JPS6072876A - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法 - Google Patents
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法Info
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- JPS6072876A JPS6072876A JP18108683A JP18108683A JPS6072876A JP S6072876 A JPS6072876 A JP S6072876A JP 18108683 A JP18108683 A JP 18108683A JP 18108683 A JP18108683 A JP 18108683A JP S6072876 A JPS6072876 A JP S6072876A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なベンゾチアゼピン誘導体である式
Ｃ式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、Ｒ４
ハ低級アルキμ基、低級アルキルアミノアルキル基９モ
ルホリノ低級アルキル基、ｘはハロゲン原子を表わす）
で示される２−フェニルまたは２−（置換フェニル）−
２，３−ジヒドロ−５−置換−７−ハロゲノ−１，５−
ベンゾチアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオンおよびその
製造法に関する。
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、Ｒ４
ハ低級アルキμ基、低級アルキルアミノアルキル基９モ
ルホリノ低級アルキル基、ｘはハロゲン原子を表わす）
で示される２−フェニルまたは２−（置換フェニル）−
２，３−ジヒドロ−５−置換−７−ハロゲノ−１，５−
ベンゾチアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオンおよびその
製造法に関する。
ベンゾチアゼピン誘導体の中には種々の薬理作用を有す
るものが知られており医薬として非常に興味ある化合物
である。
るものが知られており医薬として非常に興味ある化合物
である。
本願発明の新規化合物（Ｉ）は従来のベンゾチアゼピン
誘導体としては全く知られていなかった２個のカルボ二
μ基を有するベンゾチアゼピン誘導体で、毒性が弱くす
ぐれた薬理作用たとえば鎮痛作用、解熱作用あるいは抗
不整脈作用等を有し、医薬として有用なものである。
誘導体としては全く知られていなかった２個のカルボ二
μ基を有するベンゾチアゼピン誘導体で、毒性が弱くす
ぐれた薬理作用たとえば鎮痛作用、解熱作用あるいは抗
不整脈作用等を有し、医薬として有用なものである。
本発明の新規目的物（Ｉ＋は、たとえば次の合成経路に
より得られる。
より得られる。
１
Ｒ４へ
（■）（１）
（式中、Ｒ１＋ Ｒ２＊ Ｒ３＃ Ｒ４およびＸは前記
と同＠）すなワチ、２−フェニルメチリデンまたは２−
（ｉ＆［フェニル）メチリデン−４−置換−６−ハロゲ
ノ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン
（ｎ）Ｋ）リメチルハロゲノシラン、過酸化水素と水を
作用させるとチアジン環がベンゾチアゼピン環へ拡大し
て式（Ｉ）の目的物が高収率で得られる。
と同＠）すなワチ、２−フェニルメチリデンまたは２−
（ｉ＆［フェニル）メチリデン−４−置換−６−ハロゲ
ノ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン
（ｎ）Ｋ）リメチルハロゲノシラン、過酸化水素と水を
作用させるとチアジン環がベンゾチアゼピン環へ拡大し
て式（Ｉ）の目的物が高収率で得られる。
反応は塩化メチレンあるいはクロロホルムのような非反
応性溶媒中で、一般に冷却または室温下で数十分間から
数時間で終了する。反応後の処理および精製は通常の方
法、たとえば抽出、再結晶。
応性溶媒中で、一般に冷却または室温下で数十分間から
数時間で終了する。反応後の処理および精製は通常の方
法、たとえば抽出、再結晶。
カラムクロマトグラフィ、活性灰処理等によって行なわ
れる。
れる。
本発明に用いる原料ｒｎ）は文献（Ｖ、 Ｂａ１ｉａｈ
ａｎｄ Ｔ、 Ｒａｎｇａ、ｒａｊａｎ、Ｊ、 Ｃｈｅ
ｍ、 Ｂｏａ−、１９６０。
ａｎｄ Ｔ、 Ｒａｎｇａ、ｒａｊａｎ、Ｊ、 Ｃｈｅ
ｍ、 Ｂｏａ−、１９６０。
４７０ａ 、 Ｊ、Ｋｒａｐｃｈｏ ａ、ｎｄ Ｃ，Ｆ
、Ｔｕｒｋ、Ｊ、Ｍｅｄ、。
、Ｔｕｒｋ、Ｊ、Ｍｅｄ、。
Ｃｈｅｍ、、１９７３．１旦、７７６）記載の方法ある
いはそれに準拠して容易に合成することができる。
いはそれに準拠して容易に合成することができる。
