JPS6067413A - 直腸投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は直腸投与用組成物に関する。さらに詳しくは、
本発明は薬物の吸収良好なる直腸投与用組成物に関する
。

経口投与にて血中への吸収の困難な薬物は、一般に注射
によって投与している。しかしながら注射の場合は、疼
痛を伴い使用に際して便宜的でなく、かつ筋拘縮症など
の危険性などを伴い必ずしも満足のいくものではない。

又、抗生物質中の比較的吸収性のよい薬物を経口投与す
る場合も、血中濃度が極めて短時間のうちに低減するた
め投与量を増やすか、あるいは投与回数を多くしなしす
ればならず、その際生ずる未吸収分によって腸内當在菌
が殺菌もしくは静菌され、その結果腸内菌層叢の変貌を
み、臨床上好ましくない問題を惹起している。さらには
、経口投与によっては消化管内において消化酵素によっ
て分解される化合物も多く知られている。

かかる実情から、生体内に良好に薬物を吸収させるため
に、種々の試みがなされている。特に、直腸内投与によ
る試みが多い。　。

しかしながら、従来知られている直腸投与用組成物は、
吸収が不十分であったり、安全性の点で満足のいくもの
でなかったり、極めて特定された薬理活性物質について
しか吸収促進効果を示さなかったり、あるいは直腸粘膜
刺激作用を有したりで必ずしも満足のいくものではでい
。特に、多くのβ−ラクタム系抗生物質、就中、セフア
ト１ノアキソン、セフオテクム、ＡＣ−１３７０、ＭＴ
−１４１、セフタジジン、アズスレオナム番よ、それ自
体では直腸から吸収されない。

本発明者らは、このような実情にかんがみて鋭意研究を
重ねた結果、炭素数８〜丁２の脂肪酸の非毒性塩が、ｊ
ｊｊｊ数にある直腸難吸収性薬物のうち、セファトリア
キソン、セフォテタム、ＡＣ−１３７０、ＭＴ−＋　４
１、セフタジジン、アズスレオナムに対して、特に優れ
た直腸からの血中への吸収促進作用を示すことを見いだ
し、さらに検討を重ねた結果、本発明を完成するに至っ
た。

即ち、本発明は、炭素数８〜１２の脂肪酸又はその非毒
性塩から選ばれる少なくとも一種及びセファトリアキソ
ン、セフォテタム、ＡＣ−１３７０、ＭＴ−１４１、セ
フタジジン、アズスレオナムから選ばれる少なくとも一
種の薬物を含有する直腸投与用組成物である。

本発明で使用される炭素数８〜１２の脂肪酸は天然に得
られたものでも、合成によって得られるものでもよいが
、好適には天然に得られるものが使用される。当該脂肪
酸としては、直鎖状、分岐状の両者があげられ、好まし
くは直鎖状のものが使用される。

かかる脂肪酸の最も好適なものとしては、カプリン酸が
あげられる。

゛本発明でいう炭素数８〜１２の脂肪酸の非毒性塩とし
ては、薬理学的に許容される塩であればいずれでもよい
、かかる塩としては、たとえばアルカリ金属塩（たとえ
ば、ナトリウム塩、カリウム塩）、有機塩基塩（たとえ
ば、アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸塩）
などがあげられる。

該脂肪酸およびその非毒性塩としては、具体的には、た
とえばカプリン酸、そのナトリウム塩、カリウム塩、リ
ジン塩、アルギニン塩；ペラルゴン酸、そのナトリウム
塩、カリウム塩、リジン塩、アルギニン塩；カプリン酸
、そのナトリウム塩、カリウム塩、リジン塩およびアル
ギニン塩；ウンデシル酸、そのアルギニン塩；ラウリン
酸、そのナトリウム塩、カリウム塩、リジン塩およびア
ルギニン塩などがあげられる。かかるもののうち、」二
連のカプリン酸のアルカリ金属塩（特に、ナトリウム塩
）；ラウリン酸のアルカリ金属塩（特に、ナトリウム塩
）が好適である。

