JPS6072893A - アミノメチル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規２−アミノメチルペネム化合物、その製造
方法、このような化合物を含む医薬製剤及び医薬製剤の
製造のための該化合物の用途又は薬理活性化合物として
の用途に関する。

本発明は、特に、一般式（Ｉ）： 〔式中Ｒ１はヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基
で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ２はカルボキシ
基又は官能基で変性されたカルボキシ基を表し、Ｒ３は
アミノ基、低級アルキル基で置換された７ミノ基、置換
メチレンアミノ基又は保護されたアミノ基を表す〕の光
学的に実質的に純粋な２−アミノメチル−２−ペネム化
合物、基Ｒ１にキラリティ中心ををする一般式（１）の
化合物の光学異性体、これらの光学異性体の混合物及び
塩形成基を有する一般式（Ｉ）の化合物の塩に関する。

本明細書の範囲において、以上及び以下に使用する定義
は下記の定義を有するのが好ましい。

官能基で変性されたカルボキシＲ２は、特に、生理学的
条件下で分解しうるエステル化カルボキシ基又は保護さ
れたカルボキシ基Ｒ２′である。

生理学的条件下で分解しうるエステル化カルボキシ基Ｒ
２は、経口投与した場合に胃腸管内で一般式（１）の化
合物が塩を形成しないように保護し、こうして早期の排
泄を防止し、特に、アシル基が例えば有機カルボン酸の
基、特に場合により置換された低級アルカンカルボン酸
の基であるアシルオキシメトキシカルボニル基であるか
、又はアシルオキシメチル基がラクトンの基を形成する
アシルオキシメトキシカルボニル基である。このような
基は、例えば、低級アルカノイルオキシメトキシカルボ
ニル基、アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシカル
ボニル基、特にα−アミノ−低級アルカノイルオキシメ
トキシカルボニル基、４−クロトノラクトニル基及び４
−ブチロラクトン−４−イル基である。生理学的条件下
に分解しうるエステル化カルボキシ基は更に、例えば、
５−インドニルオキシ力ルボニル基、３−フタリジルオ
キシカルボニル基、１−低級アルコキシカルボニルオキ
シ−低級アルコキシカルボニル基、１−低級アルコキシ
ー低級アルコキシカルボニル基又は２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イルメ１〜キシカルボニル基（ジ
オキソレン環の５位が場合により低級アルキル基又はフ
ェニル基で置換されている）である。

低級アルキル基で置換されたアミノ基Ｒ３は、例えば、
低級アルキルアミノ基又はジー低級アルキルアミノ基で
ある。

置換メチレンアミノ基Ｒ３において、メチレン基は好ま
しくは１個又は２個置換されている。置換メチレンアミ
ノ基は、例えば一般式（ＩＡ）：１ ／ 〔式中ＸＩ　は水素、場合により置換されたアミノ基、
例えばアミノ基、低級アルキルアミノ基、ジー低級アル
キルアミノ基、低級アルキレンアミノ基、ニトロアミノ
基、ヒドラジノ基又はアニリノ基、エーテル化しドロキ
シ基、例えば低級アルコキシ基又はフェニル−低級アル
コキシ基、エーテル化メルカプト基、例えば低級アルキ
ルチオ基、場合により置換された低級アルキル基、例え
ば低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、Ｎ−低級ア
ルキルアミノー低級アルキル基又はＮ、　Ｎ−ジー低級
アルキルアミノ−低級アルキル基、低級アルケニル基、
フェニル基又は単環式へテロアリール基、例えば１個若
しくは２個の窒素原子及び／又は酸素若しくは硫黄原子
を有する、相応する５若しくは６員のへテロアリール基
、例えばピリジル基、例えば２−若しくは４−ピリジル
基、チェニル基、例えば２−チェニル基、又はチアゾリ
ル基、例えば４−チアゾリル基を表し、Ｘ２は場合によ
り置換されたアミノ基、例えばアミノ基、低級アルキル
アミノ基、ジー低級アルキルアミノ基、低級アルキレン
アミノ基、シアンアミノ基、ヒドラジノ基又はアニリノ
基、エーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アルコキシ基
又はフェニル−低級アルコキシ基又はエーテル化メルカ
プト基、例えば低級アルキルチオ基を表す〕の基である
。

一般式（ＩＡ）の好ましい基においては、Ｘ。

は水素、アミノ基、低級アルキルアミノ基又は低級アル
キル基を表し、Ｘ２はアミノ基を表す。

置換基Ｘ１及び／又は置換基Ｘ２のα−位に水素原子を
有する一般式（ＩＡ）の基、例えばＸ。

がアミノ基、低級アルキルアミノ基、ニトロアミノ基、
ヒドラジノ基、アニリノ基又は場合により置換された低
級アルキル基を表し及び／又はＸ２がアミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、ヒドラジノ基又はアニリノ基を表す一
般式（ＴＡ）の基は、式（Ｉ　Ｂ）又は（ＩＣ）　： （ＩＢ）　又は　（ＩＣ） 〔式中Ｘ１１及びＸ２１はそれぞれ対応する置換又は非
置換メチレン基又はイミノ基を表す〕の互変異性形の一
つであってもよい。

本明細書において、基及び化合物の定義に関連して使用
する用語「低級」は、特に断らない限り、炭素原子数７
個以下、好ましくは４個以下の基及び化合物を示す。

ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基Ｒ１は、特に
、ペネム環構造に対してα−位がヒドロキシ基で置換さ
れた低級アルキル基であり、例えば１−ヒドロキシプロ
プ−Ｉ−イル基、２−ヒドロキシブドー２−イル基又は
特にヒドロキシメチル基又は１−ヒドロキシエチル基で
ある。

低級アルカノイルオキシメトキシカルボニル基は、例え
ばアセトキシメトキシカルボニル基又はピバロイルオキ
シメトキシカルボニル基である。

α−アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシカルボニ
ル基は、例えばグリシルオキシメトキシカルボニル基、
Ｌ−バリルオキシメトキシカルボニル基又はＬ−ロイシ
ルオキシメトキシカルボこル基である。

１−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルコキシ
カルボニル基は、例えばエトキシカルボニルオキシメト
キシカルボニル基又は１−エトキシカルボニルオキシエ
トキシカルボニル基である。

１−低級アルコキシー低級アルコキシカルボニル基は、
例えばメトキシメトキシカルボニル基又は１−メトキシ
エトキシカルボニル基である。

場合によりジオキソレン環の５−位が低級アルキル基又
はフェニル基で置換されている２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イルメトキシ基は、特に５−フェニル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメトキ
シ基及び更に特に、５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イルメトキシ基である。

低級アルキルアミノ基は、例えばメチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミ
ン基又はｎ−ブチルアミノ基であり、ジー低級アルキル
アミノ基は、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基又はジ−ｎ−ブチルアミ
ノ基である。

低級アルキレンアミノ基は、特に４〜６個の炭素連鎖員
を有し、例えばピロリジノ基又はピペリジノ基である。

低級アルコキシ基は、例えばメトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基
又はｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、フェニル−低級アル
コキシ基は、例えばベンジルオキシ基である。

低級アルキルチオ基は、例えばメチルチオ基、エチルチ
オ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基又はｎ
−ブチルチオ基である。

低級アルキル基は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、５ｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基である。

アミノ−低級アルキル基は、例えば２−アミノエチル基
又は３−アミノプロピル基である。

Ｎ−低級アルキルアミノー低級アルキル基は、例えば２
−メチル−若しくは２−エチル−アミノエチル基であり
、Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキルアミノ−低級アルキル基は
、例えば２−ジメチルアミノエチル基又は２−ジエチル
アミノエチル基を表す。

低級アルケニル基は、例えばアリル基、ｎ−プロペニル
基又はイソプロペニル基である。

生理学的条件下に分解しうる好ましいエステル化カルボ
キシ基Ｒ２は、例えばフタリジルオキシカルボニル基、
低級アルカノイルオキシ−メトキシカルボニル基、例え
ばアセトキシメトキシカルボニル基又はピバロイルオキ
シメトキシカルボニル基、及び１−低級アルコキシカル
ボニルオキシー低級アルコキシカルボニル基、例えば１
−エトキシカルボニルオキシエトキシカルボニル基であ
る。

本発明の好ましい態様は、Ｒ１がヒドロキシメチル基で
あり、Ｒ２及びＲ３が一般式（１）の下に挙げた定義を
有する一般式（１）の化合物に関する。

本発明の更に好ましい態様は、Ｒ１が１−ヒドロキシエ
チル基であり、Ｒ２及びＲ３が一般式（１）の下に挙げ
た定義を有する一般式（Ｔ）の化合物に関する。

一般式（１）の化合物に存在する官能基、例えばヒドロ
キシ基、カルボキシ基又はアミノ基、特に基Ｒ１中のヒ
ドロキシ基及びカルボキシ基Ｒ２ハ、場合により、ペネ
ム、ペニシリン、セファロスポリン及びペプチド化学に
使用される保護基で保護される。このような保護基は、
一般式（Ｉ）の化合物をその前駆物質から合成する間、
問題の官能基を不所望な綜合反応、置換反応等から保護
する。

このような保護基は容易に、即ち、不所望な二次反応を
起こすことなく、例えば、加溶媒分解又は還元によるか
、或いは生理学的条件下に除去されうる。

この種の保護基及びその導入及び除去方法は、例えば、
マコーミイ（Ｊ、Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ　）著［有機
化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　
Ｊ、（プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）
　、ロンドン、ニューヨーク、１９７３年発行〕、グリ
ーン（ＴＪｌ、　Ｇｒｅｅｎｅ　）著「有機合成におけ
る保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　Ｊ　（ウイ
リイ（Ｗｉｌｅｙ　）、ニューヨーク、１９８１年発行
〕、［ベプタイヅ（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　Ｊ　
、Ｉ　巻（シュレーダー（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ　）及び
リュプケ（Ｌｕｅｂｋｅ）　、アカデミツク・プレス、
ロンドン、ニューヨーク、１９６５年発行〕及びツーベ
ン−ワイル（ｔｌｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　）、「有機化
学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓ
ｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ　）　Ｊ　１．５　／　１巻〔ゲ
オクル・ティーメ・フェルラーク　（Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈ
ｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　）　、シュトソトガルト、１
９７４年発行〕に記載されている。

一般式（Ｉ）の化合物において、基Ｒ＋中のヒドロキシ
基は、例えばアシル基によって保護されていてよい。適
当なアシル基は、例えば、場合によりハロゲンで置換さ
れた低級アルカノイル基、例えばアセチル基若しくはト
リフルオロアセデル基、場合によりニトロ基で置換され
たベンゾイル基、例工ばベンゾイル基、４−二トロベン
ゾイル基若しくは２，４−ジニトロヘンゾイル基、場合
によりハロゲンで置換された低級アルコキシカルボニル
基、例えば２−ブロモエトキシカルボニル基若しくは２
，２．２１−リクロロエトキシ力ルボニル基、低級アル
ケニルオキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボ
ニル基又は場合によりニトロ基で置換されたフェニル−
低級アルコキシカルボニル基、例えば４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基である。適当なヒドロキシ−保護
基は更に、例えば、トリー置換シリル基、例えばトリー
低級アルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基若し
くはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、２−ハロー低
級アルキル基、例えば２−クロロ−１２−ブロモ−１２
−ヨード−及び２，２．２−トリクロロ−エチル基及び
場合によりハロゲン、例えば塩素、低級アルコキシ基、
例えばメトキシ基及び／又はニトロ基で置換されたフェ
ニル−低級アルキル基、例えば対応するベンジル基であ
る。

トリー低級アルキルシリル基、低級アルケニルオキシカ
ルボニル基及びハロー置換低級アルコキシカルボニル基
は、ヒドロキシ−保護基として好ましい。

カルボキシ基Ｒ２は、通常、エステル化された形で保護
され、エステル基は緩和な条件、例えば緩和な還元、例
えば水素添加分解条件又は緩和な加溶媒分解条件、例え
ばアシドリシス若しくは特に塩基性或いは中性加水分解
条件下に容易に分解される。保護されたカルボキシ基は
、異なる官能基で変性されたカルボキシ基、例えば異な
るエステル化カルボキシ基に容易に変換されうるエステ
ル化カルボキシ基であってもよい。

このようなエステル化されたカルボキシ基は、エステル
化基として特に、１−位が分岐しているか、又は１−位
或いは２−位が適当に置換されている低級アルキル基を
含む。エステル化された形の好ましいカルボキシ基は、
殊に、低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、及び
１〜３１［１ｉ１のアリール基を有するか、又は単環式
へテロアリール基を有する（ヘテロ）アリールメトキシ
カルボニル基であり、これらのアリール基は場合により
例えば低級アルキル基、例えばｔｅｒｔ−低級アルキル
基、例えばｔｅｒ　ｔ−ブチル基、ハロゲン、例えば塩
素及び／又はニトロ基で１個以上置換されていてよい。