かくして得られた式（Ｉ）の新規化合物のうち、５位に
含窒素置換基を有する化合物は所望によシ公知の方法で
塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩等の無機酸塩に
、あるいはメタンスルホン酸塩、コハク酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩に変換することができる。
含窒素置換基を有する化合物は所望によシ公知の方法で
塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩等の無機酸塩に
、あるいはメタンスルホン酸塩、コハク酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩に変換することができる。
従来、異項環化合物の環拡大反応の例は極めて少なく、
特に６員環のベンゾチアジン環から２個の力μボニル基
を有する７員環であるベンゾチアゼピン環への環拡大反
応の例は現在まで皆無で、今回の本発明者らの方法が最
初である。従って本発明によって得られる化合物（１）
はいずれも新規物質で、さらに本発明方法による環拡大
反応は各種ベンゾチアゼピン環誘導体の製法にも広く応
用が可能で、医薬あるいはその中間体の合成法として極
めて有用なものである。
特に６員環のベンゾチアジン環から２個の力μボニル基
を有する７員環であるベンゾチアゼピン環への環拡大反
応の例は現在まで皆無で、今回の本発明者らの方法が最
初である。従って本発明によって得られる化合物（１）
はいずれも新規物質で、さらに本発明方法による環拡大
反応は各種ベンゾチアゼピン環誘導体の製法にも広く応
用が可能で、医薬あるいはその中間体の合成法として極
めて有用なものである。
次に実施例を挙げて本発明の詳細な説明する。
実施例 １゜
（１）金属ナトリウム８．７ｆと無水エタノール３５０
ｍ１から調製したナトリウムエチラート溶液中に７０．
（ｌの５−クロロ−２−ベンゾチアゾリノンを添加する
。攪拌溶解後、ヨウ化メチルｓｏ、ａｙを滴下し、その
後３時間加熱還流して、冷後減圧濃縮し、残留物に水を
加えて析出する結晶をか取、水洗、風乾すると融点１０
６．０−１０７．５℃を示す３−メチＡ／−５−クロロ
ー２−ベンゾチアゾリノン’ＩＢ、４ｆｌが得られる。
ｍ１から調製したナトリウムエチラート溶液中に７０．
（ｌの５−クロロ−２−ベンゾチアゾリノンを添加する
。攪拌溶解後、ヨウ化メチルｓｏ、ａｙを滴下し、その
後３時間加熱還流して、冷後減圧濃縮し、残留物に水を
加えて析出する結晶をか取、水洗、風乾すると融点１０
６．０−１０７．５℃を示す３−メチＡ／−５−クロロ
ー２−ベンゾチアゾリノン’ＩＢ、４ｆｌが得られる。
（２）水酸化カリウム７８．６Ｎ、水１１８ｇ１及びエ
タノ−／Ｌ／３５０ｍ１の混合物中に、３−メチ／Ｌ’
−５−クロロ−２−ベンゾチアゾリノン’ｔｏ、ｏｙを
添加し、加熱酵解する。３時間還流攪拌後、減圧濃縮し
残渣を水に溶解し、少量の不溶黄色晶を炉去後、母液を
２Ｎ−酢酸で中和し析出する油を酢酸エチルで抽出する
。
タノ−／Ｌ／３５０ｍ１の混合物中に、３−メチ／Ｌ’
−５−クロロ−２−ベンゾチアゾリノン’ｔｏ、ｏｙを
添加し、加熱酵解する。３時間還流攪拌後、減圧濃縮し
残渣を水に溶解し、少量の不溶黄色晶を炉去後、母液を
２Ｎ−酢酸で中和し析出する油を酢酸エチルで抽出する
。
水洗、乾燥（無水芒硝）後、溶媒を減圧留去すると５９
．７１の４−クロロ−２−メチルアミノチオフェノール
が油状物として得られる。
．７１の４−クロロ−２−メチルアミノチオフェノール
が油状物として得られる。
（３）水酸化ナトリウム１４．Ｏｆと水１００ｓ＋ｔの
濱液中に５９．６ｇの４−クロロ−２−メチルアミノチ
オフェノールを添加し攪拌溶解する。
濱液中に５９．６ｇの４−クロロ−２−メチルアミノチ
オフェノールを添加し攪拌溶解する。
この溶液にモノクロル酢酸３４．０ｇと水５０ｍ１から
なる水溶液を２０〜２５℃で滴下し、その後３時間加熱
還流する。冷後、析出する淡黄包晶を枦取、水洗、風乾
すると融点１１９．０−１２１．０℃を示す４−メチ／
Ｌ／−６−クロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３
（４Ｈ）−オン６Ｂ、Ｔｆが得られる。
なる水溶液を２０〜２５℃で滴下し、その後３時間加熱
還流する。冷後、析出する淡黄包晶を枦取、水洗、風乾
すると融点１１９．０−１２１．０℃を示す４−メチ／
Ｌ／−６−クロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３
（４Ｈ）−オン６Ｂ、Ｔｆが得られる。
（４）金属ナトリウム９４０〜と無水エタノール５５厘
ｌから調製したナトリウムエチラート溶液中に４−メチ
ｔｖ−６−クロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３
