル）−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル、３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル、３−（２−アミノエチ／Ｌ／）−２−オキ
ソ″−１−イミダゾリジニル、３−アミノ−２−、ｔ＋
ソーｘ−イミダゾリルニ／Ｌ／％３−［（アルコキシカ
ルボニル）アミノコ−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル、３−［２−［（アルコキシクルボニ）Ｖ）アミノ］
エチル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、２−オ
キソ−１−ピロリジニル、２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル、４−ヒドロキシ喘６−メチル−２−ピリミジニ
ル、２−オキソ−１−へキサヒドロアゼピニル、２−オ
キソ−３−ピロリジニル、２−オキソ−３−フラニル、
２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、２．５−ジオキ
シ−１−ピペラジニル、４−アルキル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジニル、および４−フェニル−２，３−
ジオキシ−１−ピペラジニルである。

語句「置換アミン」とは、式：　−ＮＹ、Ｙ２（Ｙ□は
水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルア
ルキルまたは（置換フェニル）アルキル、およびＹ２は
アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル
、（ａｍフェニル〕アルキル、ヒドロキシ、シアン、ア
ルコキシ、フェニルアルコキシまたはアミノ（−ＮＨ２
）　である〕の基を指称する。

語句「アシル」とは有機酸（即ちカルボン酸）からヒド
ロキシル基を除去して誘導される全ての有機基を指称す
る。勿論、一定のアシル基が選択されるが、この選択は
本発明の技術的範囲を制限すると見るべきではない。ア
シル基の具体例は、β−ラクタム抗生物質（６−アミノ
ペニシラン酸および誘導体並びに７−アミツセフアロス
ボラン酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従来
より使用されているアシル基である（例えばフリン著「
Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉ
ｌｌｉｎｓ　Ｊ（７カデミツク、・プレス、１９７２年
）、１９７８年ｉｏ月１０日出版の西独国特許公開公報
第２７１６６７７号、１９７８年１２月ｉｉ、日出版の
ベルギー特許第８６７９９４号、１９７９年５月１日発
行の米国特許第４１５２４３２号、１９７６年７月２７
日発行の米国特許第３９７１７７８号、１９７９年ｌＯ
月２３日発行の米国特ｒＦ第４１７２１９９号、および
１９７４年３月２７日発行の英国特許第１３４８８９４
号ｒ照）。これらの６種アシル基を記載する参照部分を
参考としてここＧこ導入する。以下にアシル基のリスト
を挙けて、語句「アシル」を更に詳しく例示するか、こ
れによって該語句が制限されると考えるべきではない。

具体的なアシル基は以下の通りである。

ｆａ１式： で示される脂肪族基 ［式中、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ
、アルケニル、シクロアルケニル′、シクロヘキサジエ
ニ／Ｌ／、または置換アルキルもしくは置換アルケニＩ
Ｖ　（置換基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メ
ルカプト、アルキルチオもしくはシアンメチルチオから
選ばれる置換基１個ないしそれ以−Ｌ）である〕 ｔｂ１式： で示される伏索環式芳香族基 〔式中、ｎは０、ｌ、２または３、Ｒｈ、Ｒｅ、および
Ｒｄはそれぞれ独立して水素、）１０ゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、伏
素ｉ１〜４のアルキル、伏Ａ数１〜４のアルコキシまた
はアミノメチル、Ｒｅはアミノ、ヒドロキシル、カルボ
キシル塩、保護すしたカルボキシル、ホルミルオキシ、
スルホ塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラ
ジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは
〔（アルキルチオ）チオキシメチルコチオである〕好ま
しい炭素環式芳香族アシル基は、 Ｒｅ　Ｏ ｅ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）で
示される基を包含する。

（ｃ１式： ％式％ 〔式中、ｎは０、ｌ、２または３、Ｊは窒素、酸素およ
び硫黄原子の１，２．３または４個（好ましくはｌ′ｆ
、たは２個）を含む置換または非置換５．６もしくは７
員複累環基で、Ｒｅは前記と同意義〕 複素環基の例として、チェニル、フリｌし、ピロリル、
ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピ
リミジニル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げ
られる。置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、アミへ保ｆｆｌされたアミ八シアノ、トリフル
オロメチル素数１〜４のアルキル、広素数１〜４　０）
　７　）Ｖ　：ｌ　＋シまたは 好ましい複素環芳香族アシル基は、Ｒｆが２−アミノ−
４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１
　、２　、４−チアジアゾ−／Ｌ／−３−イル、２−チ
ェニル、２−フラニルまたは６−アミノピリジン−２ー
イルである前記基を包含する。

ｔｄ１式：００ ％式％（）（） で示される〔〔（４−置換−２，３−ジオキシ−１−ピ
ペラジニ）Ｖ）カルボニル〕アミノ〕アリールる基のよ
うな灰素環式芳香族基およびＲ（の定義の範囲に含まれ
る複素環芳香族基を包含）、１（１１はアルキル、置換
アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノもしくは
メルカプトから選ばれる置換基１個な％）Ｌそれ以上で
置換されたアルキツリ、アリールメチレンアミノ：　−
Ｎ＝ＣＨ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）、アリールカル
ボニルアミノ：１ −ＮＨＣ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）、またはアルキ
ルカルボニルアミノである〕 好ましい〔〔〔４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基は
、Ｒｈがエチル、フェニルメチレンアミノまたは２−フ
リルメチレンアミノである基を包含する。

（８１式： ％式％ で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル基 〔式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｉは水素、アルキル、
シクロアルキル、アルキルアミツカ７レボニル、アリー
ルアミツカ。ルボニル：　−Ｃ−Ｎｉ−１−Ｒｇ（ｋｇ
は前記と同意義）、または置換アルキル（ハロゲン、シ
アノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳
香族基（Ｒｇで表わされるような基）、カルボキシル（
その塩を含む）、アミド、アルコキシカルボニル、フェ
ニルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニ
ル、ヒドロキシアルジキシホスフイニ）ｖ、ジヒドロキ
シホスフィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホス
フィニルもしくはジアルコキシホスフィニルから選ばれ
る置換基１個ないしそれ以上で置換されたアルキル）で
ある〕 好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基は、
１（ｇが２−アミノ−４−チアゾリルである基を包含し
、またＲｉがメチル、エチル、カルボキシメチ／ｌ／、
ｌ−カルボキシ−１４’メチルエチル、２．２．２−　
）リフルオロエチルまたは【−カルボキシシクロプロビ
ルである基も好ましい。

で示される（アシルアミノ）アリールアセチル基で示さ
れる基、アミノ、アルキルアミノ、（シア好ましい（ア
シルアミノ）アリールアセチル基はＲｊがアミノまたは
アミドである前記基を包含し、またＲｇがフェニルまた
は２−チェニルである基も好ましい。

（ｇ１式： で示される〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル〕カルボニル〕アミノ〕アリール　゛アセチル
基 ［式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｋは水素、アルキルス
ルホニ／Ｉ／、アリールメチレンアミノ：Ｎ、＝Ｃ）ｌ
−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）、１１′ ＣＲｍ　（Ｒｍは水素、アルキルもしくは）λロゲン置
換アルキ／Ｉ／）、芳香族基（前記Ｒｇて示されるよう
な基）、アルキルまたは置換アルキ）Ｖ（）飄ロゲン、
シアノ、ニトロ、アミノもしくはメルカプトから選ばれ
る置換基１個ないしそれ以上で置換されたアルキル〕で
ある〕 好ましい［〔３−置換−２−オキソ−１′−イミダゾリ
ジニル〕カルボニル］アミノ〕アリールアセチル基は、
Ｒｇがフェニルまたは２−チェニルである前記基を包含
し、またＲｋが水素、メチルスルホニル、フェニルメチ
レンアミノまたは２−フリルメチレンアミノである基も
好ましい。

本発明の化合物は各種の無機および有機塩基と共に塩基
性塩を形成し、これらも本発明の技術的範囲に属する。

かかる塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、
アルカリ土類金属塩、有機塩基（例えばジシクロヘキシ
ルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチ／ｌ／−Ｄ−グルカミ
ン、ヒドラバミン等）との塩が包含される。医薬的に許
容しうる塩が好ましいが、他の塩も例えば生成物の単離
または精製に有用である。

本発明化合物の幾つかは、含水溶剤から晶出または再結
晶してもよい。この場合、水和水が形成しうる。本発明
は理論量の水和物および可変駈の水を有する化合物を企
図するもので、これらは凍結乾燥などの方法で製造する
ことができる。