このような基の例として、場合により例えば前記のよう
に置換されたベンジルオキシカルボニル基、例えば４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基、場合により例えば
前記のように置換されたジフェニルメトキシカルボニル
基若しくはトリフェニルメトキシカルボニル基、例えば
ジフェニルメトキシカルボニル基、又はピコリルオキシ
カルボニル基、例えば４−ピコリルオキシカルボニル基
、又はフルフリルオキシカルボニル基、例えば２−フル
フリルオキシカルボニル基（それぞれ場合により例えば
前記のように置換されていてよい）が挙げられる。更に
、低級アルカノイルメトキシカルボニル基、例えばアセ
トニルオキシカルボニル基、アロイルメトキシカルボニ
ル基（アロイル基は好ましくは、場合により例えばハロ
ゲン、例えば臭素で置換されたベンゾイル基を表す）、
例えばフェナシルオキシカルボニル基、ハロー低級アル
コキシカルボニル基、例えば２−ハロー低級アルコキシ
カルボニル基、例えば２．２．２−）リクロロエトキシ
力ルボニル基、２−クロロエトキシカルボニル基、２−
ブロモエトキシカルボニル基若しくは２−ヨードエトキ
シカルボニル基、又は低級アルコキシ基が４〜７個の炭
素原子を含むω−ハロー低級アルコキシカルボニル基、
例えば４−クロロブトキシカルボニル基、フタルイミド
メトキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニ
ル基、例えばアリルオキシカルボニル基、又は２−位が
低級アルキルスルホニル基、シアノ基或いはトリー置換
シリル基、例えばトリー低級アルキルシリル基若しくは
トリフェニルシリル基で置換されたエトキシカルボニル
基、例えば２−メチルスルホニルエトキシカルボニル基
、２−シアノエトキシカルボニル基、２−トリメチルシ
リルエトキシカルボニル基又は２−（ジ−ｎ−ブチルメ
チルシリル）−エトキシカルボニル基が適当である。

エステル化された形の他の保護されたカルボキシ基は、
対応する有機シリルオキシカルボニル基及び対応する有
機スタニルオキシカルボニル基である。これらの基にお
いて、珪素原子又は錫原子は低級アルキル基、特にメチ
ル基又はエチ基及び低級アルコキシ基、例えばメトキシ
基を置換基として有するのが好ましい。適当なシリル基
及びスタニル基は、特にトリー低級アルキルシリル基、
特にトリメチルシリル基又はジメチル−ｔｅｒ　ｔ−ブ
チルシリル基又は相応して置換されたスタニル基、例え
ばトリーｎ−ブチルスタニル基である。

好ましい保護されたカルボキシ基Ｒ２′は、４−ニトロ
ベンジルオキシ力ルボニル基及び低級アルケニルオキシ
カルボニル基、特にアリルオキシカルボニル基及び２−
位が低級アルキルスルボニル基、シアノ基若しくはトリ
ー低級アルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基若
しくはジーｎ　−ブチルシリル基で置換されたエトキシ
カルボニル基である。

基Ｒ３中の保護されたアミノ基は、例えば容易に分解さ
れるアシルアミノ基、アシルイミノ基、エーテル化メル
カプトアミノ基、シリルアミノ基又はスタニルアミノ基
の形又はエナミノ基、ニトロ基又はアジド基の形であっ
てよい。

相応するアシルアミノ基において、アシル基は例えば、
炭素原子数が例えば１８個以下の有機酸のアシル基、特
に場合により例えばハロゲン又はフェニル基で置換され
たアルカンカルボン酸、又は場合により例えばハロゲン
、低級アルコキシ基或いはニトロ基で置換された安息香
酸又は炭酸半エステルのアシル基である。このようなア
シル基は、例えば、低級アルカノイル基、例えばホルミ
ル基、アセチル基若しくはプロピオニル基、ハロー低級
アルカノイル基、例えば２−ハロアセチル基、特に２−
フルオロ−１２−ブロモ−１２−ヨード−１２，２，２
−）リフルオロ−若しくは２゜２．２−トリクロロ−ア
セチル基、場合により置換されたベンゾイル基、例えば
ベンゾイル基、ハロベンゾイル基、例えば４−クロロベ
ンゾイル基、低級アルコキシベンゾイル基、例えば４−
メトキシベンゾイル基、又はニトロベンゾイル基、例え
ば４−ニトロベンゾイル基である。また、低級アルケニ
ルオキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニル
基又は場合により１−位或いは２−位が置換された低級
アルコキシカルボニル基、例えば低級アルコキシカルボ
ニル基、例えばメ１−キシカルボニル又はエトキシカル
ボニル基、場合により置換されたベンジルオキシカルボ
ニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基又は４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基、アロイルメトキシカ
ルボニル基（アロイル基は場合により例えばハロゲン、
例えば臭素で置換されたベンゾイル基を表すのが好まし
い）、例えばフェナシルオキシカルボニル基、２−ハロ
ー低級アルコキシカルボニル基、例えば２，２．２−１
−リクロロエトキシ力ルボニル基、２−クロロエトキシ
カルボニル基、２、ブロモエトキシカルボニル基又は２
−ヨードエトキシカルボニル基、又は２−（トリー置換
シリル）−エトキシカルボニル基、例えば２−トリー低
級アルキルシリルエトキシカルボニル基、例えば２−ト
リメチルシリルエトキシカルボニル基又は２−（ジ−ｎ
−ブチルメチルシリル）−エトキシカルボニル基、又は
２−トリアリールシリルエトキシカルボニル基、例えば
２−トリフェニルシリルエトキシカルボニル基が特に適
当である。

アシルイミノ基において、アシル基は、例えば炭素原子
数が例えば１２個以下の有機ジカルボン酸、特に相応す
る芳香族ジカルボン酸、例えばフタル酸のアシル基であ
る。このような基は特にフタルイミノ基である。

エーテル化メルカプトアミノ基は、特に、場合により低
級アルキル基、例えばメチル基若しくはｔｅｒ　ｔ−ブ
チル基、低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、ハロゲ
ン、例えば塩素若しくは臭素、及び／又はニトロ基で置
換されたフェニルチオアミノ基、又はピリジルチオアミ
ノ基である。対応する基は、例えば２−若しくは４−二
ｉ・ロフェニルチオアミノ基又は２−ピリジルチオアミ
ノ基である。

シリルアミノ基又はスタニルアミノ基は、特に、珪素原
子又は錫原子が置換基として好ましくは低級アルキル基
、例えばメチル基、エチル基、ｎ−ブチル基又はｔｅｒ
ｔ−ブチル基、更に低級アルコキシ基、例えばメトキシ
基を含む有機シリル−又はスタニル−アミノ基である。

対応するシリル基又はスタニル基は、特にトリー低級ア
ルキルシリル基、特にトリメチルシリル基、更にジメチ
ル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基、又は対応して置換され
たスタニル基、例えばｌ−＋Ｊ　−ｎ−ブチルスタニル
基である。

保護されたアミノ基は更に、例えば、２−位の二重結合
に電子吸引性置換基、例えばカルボニル基を有するエナ
ミノ基である。この種の保護基は、例えば、アシル基が
例えば低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、場合によ
り例えば低級アルキル基、例えばメチル基若しくはｔｅ
ｒ　ｔ−ブチル基、低級アルコキシ基、例えばメトキシ
基、ハロゲン、例えば塩素、及び／又はニトロ基で置換
された安息香酸、又は特に炭酸半エステル、例えば炭酸
低級アルキル半エステル、例えば炭酸メチル半エステル
若しくはエチル半エステルのアシル基を表し、低級アル
ク−１−エンが特にプロパンを表す１−アシル−低級ア
ルク−１−エン−２−イル基である。対応する保護基は
、特に１−低級アルカノイルブロプ−１−エン−２−イ
ル基、例えば１−アセチルプロプ−１−エン−２−イル
基又は１−低級アルコキシ力ルポニルプロプ−１−エン
−２−イル基、例えば１−エトキシカルボニルプロプ−
１−エン−２−イル基である。

好ましい保護されたアミノ基は、例えばアジド基、フタ
ルイミド基、ニトロ基、低級アルケニルオキシカルボニ
ルアミノ基、場合によりニトロ基で置換されたベンジル
オキシカルボニルアミノ基、■−低級アルカノイルー低
級アルク−１−エン−２−イルアミノ基又は１−低級ア
ルコキシ力ルボニル−低級アルク−１−エン−２−イル
アミノ基である。

本発明による化合物の塩は、特に一般式（１）の化合物
の医薬に許容しうる無毒性塩である。このような塩は、
例えば、一般式（１）中に存在する酸性基、例えばカル
ボキシ基Ｒ２から形成され、特に金属塩又はアンモニウ
ム塩、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、
例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシ
ウムの塩及びアンモニア又は適当な有機アミン、例えば
低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、ヒドロ
キシ−低級アルキルアミン、例えば２−ヒドロキシエチ
ルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン又
はトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、カルボ
ン酸の塩基性脂肪族エステル、例えば４−アミノ安息香
酸、２−ジエチルアミノエチルエステル、低級アルキレ
ンアミン、例えば１−エヂルピベリジン、シクロアルキ
ルアミン、例えばジシクロヘキシルアミン又はベンジル
アミン、例えばＮ、Ｎ’−ジヘンジルエチレンジアミン
、ジベンジルアミン又はＮ−ベンジル−β−フェネヂル
アミンとのアンモニウム塩である。

塩基性基、例えばアミノ基を有する一般式（１）の化合
物は、例えば、無機酸、例えば塩酸、硫酸若しくは燐酸
、又は適当な有機カルボン酸又はスルホン酸、例えば酢
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、蓚酸、
クエン酸、安息香酸、マンデル酸、リンゴ酸、アスコル
ビン酸、メタンスルホン酸又は４−トルエンスルホン酸
を用いて酸付加塩を形成することができる。酸性基と塩
基性基とを有する一般式（Ｔ）の化合物は、分子内塩の
形、即ち双性イオン形であってもよい。

単離又はＩｉｉ製の目的で医薬には許容されない塩を使
用することもできる。治療には、医薬に許容しうる無毒
性塩だけを使用するので、これらが好ましい。

一般式（Ｉ）のペネム化合物は、５−位の炭素原子にＲ
−配置、６−位の炭素原子にＳ−配置を有する。一般式
（１）の化合物は、置換基Ｒ５に更にキラリティ中心を
有していてよく、それはＲ−１Ｓ−又はラセミＲ，Ｓ−
配置であってよい。

一般式（Ｔ）の好ましい化合物はα−位（１′−炭素原
子）がヒドロキシ基によって非対称に置換されいてる基
Ｒ１、特に１′−ヒドロキシエチル基はＲ−配置を有す
る。

一般式（Ｔ）の化合物は光学的に実質的に純粋な形で存
在し、即ち（５Ｒ，６３）−配置以外の配置を有する異
性体を実質的に含まず、特に対応する（５Ｓ、６Ｒ）−
異性体を含まない。

一般式（１）の好ましい化合物群においては、Ｒ１はヒ
ドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基で置換されて低
級アルキル基を表し、Ｒ２はカルボキシ基又は官能基で
変性されたカルボキシ基を表し、Ｒ３はアミノ基又は保
護されたアミノ基を表す。

一般式（１）の好ましい化合物の別の群においては、Ｒ
１はヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基で置換さ
れた低級アルキル基を表し、Ｒ２はカルボキシ基又は官
能基で変性されたカルボキシ基を表し、Ｒ３は低級アル
キル基で置換されたアミノ基又は置換されたメチレンア
ミノ基を表す。

本発明は、特に、Ｒ１がヒドロキシ基又は保護されたヒ
ドロキシ基で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ２が
カルボキシ基、生理学的条件下に分解しうるエステル化
カルボキシ基、又は保護されたカルボキシ基Ｒ２′を表
し、Ｒ３がアミノ基、低級アルキルアミノ基、ジー低級
アルキルアミノ基、式−Ｎ＝Ｃ（Ｘ＋　、Ｘ２　）（式
中Ｘ１は水素、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジー
低級アルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ基、ニト
ロアミノ基、ヒドラジノ基、ア、ニリノ基、低級アルコ
キシ基、フェニル−低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、低級アルキル基、アミノ−低級アルキル基、Ｎ−
低級アルキルアミノー低級アルキル基、Ｎ、Ｎ−ジー低
級アルキルアミノ−低級アルキル基、低級アルケニル基
、フェニル基、ピリジル基、例えば２−若しくは４−ピ
リジル基、チエニル基、例えば２−チェニル基、又はチ
アゾリル基、例えば４−チアゾリル基を表し、×２はア
ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジー低級アルキルアミ
ノ基、低級アルキレンアミノ基、シアンアミノ基、ヒド
ラジノ基、アニリノ基、低級アルコキシ基、フェニル−
低級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基を表す）の基
を表すか、又はＲ３が保護されたアミノ基を表す一般式
（１）の化合物、基Ｒ１にキラリティ中心を有する一般
式（１）の化合物の光学異性体、これらの光学異性体の
混合物及び光学的に実質的に純粋な形の、塩形成基を有
する一般式（１）の化合物の塩に関する。