（４１（）−オン８．Ｏｆとアニスアルデヒド５．１ｇ
を添加し、攪拌下１時間加熱還流する。冷後２５ｍ１の
水を加えて析出する黄色晶を枦取し、メタノールから再
結晶すると融点１３６．０−１．３８．０℃を示す２−
（４−メトキンフェニル）メチリデン−４−メチＡ／−
６−クロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ
）−オン４．２１が得られる。
ｌから調製したナトリウムエチラート溶液中に４−メチ
ｔｖ−６−クロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３
（４１（）−オン８．Ｏｆとアニスアルデヒド５．１ｇ
を添加し、攪拌下１時間加熱還流する。冷後２５ｍ１の
水を加えて析出する黄色晶を枦取し、メタノールから再
結晶すると融点１３６．０−１．３８．０℃を示す２−
（４−メトキンフェニル）メチリデン−４−メチＡ／−
６−クロロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ
）−オン４．２１が得られる。
元素分析値 Ｃ１７Ｈ工４ＮＯ２ＳＣＩ計算値： Ｃ，
６１，５４； Ｈ，４，２５； Ｎ、４．２２゜実験値
： Ｃ，６１，３５； Ｈ，４，２０； Ｎ、４．２５
゜ＩＲ（ＫＢｒ）３ ：１６２６，１５７８゜、ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）ｐｐｍ：３−４６（ｓ、３Ｈ）ｊ３゜８
１（ａ、３Ｈ）。
６１，５４； Ｈ，４，２５； Ｎ、４．２２゜実験値
： Ｃ，６１，３５； Ｈ，４，２０； Ｎ、４．２５
゜ＩＲ（ＫＢｒ）３ ：１６２６，１５７８゜、ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）ｐｐｍ：３−４６（ｓ、３Ｈ）ｊ３゜８
１（ａ、３Ｈ）。
６、５３〜７−６９（ｂｒ、 、７Ｈ） 、 ７．７７
（ｓ 、 ＩＨ）。
（ｓ 、 ＩＨ）。
（５） １． Ｏｆの２−（４−メトキンフエニ／Ｌ／
）メチリデン−４−メチル−６−クロロ−２ＩＪ−１，
４−ベンゾチアジン−３（４Ｉ（）−オンを３０＊ｔの
クロロホルムに溶解し、攪拌下１．１４ＦＩのトリメチ
ルクロロシランと５４０１ｑの３０９６過酸化水素水を
一５℃で滴下する。同温で２時間攪拌後、１．７ｍｌの
水を添加し室温で２時間攪拌を続ける。反応後、飽和重
曹水で中和し、クロロホルムで希釈後分層する。クロロ
ホルム層を水洗、乾燥（無水で硝）後、減圧濃縮して得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ〔ｎ−
ヘキサンーペンゼ／（１：１））で精製すると６５０ｗ
ｆの２−（４−メトキンフェニル）−２，１−ジヒドロ
−５−メチル−７−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−１４（５Ｈ）−ジオンが油状物として得られる。
）メチリデン−４−メチル−６−クロロ−２ＩＪ−１，
４−ベンゾチアジン−３（４Ｉ（）−オンを３０＊ｔの
クロロホルムに溶解し、攪拌下１．１４ＦＩのトリメチ
ルクロロシランと５４０１ｑの３０９６過酸化水素水を
一５℃で滴下する。同温で２時間攪拌後、１．７ｍｌの
水を添加し室温で２時間攪拌を続ける。反応後、飽和重
曹水で中和し、クロロホルムで希釈後分層する。クロロ
ホルム層を水洗、乾燥（無水で硝）後、減圧濃縮して得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ〔ｎ−
ヘキサンーペンゼ／（１：１））で精製すると６５０ｗ
ｆの２−（４−メトキンフェニル）−２，１−ジヒドロ
−５−メチル−７−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−１４（５Ｈ）−ジオンが油状物として得られる。
元素分析値 ＣエヮＨ，４Ｎｏ３ＳＣＩ計算値：Ｃ，５
８，７０苓Ｈ，４，０６＋ Ｎ、４−０３−実験値：
Ｃ，５８，５１ｉ Ｈ，４，０８苓Ｎ、３．９８゜工Ｒ
（Ｎｅａｔ）ｏｒｌ： １７２２，１６８３，１６０４
，１５７２゜１５１１゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ｐｐｍ：３．４４（ｓ、３Ｈ）、
３．７６（ｓ。
８，７０苓Ｈ，４，０６＋ Ｎ、４−０３−実験値：
Ｃ，５８，５１ｉ Ｈ，４，０８苓Ｎ、３．９８゜工Ｒ
（Ｎｅａｔ）ｏｒｌ： １７２２，１６８３，１６０４
，１５７２゜１５１１゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）ｐｐｍ：３．４４（ｓ、３Ｈ）、
３．７６（ｓ。
３Ｈ）、５．４１（ｓ、［１）、６．６１１ｙ”７．６
９（ｍ、７Ｈ）。
９（ｍ、７Ｈ）。
実施例 ２゜
（１）金属ナトリウム８．７１と無水エタノ−／Ｉ／３