ノまたはアンルアミノ置換基を有するβ−ラクタム類は
、少なくとも１つのキラル（ｃｌｔｉｒａｌ）中ｌレー
灰素原子（β−ラクタム核の３位の）を含有し、これに
アミノまたはアシルアミノ置換基が結合している。本発
明は上述のβ−ラクタム類に指向するものであり、ここ
でβ−ラクタム核の３位のキラル中心の立体化学は、天
然に生成するペニシリン類（タトエばペニシリンＧ）の
６位の炭素原子に関する立体配置および天然に生成する
セファマイシン類（たとえばセファマイシンＣ）の７位
の炭素原子に関する立体配置と同一である。

また、上記β−ラクタム類を有するラセミ混合物も、本
発明の技術的範囲内に包含される。

置換基およびβ−ラクタム核の３位Ｇこアシルアミノ置
換基を有するβ−ラクタム類は、一連のグラム陰性菌お
よびグラム陽性菌に対して活性を有する。

本発明化合物は、家畜（！−とえばイヌ、ネコ、ウシ、
ウマなど）およびヒトのような哺乳動物種の菌類感染（
尿管感染および呼吸器感染を含む）を押えるための薬剤
として使用することができる。

哺乳動物の菌類による感染を押えるため、その必要のあ
る哺乳動物に本発明化合物を約１．４〜３５０■／　ｋ
ｇ／日、好ましくは約１４〜１０（ｌＩ／／　ｋｇ　／
日の投与量で投与することができる。本発明の新規β−
ラクタム類を使用するため、ペニシリン類およびセファ
ロスポリン類を感染部位に分与するのに従来用いられて
し）るすべての投与方法を採用することができる。これ
らの投与方法は経口的、静脈内、筋肉内投与方法および
座薬としての投与方法を包含する０ 本発明のβ−ラクタム類は、式： のアミノ酸から製造することができる。アミノ基を先ず
通常の保護基（例えば【−ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、θ〜ニトロフェニルスルフェニル
等〕で（Ｌｌｌて、式：の化合物を得る。式［１］にお
いておよび本明細書を通じて、記号「Ａ□」とは窒素保
護基を相称する。

次に、式［ＩＩＩ　Ｊの保護されたアミノ酸のカルボキ
シル基を、式：　Ｙ−０−ＮＨ３■ｃａ”＋ｕｖ３のア
ミン塩と反応させる。式［ＩＶ３においておよび本明細
肝を／ 通じて、記号「Ｙ」とは就中、ベンジ／し、ピバロイル
、−Ｃ１１２ＣＨ（ＮＨＡ２）Ｃｏ２−アルキル（Ａ２
　はアミノ保護基）、Ｌ−ブチル、Ｐ−ニトロベンジ／
Ｌ／、ベンズヒドリル、２−シアノエチル、２吻トリメ
チルシリルエチル、トリクロロエチル、Ｐ・アニシルを
相称する。反応はカップリング剤（例えば１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドま
たはジシクロヘキシｐヵｔＬｔホジイミド）の存在下で
進行し、これによって式：の化合物が得られる。式［Ｖ
Ｊの化合物のヒドロキシル基を、例えばメタンスルホニ
ルクロリド（メタンスルホニルを以下Ｍｓと称す）など
の通常の試薬を用いて、脱離可能な基ｌこ変換する。

式： ％式％ の完全に保護された化合物を、塩基（例えば伏酸カリウ
ム〕で処理して環化する。反応はアセトンなどの有機溶
媒中、環流条件で実施することが好ましく、これによっ
て式： の化合物が得られる。

これに代えて、ヒドロキシル基を脱離可能な基に変換せ
ずに、式〔ｖ〕の化合物の環化を遂行することができる
。即ち、式［Ｖ）の化合物をトリフェニルホスフィンお
よびジエチルアゾジカルボキシレート、または四塩化度
素で処理することにより、式〔■〕の化合物が得られる
。

式〔ＶＪの化合物の閉環のため、上記開示ｊ−た両方法
はいずれも、Ｒ３およびＲ４置換基の立体化学の転化を
もたらす。

式〔■〕の化合物の選択的還元（Ｙがベンジルの場合接
触水素添加を使用、Ｙがピバロイルの場合硫化ナトリウ
ムや水酸化ナトリウムなどの一基で処理、またはＹが−
ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ，Ａ２）Ｃ０２−アルキルの場合ＤＢ
Ｕで処理）によって、式：％式％ の対応化合物が得られる。式〔■〕の化合物は同時係属
の米国特許出願第４０４９４５号（１９８２年８月４日
出願）に記載され、またその幾つかはＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ　
、　ｌ　０２　：　７０２６　（１９８０年）にも記載
されている。

式〔■〕のヒドロキサム酸の式： の活性化形状の化合物によるアルキル化は、先ず適当な
塩基でヒドロキサム酸のアニオンを発生せしめ、次いで
得られる化合物を式（ＩＸ）の活性化形状の酢酸誘導体
と反応させることにより、遂行することができる 式［ｆｆ〕の活性化および保護形状の化合物は、式：（
Ｙ３はトリフレート基などの適当な脱離可能な基、また
は当該分野で周知の反応性脱離可能な基である） で示される。上記アルキル化方法は２段工程で記載され
ているが、両工程を同時に行うことは可能である。得ら
れる生成物は式： ％式％ 式［Ｘ］の化合物の３−アミノ置換基の脱保護は、当該
分野で公知の方法で遂行することができる。

例えば、保護基がｔ−ブトキシカルボニルの場合トリフ
ルオロ酢酸を用いてアミノ基を脱保護することができる
。保護基がベンジルオキシカルボニルの場合、接触水素
添加（例えばパラジウム／活性広）を採用しうる。保護
基がＯ−ニトロフェニルスルフェニルの場合、ｐ−）ル
エンスｐホン酸をＰ−チオクレゾールと組合せて使用し
うる。脱保護した化合物は、式： ：４ で示され、これは本発明化合物の製造の基本中間体であ
る。式〔Ｘ■〕の化合物は本発明の不可欠部を構成する
。

式［Ｘｎｌの化合物を式： ４ の対応化合物に変換するのに、周知のアシル化法を使用
することができる。かかる方法の具体例として、カルボ
ン酸’（Ｒ，−ＯＩりまたは対応カルボン酸ハライドも
しくは無水カルボン酸との反応が包含される。カルボン
酸との反応は、カルボジイミド（例えばジシクロへキシ
ルカルボジイミド）および現場で反応性中間体を形成し
うる物質（例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールま
たは４−ジメチルアミノピリジン）の存在下で最も容易
に進行する。アシμ基（ｋ□）が反応性官能基（例えば
アミノまたはカルボキシル基）を有する場合。

先ずこれらの官能基を保護し、次いでアシル化反応を実
施し、最後に得られる生成物を脱保護することが必要で
あろう。

また本発明化合物は、式〔■〕の化合物を式二〇 のアミノと反応させることにより、製造することかでき
る。反応はカップリング剤（例えばジシクロヘキシカル
ボジイミド）の存在下で進行シ、これによって式二つ の化合物が得られる。

式［ＸＩ［Ｉ］のアミンは、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ドを一ミーツノプ条件（トリフェニルホスフインージエ
チルジアゾジカルボキシレート）下の式：ノアルコール
と、または式： ６０ の活性化形状のアルコールと反応させて、式；の化合物
を得ることにより製造することができる。

式［ＸＷ］の化合物のフタル・「ミド基をヒドラジンま
たはアルキルヒドラジンで開裂することにより、式［Ｘ
ＩＩ］の対応アミンが得られる。

式［■ｌの化合物の環化に記載した操作により、式［Ｘ
ＩＶ］　の化合物を環化して式［Ｘ］の化合物を得るこ
とかできる。

ｌ（がアルキルでに８がアルコキシである式〔Ｘｎｌの
化合物を式： の対応ジ酸に変換することができ、これはに７が水素で
Ｒ８がヒドロキシルである式［Ｉ］の生成物を製造する
別のルートを与える。ジ酸への変換は、乾燥剤および酸
掃去剤としてビス−トリメチルシリルアセトアミドの存
在下トリメチルシリルプロミドを用い、次いで得られる
ビス−シリルエステルを水またはアルコールで加ｍｆＲ
分解して行うことができる。

Ｒ７がアルキルでに８がアルコキシである式〔Ｘ■〕の
化合物をチオウレアと共に加熱して、式：の対応するモ
ノ酸を得ることができ、これはに７が水素でＲ８がアル
コキシである式［Ｉ］の生成物を製造する別のルートを
与える。