本発明は、更に特に、Ｒ１がα−位がヒドロキシ基、ト
リー低級アルキルシリルオキシ基、２−ハロー低級アル
コキシ基、２−ハロー低級アルコキシカルボニルオキシ
基、低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基又は非置
換若しくはニトロ置換フェニル−低級アルコキシカルボ
ニルオキシ基で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ２
がカルボキシ基、低級アルケニルオキシカルボニル基、
非置換若しくはニトロ置換ベンジルオキシカルボニル基
、低級アルカノイルメトキシカルボニル基、２−ハロー
低級アルコキシカルボニル基、２−１−リ〜低級アルキ
ルシリルエトキシカルボニル基又は生理学的条件下に分
解しうるエステル化カルボキシ基、例えば１−低級アル
コキシカルボニルオキシー低級アルコキシカルボニル基
、低級アルカノイルオキシメトキシカルボニル基、α−
アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシカルボニル基
又はフタリジルオキシカルボニル基を表し、Ｒ３がアミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ
基、式−Ｎ＝Ｃ（Ｘ＋　、Ｘ２　）　（式中Ｘ、は水素
、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級フルキル基、
フェニル基又はピリジル基、例えば２−ピリジル基を表
し、Ｘ２はアミノ基、低級アルキルアミノ基又はジー低
級アルキルアミノ基を表す）の基を表すか、又はＲ３が
アジド基、フタルイミノ基、ニトロ基、低級アルケニル
オキシカルボニルアミノ基、非置換若しくは二１・０置
換ベンジルオキシカルボニルアミノ基、１−低級アルカ
ノイルー低級アルク−１−エン−２−イルアミノ基又は
１−低級アルコキシカルボニルー低級アルク−１−エン
−２−イルアミノ基を表ず一般式（１）の化合物、基Ｒ
１にキラリティ中心を有する一般式（Ｉ）の化合物の光
学異性体、これらの光学異性体の混合物及び光学的に実
質的に純粋な形の、塩形成基を有する一般式（Ｉ）の化
合物の塩に関する。

本発明は、更に特に、Ｒ１がα−位がヒドロキシ基で置
換された低級アルキル基を表し、Ｒ２がカルボキシ基又
は生理学的条件下に分解しうるエステル化カルボキシ基
、例えば１−低級アルコキシカルボニルオキシー低級ア
ルコキシカルボニル基又は低級アルカノイルオキシメト
キシカルボニル基を表し、Ｒ３がアミノ基、低級アルキ
ルアミノ基又はホルムアミジノ基を表す一般式（Ｉ）の
化合物、基Ｒ１にキラリティ中心を有する一般式（Ｉ）
の化合物の光学異性体、これらの光学異性体の混合物及
び光学的に実質的に純粋な形の、塩形成基を有する一般
式（１）の化合物の塩に関する。

本発明は、主として、Ｒ１がヒドロキシメチル基又は１
−ヒドロキシエチル基を表し、Ｒ２がカルボキシ基を表
し、ＲＥがアミノ基を表ず一般式（Ｉ）の化合物及びそ
の、光学的に実質的に純粋な形の塩に関する。

また、本発明は、殊に、置換基Ｒ１にキラリティ中心を
有する一般式（１）の化合物の純粋な光学異性体、特に
Ｒ１が１′−ヒドロキシエチル基である一般式（１）の
（１’Ｒ）−異性体及び塩形成基を有する一般式（１）
の化合物の塩に関する。

本発明は、特に実施例に挙げた一般式（１）の化合物及
びその医薬に許容しうる塩に関する。

本発明の化合物は、自体公知の方法で製造することがで
きる。

新規化合物は、例えば、下記のようにして製造される； ａ）一般式（Ｉ’）： 〔式中Ｒ１は一般式（１）の下に挙げた定義を有し、Ｒ
２Ｔは保護されたカルボキシ基を表し、Ｑは基Ｒ３に変
換しうる基を表す〕の化合物中の基Ｑを基Ｒ３に変換さ
せるか、又は ｂ）一般式（■）： １ 〔式中Ｒ１及びＲ３は一般式（Ｔ）の下に挙げた定義を
有し、Ｒ２′は保護されたカルボキシ基を表し、Ｚは酸
素又は硫黄を表し、ＸＯは陽イオンと一緒にトリー置換
ホスホニオ基又はジエステル化ホスボッ基を表す〕のイ
リド化合物を閉環させるか、又は Ｃ）一般式（■）： 〔式中Ｒ１及びＲ３は一般式（１）の下に挙げた定義を
有し、Ｚは酸素又は硫黄を表し、Ｒ２′は保護されたカ
ルボキシ基を表す〕の化合物を３価の燐の有機化合物で
処理するか、又は ｄ）一般式（Ｉ’ｌ＋’）： 〔式中Ｒ１及びＲ３は一般式（１）の下に挙げた定義を
有し、Ｒ２１は保護されたカルボキシ基を表し、Ｘは基
−８−又は基−３Ｏ２−を表す〕の化合物中の基Ｘを除
去し、 所望又は必要な場合、一般式（１）の生成した化合物に
おいて、基Ｒ２中の保護されたヒドロキシ基を遊離ヒド
ロキシ基に変え、及び／又は所望の場合、一般式（Ｉ）
の生成した化合物中の保護されたカルボキシ基Ｒ２′を
遊離カルボキシ基、生理学的条件下に分解しうるエステ
ル化カルボキシ基又は異なる保護されたカルボキシ基Ｒ
２′に変えるか、又は遊離カルボキシ基Ｒ２を生理学的
条件下に分解しうるエステル化カルボキシ基又は保護さ
れたカルボキシ基Ｒ２１に変え、及び／又は所望の場合
、保護されたアミノ基Ｒ３を遊離アミノ基に変えるか、
又は遊離アミノ基Ｒ３を置換アミノ基に変え、及び／又
は所望の場合、生成する塩形成基を有する化合物を塩に
変えるか、又は生成する塩を遊離化合物又は異なる塩に
変え、及び／又は所望の場合、生成する一般式（１）の
異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離する。

（以下余白） 一般式（Ｉｏ）、（ＴＩ）及び（ＩＩＩ）の出発化合物
において、官能基、例えば基Ｒ１中の遊離ヒドロキシ基
、及び特に遊離アミノ基Ｒ３は、常用の保護基、例えば
前記の保護基のうちの一つで保護されているのが好まし
い。

ａ）　ｌｂ（λ導入 基Ｒ３に変換しうる基Ｑは、特に親核反応によって変換
されうる対応する基である。このような基Ｑは、特にエ
ステル化されたヒドロキシ基、例えばハロゲン化水素酸
、ジー低級アルキル燐酸、ジアリール燐酸、場合により
オキソ基もしくはハロゲンで置換された低級アルカンカ
ルボン酸、場合によりハロゲンで置換された低級アルカ
ンスルホン酸又は場合によりハロゲン若しくは低級アル
キル基で置換されたベンゼンスルホン酸でエステル化さ
れたヒドロキシ基である。このような基Ｑは、例えばハ
ロゲン、例えば塩素、臭素若しくは沃素、ジー低級アル
キル−若しくはジアリール−ホスホリルオキシ基、例え
ばジメチル−、ジエチル−若しくはジフェニル−ホスホ
リルオキシ基、場合によりハロゲン若しくはオキソ基で
置換された低級アルカノイルオキシ基、例えばホルミル
オキシ基、アセトキシ基若しくはアセトアセトキシ基、
場合によりハロゲンで置換された低級アルカンスルホニ
ルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基若しくは
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、又は場合によ
りハロゲン若しくは低級アルキル基で置換されたヘンゼ
ンスルホニルオキシ基、例えばヘンゼンスルホニルオキ
シ基、４−クロロ−，４−プロモー若しくは４−メチル
−ヘンゼンスルホニルオキシ基である。

反応は、式Ｒ３Ｈ（式中Ｒ３は前記のものを表す）の化
合物又はその塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩、即ち、アジ化水素若しくは
フタルイミド又はそのアルカリ金属塩、例えばすｌ・リ
ウム塩若しくはカリウム塩、及び更にアンモニア、低級
アルキルアミン、ジー低級アルキルアミン、アミジン、
グアニジン等（それぞれは場合により保護された形で存
在してもよいが、反応するアミノ基に少なくとも１個の
水素原子が存在することが必要である）を用いて実施す
る。反応を不活性溶剤、例えば低級アルカノール、ジメ
チルホルムアミド、環状エーテル、例えばジオキサン又
はジメチルスルホキシド中で室温で又は温度を少し高め
るか又は低下して、例えば約０〜４０゛Ｃ１特に室温で
実施する。

一般式（■″）の出発化合物は、方法ｂ）に記載したの
と類似の方法で一般式（ＩＴ’）：１ 〔式中Ｚ及びＸ■は一般式（ｎ）の下に挙げた定義を有
する〕のホスホランの閉環によって、製造することがで
きる。

ｂ）］式Ｎ＋）のし＾の■ 一般式（Ｉ［）の出発原料中の基Ｘ■は、ヴイ・７テイ
’ニー　（Ｗｉｔｔｉｇ）の縮合反応に通常使用される
ホスホニオ基若しくはホスホノ基の一つ、特にトリフり
−ルー、例えばトリフエニル−若しくはトリー低級アル
キル−１例えばトリーｎ−ブチル−ホスホニオ基、又は
低級アルキル基、例えばエチル基でジエステル化された
ホスホノ基であり、ホスボッ基の場合に基Ｘ○は更に強
塩基の陽イオン、特に適当な金属イオン、例えばアルカ
リ金属イオン、例えばリチウムイオン、ナトリウムイオ
ン又はカリウムイオンを包含する。一方では、トリフェ
ニルホスホニオ基、他方では、アルカリ金属イオン、例
えばナトリウムイオンと一緒にジエチルホスホノ基が基
Ｘ■として好ましい。

一般式（１１）のホスホニオ化合物において、正に帯電
したホスホニオ基によって負の電荷は中和される。一般
式（ＩＩ）のホスホノ化合物において、負の電荷は強塩
基の陽イオンで中和され、その陽イオンは、ホスホノ出
発原料の製造方法に応じて例えばアルカリ金属イオン、
例えばナトリウム、リチウム又はカリウムイオンであっ
てよい。従って、ホスホノ出発原料は塩の形で反応に使
用される。閉環反応は、自然に、即ち、出発原料の製造
中に起こるか、又は例えば約３０〜１６０℃、好ましく
は約５０’Ｃ〜約１００℃の温度範囲で加熱することに
よって行うことができる。反応は、適当な不活性溶剤、
例えば脂肪族、脂環式又は芳香族炭化水素、例えばシク
ロヘキサン、ベンゼン又はｌ・ルエン、ハロゲン化炭化
水素、例えば塩化メチレン、エーテル、例えばジエチル
エーテル、環状エーテル、例えばジオキサン又はテトラ
ヒドロフラン、カルボン酸アミド、例えばジメチルホル
ムアミド、ジー低級アルキルスルホキシド、例えばジメ
チルスルホキシド、又は低級アルカノール、例えばエタ
ノール、又はこれらの混合物中で、必要に応じて不活性
ガス雰囲気、例えば窒素雰囲気中で実施するのが好まし
い。

Ｃ）−〇　■　の　Ａ　の　１ ３価の燐の有機化合物は、例えば亜燐酸から誘導され、
特に低級アルカノール、例えばメタノール若しくはエタ
ノール、及び／又は場合により置換された芳香族ヒドロ
キシ化合物、例えばフェノール若しくはピロカテコール
とのエステル、又は式Ｐ（○Ｒａ　）２　Ｎ　（Ｒｈ　
）２　（式中Ｒａ及びＲｂはそれぞれ相互に独立に低級
アルキル基、例えばメチル基、又はアリール基、例えば
フェニル基を表す）のアミドエステルである。３価の燐
の好ましい化合物はトリー低級アルキルボスファイト、
例えばトリメチルホスファイト又はトリエチルホスファ
イトである。

反応は、不活性溶剤、例えば芳香族炭化水素、例えばト
ルエン若しくはキシレン、エーテル、例えばジオキサン
若しくはテトラヒドロフラン、又はハロゲン化炭化水素
、例えば塩化メチレン若しくはクロロホルム中で約２０
’Ｃ〜約１５０°Ｃ１好ましくは約２０’Ｃ〜約１２０
°Ｃの温度で実施するのが好ましく、１モル当量の一般
式（ＴＩＥ）の化合物を２モル当量の燐化合物と反応さ
せる。一般式（Ｉｌｌ）の化合物を不活性溶剤中に入れ
、好ましくは同じ不活性溶剤に溶かした燐化合物を、長
時間かけて、例えば２〜４時間かけて滴加するのが好ま
しい。

好ましい実施態様においては、一般式（Ｔ［Ｔ）の出発
原料を下記のようにして製造し、反応混合物から単離す
ることなく、３価の燐の有機化合物と反応させ、一般式
（Ｉ）の最終生成物を生成させる。

ｄ）１式ゴ】」ユＪ刈り会物涛巨ヅ刈［℃９除去。

一般式（■′）の化合物は対応して置換された２−チア
−３−セフェム−４−カルボン酸又は特に２−チア−３
−セフェム−４−カルボン酸１゜１−ジオキシドである
。

一般式（■″）の２−チア−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（Ｘ＝Ｓ）から硫黄を除去する反応は、例えば３価
の燐の有機化合物、例えば方法Ｃ）に挙げた化合物を用
いて実施する。適当な３価の燐の化合物は、例えばトリ
ー低級アルキルホスファイト、例えばトリエチルホスフ
ァイト及び特にトリフェニルホスファイトである。除去
は室温又は少し高い温度で、例えば約２０゛Ｃ〜６０゛
Ｃで、不活性溶剤又は溶剤混合物中、例えば炭化水素、
例えばベンゼン、塩素化炭化水素、例えばクロロホルム
、又は低級アルカノン、例えばアセトン中で、必要に応
じて不活性ガス雰囲気、例えば窒素雰囲気中で実施する
。