５０ｍ１から調製したナトリウムエチラート溶液中にｒ
ｏ、ｏｙの５−クロロ−２−ベンゾチアゾリノンを添加
する。攪拌溶解後、Ｎ、Ｎ−ジメナμアミノエチルクロ
リド６１．Ｏｆを滴下し、その後３時間加熱還流する。
５０ｍ１から調製したナトリウムエチラート溶液中にｒ
ｏ、ｏｙの５−クロロ−２−ベンゾチアゾリノンを添加
する。攪拌溶解後、Ｎ、Ｎ−ジメナμアミノエチルクロ
リド６１．Ｏｆを滴下し、その後３時間加熱還流する。
冷後、減圧濃縮し残留物を酢酸エチルに溶解する。酢酸
エチ／Ｌ’層を希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、希
塩酸で抽出する。水層を更に重曹で中和した後析出する
油状物を酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥（無水芒硝
）後、溶媒を減圧留去すると油状物が得られるが、冷後
結晶化し融点６２．５−６５．５℃を示す３−（２−ジ
メチルアミノエチ／Ｉ／）−５−クロロ−２−ベンゾチ
アゾリノン７４．５ ＩＩが得られる。
エチ／Ｌ’層を希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、希
塩酸で抽出する。水層を更に重曹で中和した後析出する
油状物を酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥（無水芒硝
）後、溶媒を減圧留去すると油状物が得られるが、冷後
結晶化し融点６２．５−６５．５℃を示す３−（２−ジ
メチルアミノエチ／Ｉ／）−５−クロロ−２−ベンゾチ
アゾリノン７４．５ ＩＩが得られる。
（２）水酸化カリウム’１５．Ｏｆｆ、水１１０ｍ＋／
及びエタノ−ＩＶａ５０ｍｌの混合物中に、３−（２−
ジメチルアミノエチル）−５−クロロ−２−ベンゾチア
ゾリノン’！４．６ｔを添加し、加熱溶解する。攪拌下
２時間還流後、減圧濃縮し残留物を水に溶解する。エチ
ルエーテルで洗浄後、水層を冷却下２Ｎ−酢酸で中和す
ると淡黄包晶が析出する。枦取、水洗後風乾すると融点
１２６．０−１１０、θ℃ヲ示’ｔ’４−クロロー２−
（２−ジメチルアミノエチル）アミノチオフェノ−Ａ１
５２．９９が得られる、（３）水酸化ナトリウム９．０
４９と水１３０ｇ／の溶液中に５ｏ、ｏｙの４−クロロ
−２−（２−ジメチルアミノエチル）アミノチオフェノ
−ＩＶ ヲ１ｍ 加し、攪拌溶解する。この溶液にモノ
クロル酢酸２０．５ｆと水３（１＋ｌからなる水溶液を
２０℃以下で滴下し、その後１時間攪拌還流する。４０
℃に冷却後、濃塩酸１８．０ｇ／を徐々に加え、更に４
時間還流を続ける。反応物を水酸化カリウム水溶液で中
和した後、酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥（無水芒
硝）後、溶媒を減圧留去すると４１．Ｏｆの４−（２−
ジメチルアミノエチ／１ｚ）−６−クロロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンが油状物として
得られる。
及びエタノ−ＩＶａ５０ｍｌの混合物中に、３−（２−
ジメチルアミノエチル）−５−クロロ−２−ベンゾチア
ゾリノン’！４．６ｔを添加し、加熱溶解する。攪拌下
２時間還流後、減圧濃縮し残留物を水に溶解する。エチ
ルエーテルで洗浄後、水層を冷却下２Ｎ−酢酸で中和す
ると淡黄包晶が析出する。枦取、水洗後風乾すると融点
１２６．０−１１０、θ℃ヲ示’ｔ’４−クロロー２−
（２−ジメチルアミノエチル）アミノチオフェノ−Ａ１
５２．９９が得られる、（３）水酸化ナトリウム９．０
４９と水１３０ｇ／の溶液中に５ｏ、ｏｙの４−クロロ
−２−（２−ジメチルアミノエチル）アミノチオフェノ
−ＩＶ ヲ１ｍ 加し、攪拌溶解する。この溶液にモノ
クロル酢酸２０．５ｆと水３（１＋ｌからなる水溶液を
２０℃以下で滴下し、その後１時間攪拌還流する。４０
℃に冷却後、濃塩酸１８．０ｇ／を徐々に加え、更に４
時間還流を続ける。反応物を水酸化カリウム水溶液で中
和した後、酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥（無水芒
硝）後、溶媒を減圧留去すると４１．Ｏｆの４−（２−
ジメチルアミノエチ／１ｚ）−６−クロロ−２Ｈ−１，
４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンが油状物として
得られる。
（４）金属ナトリウム７６０ｍｇと無水エタノ−μ６０
５ｇ１から調製したナトリウムエチラート溶液中に４−
（２−ジメチルアミノエチ／Ｌ／）−６−クロロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン８．Ｏｆ
とアニスアルデヒド４．８４ｆｔｊｕｌし、攪拌下１時
間加熱還流する。
５ｇ１から調製したナトリウムエチラート溶液中に４−