またモノ酸性層リン酸誘導体は、Ｒ８がアルキル、置換
アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、
アミンまたは置換アミノ（このサブグループを以下に□
。と称す）である式〔罵〕の対応モノアルキルエステル
から、これをｅ掃去剤および乾燥剤（例えばビス−トリ
メチルシリルプロミド）で処理した後、トリメチルシリ
ルプロミドで処理して式： の中間体シリルエステルを得ることにより、製造するこ
とができる。式〔ｘ■〕の中間体を水またはアルコール
の存在下有機または無機塩基で処理しの化合物の塩を得
ることができる。

式〔ｘＸ〕の化合物のテトラアルキルアンモニウム塩を
アルキルハライド、（置換アルキル）ノ１ライ１’、ｌ
−（エトキシカルボニルオキシ）エチルハライド、１３
−ジヒドロ−３−オキソ−１−イン′　０ ベンゾフラニルハライド、＃１１ Ｒ−Ｃ−０−ＣＨ２− １ ０で処理して、式： （Ｒ１１はアルキル、置換アルキ／ｌ／、ｌ−（エトキ
シカルボニルオキシ）エチル、ｌ、３−ジヒドロ−３−
オキソ−１−インベンゾフラ慕ルー０　０ １（ または １ ０　である） のエステルを得ることができる。Ｒ１０がメトキシまた
はエトキシの場合（即ち、式〔Ｘ■〕の化合物に相当）
、上記方法はトランスニス１ル化をもたらし、これによ
って式： の化合物のテトラアルキルアンモニウム塩が得うれる。

式［ＸＸＩＩ）の化合物は、そのテトラアルキルアンモ
ニウム塩をメチルまたはエチルスルフエートで処理する
ことにより、ｋｌｏがメトキシまたはエトキシである式
［ＸＸ）］の対応化合物に変換することができる。また
式〔Ｘ■〕の化合物のテトラアルキルアンモニウム塩を
イオン交換樹脂にて対応する酸に変換し、次いでジアゾ
メタンまたはジアゾエタンで処理して−ｋｌｏがメトキ
シまたはエトキシである式（ＸＸ［］の所望化合物を得
ることができる。

Ｒ２がメトキシである式［Ｉ］の生成物は、式〔■〕の
対応化合物から製造することができる。式〔■〕の化合
物のアミド窒素をハロゲン化（好ましくは塩素化）する
ことにより、式： の化合物が得られる。Ｎ−塩素化アミドの試薬および操
作は、当該分野で公知である。具体的な試薬は次亜塩素
酸【−ブチル、次亜塩素酸ナトリウムおよび塩素である
。反応は、有機溶媒（例えばメタノールなどの低級アル
カノール）′ｆ、たは二相溶媒システム（例えば水／塩
化メチレン）中、硼酸ナトリウム・ｌＯ水和物などの塩
基の存在下で行うことができる。反応は低温で行うこと
が好ましい。

式［ＸＸＩＩＩＪの化合物をメトキシ化剤（例えばアル
カリ金属メトキシド）と反応させ、式；％式％ ：３：４ の化合物（Ｉ（３およびＲ４が同一であるか、または化
合物（ＸＸＩＩＩ）　がラセミ混合物である場合は、そ
のエナンチオマーとの混合物）を得る。反応は、有機溶
媒（例えばテトラヒドロフランなどの１ππ性様溶媒）
中低温で行うことができる。

これに代えて、式〔Ｖｌｌ）の化合物を単一工程操作で
式［ＸＸＩＶ］　の化合物に変換することができる。

先ず、メトキシ化剤を式〔■〕の化合物と混合し、次い
で反応混合物にＮ−塩素化剤を加えることができる。

式［ＸＸＩＶ］の化合物の式ＣＩ）の所望生成９勿への
変換は、式〔■〕の中間体の本発明生成１勿への変換で
記載した操作を用１．）で遂行すること力≦できる。

次に挙げる実施例は、本発明の特定の具体例である。

実施例１ （３５−［３α（Ｚ）　、　４β）］−［１：（３−［
〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）
アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジニル］オキシ］メチル〕ホスホン酸カリウム塩の
製造ニー Ａ）Ｎ−（（ジェトキシホスフィニル）メトキシ）−８
２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルＪ−Ｌ
−トレオニンアミド ジメチルホルムアミド（３５ｍ／）中のＮ−【−ブトキ
シカルボニルアミノ−Ｌ−トレオニ７．（３，２Ｏｆ　
、　１４．６　ｔｒｉモル）　（７）溶液に、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（１，９’ｌ、１４．６璽ｎ
モル）を加える。得られる溶液を０℃に冷却し、ジシク
ロへキシルカルボジイミド（３，３０９，ｔ６ｍモル）
を加える。水浴を取外し、溶液を室温で３０分間攪拌す
る。

溶液を０℃に再冷却後、ジメチルホルムアミド（２５−
）中のジエチルアミノオキシメチルホスホネート（２，
６７ダ、１４．５ｍモル）を加える。

次いで溶液を室温で１６時間攪拌する。ジメチルホルム
アミドを減圧で除去後、粗生成物（Ｉ　Ｑ、、６ｇ）を
シリカゲルにて２回連続のクロマトグラフィー（４０％
アセトン／塩化メ°チレン、および３３％アセトン／塩
化メチレン）に付し精製して、Ｌ７６９の標記化合物を
得る。

Ｂ）（３５−トランス）−［［（３−（［（１゜１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４−メチル−
２−オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕メチル〕ホス
ホン酸ジエチルエステルＮ−（（ジェトキシホスフィニ
ル）メトキシ〕−Ｎ２−　［（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニルＪ−Ｌ−トレオニンアミド（１，３８ｆ
、３．６２ｍモル）オヨヒトリフェニルホスフィン（０
，９７ｇ。

３．７ｍモル）を、室温で３０分間減圧乾燥した丸底フ
ラスコに入れる。フラスコにアルゴンを導入シ、次いで
乾燥テトラヒドロフラン（３ｏｒｎｌ）を入れる。溶液
を０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（５
８５μ／、３．７ｍモル）を滴下する。冷却浴を取外し
、溶液を室温で１６時間攪拌する。テトラヒドロフラン
を減圧蒸発し、残渣を冷エーテル（３０ｍｌ、−１０℃
）でトリチュレートしてトリフェニルホスフィンオキシ
トを沈殿させる。減圧でｔ過および蒸発して、粗生成物
（１，９６ｐ）を得、これをシリカゲルにて２０％アセ
トン／塩化メチレンで溶離するクロマトグラフィーに付
し精製する。このようにして得られる生成物を４−ヒド
ロキシ−４−メチル−２−ペンタノン（アルドール生成
物）から、エーテル／ペンタン（１：１）による晶出で
便宜的に分離する。

このように最初に収得した結晶からは０．６１ｇの標記
化合物が得られる（融点７６〜８０　℃）。次にエーテ
ル／ペンタンより再結晶して生成物を得る（融点８５〜
８８℃）。

Ｃ）（３Ｓ−［３α（Ｚ）、４β］Ｊ−Ａ　（［３−〔
〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）
アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジニル〕オキシ〕メチル〕ホスホン酸ジエチルニス
５チル （３５−トランス）−［［［３−１［（ｚ、１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミン）’−４−メチルー２
−オキソー１−アゼチジニル〕オキシ〕メチル〕ホスホ
ン酸ジエチルエステル（０，８５！、２．３２ｍモル）
を、アルゴン下の一１０℃に冷却した丸底フラスコに秤
量する。−１０℃の１０％アニソール／トリフルオロ酢
酸溶液を加え、得られる溶液を上記温度で３０分間攪拌
する。揮発分を室温にて真空ポンプで蒸発して、脱保護
アゼチドン出発物質の粗トリフルオロ酢酸塩を得、これ
を次工程にそのまま使用する。

（Ｚ）　−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−
チアゾール酢酸（０，４’ｌ、２．３２ｍモル）および
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，３１ｇ。

２．３２ｍモル）をジメチルホルムアミド（８−）に溶
解して、鎖酸の活性化エステルを製造する。

この溶液を０℃に冷却し、ジシクロへキシルカルボジイ
ミドＣ０，４８９，２，３ｍモル）を加える。

溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却する。

この活性化エステル溶液に、上述のトリフルオロ酢酸塩
をジメチルホルムアミド（２，５ｍ１）の溶液で加えた
後、２．５−および１．０ｍｌのジメチルホルムアミド
で２回リンスする。この溶液にトリエチルアミン（１，
０ｍｌ、７．２ｍモル）を加える。