ＸがＳＯ２を表す一般式（■“）の化合物から二酸化硫
黄を除去する反応は、例えば該化合物を含む溶液中で緩
和〜中程度の加熱、例えば約り０℃〜約８０℃に加熱す
ることによって行われ、その際、溶剤としては、特に不
活性溶剤、例えば場合により塩素化された炭化水素、例
えばクロロボルム、脂肪族エーテル又は芳香族炭化水素
、例えばベンゼンが適当である。

初めに特に好ましいとして挙げた一般式（Ｉ）の化合物
を生成する一般式（Ｉｏ）、（ＴＩ）、（ＩＩＩ）及び
（■“）の出発原料を使用するのが好ましい。

１個以上の官能基が保護されている一般式（１）の生じ
る化合物において、保護された官能基、例えば保護され
たカルボキシ基、ヒドロキシ基及びアミノ基を場合によ
り複数の工程で又は同時に、自体公知の方法で加溶媒分
解、特に加水分解、アルコーリシス若しくはアシドーリ
シスによるか、又は還元、特に水素添加分解若しくは化
学的還元によって遊離させることができる。

本発明方法によって得られる、Ｒ２が保護されたカルボ
キシ基を表す一般式（１）の化合物中の保護されたカル
ボキシ基を自体公知の方法で遊３１［させることができ
る。即ち、ｔｅｒ　を−低級アルコキシカルボニル基、
又は２−位がトリー置換シリル基で置換されているか又
は１−位が低級アルコキシ基で置換された低級アルコキ
シカルボニル基、又は場合により置換されたジフェニル
メ１−キシカルボニル基を、例えば場合により親核性化
合物、例えばフェノール又はアニソールを添加して、カ
ルボン酸、例えばギ酸又はトリフルオロ酢酸で処理する
ことによって遊離カルボキシ基に変えることができる。

場合により置換されたベジルオキシカルボニル基は、例
えば水素添加分解、即ち、金属水素添加触媒、例えばパ
ラジウム触媒の存在で水素で処理することによって分解
することができる。更に、適当に置換されたベンジルオ
キシカルボニル基、例えば４−ニトロペンジルオキシカ
ルボニルを化学的還元、例えばアルカリ金属亜ニチオン
酸塩、例えば亜ニチオン酸すトリウムで処理するか、又
は通常、金属と共に発生期の水素を生成しうる水素発生
剤、例えば適当なカルボン酸、例えば場合により例えば
ヒドロキシ基で置換された低級アルカンカルボン酸、例
えば酢酸、ギ酸若しくはグリコール酸又はアルコール又
はチオールの存在で還元性金属、例えば錫又は還元性金
属塩、例えばクロム（ＩＴ）塩、例えば塩化クロム（Ｈ
）で処理することによって遊離カルボキシ基に変えるこ
とができる。

アリル保護基の除去は、例えばトリフェニルポスフィン
の存在でカルボン酸、例えば２−エチルヘキサン酸又は
その塩を添加して、パラジウム化合物、例えばテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムとの反応に
より行う。前記のように、還元性金属又は金属塩で処理
することによって２−ハロー低級アルコキシカルボニル
基（場合により２−ブロモ−低級アルコキシカルボニル
基を対応する２−ヨード−低級アルコキシカルボニル基
に変えた後）又はアロイルメトキシカルボニル基を遊離
カルボキシ基に変えることができ、アロイルメトキシカ
ルボニル基を同様に、親核性の好ましくは塩形成試薬、
たとえばナトリウムチオフェノラート又は沃化ナトリウ
ムで処理することによって分解することができる。置換
２−シリルエトキシカルボニル基を大環状ポリエーテル
く“クラウンエーテル”）の存在で弗化物陰イオンを生
じる弗化水素酸の塩、例えばアルカリ金属弗化物、例え
ば弗化ナトリウムで処理するか、又は有機第四級塩基の
弗化物、例えばテトラ低級アルキルアンモニウムフルオ
リド、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドで処
理することによって遊離カルボキシ基に変えることがで
きる。有機シリル基又はスフニル基、例えばトリー低級
アルキルシリル基又はトリー低級アルキルスタニル基で
エステル化されたカルボキシを常法で加溶媒分解、例え
ば水又はアルコールで処理することによって遊離させる
ことができる。２−位が低級アルキルスルホニル基又は
シアノ基で置換された低級アルコキシカルボニル基を、
例えば塩基性試薬例えばアルカリ金属又はアルカリ土類
金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば水酸化すトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムで処
理することによって遊離カルボキシ基に変えることがで
きる。

また、Ｒ２がカルボキシ基を表す一般式（１）の化合物
を、Ｒ２が保護されたカルボキシ基、特にエステル化カ
ルボキシ基又は生理学的条件下に分解しうるエステル化
カルボキシ基を衷ず一般式（Ｉ）の化合物に変えること
ができる。遊離カルボキシ基を、必要に応じてルイス酸
、例えば三弗化硼素の存在で、例えば適当なジアゾ化合
物、例えばジアゾ−低級アルカン、例えばジアゾメタン
又はフェニル−ジアゾ−低級アルカン、例えばジフェニ
ルジアゾメタンで処理するか、又はエステル化剤、例え
ばカルボジイミド、例えばジシクロへキシルカルボジイ
ミド及びカルボニルジイミダゾールの存在でエステル化
に適当なアルコールと反応させることによってエステル
化することができる。また、酸の塩（場合によりその場
で製造する）をアルコールの反応性エステル及び強無機
酸、例えば硫酸又は強有機スルホン酸、例えば４−トル
エンスルホン酸と反応させることによってエステルを製
造することもできる。更に、酸ハライド、−例えば塩化
物（例えば塩化オキサリルで処理することにより製造）
、活性エステル（例えばＮ−ヒドロキシ窒素化合物、例
えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドを用いて形成）、又
は混成無水物（例えば、ハロギ酸低級アルキルエステル
、例えばクロロギ酸エチルエステル又はクロロギ酸イソ
ブチルエステル、又はハロ酢酸ハライド、例えばトリク
ロロアセチルクロリドを用いて得られる）を、場合によ
り塩基、例えばピリジンの存在で適当なアルコールと反
応させることによってエステル化カルボキシ基に変える
ことができる。

エステル化カルボキシ基を有する一般式（１）の化合物
中のこの基を異なるエステル化カルボキシ基に変えるこ
とができる。例えば２−クロロエトキシカルボニル基又
は２−プロモエトキシカルボニル基を沃素塩、例えば沃
化ナトリウムでの処理によって２−ヨードエトキシカル
ボニル基に変えることができる。更に、エステル化され
た形で保護されたカルボキシ基を含む一般Ｆ（Ｔ）の化
合物中のカルボキシ保護基は、前記のようにして除去す
ることができ、遊離カルボキシ基を有する一般式（１）
の生じた化合物又はその塩を対応するアルコールの反応
性エステルとの反応によ・ってＲ２が生理学的条件下に
分解しうるエステル化カルボキシ基を表す一般式（１）
の化合物に変えることができる。

本発明方法により得られる一般式（１）の化合物におい
て、基Ｒ１に存在する保護されたヒドロキシ基を自体公
知の方法で遊離ヒドロキシ基に変えることができる。例
えば、適当なアシル基又は有機シリル基若しくはスタニ
ル基で保護されたヒドロキシ基を対応して保護されたア
ミ、ノ基と同じ方法で（以下の記載を参照）遊離させる
。トリー低級フルキルシリル基を例えばテトラブチルア
ンモニウムフルオリド及び酢酸を用いて除去することも
できる（これらの条件下に、Ｉ−リー置換シリルエトキ
シ基で保護されたカルボキシ基は分解されない）。２−
ハロー低級アルキル基及び場合により置換されたベンジ
ル基は、還元によって除去される。

保護されたアミノ基Ｒ３を有する、本発明により得られ
る一般式（１）の化合物において、この基を自体公知の
方法で、例えば保護基の性質に応じて、好ましくは加溶
媒分解又は還元によって遊離アミン基に変えることがで
きる。例えば、２−ハロー低級アルコキシカルボニルア
ミノ基（場合により２−ブロモ−低級アルコキシカルボ
ニルアミノ基を２−ヨード−低級アルコキシカルボニル
アミノ基に変えた後）、アロイルメトキシカルボニルア
ミノ基又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ
基を適当なカルボン酸、例えば酢酸水溶液の存在で適当
な化学的還元剤、例えば亜鉛で処理するか、又はパラジ
ウム触媒の存在で水素と接触させることにより分解する
ことができる。

アロイルメトキシカルボニルアミノ基を、親核性試薬、
好ましくは塩形成試薬、例えばナトリウムチオフェルレ
ートでの処理によって分解することもでき、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ基をアルカリ金属面ニ
チオン酸、例えば亜ニチオン酸ナトリウムでの処理によ
って分解することもできる。場合により置換されたベン
ジルオキシカルボニルアミノ基を、例えば水素添加分解
、即ち適当な水素添加触媒、例えばパラジウム触媒の存
在で水素で処理することによって分解することができ、
アリルオキシカルボニルアミノ基を、トリフェニルホス
フィンの存在でパラジウム化合物、例えばテトラキス（
トリフェニルホスフィン）−パラジウムと反応させ、カ
ルボン酸、例えば２−エチルへキサン酸又はその塩と反
応させることによって分解することができる。有機シリ
ル基又はスタニル基で保護されるアミノ基を、例えば加
水分解又はアルコーリシスによって遊離させることがで
き、２−ハロー低級アルカノイル基、例えば２−クロロ
アセチル基で保護されたアミノ基を塩基の存在でチオ尿
素で処理するか又はチオ尿素のチオレート塩、例えばア
ルカリ金属チオレートで処理し、その後、生成する縮合
生成物を加溶媒分解、例えばアルコーリシス又は加水分
解することによって遊離させることができる。２−置換
シリルエトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を大
環状ポリエーテル（“クラウンエーテル”）の存在で、
弗化物陰イオンを生じる弗化水素酸の塩、例えばアルカ
リ金属弗化物、例えば弗化ナトリウムで処理するか、又
は有機第四級塩基の弗化物、例えばテトラ−低級アルキ
ルアンモニウムフルオリド、例えばテトラエチルアンモ
ニウムフルオリドで処理することによって遊離アミノ基
に変えることができる。アジド基又はニトロ基の形で保
護されたアミノ基は、例えば還元、例えば水素添加触媒
、例えば酸化白金又はパラジウムの存在で水素を用いる
接触水素添加、又は酸、例えば酢酸の存在で亜鉛での処
理によって遊離アミノ基に変えられる。フタルイミド基
の形で保護されたアミノ基は、ヒドラジンとの反応によ
って遊離アミノ基に変えることができる。更に、了り−
ルチオアミノ基を親核性試薬、例えば亜硫酸で処理する
ことによってアミン基に変えることができる。

また、遊離アミン基Ｒ３を自体公知の方法で置換アミノ
基に変えることができる。例えば、アミノ基を対応する
アシルハライド、例えば塩化物と反応させることによっ
てアシルアミノ基Ｒ３に変え、β−ジカルボニル化合物
、例えば１−低級アルカノイルアセトン又はアセト酢酸
低級アルキルエステルと反応させることによって１−低
級アルカノイル−又は１−低級アルコキシ力ルポニルプ
ロプ−１−エン−２−イル−アミノ基に変えることがで
きる。アミノ基をアミジノ基、グアニジノ基、イツ尿素
基、イミドエーテル基、イミドチオエーテル基に変える
反応は、例えばドイツ連邦共和国特許出願公開第２６５
２６７９号公報に記載されている方法の一つにより行う
。例えば、Ｒ３がアミノ基を表す一般式（１）の化合物
を式：Ｃ（ＸＩ　、　Ｙｔ　）　Ｃ＝Ｘ２　Ｈ〕０Ｙ２
０〔式中Ｘ、は水素、低級アルキル基、置換低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、フェニル基又は単環式へテロ
アリール基を表し、Ｘｌは場合により置換されたイミノ
基を表し、Ｙｌはハロゲン、例えば塩素、又は低級アル
コキシ基、例えばエトキシ基を表し、Ｙｌは陰イオン、
例えば塩素イオンを表す〕のイミドハライド又はイミド
エステルとの反応によりアミジンに変えるか、又は式：
ＸＩ　Ｃ（＝Ｓ）　Ｘｌ　（式中ＸＩ及びｘ２は同−又
は異なり、場合により置換されたアミノ基を表す）のチ
オ尿素又は式：　（ＸＩ　Ｙ３　）Ｃ＝Ｘ２’（式中Ｙ
３は低級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基を表し、
Ｘｌは場合により置換されたアミノ基を表し、Ｘ２１は
場合により置換されたイミノ基を表す）のイソ尿素又は
イソチオ尿素との反応によってグアニジンに変えること
ができる。更に、遊離アミノ基Ｒ３を低級アルキル基で
七ノー又はジー置換されたアミノ基に変えることができ
る。

低級アルキル基の導入は、例えば、不活性溶剤、例えば
低級アルカノール中で塩基性縮合剤、例えばアルカリ金
属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば
水酸化カリウム又は炭酸ナトリウムの存在で対応する反
応性低級アルキルエステル、例えばハロゲン化物、例え
ば塩化物又は臭化物、又はスルホネート、例えばメタン
スルホネート又はｐ−）ルエンスルホネートと室温又は
温度を高めるか、又は低下して、例えば約−２０°Ｃ〜
＋８０℃で反応させることにより行う。