（２−ジメチルアミノエチ／Ｌ／）−６−クロロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン８．Ｏｆ
とアニスアルデヒド４．８４ｆｔｊｕｌし、攪拌下１時
間加熱還流する。
冷後、希塩酸で弱酸性とした後、減圧濃縮し残留油をク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム層を少量の飽和食
塩水で洗浄後、乾燥（無水芒硝）し減圧濃縮すると黄色
結晶が得られ、これをイソプロピルアルコ−μから再結
晶すると融点１９６．０−２３０．５℃を示す２−（４
−メトキシフェニル）メチリデン−４−（２−ジメチｐ
アミノエチ／Ｉ／）−６−クロロ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−３（４Ｈ）−オン、塩酸塩４．３ｆが得ら
れる。
ロロホルムで抽出する。クロロホルム層を少量の飽和食
塩水で洗浄後、乾燥（無水芒硝）し減圧濃縮すると黄色
結晶が得られ、これをイソプロピルアルコ−μから再結
晶すると融点１９６．０−２３０．５℃を示す２−（４
−メトキシフェニル）メチリデン−４−（２−ジメチｐ
アミノエチ／Ｉ／）−６−クロロ−２Ｈ−１，４−ベン
ゾチアジン−３（４Ｈ）−オン、塩酸塩４．３ｆが得ら
れる。
元素分析値 Ｃ２ｏ■２□Ｎ２０２ＳＣ１・ＨＣ１計算
値： Ｃｊ５６．４７ｉ Ｈ，５，２１ｉ Ｎ、６．５
９゜実験［： Ｃ，５６，，３０ζｕ、５．２３ＨＮ、
６．７０゜工Ｒ（ＫＢｒ）ＣＩｌｌ、２５８０，２４２
５，１６３８，１５９８゜１５７８．１５０３゜ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）ｐｐｍ ：２ 、８６ （ｓ
、 ６Ｈ） 、 ３．ｌ Ｏ〜３．６０（ｂｒ、 、２
Ｈ）、３−８０（ｅ、３Ｈ）、４．２０〜４−６４（ｂ
ｒ−，２Ｈ）。
値： Ｃｊ５６．４７ｉ Ｈ，５，２１ｉ Ｎ、６．５
９゜実験［： Ｃ，５６，，３０ζｕ、５．２３ＨＮ、
６．７０゜工Ｒ（ＫＢｒ）ＣＩｌｌ、２５８０，２４２
５，１６３８，１５９８゜１５７８．１５０３゜ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）ｐｐｍ ：２ 、８６ （ｓ
、 ６Ｈ） 、 ３．ｌ Ｏ〜３．６０（ｂｒ、 、２
Ｈ）、３−８０（ｅ、３Ｈ）、４．２０〜４−６４（ｂ
ｒ−，２Ｈ）。
６、６４−７−６８（ｍｊ７Ｈ）、７．６９（ｓｊＩＨ
）（５）２．Ｏｆの２−（４−メトキンフエニ／Ｌ／）
メチリデン−４−（２−ジメチルアミノエチル）−６−
クロロ−２Ｈ−１ｊ４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−
オンをａｏｍｌのクロロホルムに溶解し、攪拌下１．７
９ｆ）リメチルクロロシツンと８３０ｑの３０９６過酸
化水素水を一５℃で滴下する。
）（５）２．Ｏｆの２−（４−メトキンフエニ／Ｌ／）
メチリデン−４−（２−ジメチルアミノエチル）−６−
クロロ−２Ｈ−１ｊ４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−
オンをａｏｍｌのクロロホルムに溶解し、攪拌下１．７
９ｆ）リメチルクロロシツンと８３０ｑの３０９６過酸
化水素水を一５℃で滴下する。
同温で２時間攪拌後、２．７ ｙｉｔの水を添加し室温
で更に２時間攪拌を続ける０反応後、飽和重曹水で中和
しクロロホルムで希釈後分層する。クロロホルム層を水
洗、乾燥（無水芒硝）後、減圧濃縮して得られる油状物
をンリカゲμカラムクロマトグラフ〔クロロホルム−エ
タノ−Ｉｖ（ｔｏ：１））で精製すると１．２１の２−
（４−メトキシフェニル）−２ｊ３−ジヒドロ−５−（
２−ジメチμアミノエチ／Ｉ／）−７−クロロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオンが油状物
として得られる。
で更に２時間攪拌を続ける０反応後、飽和重曹水で中和
しクロロホルムで希釈後分層する。クロロホルム層を水
洗、乾燥（無水芒硝）後、減圧濃縮して得られる油状物
をンリカゲμカラムクロマトグラフ〔クロロホルム−エ
タノ−Ｉｖ（ｔｏ：１））で精製すると１．２１の２−
（４−メトキシフェニル）−２ｊ３−ジヒドロ−５−（
２−ジメチμアミノエチ／Ｉ／）−７−クロロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオンが油状物
として得られる。
元素分析１ＩｉＣ２ｏＨ２□Ｎ２０３８Ｃ１計算値：
Ｃ，５９，３３ｉ Ｈ，５，２１，Ｎ、６．９２゜実験
値： Ｃ，５８，８５ｉ Ｈ，５，２５ｉ Ｎ、６．８
８゜工Ｒ（Ｎｅａｔ）０１−１： ２８２５ 、２７６
０ 、１７２６，１６６５゜１６０９．１５７８，１５