ｐＨは約９であり、水浴を取外す。

室温で１６時間後、ジメチルポルムアミドを減圧蒸発す
る。残渣を５ｒｎｌのアセトンで処理し、次いで重炭酸
カリウム固体を加え、湿ったリドマス紙でＰＨ６に調整
する。溶液を沖過して無機塩およびヒドロキシベンゾト
リアゾール塩を除去後、アセトン溶液を逆相ＨＰ−２０
カラム（２５ｍｍＸ１５”）にてクロマトグラフィーに
付し、５ｏ９６アセトン／水を用いて０．４７ｆｌの標
記化合物を溶離する。融点７４〜７８℃。

Ｄ）（３Ｓ−［３α（Ｚ）、４７９Ｊ）−［［（３−（
［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）
アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジニル〕オキシ〕メチル〕ホスホン酸カリウム塩 （３Ｓ−［ａα（Ｚ）　、　４β）］’−（（（３−（
〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）
アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジニル〕オキシ〕メチル〕ホスホン酸ジエチルエス
テル（０，１０ｆ、０．２２ｍモル）をアルゴン下乾燥
塩化メチレン（２，０ｍ／）に溶解し、０℃に冷却する
。この溶液にビス（トリメチルシリル）アセトアミド（
０，２０ｆｎｌ、　１．１２ｍモル）を加え、溶液を０
℃で３０分間攪拌する。

トリメチルシリルプロミド（０，２０ｒｄ　、　１．５
ｍモル）を加え、冷却浴を取外す。２．５時間後薄層ク
ロマトグラフィー（シリカ、５０％アセトン／塩化メチ
レン）により出発物質が残存していないことが判り、揮
発分を減圧蒸発した後残余のトリメチルシリルプロミド
を低圧で共沸除去する（２ｍＩ！のトルエンと共に２回
）。

このようにして得られる残渣に、ｐＨ４，０緩衝液（１
０ｍ／）を加え、次いで塩化メチレン（１〇−）を加え
る。混合物を１５分間激しく攪拌し、水性層を分離し、
塩化メチレン（１５ｉ）で洗い、凍結乾燥して粗生成物
（０，１１ｇ）を得、これは薄層り０７トグラフイー（
Ｒｆ＝０．０５、ｎ−ブタノール／水／酢酸＝３　：　
１　：　１　）で主にワンスｆットから成る。Ｈ〜Ｐ−
２０（２５Ｉ＋ｌＩＩ＋×１２″）にて溶離溶媒として
水を用いるクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得
る。融点２２０〜２２５℃（分解）。

実施例２ （３Ｓ−（３α（Ｚ）　、　４β〕〕−〔〔〔３−〔〔
（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）ア
セチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼ
チジニル〕オキシ〕メチル〕ボスホン酸メチルエステル
・カリウム塩の製造ニーＡ）（３Ｓ−トランス）−１：
［（３−（（１゜１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニル
〕オキシ〕メチル〕ホスホン酸ジメチルエステル（３Ｓ
−トラン苅−［［（ａ−［［（ｘ、ｘ−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−
１−アゼチジニル〕オキシ〕メチル〕ホスホン酸ジエチ
ルエステル（２５゜”ｆ／　、　０．６３　ｍモル）を
乾燥塩化メチレン（５−）に溶解し、アルゴン雰囲気下
で０℃に冷却する。

ビスー−リメチルシリルアセトアミド（０，５ｍ／）を
加える。１５分間攪拌後、溶液にトリメチルシリルプロ
ミド（０，５ｉ）を加え、水浴を取外し、反応混合物を
２時間にわたり室温に加温せしめる。

揮発分を減圧除去した後、トルエンと共に２回共沸除去
する。このようにして製造した粗ホスホネート・ビス−
トリメチルシリルエステルを乾燥エーテル（１５ｒｎｌ
）に溶解し、これをエーテル／メタノール中のジアゾメ
タンの攪拌溶液（約３１１１モル、エーテル／メタノー
ル−２０ｒｎｌ／１０ｍＡ！］と一１０℃で加える。１
５分間攪拌後、三滴の酢酸を加えると、反応混合物の淡
黄色はそれ以上脱色しなくなった。次いで溶媒を減圧除
去して、０．４０ｇの粗標記化合物を得る。

粗ジメチルホスホネートをシリカゲル（２５ｍｍ×８″
′）にて４％メタノール／酢酸エチルで溶離するクロマ
トグラフィーに付し精製して、次工程に用いるのに十分
純粋な１７０１１Ｉｇの標記化合物を得る。

Ｂ）（３５−トランス”）　−（（（−３−［［、（１
゜１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４−
メチル−２−オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕メチ
ル〕ホスホン酸メチルエステル・カリウム塩 （３ｓ−トランス）−［［：［３−（（（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニルコアミノ３−４−メチル−２
−オキソ−１−アゼチジニル］オキシ〕メチル〕ポスホ
ン酸ジメチルエステル（１７０■、０．５０ｍモル）を
シュウチリウム置換したアセトニトリル（２，５ｍ／）
に溶解し、チオウレア（４５■　ｇ、　５　ｇ　ｔｔｉ
モル）を加える。混合物を密封管中、８０℃で一夜加熱
する。ＤｏｗｅｘＫ　（２００〜４００メツシュ１．２
５ｍｍＸ６″）にて溶離剤と・して水を用いるクロマ十
グラフィーに付した後、特定画分を凍結乾燥して標記化
合物（７０■）を得る。

Ｃ）　（３Ｓ　−（３α（Ｚ）　、　４β））−［（（
３−（−（（２−ア′ミノー４−チアゾリル）（メトキ
シイミノ）アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキ
ソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕メチル〕ホスホン酸メ
チルエステル・カリウム塩（３５−トランス）−（（（
３−［（（１，’１−ジメチルエトキシ）カルボニルコ
アミノ３−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニル
〕オキシ〕メチル〕ホスホン酸メチルエステル・カリウ
ム塩（７０■、０．１９ｍモル）を、トリフルオロ酢酸
（２ｍ／）中の１０％アニンール溶液に一１０℃で溶解
する。溶液を３０分間攪拌し、揮発分を真空ポンプにて
室温で３時間除去して、出発アゼチジノンの粗トリフル
オロ酢酸塩を得る。

（Ｚ）　−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−
チアゾール酢酸（４０■、０．２０ｍモル）およびヒド
ロキシベンゾトリアゾール（２７ｍ？　、　０゜２６ｍ
モル）をジメチルホルムアミド（１ｍ／）に溶解して、
上記酸の活性化物を製造する。かかる溶液を一１０℃に
冷却後、ジシクロへキシルカルボジイミド（４５■、０
．２２ｍモル）を加え、水浴を取外す。攪拌を９０分間
続け、その後溶液を一１０℃に再冷却し、上述の粗トリ
フルオロ酢酸塩のジメチルホルムアミド（１ｍｌ、）溶
液今加え、次いでジメチルホルムアミド（Ｉｎ／、０．
５ｍ／）で２回リンスする。この溶液にトリエチルアミ
ン（１２０μｚ、ｏ、８６ｍモル）を加える。溶液はｐ
　ｌ−Ｉ紙で塩基性であることが判り、冷却浴を取外し
、溶液を室温で一夜攪拌する。

反応混合物からジメチルホルムアミドを減圧除去し、得
られる生成物を水＜ｘ、ｓｍｔ）で処理して１）Ｉ−１
４のス□ラリ−を得る。重炭酸カリウムを加えてｐＨ８
，５に調整し、物質をＤｏｗｅｘ　Ｋ　樹脂（２００−
４００メツシユ、２５票×６″）にてクロマトグラフィ
ーに付す。Ｕ■活性物質を含む両分を凍結乾燥して、０
．７０ｙ′の生成物を得る。

この物質をＨＰ−２０樹脂（２５１１Ｉｎ×８″）ニて
クロマトグラフィーに付し更に精製する。特定画分の凍
結乾燥により、３０■の標記化合物を得る。この物質を
スペクトルデータ分析した所、生成物にヒドロキシベン
ゾトリアゾール〜およびジシクロへキシルウレアが混入
しているのがわかった。

生成物は１６４℃で褐色になり、２１０℃で分解した。

実施例３ 〔３Ｓ−〔３α（Ｚ）　ｔ　４β））−（［（３’−（
〔（２−アミ７−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）
アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジニル〕オキシ〕メチル〕メチルホスフィン酸カリ
ウム塩の製造ニー Ａ）　（ヒドロキシメチル〕メチルホスフィン酸エチル
エステル メチルホスフィン酸エチル（９，４１ｆ、０．８７モル
）を窒素下８５℃に加熱する。乾燥した／（ラホルムア
ルデヒド（２，６１ｇ、０．０７８’モル）を加え、反
応混合物を８５〜９５℃で５分間、次Ｇ１で７８℃で２
時間加熱する。生成物を１２８℃１０．９１ｒｒｎＨで
蒸留して、７．９２９の標３己化合物を得る。