かかる炭素数８〜１２の脂肪酸およびその非毒性塩は単
独で使用してもよいし、又二種以上を組み合わせて使用
してもよい。

この炭素数８〜１２の脂肪酸およびその非毒性塩の配合
量は、通常、全製剤中０．５〜２０重量％、好ましくは
２〜５重量％である。

本発明組成物中には、さらに、非イオン性界面、カルボ
キシメチルセルロース塩、アルギン酸塩、ポリアクリル
酸塩、カルボキシビニルポリマー、無機酸のアルカリ金
属塩、２個以上のカルボキシル基を有するカルボン酸の
アルカリ金属塩、塩基性アミノ酸、糖アミン、一般式 （式中、Ｉ？Ｉ、Ｉ？２、Ｒ３はそれぞれ置換されてい
てもよいアルキル基をしめず。） で表される有機アミンから選ばれる少なくとも一種の助
剤を配合することが好ましい。

非イオン界面活性剤としては、通常５〜２０のＨＬ　Ｂ
値を有するものが用いられる。たとえばポリオキシエチ
レンアルキルエーテル（例えば、Ｎ１−ＫＫＯＬ　ＢＬ
−２１）　、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル（たとえば、ＮＴＫＫＯＬ　Ｔ’０−１０Ｍ　＞、
ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（たとえば、Ｎ
ＩＫＫＯＬ　ＭＹＳ−４０）　、グリセリン脂肪酸エス
テル（たとえば、ＮＩＫＫＯＬ−ＭＧＫ）　、ソルビタ
ン脂肪酸エステル（例えば、ＮＩＫＫＯＬ　５Ｌ−１０
）　、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（
例工ば、ＮＩＫＫＯＬＧｏ−４４０）　、ポリオキシエ
チレンヒマシ油またはヒマシ油誘導体（例えば、ＮＩＫ
ＫＯＬ　ｊｌｃＯ−６０）などがあげられる。なお、Ｎ
Ｔ■ＯＬはすべて日光ゲミカルズ社製である。

カルボキシメチルセルロース塩、アルギン酸塩及びポリ
アクリル酸塩としては、それぞれのアルカリ金属塩、就
中ナトリウム塩が好ましい。

カルボキシビニルポリマーとしては、たとえばハイビス
ワコ−１３０、ハイビスワコー１０４、ハイビスヮコ−
１０５（以上、いずれも和光純薬社製）などが好ましい
ものとして例示される。

無機酸のアルカリ金属塩としては、たとえば炭酸のアル
カリ金属塩（例、炭酸ナトリウム）、炭酸水素のアルカ
リ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム）、リン酸のアルカ
リ金属塩（例、リン酸三ナトリウム、リン酸二すトリウ
ム）などがあげられる。また、２個以」二のカルボキシ
ル基を有するカルボン酸ごのアルカリ金属塩としてはク
エン酸のアルカリ金属塩（例、クエン酸三す１〜リウム
）、酒石酸のアルカリ金属塩（例、酒石酸二すトリウム
）などのオキシ酸、コハク酸のアルカリ金属塩（例、コ
ハク酸二ナトリウム）等があげられる。

塩基製アミノ酸としては、リジン、アルギニンなどが挙
げられる。

糖アミンとしては、グルコサミンなどがあげられる。

有機アミン（Ｔ）に関して、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で示
される置換されていてもよいアルキル基におけるアルキ
ル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルなどの炭素数１〜４のものが好ましいものと
して例示される。また、置換基としては水酸基が好まし
く、置換アルキル基としては、ヒドロキシ−エチル基が
例示される。

有機アミン（１）の具体例としは、たとえばトリエチル
アミン、トリエタノールアミンなどがあげられる。

これらの配合量は、これらの１種または２種以上の混合
物として０．５〜２０重量％程度である。

本発明で使用される薬物中、ＡＣ−１３７０は１−−　
（（６Ｒ，７Ｒ）　−２−カルボキシ−７−〔（Ｒ）−
（２−（５−カルボキシ−Ｌ　Ｈ−イミダゾール−４−
カルボキシアミド）−２−フェニル〕　アセトアミド〕
−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ（４，２，
Ｏ）オクト−２−エン−３−イル〕メチル−４−（２−
スルホエチル）ピリジニウムハイドロオキサイド（その
分子内塩、モノナトリウム塩）をいい、又、ＭＴ−１４
１は（６Ｒ，７Ｓ）　７　（（２Ｓ）　２−アミノ−２
−カルボキシエチルチオアセタミド〕−７−メドキシー
１−（（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）チオ〕メチル〕−８−オキソー５−チア−１−アザビ
シクロ（４，２，Ｏ）オクト−２−エン−２−カルボキ
シレー１−（７水和物、ナトリウム塩）をいう。