塩形成基を有する一般式（１）の化合物の塩は自体公知
の方法で製造することができる。即ち、遊離カルボキシ
基又はスルホ基を有する一般式（１）の化合物の塩は、
例えば金属化合物、例えば適当７ｊ有機カルボン酸のア
ルカリ金属塩、例えばα−エチルカプロン酸のナトリウ
ム塩、又は無機アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩
、例えば重炭酸ナトリウム、又はアンモニア又は適当な
有機アミンで処理することによって形成することができ
、塩形成剤を化学Ｎ論的量又は少過剰で使用するのが好
ましい。一般式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、常法で、
例えば適当な酸又は適当な陰イオン交換試薬で処理する
ことによって得られる。

一般式（Ｉ）の化合物の分子内塩は、例えば塩、例えば
酸付加塩を例えば弱塩基を用いるか又はイオン交換体で
の処理によって等電点に中和することによって形成する
ことができる。

塩を常法で遊離化合物に変えることができる。

即ち、金属塩及びアンモニウム塩は、例えば適当な酸で
の処理によって、酸付加塩は、例えば適当な塩基性試薬
での処理によって遊離化合物に変えることができる。

生成する異性体化合物の混合物を自体公知の方法により
個々の異性体に分離することができる。

例えば、生じるラセミ体を光学活性助剤と反応させ、生
じる２種のジアステレオマー化合物の混合物を適当な物
理化学的方法（例えば、分別結晶法、吸着クロマトグラ
フィー）によって分離し、次いで個々のジアステレオマ
ー化合物を光学活性化金物に分離する。

対掌体に分離するため竺に適当なラセミ体は酸性基を含
むもの、例えばＲ２がカルボキシ基を表す一般式（１）
の化合物のラセミ体である。これらの酸性ラセミ体を光
学活性塩基、例えば光学活性アミノ酸のエステル、又は
（−）−ブルシン、（＋）−キニジン、（−）−キニン
、（＋）−シンコニン、（＋）−デヒドロアビエチルア
ミン、（＋）及び（−）−エフェドリン、（＋）及び（
１−１−フェニルエチルアミン又はこれらのＮ−モノ−
又はＮ、　Ｎ−ジ−アルキル化誘導体と反応させて２種
のジアステレオマー塩から成る混合物を形成させること
ができる。

カルボキシ基を含むラセミ体において、カルボキシ基を
光学活性アルコール、例えば（−）−メントール、（」
−）−ボルネオール （−）−２−オクタツールでエステル化し、その後、所
望のジアステレオマーの単離が完了した時に、カルボキ
シ基を遊離させることもできる。

ラセミ体を分離するため、存在するヒドロキシを光学活
性酸又はその反応性官能性誘導体でエステル化してジア
ステレオマーエステルを形成させることもできる。この
ような酸は、例えば（−）−アビエチン酸、Ｄ（＋）−
及びＬ（−）−リンゴ酸、Ｎ−アシル化光学活性アミノ
酸、（＋）−及び（−）−カンファン酸、（＋）−及び
（＝）−ケトピン酸、Ｌ（→−）−アスコルビン酸、（
＋）−樟脳酸、（＋）−樟脳−１０−スルボン酸（β）
、（＋）又は（−）−α−ブロモ樟脳−π−スルホン酸
、Ｄ（＝）−キナ酸、Ｄ（−）−イソアスコルビン酸、
Ｄ（−）及びＬ（＋）−マンデル酸、（→−）−１−メ
ン１〜キシ酢酸、Ｄ（−）−及びＬ（＋）　−酒石酸並
びにそのジーＯーヘンゾイル誘導体及びジー０−ｐ−１
ルオイル誘導体である。

光学活性イソシアネート、例えば（＋）又は（−）−１
−フェニルエチルイソシアネートと反応させることによ
り、Ｒ２が保護されたカルボキシ基を表し、Ｒ，がヒド
ロキシ基で置換された低級アルキル基を表す一般式（Ｉ
）の化合物をジアステレオマーウレタンの混合物に変え
ることができる。

塩基性ラセミ体、例えばＲ３がアミノ基を表ず一般式（
１）の化合物を前記の光学活性酸を用いてジアステレオ
マー塩にすることができる。

分離したジアステレオマーを常法で一般式（１）の光学
活性化合物に分割することができる。塩から例えば初め
に使用したものより強い酸又は塩基で処理することによ
り酸又は塩基を遊離させる。

エステル又はウレタンから、例えばアルカリ加水分解又
は錯水素化物、例えばリチウムアルミニウムヒドリドで
還元した後、所望の光学活性化合物が得られる。

別のラセミ体分離法は、光学活性吸着層、例えばせ蔗糖
」二でのクロマトグラフィーを含む。

第三の方法では、ラセミ体を光学活性溶剤に溶かし、よ
り難溶性の光学対掌体を晶出させることができる。

第四の方法は、生物学的材料、例えば微生物又は単離さ
れた酵素に対する光学活性対掌体の反応性の相違を利用
する。

第五の方法では、ラセミ体を溶解させ、前記の方法で得
られた少量の光学活性生成物を接種することによって一
方の光学的対掌体を晶出させる。

ラセミ体は、任意の操作工程で、即ち、例えば一般式（
■′）、（ＩＩ）、（ＩＩ［）又は（■１）の出発原料
の段階で又は一般式（ｌｏ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又
は（■“）の出発化合物の、後記の製造工程の任意の段
階で光学的対掌体に分離することができる。

一般式（Ｉ）の生じる化合物のその後のすべての変換反
応において、それらの反応をアルカリ性又は特に中性条
件下に行うのが好ましい。

本発明方法は、中間体として生成した化合物を出発原料
として使用し、残りの処理工程を実施する実施態様又は
工程を任意の段階で中断する実施態様を含む。更に出発
原料を誘導体の形で使用するか、又はその場で、場合に
より反応条件下で製造することができる。

一般式（ＴＩ）及び（ＩＩＩ）の出発化合物は、下記の
反応式Ｉに示したようにして製造することができる。

（以下余白） 反応式Ｉ ２ 一般式（ｎ）、（Ｖ）及び（Ｖｌ）の化合物において、
Ｒ４は基Ｒ３又は基Ｑである。

工楯上 一般式（Ｖ）のチオアゼチジノンは一般式（ＩＶ）の化
合物を基−３−Ｃ（−Ｚ）　ＣＨ２Ｒ４を導入する化合
物と反応させることによって得られる。

一般式（ＩＶ）の出発原料において、Ｗば基−３−Ｃ（
−Ｚ）　−ＣＨ２Ｒ，４によって置換されうる離核性（
ｎｕｃｌｅｏｆｕｇａｌ　）基である。このような基Ｗ
は、例えばアシルオキシ基、スルホニル基ＲＯＳＯ２（
式中Ｒ６は有機基を表す）、又はアジド基又はハロゲン
である。アシルオキシ基Ｗ中のアシル基は、例えば有機
カルボン酸の基であり、例えば低級アルカノイル基、例
えばアセチル基又はプロピオニル基、場合により置換さ
れたベンゾイル基、例えばヘンジイル基若しくは２゜４
−ジニトロヘンジイル基、又はフェニル−低級アルカノ
イル基、例えばフェニルアセチル基を表す。スルボニル
基Ｒ８−３０２（式中Ｒ６ば、例えば場合によりヒドロ
キシ基で置換された低級アルキル基、例えばメチル基、
エチル基、ｔｅｒｔ　−ブチル基、１−ヒドロキシ−２
−イル基、１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イ
ル基若しくは２−ヒドロキシエチル基、ベンジル基又は
場合により置換されたフェニル基、例えばフェニル基、
４−ブロモフェニル基若しくは４−メチルフェニル基で
ある。ハロゲンＷば、例えば臭素、沃素又は特に塩素で
ある。Ｗは、メチルスルホニル基、ｔｅｒ　ｔ−ブチル
スルホニル基又は２−ヒドロキシエチルスルホニル基、
アセトキシ基又は塩素であるのが好ましい。

基−３Ｃ（＝Ｚ）　ＣＨ２Ｒ４を導入する化合物は、例
えば式Ｒ４ＣＨ２Ｃ（＝Ｚ）　ＳＨの酸又はその塩、例
えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム
塩である。置換は有機溶剤、例えば低級アルカノール、
例えばメタノール若しくはエタノール、低級アルカノン
、例えばアセトン、低級アルカンカルボン酸アミド、例
えばジメチルホルムアミド、環状エーテル、例えばテト
ラヒドロフラン若しくはジオキサン又は同様の不活性溶
剤中で実施することができる。反応は通常室温で実施さ
れるが、温度を高めるか又は低下して、例えば約０”Ｃ
〜約４０°Ｃで実施することもできる。沃化水素酸又は
チオシアン化水素酸の塩、例えばアルカリ金属塩、例え
ばナトリウム塩を添加することによって反応を加速する
ことができる。

導入される基−３−〇　（＝Ｚ）　ＣＩ（２Ｒ４は基Ｒ
１によって優先的にトランス−位に向けられる。従って
、一般式（ＩＶ）の（３３，４Ｒ）−及び（３Ｓ、４３
）−配置の出発化合物を使用することができる。主とし
て、トランス−異性体が生成するが、場合により少量の
シス−異性体も生成する。シス−異性体を前記のような
富法により、特にクロマトグラフィー及び／又は結晶に
よって分離する。

一般式（ＩＶ）の適当な出発化合物は、例えばヨーロッ
パ特許出願第８２１１３号明細書、ドイツ連邦共和国特
許出願公開第３０１３９９７号又は同第３２２４．０５
５号公報から公知であるか、又ば類似の方法で製造する
ことができる。これらの化合物は、実施例に記載した方
法で製造することもできる。

工程叉 Ｒ４が基Ｒ３を表す一般式（Ｖ）のアゼチジノンを不活
性溶剤、例えば一般式（Ｉ’）の化合物を形成するため
一般式（ＩＩＩ）の化合物を反応させるために挙げた溶
剤中で一２０℃〜８０℃、好ましくは一２０°Ｃ〜４０
℃の温度で式Ｒ２’−ＣＯＯＨの酸又は特に、その反応
性誘導体、例えばエステル若しくは酸ハライド、例えば
酸クロリドで処理することによって一般式（ｎｌ）の出
発化合物を得る。酸ハライドを使用する場合には、操作
を酸結合剤、例えば第三級脂肪族アミン、例えばトリエ
チルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン（「ヒ
ューニソヒ（Ｉｌｕｅｎｉｇ）塩基」）、芳香族アミン
、例えばピリジン又は特にアルカリ金属又はアルカリ土
類金属の炭酸塩又は重炭酸塩、例えば炭酸カリウム又は
炭酸カルシウムの存在で実施するのが好ましい。

」１［影 Ｘｏが反応性エステル化ヒドロキシ基、特にハロゲン、
例えば塩素若しくは臭素、又は有機スルホニルオキシ基
、例えば低級アルカンスルホニルオキシ基、例えばメタ
ンスルボニルオキシ基、又はアレーンスルホニルオキシ
基、例えばベンゼン−スルホニルオキシ基若しくは４−
メチルベンゼン−スルホニルオキシ基を表す一般式（Ｖ
ｌ）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物を弐〇ＨＣ−Ｒ
２’のグリオキシル酸化合物又はその適当な誘導体、例
えば水和物、ヘミ水和物又はヘミアセクール、例えば低
級アルカノール、例えばメタノール若しくはエタノール
とのへミアセクールと反応させ、得られる、Ｘｏがヒド
ロキシ基を表す一般式（Ｖｌ）の化合物中のヒドロキシ
基を反応性エステル化ヒドロキシ基に変えることによっ
て製造する。

一般式（Ｖｌ）の化合物は、通常、２種の異性体〔〜Ｃ
Ｈ（Ｒ２’）間Ｎ−Ｘ、基に関して〕の混合物の形で得
られる。しかし、例えばクロマ１−グラフィーによって
その純粋な異性体を単離することもできる。

一般式（Ｖ）の化合物中のラクタム環の窒素原子にグリ
オキシル酸エステル化合物を付加する反応は室温で、又
は必要に応じて加熱しながら、例えば約１００°Ｃで、
実際の縮合剤の不存在で実施する。グリオキシル酸化合
物の水和物を使用する場合、生成する水を必要に応じて
蒸溜、例えば共沸蒸溜によって除去するか、又は適当な
脱水剤、例えばモレキュラーシーブを使用して除去する
。

操作を適当な溶剤、例えばジオキサン、トルエン又はジ
メチルホルムアミド、又は溶剤混合物の存在で、必要に
応じて不活性ガス雰囲気、例えば窒素ガス雰囲気中で実
施するのが好ましい。