Ｂ）〔〔〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕オキシ
〕メチル〕メチルホスフィン酸エチルエステル ジクロロメタン（２ｆｆｋ４）、ピリジン（０．２３ｍ
ｌ　、　２．　６　５　ｔｎモル）および〔ヒドロキシ
メチルコメチルホスフィン酸エチルエステルＣ０．３７
９。

２、　６　５　ｍモル）の溶液を窒素下、２−の乾燥ジ
クロロメタン中トリフルオロメタン無水硫酸（２。

６　５ｍモル、　０．　４　５　ｙｎｌ　）　ニー　１
　０℃で滴ドする。

反応系を一１０℃で２０分間攪拌し、２０ｍＩ！のジク
ロロメタンで゛希釈し、５ｍＡ！部の水で２回洗う。

有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して０．
１６９の標記化合物を得る。

Ｃ）（３Ｓ−（３α，４β）］−３−（（ｔ，ｔ−ジメ
チルエ１キシカルボニル〕アミノ〕−４−メチル−２−
オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕メチル〕メチルホ
スフィン酸エチルエステルジメチルホルムアミド（１−
）中の［３５−（３α，４β））−３−（（２．２−ジ
メチルエトキシカルボニル）アミノコ−４−メチル−２
−オキソ−１−ヒドロキシアゼチジン（ｏ．１５５ｇ，
０。

６２ｍモル）およびトリエチルアミン（０．１１ｍ／・
、　０．　７　７　ｉｎモル）の溶液を窒素下、〔〔〔
（トリフルオロメチル）スルホニル〕オキシ〕メチル〕
メチルホスフィン酸エチルエステル（０，２１ｆ。

０．７７ｍモル）に−１０’Ｃで加える。反応系を０℃
で１時間攪拌し、次いで減圧濃縮する。残渣を乾燥ジク
ロロメタンに溶解し、　ｐ）Ｉ　５．５の０．５Ｍ−Ｋ
Ｈ２ＰＯ４、ＰＨ３，６１７）ＫＷ２Ｐ０４緩衝液オヨ
び水で連続的に洗う。次にこれを乾燥（硫酸ナトリウム
）し、減圧濃縮して０．１７５ｇの結晶生成物を得る。

融点８４〜８９℃。

Ｄ）　（３Ｓ　−（３α、４β））−３−［（１，１−
ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−４−メチル−
２−オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕メチル〕メチ
ルホスフィン酸カリウム塩（３５−（３α、４β））−
３−（（１，１−ジメチルエトキシ力ルポニ）し〕〕ア
ミノー−４−メチル−２−オキソ１−アゼチジニル〕オ
キシ〕メチル〕メチルホスフィン酸エチルエステル（ｏ
、１７５ｆ、０．５２ｍモル）を１．５　ｍｌの乾燥ジ
クロロメタンに溶解し、窒素下−１０”Ｃに冷却する。

ビス−トリメチルシリルアセトアミド（Ｕ　Ｓ　Ａ。

１．２５ｍ／、３．９ｍモル）を加え、反応系を０℃で
３０分間攪拌する。トリメチルシリルプロミド（ＴＭＳ
　Ｂｒ　、Ｑ、　ｌ　７．／　、　１．３ｍ　（−ル）
を加え、反応系を周囲温度で２時間攪拌する。

反応混合物を減圧濃縮し、残渣をトルエンより２回蒸発
する。残渣を２艷のテトラヒドロフランおよび２ｒｎｌ
のＱ、５Ｍ−ＫＨ２ＰＯ４緩衝液（’ｐＨ５，５）に溶
解し、室温にてｐＨ５で１時間攪拌する。テトラヒドロ
フランを減圧除去し、粗水溶液をジクロロメタンで洗う
。ジクロロメタン溶液を減圧濃縮して７７　ｍｐのアゼ
チジニルホスフィネート出発物質を得、水性層を６０ｍ
１！の１１　Ｐ　−２０にて水、次いで１０％アセトン
／水を用いるクロマトグラフィーに付す。特定画分を集
め、凍結乾燥して５２　ｍｆの標記化合物を固体で得る
。

Ｅ）［３５−（３α、４β〕−３−アミノ−４−メチル
−２−オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕メチル〕メ
チルホスフィン酸・トリフルオロ酢酸塩 （３５−（３α、４β））−３４（１，１−ジメチルエ
トキシカルボニル）アミノクー４−メチル−２−オキソ
−１−アゼチジニル〕オキシ〕メチル〕メチルホスフィ
ン酸カリウム塩（５０ｍｆ、Ｑ、１５ｍモル）を窒素下
、０．５艷のジクロロメタンおよび０．５ｍｌ！のアニ
ソールに０℃で懸濁する。トリフルオロ酢酸（１，０ｍ
／）を加え、反応系を０℃で２時間攪拌する。溶液を減
圧濃縮して残渣とし、これをトルエンより２回蒸発して
粘稠油状物を得る。これをエーテルでトリチュレートし
て白色固体を得る。この固体のＮＭＲスペクトル（Ｄ２
０中）は、生成物に予期されるものに一致した。Ｄ２０
溶液を減圧濃縮して乾固し、次工程に使用する。

Ｆ）［３５−［３α（Ｚ）　、　４β］］−（［（３−
［（（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ）
アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジニル〕オキシ〕メチル〕メチルホスフィン酸カリ
ヘム塩 （Ｚ）　−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−
チアゾール酢酸（３０，９ｓＱ　、　０．１５ｍモル）
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３−２ｍ
ｆ　＋　Ｑ、１　ｓ　ｒｎ、　％　／ｌ／　）を窒素下
、１ｍｌ！のジメチルホルムアミドに０℃で溶解する。

Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，
３１゜２　ｍｆ　、　０．１５”モル）を加え、反応系
を０℃で２時間攪拌する。（３Ｓ−（３α、４β）〕−
〕３−アミノー４−メチルー２−オキソ１−アゼチジニ
ル〕オキシ〕メチル〕メチルホスフィン酸・トリフルオ
ロ酢酸塩を３ｍｌの０．５Ｍ−ＫＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐ
Ｈ５，５）に溶解し、ＩＭ−水酸化カリウムでｐＨ５，
５に調整する。これを活性化エステルに加え、反応系を
周囲温度で一夜攪拌する。反応混合物を沖過し、減圧濃
縮する。残渣をジクロロメタンで洗い、水に溶解し、１
０−のｏｏｗｅｘ５０に＋樹脂（０，７ｍｅＱ　／ｍＩ
り　ニ通ｔ。画分（４−）−を集め、特定画分を混合し
、凍結乾燥して残渣とし、これを３０−のＨＰ−２０に
てクロマトグラフィーに付し、水を用いて生成物を溶離
する。凍結乾燥後、２１１１Ｉｇの所望生成物を得る。

融点１９２〜２０２℃（分解）。

実施例４ （２Ｓ　−［’　２α、３β（ｚ））］−［（（３−（
〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）
アセチル〕アミノ〕−２−メチル−４−オキソ−１−ア
ゼチジニル〕オキシメチル〕ホスホン酸２−アミノ−２
−オキソエチルエステル・モノカリウム塩の製造ニー Ａ）、（（ヒドロキシ）メチル〕ホスホン酸ジメチルエ
ステル ジメチルホスファイト（１２，０２ｇ、０．１１モル）
およびトリエチルアミン（１，（１，０，０１モル）を
Ｎ２下４０℃に加熱する。パラホルムアルデヒド（ａ、
２ｓｇ、ｏ、ｔｔモル）を滴下し、反応混合物を５５℃
まで加熱する。反応が直ちに起り、透明溶液が形成され
る。反応がおさまった後、加熱を５５℃で１５分間続け
る。粗反応混合物をそのまま次工程Ｂに使用する。

Ｂ）（（［（）リフルオロメチル）スルホニル〕オキシ
〕メチル〕ホスホン酸ジメチルエステル〔（姓ドロキシ
）メチル〕ホスホン酸ジメチルエステ７１ｚ（２，１０
／ｌ　、　１５ｍモル）を３−の乾燥ＣＩ■２Ｃ１２に
溶解し、−６０℃に冷却する。トリエチルアミン（１，
５２ｇ、１５ｍモル）を加えた後、トリフルオロメタン
無水スルホン酸（４゜２３　！　、１５　ｍモル）をゆ
っくり滴下する。反応系を温度が一２５℃に到達するま
で攪拌し、ＣＦＩ２Ｃ１２（１ｏ−）を加え、反応混合
物を５ｍ１部の冷水で２回洗う。ジクロロメタン溶液を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して３．＋１（８３％
）のトリフレートエステルヲ得る。