薬物は全製剤１ｇに対して、通常２０〜５００■、好ま
しくは６０〜２５０■に相当する割合で、本発明の直腸
投与用組成物中に配合される。

本発明の組成物を製剤化するにあたっては、通常の肛門
坐剤の型にするか、液状の油性基剤に分散させた懸濁状
あるいは軟膏状のものを軟カプセルに充填するか、又は
チューブに入れて用時注入する剤型とすることにより調
整される、かかる製剤は自体既知の方法によって調製さ
れる。

基剤としては、たとえば、油性基剤、水溶性基剤など自
体既知のものがあげられ、たとえば、油性基剤としては
ラソカセイ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油
、カカオ脂、脂肪酸のグリセリンエステルたとえば、ウ
イテプゾール　（ダイナマイトノーベル社り、ＳＢ−基
剤（カネガフチ化学社％）　、Ｏ，Ｄ、Ｏ（日清製油社
製）などの植物性油脂類；ワセリン、パラフィンなどの
鉱物油などがあげられる。又、水溶性基剤としては、た
とえばポリエチレングリコール、グリセリンなどがあげ
られる。

本発明の組成物は、一般に基剤に炭素数８〜１２の脂肪
酸またはその非毒性塩を添加し、均一に分散させた後、
薬物を添加し、均一に分散させて製造される。添加の順
序は、必ずしも上記の順序に限定されるものではなく、
任意に選択できる。

更に、これらに抗酸化剤、防腐剤、隠蔽剤、賦形剤など
を添加してもよい。

本発明の組成物によれば、薬物の投与量は成人１回、通
常１２５ｍｇ〜２ｇ力価程度であり、また当該脂肪酸お
よびその非毒性塩は成人１回、通常１ｍｇ〜２００１’
ｍｇ投与されることになる。

実施例１ ウイテプゾールＨ−１５（ダイナマイトノーベル社製）
２２４ｇおよび炭酸ナトリウムｌ１ｇを約６０〜７０℃
で溶融したのち、ｋプリン酸ナトリウム０８４ｒｒを約
５０°（：：以下で加えて均一に分散させて組成物を得
た。力）＜シて得られた組成物に硫酸ジヘヵシン３１５
ｇを加えて均一に分散させる。これを坐剤用コンテナに
１２５ｇあて充填・成型して、硫酸ジヘカシンの坐剤を
得た。

実施例２ 実施例１と同様にして表１〜２に記載の組成の肛門坐剤
をｆｌ、ごれを２４１１４間絶食したイヌ又はウサギの
肛門より投与した。投与後、経時的に採血又は採尿し、
生物学的検定法によって活性濃度を定量するごとによっ
て薬物の血中濃度又は尿中排泄率を測定し、その結果を
表１〜２に示した。

なお、検定菌としては、バチルス　ズブチリスＡＴｃｃ
’　６６３３を用いた。

以下余白 表１ 手続補正書（自効 昭和５９年１刀工１日 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１７６６２９　号 ２、発明の名称 直腸投与用組成物 ′　３．補正をする者 事件との関係　特許出願人 氏名（名称）　京都薬品工業株式会社 ４、代理人■５４１ 住　所　大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライ
フ平野町４０６号 電話（０６）　２２７−１１５６ ６、補正により増加する発明の数（なし）７、補正の対
象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ８、補正の内容 ・　家！　・　−− 一′ｊ」二に”ｆ （１）明Ｇ１１ｌ　書第１０丁Ｔ、第１６行（７）　ｒ
２００１ｍｇｊをｌ−２（］　Ｏｎ＋ｇＪに訂正する。

（２）同害第１０頁、第１９行のｒ２２４ｇｊを「２２
．４　ｇ−１に、ｒｌｌｇＪを「１．１ｇ１にそれぞれ
訂正する。

（３）同吉第１１頁、第１行のｒｏ　８４　ｇ」をｒｏ
、８４［Ｊに訂正する。

（４）同」、第１１頁、第３行のｒ３１５　ｇＪをｒ３
．１５ｇｊに訂正する。

（５）同書第１１頁、第４行のｒ１２５ｇ、Ｉをｒ　１
．２５’　ｇ−１に訂正する。

以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 炭素数８〜！２の脂肪酸及びその非毒性塩から選ば名る
   少なくとも一種並びにセファトリアキ・定、七フォテタ
   Ｊオ、ＡＣ−１３７０、ＭＴ−１４１、セフタジジン、
   アズスレオナムから選ばれる少なくとも一種の薬物を含
   有する直腸投与用組成物