一般式（Ｖｌ）の化合物において、ヒドロキシ基Ｘｏの
反応性エステル化ヒドロキシ基Ｘ０への変換は、好まし
くは塩基性試薬、特に有機塩基性試薬、例えば脂肪族第
三級アミン、例えばトリエチルアミン若しくはジイソプ
ロピルアミン、又はピリジン型のへテロ環式塩基、例え
ばピリジン又はコリジンの存在で、適当なエステル化剤
、例えばハロゲン化チオニル、例えば塩化チオニル、オ
キシハロゲン化燐、特にオキシ塩化燐、ハロボスホニウ
ムハライド、例えばトリフェニルポスホニウムジブロミ
ド若しくはジクロリド、又は適当な有機スルホン酸ハラ
イド、例えばクロリドで処理することによって実施する
。操作を適当な溶剤、例えばジオキサン又はテトラヒド
ロフラン、又は溶剤混合物中で必要に応じて冷却しなが
ら、例えば約−３０℃〜約３０℃で、場合により不活性
ガス雰囲気、例えば窒素ガス雰囲気中で実施するのが好
ましい。

工程↓ 一般式（ｎ）の出発原料は、一般式（ＶＩ）の化合物を
適当なホスフィン化合物、例えば１・り一低級アルキル
ホスフィン、例えばトリーｎ−ブチルホスフィン、又は
トリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィ
ン又は適当なホスファイト化合物、例えばトリー低級ア
ルキルポスファイト、例えばトリエチルホスファイト、
又はアルカリ金属ジー低級アルキルホスファ・イ１−１
例えばアルカリ金属ジエチルボスファイトで処理するこ
とによって得られる。

上記の反応は、適当な不活性溶剤、例えば炭化水素、例
えばシクロヘキサン若しくはベンゼン、又はエーテル、
例えばジオキサン、又は溶剤混合物の存在で実施するの
が好ましい。反応性に応じて、操作を冷却しながら又は
温度を高めて、約＝１０℃〜＋１００℃、好ましくは約
２０〜８０°Ｃで及び／又は不活性ガス雰囲気、例えば
窒素ガス雰囲気中で実施するのが好ましい。酸化反応が
起こるのを防止するため、触媒量の酸化防止剤、例えば
ヒドロキノンを添加することができる。

反応を通常、塩基性試薬、例えば有機塩基、例えばアミ
ン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン、ルチジン又は“ポリスチレン・ヒュー
ニッヒ塩基”、又は無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在で実
施し、初めに生成する一般式（ＩＴａ）： ｃＪ下全余 白式中Ｘ“はホスホノ基又は陰イオン（基Ｘ０の定義に
応じて、例えば塩素イオンである）と−緒ニホスホニオ
基を表す〕のホスホニウム塩を一般式（ｎ）のイリド出
発原料に変える。し、かじ、塩基の不存在で反応を実施
し、一般式（Ｉｌａ）の化合物、特に対応するホスホノ
化合物を単離し、該化合物を一般式（Ｔ）の目的生成物
の製造中にその場で一般式（ＩＴ）の出発原料に変える
こともできる。

工程ｊ 更に、Ｍが金属陽イオンを表す一般式（■）のメルカプ
チドを基Ｒ４−ＣＨ２Ｃ（＝Ｚ）−を導入するアシル化
剤で処理することによって一般式（ＩＩ）の化合物を得
ることができる。

一般式（■）の出発原料において、金属陽イオンＭは、
例えば弐Ｍ十又はＭ＋＋／２（式中Ｍ＋は特に銀イオン
を表し、Ｍ　”は特に、適当な遷移金属、例えば銅、鉛
又は水銀の２価の陽イオンを表す）の陽イオンである。

基Ｒ４−Ｃ）（ｚ　Ｃ（−Ｚ）−を導入するアシル化剤
は、例えば酸Ｒ４ＣＨ２Ｃ（＝Ｚ）−ＯＨ又は特にその
反応性官能性誘導体、例えば酸ハロゲン化物、例えば酸
クロリド若しくはプロミド、又はそのアジド又は無水物
である。

式Ｒ４ＣＨ２Ｃ（＝Ｚ）　ＯＨの酸の反応性官能性誘導
体、例えば酸クロリドを使用する場合には、アシル化を
不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メチレ
ン、又はエーテル、例えばジエチルエーテル若しくはジ
オキサン中で室温で又は加熱又は冷却しながら、例えば
約−５０℃〜約＋６０℃、特に約−３０℃〜約＋２０℃
の温度範囲で実施する。

一般式（■）の出発化合物は、例えば、一般式（■）： のアゼチジノンをチオー低級アルカンカルボン酸、例え
ばチオ酢酸又はＩ・リフェニルメチルメルカブタンのア
ルカリ金属塩、例えばすトリウム塩と反応させることに
よって一般式（■）； 〔式中Ｗ′はトリフェニルメチルチオ基又は低級アルカ
ノイルチオ基、例えばアセチルチオ基を表す〕の化合物
に変え、この化合物を反応工程３及び４に記載した方法
と同様にして一般式（■）：の化合物に変え、これを適
当な溶剤、例えばジエチルエーテル又はメタノール中で
塩基、例えばピリジン又はトリーｎ−ブチルアミンの存
在で、式ＭＡ（式中Ｍは前記のものを表し、特に銀イオ
ンを表し、Ａは選択した溶剤中で塩ＭＡの熔解を促進す
る通常の陰イオン、例えば硝酸イオン、酢酸イオン又は
弗化物イオンを表す）の塩と反応させることによって製
造される。

一般式Ｎ）の目的物質を製造する閉環反応に一般式（Ｕ
）のイリドを直接することができる。

しかし、Ｒ１が保護されたヒドロキシ基、例えば加水分
解により容易に分解されうる保護されたヒドロキシ基、
例えばトリー置換シリルオキシ基で置換された低級アル
キル基を表す一般式（Ｉｔ）の化合物中のヒドロキシ保
護基をまず除去し、Ｒ１がヒドロキシ基で置換された低
級アルキル基を表す一般式（ＩＩ）の生成する化合物を
閉環反応に使用することもできる。

Ｘが基−８−を表ず一般式（■“）の出発化合物は公知
（例えば、ベルギー特許第８９８３８２号明細書及びテ
トラヘドロン・レタース（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅ
ｔｔｅｒｓ　）　、１９８３．１６３１〜１６３４　）
であるか又は類似の方法で製造することができる。Ｘが
スルホニル基−３０２−を表ず一般式（■°）の化合物
は、一般式（Ｘ）： 〔式中Ｒ２及びＲ３は一般式（Ｉ）の下に挙げた定義を
有し、Ｒ２′は保護されたカルボキシ基を表す〕の化合
物を不活性溶剤又は溶剤混合物、例えばハロゲン化炭化
水素、例えはクロロホルム、エーテル又は芳香族炭化水
素、例えばベンゼン中で約り℃〜約６０°Ｃの温度で脂
肪族又は芳香族過カルボン酸、例えば過酢酸、ｍ−クロ
ロ過安息香酸又はモノ過フタル酸と反応させることによ
って製造される。

一般式（ｌ゛）、（ＩＩ）、（ｍ）、（■“）及び（Ｉ
Ｖ）〜（Ｘ）の出発原料及び中間体中に存在する官能基
は、一般式（１）の目的生成物に関して記載したのと同
様の方法で常用の保護基で保護することができる。

一般式（Ｔｌ）〜（Ｘ）の化合物において、官能基を保
護された官能基に変えるか又は保護された官能基を遊離
基又は異なる保護基に変えることができる。更に、一般
式（ＩＩ）、（ｍ）、（■“）、（Ｖ）及び（Ｖｌ）の
化合物において、基Ｒ３を異なる基Ｒ３に変えることが
できる。これらの変換反応を行う際に、分子中に存在す
る別の置換基を考慮して、一般式（１）の化合物への対
応する変換に示したものと同じ方法を使用することがで
きる。

一般式（Ｉｏ）、（ＩＩ＞、（ＴＩＴ）及び（Ｖ）〜（
■）の化合物の製造のため反応式ｌに記載した方法及び
光学的に不活性な化合物を含む一般式（１）の目的生成
物の製造のため示した方法を実施し、生じるジアステレ
オマー混合物又はラセミ体から前記のように所望の任意
の処理工程で本発明による光学活性化合物を単離するこ
ともできる。

本発明は更に、新規出発化合物及び本発明方法により得
られる新規中間体、例えば一般式（ＩＴ）、（１）、（
Ｖ）〜（■）、（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物及びこれら
の製造方法に関する。

使用する出発原料及び選択する反応条件は、特に好まし
いとして既に記載した化合物を生じるものが好ましい。

一般式（Ｉ）の化合物は、有用な薬理作用を有するか、
又は有用な薬理作用を有する化合物を製造する中間体と
して使用することができる。Ｒ２がヒドロキシ−低級ア
ルキル基を表し、Ｒ２がカルボキシ基又は生理学的条件
下に分解しうるエステル化カルボキシ基を表し、Ｒ３が
アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基、又は前記のように置換されたメチレンアミノ基を
表す一般式（１）の化合物及び塩形成基を有する該化合
物の薬学的に許容しろる塩は、抗菌活性を有する。例え
ば、これらの化合物は、例えば、試験管内でダラム陽性
及びグラム陰性球菌、例えば黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　）　、化膿レン
サ球菌（Ｓｔ、ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏＢｅｎ
ｅｓ）　、、肺炎レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　、ストレプトフッカス
・フェカーリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃ
ａｌｉｓ）　、髄膜炎菌（Ｎ、ｅｉｓｓｅｒｉａ　ｍｅ
ｎｊｎＨｉｔｉｄｉｓ）及び淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ
　ｇｏｎｏｒｒ）＋ｏｅａｅ　）に対して、また、腸内
細菌、例えば大腸菌（ｌＥｓｃ’ｎｅｒｉｃｈｉａｃｏ
ｌｉ）　、、プロテウス・ミラビリス（ｐｒｏｔｅｕｓ
ｍｉｒａｂｉｌｉｓ　）及び肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅ
ｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　、インフルエンザ菌（
Ｈａｅｍｏｐｈ　ｉ　Ｉｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）及
び緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ）並びに嫌気性菌、例えばバタテロイデス種（Ｂａｃ
ｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｓｐ、　）及びクロストリジウム種
（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ　ｓｐ、　）に対して約０．
０２〜６４μｇ／ｍ＋の最小濃度で有効である。生体内
では、例えば黄色ブドウ球菌、大腸菌又は化膿レンサ球
菌によるマウスの全身感染の場合に、皮下投与又は経口
投与で、約０．３〜３０　ｍｇ／　ｋｇのＥＤ５０が得
られる。

即ち、（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−（（１
’Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ベネム−３−カ
ルボン酸（化合物Ａ）及び（５Ｒ５６Ｓ）−２−アミツ
メデル−６−ヒドロキシメチル−２−ベネム−３−カル
ボン酸（化合物Ｃ）は、米国特許第４，２７２，４３７
号明細書から公知のラセミ体（１’Ｒ，５Ｒ，６ｓ＋１
　’Ｓ、　５Ｓ、　６Ｒ）−２−アミノメチル−６−（
１″−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボン
酸（化合物Ｂ）に比べて、下記の優れた活性を示す。：
（以下余白） 第」Ｊし　試験管内における一般式（１）の化合物及び
公知対照化合物Ｂの抗生活性 第１表（続き） 第１表（続き） 本発明による光学活性化合物Ａは、試験した菌株すべて
において、対応する公知ラセミ体（化合物Ｂ）と比較し
て２〜４倍高い′活性を示す。本発明による光学活性化
合物Ｃは試験したすべての菌株において著しく一貫した
活性を示し、公知のラセミ同族体（化合物Ｂ）より、特
にグラム陰性領域において２〜８倍優れている。

ヒトの腎臓からの酵素デヒドロペプチダーゼに対する化
合物Ａ、Ｂ及びＣの安定性は下記のとおりである（半減
期ｔ　’Ａで示す）。

ｔＶ２（時間） 化合物Ａ　６．７５ 化合物８　２．２０ 化合物Ｃ５，５０ 本発明による化合物Ａ及びＣば、意外にも、公知のラセ
ミ体（化合物Ｂ）と比べて、腎臓デヒドロペプチダーゼ
の作用下に著しく大きい半減期を有する。

従って、新規化合物は、感染の治療のため、経口投与又
は非経口投与可能な抗菌性抗生物質として、例えば相応
する医薬製剤の形で使用することができる。

存在する官能基の少なくとも１個が保護された形で存在
する一般式（Ｉ）の化合物（保護されたカルボキシ基は
生理学的条件下に分解されうるエステルカルボキシ基以
外のものである）は、一般式（Ｉ）の前記の薬理活性化
合物を製造するための中間体として使用することができ
る。

本発明の薬学的に許容しうる化合物は、例えば有効量の
活性成分を経口投与又は非経口投与に適当な、即ち、筋
肉内、皮下又は腹腔内投与に適当な、無機又は有機の固
体又は液体の、医薬に許容しうる賦形剤と一緒に又は混
合して含む医薬製剤の製造に使用することができる。

経口投与するには、有効成分を希釈剤、例えば乳糖、ブ
ドウ糖、蔗糖、マンニット、ソルビ・ノド、セルロース
及び／又はグリシン及び滑沢剤、例えばシリカ、タルク
、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マグネ
シウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレングリコ
ールを含む錠剤又はゼラチンカプセルを使用する。錠剤
は更に、結合剤、例えば珪酸アルミニウムマグ筈シウム
、澱粉、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉又
はくず澱粉、ゼラチン、トラガント、メチル七ロース、
ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリ
ビニルピロリドン、及び必要に応じて、崩壊剤、例えば
澱粉、寒天、アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸
ナトリウム、及び／又は発泡混合物又は吸着剤、着色剤
、香料又は甘味料を含む。