Ｃ）［２５−（２α、３β）］−（（（３−（（（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メ
チル−４−オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕メチル
ホスホン酸ジメチルエステル−ヒ記トνフレート（２，
２９、８，１Ｉｎモル）を、５　ｍｌのＤＮｉＦ中の（
２ｓ−（２α、３β）〕−３−［（（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕アミン〕−２−メチル−４−オ
キソ−１−ヒドロキシアゼチジン（１，７７ｆ　、　８
．２ｍモル）およびトリエチルアミン（１，２８ｍｊ！
　、　８．１　ｍモル）の溶液に一１０℃で滴下する。

反応系をＮ２下−１０℃で４時間攪拌し、次いで減圧濃
縮する。残渣を乾燥ジクロロメタン（１５０ｍ１）に溶
解し、ＰＨ５，５の０．５Ｍ−ＫＨ２ＰＯ４、ＰＨ３，
０のＫＨ２ＰＯ４および水で連続的に洗う。次いでこれ
を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４　）し、減圧濃縮して容量４ｒｎ
ｌとする。

これを５０−の５ｉｌｉｃ　ＡＲＣＣ−７に置き、４０
０−のＣＨ３Ｃｌ！２　と共に沖過する。を液を濃縮し
て１．５’１（５７％）の結晶生成物（融点°　５１〜
５５℃）を得る。

Ｄ）Ｃ２Ｓ−Ｃ２α、３β））＝（［（３−［〔（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−メ
チル−４−オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕メチル
〕ホスホン酸モノメチルエステル・モノカリウム塩 上記アゼチジニルホスホネート（１，０８Ｆ、３゜２ｍ
モル）およびチオウレア（０，２４１／　、　３．２ｍ
モル）を２−の乾燥アセトニトリル中、Ｎ２下で一夜還
流する。溶液を冷却し、生成物の粗チウロニウム（ｔｈ
ｉｕｒｏｎｉｕｍ）塩をオイルアウト（ｏｉｌｏｕ【）
する・上澄液をデカントし、残液を水に溶解し、これを
７０ｒｎＩ！の　Ｄｏｗｅｘ　５　Ｑ　（Ｋ　型、０゜
７１ｒｌｅ（Ｉ／ｒｎｌ）ニ通す。生成物を１００＋ｎ
ｌのＩ−Ｉ　Ｐ−２０にて水、次いで１０％アセトン／
水を用いるクロマトグラフィーに付す。特定画分を合せ
、凍結乾燥して０．５３ｇ（４８％）の生成物をカリウ
ム塩で得る。

１！、）　［２Ｓ　−（２ｃｔ　、　３β）］−［［（
３−［（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−２−メチル−４−オキソ−１−アゼチジニル ル〕オキシ〕メチル〕ホスホン、２−アミノ−２−オキ
ソエチルエステル・モノカリウム塩上記モノメチルエス
テル・カリウム塩（０，５１７，１，４ｍモル）ヲテト
ラプチルアンモニウムスルフエート（ＰＩ（５，５緩衝
液の０．１Ｍ溶液０．１４ｍ１りでイオン対にする。生
成物を５０一部のＣ）１２Ｃ１２で６回抽出し、乾燥し
、減圧濃縮して０．８５ｇのテトラブチルアンモニウム
塩を得る。これを４−の１．１．１−トリクロロエタン
に溶解する。

ヨードアセトアミド（０，５７ｆ　＋　３．１　ｍモル
）を加え、反応混合物を窒素下６時間還流する□。揮発
分を篠圧蒸発し、残渣を５０−の　Ｉ）ｏｗｅｘ　５　
Ｑ２Ｘ４００　（Ｋ十型、０．７　ｍｅＱ　／ｒＢ　）
　Ｒ：通す。

溶出液を凍結乾燥し、７０−のＨＰ−２０にて水、次い
で５％アセトン／水を用いるクロマトグラフィーに付し
、凍結乾燥して０．１０１１６％）の所望生成物を得る
。

Ｆ）　［２Ｓ　−（２α、３β）］−［［（］３−アミ
ノー２−メチルー４−オキソ１−アゼチジニル）オキシ
］メチル〕ホスホン酸モノ（２−アミノ−２−オキソエ
チル）エステル・トリフルオロ酢酸塩 上記アゼチジニルホスホン酸カリウム塩（８２ｍ？　、
　０．２０　ｒｎ’ｅル）をＮ２下、０．２−のＣＩ（
２Ｃｌ！２および０．２　ｒｎｌのアニソールに一１０
℃で懸濁する。

トリフルオロ酢酸（０，４ｒｎｌ）を加え、反応系を０
℃で１，５時間攪拌する。溶液を減圧濃縮して残渣とし
、これをベンゼン（２倍）より蒸発して粘凋油状物を得
る。これをエーテルでトリチュレートして、粗製の所望
生成物を白色固体で得る。

Ｇ）［２Ｓ−（２α、３β（Ｚｌ）　Ｌ−（［（３−〔
〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）
アセチル〕アミノ〕−２−メチル−４−オキソ−１−ア
ゼチジニル〕オキシ〕メチル３ホスホン酸２−アミノ−
２−オキソエチルエステル・モノカリウム塩 （Ｚ）−（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミ
ノ酢酸（４０，８■、０．２０ｍモル）および１−ヒド
ロキ・ジベンゾトリアソール（３１，１ｍｇ。

０、２　Ｏｎ１モル）をＮ２下、０．４　ｍｌのＤＭＦ
に０℃で溶解する。Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ１４１，９ｍｇ、　０．２０ｍモル）
を加え、反応系を０℃で２時間攪拌する。上記粗１”Ｆ
Ａ塩を２ｒｎｌのｏ、　ｓ　Ｍ　−Ｋ１−１２ＰＯ４緩
衝液（ｐｔｌ　５．５）に溶解し、ＩＮ−ＫＯＨでＰＩ
−１６，０に調整する。

これを活性化エステルに加え、反応系を周囲温度で一夜
攪拌する。反応混合物を沖過し、減圧濃縮する。残渣を
水に溶解し、８０ｍ１のＤｏｗｅｘ５ＱＫ■樹脂（Ｑ、
　７　ｎｌｅ　ｑ　／＋ｒ＋１りに通す。５ｒｎｌ画分
を集め、特定画分を合せ、凍結乾燥して残渣とし、これ
を８０ｒｎｌのＨＰ−２０にてクロマトグラフィーに付
し、水を用いて生成物を溶離する。凍結乾燥後に１９”
ｆ（１９％）の所望生成物（融点１６５〜１７５℃（分
解））を得る。

元素分析（Ｃ□３Ｈ０８Ｎ６０８　ＳＰＫ・２．９Ｈ２
０として） 計算値：Ｃ２８，８７、Ｈ４，４４、Ｎ１５．５４．５
５．９０、Ｐ５．７０ 実測値：Ｃ２９，２７、Ｈ３，７９、Ｎ１４．１３、Ｎ
５．６０、Ｐ５．３０ 実施例５ （２Ｓ−（２α、３β））−１−［（（３−アミノ−２
−メチル−４−オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕エ
チル〕ホスホン酸モノメチルエステル・トリフルオロ酢
酸塩の製造ニー Ａ）［１−ヒドロキシエチル〕ホスホン酸ジメチルエス
テル　−＼ ジメチルホスファイトＣ２，３４９，０，０２１モル）
、アセトアルデヒド（０，８９１７，０，０２０モル）
および弗化カリウム（１，９０ｇ、０．０２０モル）を
Ｎ２下、０℃で２時間攪拌する。次いで反応混合物を５
０１ｎｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、弗化カリウムを沖去
する。沖波を減圧濃縮して、３，０２ｙ（９８％）の生
成物を得る。

１３）（１−［（（トリフルオロメチル）スルホニル〕
オギシ〕エチルホスホン酸ジメチルエステル 〔１−ヒドロキシエチ／ｌ／　）ホスホン酸ジメチルｘ
スフル（２，１１９、１３，７ｍモル）をＮ２下、３ｒ
ｎｌの乾燥Ｃ■■２Ｃｊ２に溶解し、−４０℃に冷却す
る。トリエチルアミン（１，３９ν、１３．７１１１モ
ル）を加えた後、トリフルオロメタン無水スルホン酸（
３，８７ｇ、１３．７ｍモル）をゆっくり滴下する。反
応温度が一２５℃に到達するまで攪拌を続ける。ジクロ
ロメタン（２０ｍ／）を加え、４ｍ１部の水で２回洗う
。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、減圧濃
縮して３．６２ｇ（９：Ｉｇ）の所望トリフレートを得
る。