１１゜ 、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−Ｄ２０）ｐｐｍ：２．３９（ｓ
、６Ｈ）、２．３９〜２−７５（ｂｒ、 、２Ｈ） 、
ａ、７４（ｓ、 ３Ｈ） 、３．８３〜４，２７（ｂｒ
、。
Ｃ，５９，３３ｉ Ｈ，５，２１，Ｎ、６．９２゜実験
値： Ｃ，５８，８５ｉ Ｈ，５，２５ｉ Ｎ、６．８
８゜工Ｒ（Ｎｅａｔ）０１−１： ２８２５ 、２７６
０ 、１７２６，１６６５゜１６０９．１５７８，１５
１１゜ 、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−Ｄ２０）ｐｐｍ：２．３９（ｓ
、６Ｈ）、２．３９〜２−７５（ｂｒ、 、２Ｈ） 、
ａ、７４（ｓ、 ３Ｈ） 、３．８３〜４，２７（ｂｒ
、。
２Ｈ）、６．５５〜７−６７（ｍ、７Ｈ）。
実施例 ８．−８゜
実施例２．と同様にして次の化合物が得られる。
８．２−フエニ／ｌ／−２，３−ジヒドロ−５−（２−
ジメチルアミノエチル）−７−クロロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオン元素分析値 Ｃ，
、Ｈ□９Ｎ２０２ＳＣ１計算値： Ｃ，６０，８７＋
Ｈ，５，１１Ｂ Ｎ、７．４７−実験値： Ｃ，６１，
０３＋ Ｈ，５，０２＋ Ｍ、’Ｉ−４５゜ＩＲ（Ｎｅ
ａｔ）Ｑｌ ：２８１０，２７６０．１７’２１，１６
６０゜１５７６゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−Ｄ２０）ｐｐ、ｍ：２．２２（ｅ
、６Ｈ）、２．４１〜２、７８（ｂｒ、 、２Ｈ）、３
．５８〜４．３４（ｂｒ−，２Ｈ）、６．７０〜７．７
４（ｍ、８Ｈ）。
ジメチルアミノエチル）−７−クロロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−３，４（５Ｈ）−ジオン元素分析値 Ｃ，
、Ｈ□９Ｎ２０２ＳＣ１計算値： Ｃ，６０，８７＋
Ｈ，５，１１Ｂ Ｎ、７．４７−実験値： Ｃ，６１，
０３＋ Ｈ，５，０２＋ Ｍ、’Ｉ−４５゜ＩＲ（Ｎｅ
ａｔ）Ｑｌ ：２８１０，２７６０．１７’２１，１６
６０゜１５７６゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−Ｄ２０）ｐｐ、ｍ：２．２２（ｅ
、６Ｈ）、２．４１〜２、７８（ｂｒ、 、２Ｈ）、３
．５８〜４．３４（ｂｒ−，２Ｈ）、６．７０〜７．７
４（ｍ、８Ｈ）。
４．２−（４−クロロホルム／Ｌ’）−２，１−ジヒド
ロ−５−（２−ジメチ〜アミノエチ／Ｌ’）−７−クロ
ロ−１，５−ベンゾチアザピン−３、４（５Ｈ）−ジオ
ン 元素分析値 Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２０２８Ｃ１２計算値：
ｃ、５５．７５ｉ Ｈ，４，４３； Ｎ、６．８４゜実
験値： Ｃｊ５５−１０ｉ Ｈ，４，５３ｉ Ｎ、６−
７７゜工ＲｒＮｅａｔ）ＣＭ 、２８０５，２７６０，
１７１８，１６６０゜１５７３゜ ＭＭＲ（ＣＤＣ１３−Ｉ）２０）ｐｐｍ：２．２１（ｓ
、６Ｈ）、２．３９〜２．８４（ｂｒ、、２Ｈ）、３．
４４〜４．２８（ｂｒ、、２Ｈ）、６．５０〜’１．５
６（ｍ、７Ｈ）− ５，２−（３，４−ジメトキシフェニ／Ｌ／）−２，３
−ジヒドロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−７−
クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン−８，４（５Ｈ）−
ジオン 元素分析値 Ｃ２□Ｈ２３Ｎ２０４ＳＣ１計算値： Ｃ
，５７，９９ｉ Ｈ，５，ａａＨＮ、６．４４゜実験値
： Ｃ，５８，１０，Ｈ，５，２８ｉ Ｎ、６．３５゜
工Ｒ（Ｎｅａｔ）ＣＩｌ、２８１０，２７６０，１７２
２，１６６１゜１５７８゜ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−Ｄ２０）：２−２３（ｓ、６Ｈ）
、２．４ａ〜２．８３（ｂｒ−，２Ｈ）、３．４０〜４
．３２（ｂｒ−，２Ｈ）、３．８３（ｓ、６Ｈ）。
ロ−５−（２−ジメチ〜アミノエチ／Ｌ’）−７−クロ
ロ−１，５−ベンゾチアザピン−３、４（５Ｈ）−ジオ
ン 元素分析値 Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２０２８Ｃ１２計算値：
ｃ、５５．７５ｉ Ｈ，４，４３； Ｎ、６．８４゜実
験値： Ｃｊ５５−１０ｉ Ｈ，４，５３ｉ Ｎ、６−
７７゜工ＲｒＮｅａｔ）ＣＭ 、２８０５，２７６０，
１７１８，１６６０゜１５７３゜ ＭＭＲ（ＣＤＣ１３−Ｉ）２０）ｐｐｍ：２．２１（ｓ
、６Ｈ）、２．３９〜２．８４（ｂｒ、、２Ｈ）、３．
４４〜４．２８（ｂｒ、、２Ｈ）、６．５０〜’１．５
６（ｍ、７Ｈ）− ５，２−（３，４−ジメトキシフェニ／Ｌ／）−２，３