非経口投与には、特に輸注溶液、好ましくば等張水溶液
又は懸濁液が適当であり、これらは使用前に、例えば有
効成分を単独で又は賦形剤、例えばマンニットと一緒に
含む凍結乾燥製剤から調製することができる。このよう
な製剤は滅菌されていてもよく及び／又は助剤、例えば
保存剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、
浸透圧調整塩及び／又は緩衝剤を含んでいてよい。

必要に応じて、他の薬学的に有用な物質を含む本発明の
医薬製剤は、自体公知の方法で、例えば常用の混合、溶
解又は凍結乾燥工程によって製造され、有効成分を約０
．１％〜１００％、特に約１％〜約５０％、又は凍結乾
燥物の場合には１００％まで含む。

感染の種類及び感染した生体の状態に応じて、体重約７
０ｋｇの温血動物（ヒト又は動物）の治療に使用する１
日の投与量は１２５■〜約５ｇである。

下記の実施例は本発明を説明するだめのものである。温
度は摂氏で示す。

実施例において、下記の略記号を使用する。

ＴＬＣｎ薄ｙ留クロマりグラフィー ■Ｒ：赤外線スペクトル ＵＶ：紫外線スペクトル ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル ＤＢＵ＝１，５−ジアザビシクロＣ５，４，０）ウンデ
ク−５−エン ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ　ニジメチルホルムアミド 無水トルエン２００ｍ１中の２−Ｃ（３ｓ、４Ｒ）３　
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４
−（アリルオキシカルボニルアミノアセチルチオ）−２
−オキソ−アゼチジン−１−イル〕−２−１−リフェニ
ルホスホラニリデン酢酸アリルエステル３．０５ｇの溶
液をアルゴン雰囲気下に還流温度で９０分攪拌する。次
に、溶剤を蒸発により濃縮し、粗製生成物をシリカゲル
上でのクロマトグラフィーにより精製する（ン容ＭＩｔ
斉１．　ｌ−ルーエン／酢酸エチル９：１）。Ｉ　Ｒ（
ＣＨ２ＣＩ２　）　：　３４３５．１７８５．１７１０
．１５８０ｃｍ″１゜出発原料は、下記のようにして製
造する。

メタノール７０ｍ１中に０℃でトリフェニルメチルメル
カプタン１２．５　ｇを懸濁し、油中の５５％水素化ナ
トリウム懸濁液の合計２．２ｇを１０分かけて少しずつ
添加する。次に、アセトン７０ｍ１及び水７０ｍ１中の
（３Ｓ、４　Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル）−４−メチルスルホニルアゼチジ
ン−２−オン（ヨーロッパ特許出願第８２１１３号明細
書）１１．１ｇのエマルジョンを３０分かけて滴加する
。０℃で３０分及び室温で１時間攪拌した後、反応混合
物を回転蒸発器中で濃縮し、これに塩化メチレンを添加
し、水相を分離する。有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥する。濃縮後、粗製の標題の化合物
をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する
（溶離剤、トルエン／酢酸エチル１９　：　１）　、Ｔ
ＬＣ（）ルエン／酢酸エチル１９：　１）　：　Ｒｆ　
＝０．６４、ＴＲ（塩化メチレン）−３３９０，１７６
０，１１１７，８３５ｃｍ−”。

モレキュラーシーブ（４人）２７ｇを無水トルエン１７
０ｍ１中の（３Ｓ、４Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ　−ブチ
ルジメチルシリルオキシメチル）−４−）リフェニルメ
チルチオーアゼチジン−２−オン８．４ｇ及びグリオキ
シル酸アリルエステルエチルへミアセタール８．２３　
ｇに添加し、全体を５５℃で１０時間攪拌する。シ戸遇
し、回転蒸発器中で減圧下に濃縮した後、粗製の標題の
化合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精
製する（溶離剤、トルエン／酢酸エチル９５：５）。Ｔ
　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、トルエン／酢酸エチ′ル１０　
：　１）：Ｒｆ＝０．３７及び０．２７、Ｉ　Ｒ（ＣＨ
２Ｃ１２）　：３５２０．１７６０．１７４５ｃｍ−”
。

テトラヒドロフラン５ｎ＋１中のｌ−（（３３，４Ｒ）
　３　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
）−４−）リフェニルメチル千オー２−オキソ−アゼチ
ジン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸アリルエステル
６０４■の溶液に一１５°Ｃで攪拌しながら５分かけて
塩化チオニル８０μｅ及びピリジン８８μｌを順次添加
する。次に、白色懸濁液を一１０℃で１時間攪拌し、ハ
イフロー（Ｈｙｆｌｏ　）上で１戸通ずる。残渣をトル
エンで洗浄した後、回転蒸発器中で濃縮を実施する。残
渣をジオキサン３ｍｌに溶かし、これにトリフェニルホ
スフィン２９３■及び２．６−ルチジン０．１３ｍ１を
添加し、全体を１１５℃の浴温で２時間攪拌する。混合
物をハイフロー上で１濾過し、次いで、残渣をトルエン
で洗浄する。合したｆ′Ｐ液を蒸発により濃縮する。残
渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理すると、純
粋な生成物が生しる（溶離剤、トルエン／酢酸エチル９
５：５）。ＴＬＣ（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル
１：１）：Ｒｆ＝０．１．８、Ｉｌｌ　（ＣＨ２ＣＩ２
　）　：　１７４５．１６０５ｃｍ−１２（（３Ｓ、４
Ｒ）　３　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）−４，−（トリフェニルメチル千オー２−オキソ
−アゼチジン−１−イル３−２−１−リフェニルホスホ
ラニリデン酢酸アリルエステル７．５ｇをエーテル８７
ｍ１中に導入し、これに室温で０．５Ｍ硝酸銀水溶液７
０ｍ１を添加す９ る。次いで、トリブチルアミン３．６ｍｌ、トリフオロ
酢酸０．１８ｍ１及びエーテル２５ｍ１の混合物をン匈
加し、反応混合物を更に２０分攪拌する。固体物質を吸
引濾過し、エーテル、水及びエーテルで洗浄する。精製
するため、固体物質をエーテル４０ｍ１及び水４０ｍ１
中のスラリーにし、吸引濾過し、乾燥する。Ｉ　Ｒ（Ｃ
Ｈ２Ｃ１２）　：　１’７６０．１６２０ｃｍ−’。

無水塩化メチレン２０ｍ１中の２−（（３Ｓ、４Ｒ）３
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−
４−メルカプＩ・−２−オキソ−アゼチジン−１−イル
）−１−）リフェニルホスポラニリデン酢酸アリルエス
テルの銀塩５ｇにピリジン１．７ｍｌを加え、次に０℃
でアリルオキシカルボニルアミノアセチルクロリド１．
８７　ｇ及び無水塩化メチレン１０ｍ１の混合物を滴加
する。３０分攪拌００ した後、固体物質をハイフロー上で）戸去し、１戸液を
Ｎ　ａ　Ｉｔ　Ｃ０３水溶液、次に食塩水で洗浄する。

Ｎａ２　ＳＯ４上で乾燥した後、真空中で濃縮する。残
渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製す
る（溶離剤、トルエン／酢酸エチル４；１）。ＴＲ（Ｃ
Ｈ２Ｃ１２）　：　３４３５．１７５０．１７３５．１
６９５．１６１５ｃｍ””。

出発原料であるアリルオキシカルボニルアミノアセチル
クロリドは下記のように製造することができる。

ｅａ）ア軍ルオキシカルボニルアＬＪＩＪＥ。

クロロギ酸アリルエステル１２ｍ１を水２０ｍ１及び５
　Ｎ　Ｎａ０ｌｌ溶液４４ｍ１中のグリシン７．５１ｇ
の溶液にＱ　’Ｃで滴加する。次いで、懸濁液を室温で
１６時間攪拌する。不溶性物質を）濾過により除去した
後、５ｆ液を水１００ｍ１で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２
回洗浄する。水相を４　Ｎ　１ｒｃｌでｐＨ２に調節し
、ＣＩ（２ｃｈで２回抽出する。合した有機抽出液を食
塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発により
濃縮すると、標題の化合物の白色結晶が生じる。

０１ ＣＨ２ＣＩ２中でのＴ　Ｒ：　３４５０．１７１５ｃｍ
−’。

ｅｂ）アリルオキシカルボニルアミノアセチルクロリド アリルオキシカルボニルアミノ酢酸３．１８　ｇに０℃
で塩化チオニル５．７ｍｌを加える。混合物を保護ガス
下に２時間攪拌する。次に、混合物を無水トルエンで希
釈し、回転蒸発器中で濃縮する。

Ｉ　Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２　）　：　３４３５．１８００．
１７２５ｃｍ−１゜無水ＴＩＩＦ　５０ｍｌ中の（５Ｒ
，６Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノメチル
）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステル１．
７９ｇの溶液に酢酸１．８３ｍ１及びＴＨＦ中の０．Ｉ
Ｎテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液８０ｍ１を
、順次添加する。４．５時間攪拌した後、混合物をＣＨ
２Ｃｌ２１．４１！で希釈し、２００ｍ１の飽和Ｎａ１
ｌＣＯｉ水溶液で洗浄する。次いで、有機相を食塩水で
洗０２ 浄し、ＭＢＳＯ，上で乾燥し、Ｉ濾過後、蒸発により濃
縮する。和製生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーにより精製する（ｌ容′＃ｌｉ斉Ｌ）ルエン／酢酸
エチル１：１から無水酢酸エチルまで）。

Ｔ　Ｒ（ＣＨ２Ｃ１２）　：　３６００．３４３５．１
７８５．１６９５．１６１５ｃｍ−’。

無水ＴＨＦ２Ｏｍｌ中の（５Ｒ，６Ｓ）−２−アリルオ
キシカルボニルアミノメチル−６−ヒドロキシメチル−
２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステル５５ｂ■の
溶液に一１０°Ｃでテトラキス−（トリフェニルホスフ
ィン）−ハラシウム６０■及びトリブチル錫ヒドリド１
ｍｌを添加する。

−１０℃で２０分攪拌した後、酢酸０．２ｍｌを添加し
、冷却浴を取り除いた後、反応混合物を更に３０分攪拌
する。回転蒸発器で濃縮した後、残渣を水／酢酸エチル
に取り、水相を除去し、有機相を水で更に３回抽出する
。回転蒸発器で簡単に濃縮した後、合した水相を凍結乾
燥する。ＵＶ（燐酸塩０３ 緩衝剤、ｐｌ＋７．４）　：λｍａｘ＝３０９ｎｍ。

無水トルエン３００ｍ１中の２−　（（３Ｓ、４．Ｒ）
−：ｌ（（１’Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルオキ
シエチル）−４−（アリルオキシカルボニルアミノアセ
チルチオ）−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−２
−）リフェニルホスボラニリデン酢酸アリルエステル２
．４．２　ｇの溶液をアルゴン雰囲気下に還流温度で２
４時間攪拌する。次に、溶剤を蒸発により濃縮し、粗製
生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精
製する（溶ＭＩｔ剤、トルエン／酢酸エチル９：１）。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ１２）　３４３５．１７９０．１７４０
．１７２０．１５８０ｃｍ−”出発原料は、下記のよう
にして製造する。

０４ スー（ｐ−メトキシベンジル）−へキサヒドロ−１，３
，５−）リアジン（ドイツ連邦共和国特許出願公開第２
，４３１，８６２号公報に記載されているのと類似の方
法で製造）ｌｏ、６９ｇ　（２３，９ミリモル）の溶液
に、室温でアセトニトリル２０ｍ１中の塩化水素２．８
８ｇ（７８，８ｔｌルモル）の溶液及びｔｅｒ　ｔ−ブ
チルメルカプタン６．４５　ｇ　（７１，６６ミリモル
）を順次添加する。混合物を２２時間攪拌する。不溶性
物質を吸引う戸遇し、う戸液を減圧下に濃縮する。得ら
れる結晶性残渣をエーテルと共に攪拌し、吸引う濾過す
る。融点１４２°Ｃ０（２Ｓ、３Ｒ）−２−プロモー３
−ヒドロキシ酪酸（シモヒガシら著、Ｂｕｌｌ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ５２．９４９　（１９７
９）に記載されている方法と同様にして製造）１．８３
ｇ（１０ミリモル）の溶液に、室温でＮ−ｐ−メトキシ
ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルチオメチルアンモニウ
ムクロリド０５ ２．７６ｇ（１０ミリモル）及びジシクロへキシルカル
ボジイミド２．０６ｇ（１０ミリモル）を加え、トリエ
チルアミン１．４０ｍ１（１０ミリモル）を滴加する。

生じる反応混合物を室温で２時間攪拌する。分離したジ
シクロヘキシル尿素を吸引１濾過し、ｒ液を塩化メチレ
ンで希釈し、水及びｐ＋Ｉ８の燐酸塩緩衝剤溶液で洗浄
する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により
濃縮し、油性残渣をシリカゲル上で、トルエン／酢酸エ
チルを用いてクロマトグラフィー処理する。標題の化合
物が無色の粘稠油の形で得られる。Ｒｆ　（）ルエン／
酢酸エチル１：１）：０．５５、ＩＲ（塩化メチレン）
：　３５５０−３２００．２９５０−２８５０．１６３
２．１６０８．１５０８．１４５７．１４３８．１４０
７．１３６０．１２４２．１２０２．１１７５．１１５
０．１０２８ｃｍ−”。