ｃｊ　［２Ｓ　−（２α、３β））−１−［（（３−Ｃ
’（１，ｉ−ジメチルエトキシカルボニル）アミノコ−
２−メチル−４−オキシー１−アゼチジニル〕オキシ〕
エチル〕ホスホン酸ジメチルエステル （２Ｓ−（２α、３β）　）’−３−ＣＣ１，１−ジメ
チルエトキシカルボニル）アミノクー２−メチル−４−
オキソ−１−ヒドロキシアゼチジン（１゜３５９．６．
３ｍモル）（ＳＱ２８０８５参照）およびトリエチルア
ミン（１，３ｍ／、９．５ｍモル）の４　、ｚ　Ｄ　Ｍ
　Ｆ溶液に、Ｎ２下−１０℃で上記トリフレートエステ
ルＣ２，６８９，９４ｍモル）を２つに分けて（３０分
間隔で）滴下する。溶液を周囲温度で１時間攪拌し、次
いで減圧濃縮する。残渣を乾燥ＣＨ２Ｃｊ２に溶解し、
ＰＨ２，８の０．５　Ｍ　−ＫＨ２ＰＯ４、ｐｉ（ｓ、
ｓのＫＨ２ＰＯ４緩衝液および水で連続的に洗う。ＣＨ
２Ｃｌ！２溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮し
て２．４９Ｃ理論量）の生成物を淡黄色油状物で得る。

Ｄ）（２Ｓ−（２α、３βｌ−〔１−［［［３−［’（
１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノコ−２−
メチル−４−オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕エチ
ル〕ホスホン酸モノエチルエステル・モノカリウム塩 上記アゼチジニルホスホネート（１，３５ｇ、３゜８ｍ
モル）およびチオウレア（０，５８ダ、７．７ｍモル）
を１−の乾燥アセトニトリルに溶解し、Ｎ２下で６時間
還流する。反応混合物を冷却し、２ｍｌ。

のエーテルで希釈する。生成物のチウロニウム塩をオイ
ルアウトし、２ｒｎｌの水に溶解する。この溶液を１０
０−のＤｏｗｅｘ　５　Ｑ　Ｋ■樹脂（０，７ｎ１ｅｑ
／Ｉｎｌ；　）に通す。２ｏｒｎ１画分を集め、特定画
分を合せ、凍結乾燥して残渣とし、これを１００ｍ１の
ＩＩ　Ｐ　−２０にて水を用いるクロマトグラフィーに
付す。特定画分の凍結乾燥後、０．８９ｇ（６８％）の
所望生成物を得る。

Ｅ）（２Ｓ−（２α、３β））−１−４［Ｃ３−アミノ
−２−メチル−４−オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ
〕エチル〕ホスホン酸モノメチルエステル・トリフルオ
ロ酢酸塩 上記アゼチジニルホスホン酸モノメチルエステル・カリ
ウム塩（０，３４ｇ、０．９ｍモル）をＮ２下、３−の
ＣＨ２Ｃｌ２および３ｔｎｌのアニソールに一１０℃で
懸濁する。トリフルオロ酢酸（６−）を加え、反応系を
０℃で２時間攪拌する。溶液を減圧濃縮して残渣とし、
これをベンゼンより蒸発する。これをエーテルでトリチ
ュレートし、減圧乾燥して白色固体を得る。

Ｆ）　（２Ｓ　−（２α、３β（Ｚ）　）　）　−（１
−（［３−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキ
シイミノ）アセチル〕アミノ〕−２−メチル−４−オキ
ソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕エチル〕ホスホン酸モ
ノメチルエステル・モノカリウム塩 ＣＺ）　−（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイ
ミノ酢酸（１８３η、０．９２ｍモル）および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（１３９η。

０．９２ｍモル）をＮ２下、１．２−のＤ　Ｍ　Ｆ　ニ
０　’Ｃで溶解する。Ｎ、Ｎｌ−ジシクロへキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ１１８８１１Ｉｇ、０．９２ｍモル
）を加え、反応系を０℃で２時間攪拌する。上記粗ＴＦ
Ａ塩を４艷の０．５Ｍ−ＫＨ２ＰＯ４緩衝液（ＰＨ５，
５）に溶解する。これを活性化エステルに加え、ＩＭ−
ＫＯＩＩでｐＨ４，６に調整する。反応系を周囲温度で
一夜攪拌し、沖過し、減圧濃縮する。反応混合物に氷水
（５ｍ／、　ｐＨ４，３）を加えてヒドロキシベンゾｌ
−ＩＪアゾールを沈殿せしめ、これを沖過する。沖波を
１５０−のＨＰ　−２０にてクロマトグラフィーに付す
。生成物を５％アセトン／水で溶離し、凍結乾燥後に１
１７■の酸形状の所望物質を得る。これを２艷のＱ、５
Ｍ−Ｋｌｌ。Ｐ０４緩衝液に再溶解し、ＩＮ−ＫＯＨで
ｐＨ４，９に調整する。これを再度８０ｒｎｌのＨＰ−
２０にてクロマトグラフィーに付す。水でカリウム塩を
溶離し、凍結乾燥して９１〜（３０％）の所望物質（融
点１８２〜２００℃）を得る。

元素分析（Ｃ１３１−Ｉ　ｔ　９Ｎ　ｓ　Ｏ□ＰＳＫ・
１．７７■２０として） 計算値：Ｃ３１，７８、Ｈ４，６２、Ｎ１４．２５、Ｓ
６．５３、Ｐ６．３０ 実測値：Ｃ３１，７８、Ｈ４，３４、Ｎ１４．］、２、
Ｓ６．６１、Ｐ６．２ 実施例６ （３Ｓ−（３α（Ｚ）、４β））−［（３−ＥＣ（２−
アミノ−４−チアゾリル）〔（１−ジフェニルメトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシ）イミノ〕アセチル〕
アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニル
〕オキシ〕メチル〕ホスホン酸ジエチルエステルのＷ造
ニー 実施例１（Ｃ）で使用するＣ１）　−２−アミノ−α−
（メトキシイミノ）−４−チアゾール酢酸の代わりに（
Ｚ）　−２−アミノ−α−〔（１−ジフェニルメトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシ）イミノクー４−チア
ゾール酢酸を用いて、標記化合物を得る。