−ジヒドロ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−７−
クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン−８，４（５Ｈ）−
ジオン 元素分析値 Ｃ２□Ｈ２３Ｎ２０４ＳＣ１計算値： Ｃ
，５７，９９ｉ Ｈ，５，ａａＨＮ、６．４４゜実験値
： Ｃ，５８，１０，Ｈ，５，２８ｉ Ｎ、６．３５゜
工Ｒ（Ｎｅａｔ）ＣＩｌ、２８１０，２７６０，１７２
２，１６６１゜１５７８゜ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−Ｄ２０）：２−２３（ｓ、６Ｈ）
、２．４ａ〜２．８３（ｂｒ−，２Ｈ）、３．４０〜４
．３２（ｂｒ−，２Ｈ）、３．８３（ｓ、６Ｈ）。
６−４０〜７７−７２（，６Ｈ）。
６、 ２−ｉ、４．５−）リメトキシフエニμ）−２，
３−ジヒドロ−５−（２−ジメチルアミノエチ／Ｌ’）
−７−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（
５Ｈ）−ジオン 元素分析値 Ｃ２２Ｈ２，Ｎ２０．ＳＣ１計算値： Ｃ
，５６，８３ｉ Ｈｊ５．４２ｉ Ｎ、６．０２゜実験
値： Ｃ，５６，９０苓ｕ、５．４０ＨＣ５，９８゜Ｉ
Ｒ（Ｎｅａｔ）０１ ．２８１０，２７６０，１７２５
，１６６０゜１５７５゜ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、−Ｄ２０）ｐｐｍ：２．２５（ｓ、
６Ｈ）、２．４２〜２．８１（ｂｒ、 、２Ｈ）、３−
３７〜４−３７（ｂｒ−，２Ｈ）、３．８８（ｓ。
３−ジヒドロ−５−（２−ジメチルアミノエチ／Ｌ’）
−７−クロロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３，４（
５Ｈ）−ジオン 元素分析値 Ｃ２２Ｈ２，Ｎ２０．ＳＣ１計算値： Ｃ
，５６，８３ｉ Ｈｊ５．４２ｉ Ｎ、６．０２゜実験
値： Ｃ，５６，９０苓ｕ、５．４０ＨＣ５，９８゜Ｉ
Ｒ（Ｎｅａｔ）０１ ．２８１０，２７６０，１７２５
，１６６０゜１５７５゜ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、−Ｄ２０）ｐｐｍ：２．２５（ｓ、
６Ｈ）、２．４２〜２．８１（ｂｒ、 、２Ｈ）、３−
３７〜４−３７（ｂｒ−，２Ｈ）、３．８８（ｓ。
９ＥＴ）、６．４９−７．７７（ｍ、５Ｈ）−７，２−
（４−メトキシフェニ／ｌ／）−２，３−ジヒドロ−５
−（３−ジメチルアミノプロピル）−７−クロロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−３，４（５■）−ジオン 元素分析値 Ｃ２□Ｈ２３Ｎ２０３８Ｃ１計算値−Ｇ、
６０．２１ ＬＨ−Ｆｌ、５３＋ Ｎ、６−６９゜実験
値： Ｃ，６０，２０１Ｈ，５，４９１Ｎ、６．５５゜
１５− 工Ｒ（Ｎｅａｔ）ＣＭ 、２８０５，２７５５，１７２
０，１６６３゜１６０．３，１５７６゜ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−Ｄ２０）ｐｐｍ ：１−４’ａ〜
２．６７（ｂｒ、、４Ｈ）。
（４−メトキシフェニ／ｌ／）−２，３−ジヒドロ−５
−（３−ジメチルアミノプロピル）−７−クロロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−３，４（５■）−ジオン 元素分析値 Ｃ２□Ｈ２３Ｎ２０３８Ｃ１計算値−Ｇ、
６０．２１ ＬＨ−Ｆｌ、５３＋ Ｎ、６−６９゜実験
値： Ｃ，６０，２０１Ｈ，５，４９１Ｎ、６．５５゜
１５− 工Ｒ（Ｎｅａｔ）ＣＭ 、２８０５，２７５５，１７２
０，１６６３゜１６０．３，１５７６゜ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−Ｄ２０）ｐｐｍ ：１−４’ａ〜
２．６７（ｂｒ、、４Ｈ）。
２．２０（ｓ、６Ｈ）、３．６ａ〜４．３Ｈｂｒ、、２
Ｈ）、３．’ＩＩ（８゜３Ｈ）、６−５５４．７５（ｍ
、７Ｈ）。
Ｈ）、３．’ＩＩ（８゜３Ｈ）、６−５５４．７５（ｍ
、７Ｈ）。
８．２−（４−メトキシフエニ／１／）−２，３−ジヒ
ドロ−５−（２−七μホリノエチル）−１−クロロ−１
，５−ペンゾチアゼピンー：ｌＩ、４（５Ｈ）−ジオン 元素分析値 Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２０４ＳＣ１計算値： Ｃ
ｊ５９．１２纂Ｈ，５，１Ｊ Ｎ、６．２７゜実験値：
Ｃｊ５８．８３ｉ Ｈ，５，２０ｉ Ｎ、６．２２゜
工Ｒ（Ｎｅａｔ）ＣＩｌ、 ２８８０，２７９５，１７
２０，１６６０゜１６０３．１５７４゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ：Ｃ３−Ｄ２０）ｐｐｍ：２．０７〜２
．８７（ｂｒ、、６Ｈ）。
ドロ−５−（２−七μホリノエチル）−１−クロロ−１
，５−ペンゾチアゼピンー：ｌＩ、４（５Ｈ）−ジオン 元素分析値 Ｃ２２Ｈ２３Ｎ２０４ＳＣ１計算値： Ｃ
ｊ５９．１２纂Ｈ，５，１Ｊ Ｎ、６．２７゜実験値：
Ｃｊ５８．８３ｉ Ｈ，５，２０ｉ Ｎ、６．２２゜
工Ｒ（Ｎｅａｔ）ＣＩｌ、 ２８８０，２７９５，１７
２０，１６６０゜１６０３．１５７４゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ：Ｃ３−Ｄ２０）ｐｐｍ：２．０７〜２
．８７（ｂｒ、、６Ｈ）。
３、 ＩＦｒ”４−３５（ｂｒ、、６Ｈ）、３．７５（
ｓ、３Ｈ）、６−４３〜７．７７（ｍ、７Ｈ）。
ｓ、３Ｈ）、６−４３〜７．７７（ｍ、７Ｈ）。
以上、合成した化合物の鎮痛作用を酢酸ストレッチング
法（マウス腹腔内投与）を用いて試験した結果、ペンタ
ゾンンの１１５倍から３倍強の活１６− 性を示し、いずれの化合物もすぐれた鎮痛作用を有して
いることが判明した。また、これらの化合物をマウスに
８００１０７に９腹腔内投与したが、死亡例は認められ
ず毒性の弱いことが判明した。
法（マウス腹腔内投与）を用いて試験した結果、ペンタ
ゾンンの１１５倍から３倍強の活１６− 性を示し、いずれの化合物もすぐれた鎮痛作用を有して
いることが判明した。また、これらの化合物をマウスに
８００１０７に９腹腔内投与したが、死亡例は認められ
ず毒性の弱いことが判明した。
出願人 浜理薬品工業株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ４ （式中、Ｒ□、Ｒ２およびＲ３は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アｐコキシ基、水酸基、Ｒ４
は低級アルキル基、低級アルキルアミノアルキル基、モ
ルホリノ低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を表わす）
で示される２−フェニルまたは２−（置換フエニ／ｌ／
）−２、ａ−ジヒドロ−５−置換−７−ハロゲノ−１，
５−ベンゾチアゼピン−３，４（５ｎ）−ジオンまたは
その酸付加塩。 ２式 （式中、Ｒ１ｖ Ｒ２ｎＲ３ｓ Ｒ４およびＸは前記と
同義）で示される２−フェニルメチリデンまたは２−（
置換フェニル）−メチリデン−４−［ｐＪ−４３−ハロ
ゲノ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オ
ンにトリメチμハロゲノシランおよび過酸化水素と水を
作用させることを特徴とする式（式中、ＲＡｓ Ｒ２ｓ
Ｒ；ｌＲ４およびＸは前記と同義）で示される２−フ
ェニルまたは２−（置換フェニル）−２，３−ジヒドロ
−５−置換−７−ハロゲノ−１，５−ベンゾチアゼピン
−３，４（５Ｈ）−ジオンまたはその酸付加塩の製造法
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18108683A JPS6072876A (ja) | 1983-09-28 | 1983-09-28 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18108683A JPS6072876A (ja) | 1983-09-28 | 1983-09-28 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6072876A true JPS6072876A (ja) | 1985-04-24 |
Family
ID=16094567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18108683A Pending JPS6072876A (ja) | 1983-09-28 | 1983-09-28 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6072876A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0616651A (ja) * | 1985-08-01 | 1994-01-25 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその製法 |
-
1983
- 1983-09-28 JP JP18108683A patent/JPS6072876A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0616651A (ja) * | 1985-08-01 | 1994-01-25 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその製法 |
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