特許出願人　イー・アーｐ・ヌクイブ・アンド・サンプ
・インコーホレイテッド 代理人弁理士青山　葆　外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 〔式中、Ｒ１はアシル、 Ｋ　は水素またはメトキシ、 Ｋ　およびｋ　は同一もしくＧ′！異なってそれぞ４ し水素、アルキル、アルケニル、アルキニＩし、シクロ
   アルキル ２、５．６もしくは７員複累環基、また（よＲ３とに４
   の一方は水素で、他方はアジド、ノーロメチル、ジハロ
   メチル、トリフ１０メチル、アルコキシカｌレボ二〜、
   アルケニル、アルキニル、２−フェニルエチニル −ＣＨ　Ｘ　−ＳＸ　−０−Ｘ２、 ２　ｌ・　２１ （Ｘｌはｒシト、アミノ、ヒドロキシ、アルカノイルア
   ミノ、フェニルカルボニルアミノ、（置換フェニル）カ
   ルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、フェニル
   スルホニルオキシ、（置換フエニ）Ｖ）スルホニルオキ
   シ、フェニル、置換フエ１ ニル、シアノ、　Ａ−Ｃ−ＮＸ６Ｘ７，−Ｓ−Ｘ２また
   はＯ　Ｘ２　、　Ｘ２　はアルキル、置換アルキル、フ
   ェニル、！−換フ　エニル、　フェニルアルキフェニル
   ）アルキル、アルカノイル、フェニルアルカノイル、（
   置換フェニル）アルカノイル、フェニルカルボニル、（
   置換フエニ）Ｖ）カルボニルまたはヘテロアリールカル
   ボニル、Ｘ３とＸ４の一方は水素で、他方は水素もしく
   はアルキル、またはＸ３とＸ４はそれらが結合する炭素
   原子と合してシクロアルキルを形成するもの、Ｘ５はホ
   ！しミル、アルカノイル、フェニルカルボニル４．　（
   置換フエニ）Ｖ）カルボニル、フェニルアルキルカルボ
   ニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボキ
   シル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（置
   換アミノ）カルボニルまたはシア八Ａは−ＣＨ＝Ｃｌ−
   １−１（Ｃｌ１２　）　ｎ　（ｎは０、ｌまたは２）、
   −ＣＨ−０−１−ＣＩ−１２ＮＨ−または−ＣＨ−５Ｃ
   ｌ−１−１およびＸ　およびＸ７は同一２　２　６ もしくは異なってそれぞれ水素、アルキル、フェニルも
   しくは置換フェニル、あるいはＸ６は水素でＸ７はアミ
   ノ、置換アミ八アシルアミノもしくはアルコキシ、また
   はＸ６とＸ７はそれらが結合する窒素原子と合して４．
   ５．６もしくは７員複素環基を形成するもの）。 ｋ　およびＲ６は同一もしくは異なってそれぞし水素、
   アルキル、アルケニル、アルキニル、フ　−エニ／Ｌ／
   、置換フェニル、シクロアルキルもしくは４．５．６も
   しくは７員複累環基、あるいはＲ５とに６はそれらが結
   合する広累原子と合してシクロアルキルもしくは４，５
   ．６もしくは７員複素環基を形成するもの、またはＲ５
   とＲ６の一方は水素で、他方はアジド、ハロメチル、ジ
   ハロメチル、トリハロメチル、アルコキシカルボニル、
   アルケニル、アルキニル、２−フェニルエチニル、２−
   フェニルチオ／Ｉ／１　カルボキシル、　Ｃｌ−１２Ｘ
   、　。 １ −ｓ−ｘ−ｏ−ｘ　または−Ａ　ＣＮＸ６Ｘ７、−２ に７は水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換
   フエニ／ｌ／、ｌ−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
   ル、ｌ、３−ジヒドロ−３−オキシー１ｖ またはフェニル、およびｋ　は水素またはＩζ　と合し
   て−（ＣＩ−１２）３−もしくは−（ＣＨ２）５−）　
   、および ｋ　はヒドロキシ、アルコキシ、（置換アルキルオキシ
   、アルキル、置換アルキｌし、フェニル、置換フェニル
   、ヘテロアリール、アミへ置換アミへアルキルチオ、（
   置換アルキル）チオ、フェニルチオ、（置換フエニ）Ｖ
   ）チオまたは、、（Ｉ Ｒ−Ｃ−０−ＣＨ　−ＣＨ　Ｏ−である〕２ で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ　が水素である前記第１項記載の化・き物。 ３、　Ｒ３およびＲ４か同一もしくは異なってそれぞれ
   水素またはアルキルである前記第１項Ｇ己載の化合物。 ４、　Ｒ３およびＲ４が同一もしくは異なってそれぞれ
   水素またはアルキルである前記第２項ぎ己載の化島物。 ５、Ｒ５およびに６が同一もしくは異なってそれぞれ水
   素またはアルキルである前記第１項ｇ己載の化金物。 ６、Ｒ５およびＲ６が同一もしくは異なってそれぞれ水
   素またはアルキルである前記第２項記載の化合物。 ７、ＩＪ−ｉが水素またはアルキル、およびＲ８が水素
   またはアルコキシである前記第１項記載の化合物。 Ｂ．Ｒ７が水素またはアルキル、およびＩ（８が水素ま
   たはアルコキシである前記第２項記載の化合物。 ９、Ｒ２が水素．Ｒ３およびＲ４が同一もしくは異なっ
   てそれぞれ水素またはアルキル、Ｒ５およびＲ６が同一
   もしくは異なってそれぞれ水素またはアルキル、１（７
   が水素またはアルキル、およびＲ８がヒドロキシまたは
   アルコキシであるｎＩＪ記第１項記載の化合物。 １０、［３ｓ−［３α（Ｚｌ　、　４β］］−［［［３
   −［　［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイ
   ミノ）アセチル］アミノ〕−４−メチ／ｉ−２−オキソ
   −ｌ−アゼチジニル〕オキシ］メチ）ｖＪホスホン酸で
   ある前記第１項記載の化合物またはその塩。 １１、［３Ｓ　−［３α（Ｚｌ、４β３）−［［［’３
   −〔〔（２−アミノ−４′−チアゾリル）（メトキシイ
   ミノ）アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキシ〜
   ｌ−アゼチジ、ニル〕オキシ〕メチル〕ホスホン酸メチ
   ルエステルである前記第１項記載の化合物またはその塩
   。 １２、［３Ｓ−［３α（Ｚｌ　、　４β３１−［［［３
   −〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
   ノ）アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１
   −アゼチジニル］オキシ］メチル〕ホスホン酸ジエチル
   エステｌしである前記第１項記載の化合物またはその塩
   、 １３、［３８へ〔３αｔＺ１．４β］）−［［［３−〔
   〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）
   アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−ア
   ゼチジニル］オキシ］メチル〕メチルホスフィン酸であ
   る前記第１項記載の化合物またはその塩。 １４、式、 １（４ 〔式中、Ｒ３；６よびＲ４は同一もしくは異なってそれ
   ぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
   アルキル、フェニル、置換フェニルあるいは４，５．６
   もしくは７員複素環基、またはｌ（３ル、トリハロメチ
   ル、アルコ；トシ力ルボニル、ア△ ｐケニｌし、アルキニル、２−フェニルエチニル２−フ
   ェニルエチニル、カルボキシル、−Ｃ［１２Ｘ、。 −５−Ｘ　−ｏ、−Ｘ２゜ − （Ｘ　はアジド、アミノ、ヒドロキシ、アルカノイルア
   ミノ、フェニルカルボニルアミノ、（置換フエニ７し）
   カ！レボニルアミノ、アルキルスンレホニルオキシ、フ
   ェニルスルホニルオキシ、（置換フエニ／Ｌ／）スルホ
   ニルオキシ、フェニル、置換フエ１ ニル、シア八−Ａ−Ｃ−ＮＸ　Ｘ　−３−Ｘ２または　
   ７− −ｏ　ｘ２．ｘ２はアルキ／Ｌ／、置換アルキル、フエ
   ニｌし、置換フェニル、フェニルアルキル、（置換フエ
   ニ）Ｖ）アルキル、アルカノイル、フェニルアルカノイ
   ル、Ｃ置換フエニ／Ｉ／）アルカノイル、フェニルアル
   キルｌし、（置換フエニ／１／）カルボニルまたはへテ
   ロアリールカルボニル、ｘ３とＸ４の一方は水素で、他
   方は水素もしくはアルキル、またはＸ３とＸ４はそれら
   が結合する炭素原子と合してシクロアルキルを形成する
   もの、Ｘ５はホルミル、アルカノイル、フエニｌレカル
   ボニル、（置換フエニ）Ｖ）力！レボニル、フ−エニル
   アルキル力ルポ二〜、（置換フェニル）アルキルカルボ
   ニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカ
   ルボニル、（置換アミノ）カルボニ）Ｖまたはシアノ、
   Ａは−ＣＨ−ＣＨ、（ＣＨｚ）ｎ（ｎはｏ、ｉまたは２
   ）、−Ｃ（ｌ−０−１ｃＨ２ＮＦ−１−またはｃｔｉ２
   −５−ＣＩ−１２−１およびＸ６およびＸ７は同一もし
   くは異なってそれぞれ水素、アルキル、フェニルもしく
   は置換フエニ／ｌ／、あるいはＸ６は水素でＸ７はアミ
   ノ、置換アミノ、アシルアミノもしくはアルコキシ、ま
   たはＸ６とＸ７はそれらが結合する窒素原子と合して４
   ．５．６も１〜くは７員複素環基を形成するもの〕。 Ｒ５および１（６は同一もしくは異なってそれぞし水素
   、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、置換
   フェニル、シクロアルキルモジ＜は４、５．６もしくは
   ７員複素環基、あるいはＲ５とＲ６はそれらが結合する
   炭素原子と合してシクロアルキルもしくは４．５．６も
   しくは７員複素環基を形成するもの、またはＲ５とＲ６
   の一方は水素で、他方はアジド、ハロメチ／Ｉ／、ジハ
   ロメチル、トリハロメチ）ｖ、アルコキシカルボニル、
   アルケニル、アルキニル、２−フェニルエチニル、２−
   フ１ニＲ７は水素、アルキル、置換アルキル、フェニル
   、置換フェニル、ｌ−（エトキシカルボニルオキシ）エ
   チル、ｌ、３−ジヒドロ−３−オキシーｌｖ メチルまたはフェニル、およびｋ　は水素またはｋと合
   して−（ＣＨ２）　ａ−もしくは−（ＣＨ２）５−）、
   および に８はヒドロキシ、アルコキシ、（置換アルキ／Ｌ／）
   オキシ、フェニルオキシ、（置換フエニ）Ｖ）オキシ、
   アルキル、置換アルキル、フエニ／Ｉ／、置換フェニル
   、ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、アルキルチオ
   、（置換アルキル）チオ、フェニルチオ、（置換フェニ
   ル）チオまたはで示される化合物。