塩化メチレン５０ｍ１中の＜２３，３Ｒ）−Ｎ−ｐ−メ
トキシベンジル−Ｎ　ｔｅｒｔ−プチルチオメ０６ チル−２−ブロモ−３−ヒドロキシブチルアミド１．９
７　ｇ　（４，８９ミリモル）の１ｇ液に一１４゛Ｃで
攪拌しながら９０％ｍ−クロロ過安息香酸２．０６ｇ（
約２．２当量）を加える。反応混合物を０℃で８０分攪
拌する。分離したｍ−クロロ安息香酸をｉ戸去し、ｉＰ
液を塩化メチレンで希釈し、３％重重亜硫ナナトリム水
溶液及び８％重炭酸すトリウム水溶液と順次振盪する。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発によ
り濃縮し、残渣をシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル
（７１）及び（６：１．）を用いてクロマトグラフィー
処理する。標題の化合物が無色の粘稠油の形で得られる
。Ｒｆ　（トルエン／酢酸エチル１：１）０．４３、〔
α）＝＋８８±１°　（クロロボルム中１．０１％）。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ］３中４００　Ｍｌ
ｌｚ）は二つの回転異性体力月、３：１の比で存在する
ことを示す。

０７ テトラヒドロフラン８ｍｌ中の（２Ｓ、３Ｒ）−Ｎ−ｐ
−メトキシベンジル−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルスルボニ
ルメチル−２−ブロモ−３−ヒドロキシブチルアミド４
８６■（１，１ミリモル）の溶液に水分を排除しながら
一１４℃でテ１−ラヒドロフラン１ｍｌ中の１．５−ジ
アザビシクロＣ５，４，Ｏ）ウンデク−５−エン３４０
ｍ１を添加する。溶液を室温、で７５分攪拌する。塩化
メチレンを添加した後、有機相を１５％クエン酸水溶液
及び８％重炭酸ナトリウム水溶液と振盪することによっ
て抽出する。

有機相を硫酸ナトリウム」二で乾燥し、減圧下に蒸発に
より濃縮する。残渣をシリカゲル上で１−ルエン／酢酸
エチル（４：１）を用いてクロマトグラフィー処理した
後、標題の化合物が無色の粘稠油の形で得られる。Ｒｆ
　（）ルエン／酢酸エチル１：１）：０．２９、〔α）
＝＋４５±１”　（ＣＩｌＣＩ３中１．０６５％）。’
　Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＩ］ＣＩ３中４．　ＯＯＭ
ｌｌｚ）は二つの回転異性体が１：２．８の比で存在す
ることを示す。

ｅ）−←Ｌ５−！ＬＢ　−−−」うＺ乞Ｃυに０８ −３−　（（１’　Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツーテ
トラヒドロフラン２．５ｍｌ中の（２Ｓ、３Ｒ）−Ｎ−
ｐ−メトキシベンジル−Ｎ　ｔｅｒｔ−ブチルスルボニ
ルメチル−２，３−エポキシブチルアミド３９８■（１
，１２ミリモル）の溶液に、水分を排除しなから０℃で
攪拌しながら、ＴＨＦ中の脱水テトラ−ｎ−プチルアン
モニウムフルオリドの溶液（テトラ−ｎ−プチルアンモ
ニウムフルオリド３水和物５ｇを５５℃、Ｑ、　１１１
１１１１１１１１で脱水し、テトラヒドロフランで２０
ｍ１にすることによって製造）　？’ｍｌを流加する。

４人の活性モレキュラーシーブを反応混合物に添加し、
全体を２時間攪拌する。モレキュラーシーブを吸引ｉｒ
″去し、毎回２０ｍ１の塩化メチレンで４回洗浄する。

個々のシｒ液にジエチルエーテル５部を加え、ｉｒ液を
順次ｐ’ｌ１８の燐酸塩緩衝剤水溶液で洗浄する。合し
た有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発
により濃縮する。残渣をシリカゲル２０ｇ上でトルエン
／酢酸エチル（３：１）を用いてクロマトグラ０９ フィー処理し、結晶性の標題化合物が得られる。

融点１１２〜】１３°Ｃ（コフラー、塩化メチレン、ジ
エチルエーテル、ペンタンから）；Ｒｆ　（トルエン／
酢酸エチル１：１）：０．２７、〔α〕−十９±１°　
（クロロホルム中１．１０５％）。Ｉ　Ｈ−ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣＩ３中４００　Ｍｌｌｚ）　：４　（Ｒ
）−炭素原子の位置のプロトン（ａ）に関するδ−４，
６５，３（Ｓ）−炭素原子の位置のプロトン（ｂ）に関
するδ−３，６Ｌ及びヒドロキシエチル基の１“　（Ｒ
）−炭素原子の位置のプロトン（Ｃ）に関するδ＝４．
０９；Ｊ　ａ−ｂ：約２　、Ｊｂ−ｃ：　約　７　。

テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩０．６８ｇ
（２ミリモル）を塩化メチレン２０ｍ１中の（３３，４
Ｒ）−１，−ｐ−メトキシベンジル−３−（（１’Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−４１０ ｔｅｒ　ｔ−ブチルスルホニル−２−アゼチジノン１．
７７ｇ（５ミリモル）の溶液及びＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液２０ｍ１から成る２相系に添加する。

激しく攪拌しながら、０℃でクロロギ酸アリルエステル
０．８ｍｌ　（７，５ミリモル）を添加する。これに２
０分及び４０分後に再びクロロギ酸アリルエステル０．
８ｍｌを添加する。６０分の反応時間の後に、混合物に
塩化メチレンを添加し、水相を分離し、有機相を５％ク
エン酸水溶液及び８％重炭酸ナトリウム水溶液で順次洗
浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
蒸発により濃縮した後、粗製生成物が残渣として得られ
る。これをメルク社のシリカゲル上で１〜ルエン／酢酸
エチル（９：１）を用いてクロマトグラフィーにより精
製する。融点９０〜９１“ｃ、Ｒｆ（トルエン／酢酸エ
チル４：１）：０．４３、〔α）＝＋４６±１°　（ク
ロロボルム中１．４９％）。

１１ アセトニトリル１．２ｍｌ中の（３Ｓ、４Ｒ）−１−ｐ
−メトキシベンジル−３−［（１’Ｒ）　−１−アリル
オキシカルボニルオキシエチル〕−４〜ｔｅｒｔ−ブチ
ルスルホニル−２−アゼチジノン５１８■（１，１８ミ
リモル）の溶液に０℃で水６ｍｌ中の硝酸アンモニウム
セリウム（ｒＶ）　２．４６　ｇ　（４，４８ミリモル
）の溶液を添加し、全体を室温で１時間攪拌する。酢酸
エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
減圧下に蒸発により濃縮した後、粗製生成物が得られる
。これをメルクのシリカゲル２０ｇ上でトルエン／酢酸
エチル（４：１及び１；１）を用いてクロマトグラフィ
ーにより精製する。融点１３７〜１３８℃、〔α〕−＋
４９＋１’　（りｏｏ＊ルム中１．０６７％）、Ｒｆ（
トルエン／酢酸エチル１：１）：０．４８゜例１ａ）に
記載したのと同様の方法で、（３ｓ。

４Ｒ）−３−（（１’Ｒ）　−１−アリルオキシカ１２ ルボニルオキシエチル）　−４−ｔｅｒｔ−ブチルスル
ホニルアゼチジン−２−オン０．８６　ｇを標題の化合
物に変える。

Ｉ　Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２　）　：　３３９５．１７７０．
１７５０ｃｕ−１゜例１ｂ）に記載したのと同様の方法
で（３Ｓ。

４、Ｒ）−３−Ｃ（１°Ｒ）−１−アリルオキシカルボ
ニルオキシエチル）　４　ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル
アゼデシン−２−オン０．８２ｇを標題の化合物に変え
る。

Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃ１２）　：　３５１０．１７７０．１
７４５ｃｍ−”。

１３ 例１ｃ）に記載したのと同様の方法で、２−（（３Ｓ、
４Ｒ）　−３−（（１’　Ｒ）−１−アリルオキシカル
ボニルオキシエチル）−４＝）リフェニルメチルチオー
２−オキソ−アゼチジン−１−イル〕−２−ヒドロキシ
酢酸アリルエステル１ｇを標題の化合物に変える。

Ｉ　Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２　）、　：　１７４５．１６２０
ｃｍ−１゜例１ｄ）に記載したのと同様の方法で、２−
（（３３，４Ｒ）−３−（（１’Ｒ）−１−アリルオキ
シカルボニルオキシエチル）−４−）リフエールメチル
チオ−２〜オキソ−アゼチジン−１−イル〕−２−トリ
フェニルポスホラニリデン酢酸アリルエステル０．４６
　ｇを標題の化合物に変える。Ｉ　Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２　
）　：１７６５．１７４５．１６３０ｃｍ−１゜ｍ）　
−，３Ｓ　Ｒ−−［ＬＬ１Ｙニー１４ １−アリルオキシカルボニルオキシエチル〕−４例１ｅ
）に記載したのと同様の方法で、２−（（３Ｓ、４Ｒ）
−３−Ｃ（１’Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルオキ
シエチル〕−４−メルカプト−２−オキソ−アゼチジン
−１−イルツー２−トリフェニルホスホラニリデン酢酸
アリルエステル（銀塩）０．３８５ｇをアリルオキシカ
ルボニルアミノアセチルクロリドを用いて標題の化合物
に変える。、Ｉ　Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２　）　：３４４０．
１７５０．１７４０．１７００、１６２０ｃｍ　−’　
。

無水ＴＩＩＦ　２０ｍｌ中の（５Ｒ，６３）−２−アリ
ルオキシカルボニルアミノメチル−６−（（１’Ｒ）−
１−アリルオキシカルボニルオキシエチル〕−２−ペネ
ム−３−カルボン酸アリルエステル１５ ４２５■の溶液に一１０℃でテトラキス−（トリフェニ
ルポスフィン）−パラジウム６０ｍｇ及び次に、トリブ
チル錫ヒドリド１．０７ｍ１を添加する。

−１０℃で２０分攪拌した後、酢酸０．３ｍｌを添加し
、冷却浴を除去した後、反応混合物を更に３０分攪拌す
る。回転蒸発器で濃縮した後、残渣を水／酢酸エチルに
取り、水相を分離し、有機相を更に水で３回抽出する。

回転蒸発器で簡単に濃縮した後、合した水相を凍結乾燥
する。ＵＶ（燐酸塩緩衝剤、ｐｌ＋７．４）：λｍａｘ
　＝３０８　ｎｍ　；　α２Ｄ（水中０．０７％）：＋
２２０°±１１°。

エステル 例４に記載したのと同様の方法で２−Ｃ（３Ｓ。

４Ｒ）−３−Ｃ（１’Ｒ）−１−アリルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルオキ
シカルボニルアミノアセチルチオ）１６ −２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−２−１〜リフ
エニルホスホラニリデン酢酸アリルエステル２、４２　
ｇを標題の化合物に変える。

ＴＲ（塩化メチレン）Ｘ１７８０．１７４５．１７０５
．１５８０ｃｍ−１゜ 出発原料は、下記のようにして製造する。

ａ）Ｎ−アリルオキシカルボニルザル３４７例１．ｅａ
）に記載したのと同様の方法で、ザルコシン１５ｇを標
題の化合物に変える。

ＩＲ（塩化メチレン）　：　１７０５ｃｍ−’　。

例１ｅｂ）に記載したのと同様の方法で、Ｎ−アリルオ
キシカルボニルザルコシン３．４６　ｇを、塩化チオニ
ル６．２７ｍ１を用いて標題の化合物に変える。ＩＲ（
塩化メチレン）：１８００．１７１０ｃｍ−１゜１７ ■−イル）−２−）リフェニルホスポラニリデン例１ｅ
）に記載したのと同様の方法で、２−（（３３，４Ｒ）
−３−（（１’　Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルオ
キシエチル〕−４−メルカプト−２−オキソ−アゼチジ
ン−１−イル〕−２−トリフェニルホスホラニリデン酢
酸アリルエステル（例４１参照）３．７５ｇをＮ−アリ
ルオキシ力ルポニルアミノザルコシルクロリド１．５５
　ｇを用いて標題の化合物に変える。ＩＲ（塩化メチレ
ン）：１７５０．１７００．１６２０ｃｍ−１゜例５に
記載したのと同様の方法で、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノメチル）
−６−（（１’Ｒ）　−１−アリルオキシカルボニルオ
キシエチル〕−２−ベネム−３−カルボン酸アリルエス
テル１．３ｇを標題の化合物に変える。ＵＶ（燐酸塩緩
衝剤、ｐＨ１８ ７．４）　λＩＩＩａｘ＝３１１ｎｍ 水１ｍｌ中の（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−
ヒドロキシメチル−２−ベネム−３−カルボン酸２３■
及び重炭酸ナトリウム８．４■の溶液を室温で水４ｎ＋
ｌ中のエチルポルムイミデ−１・塩酸塩１０９．５ｍｇ
及び重炭酸ナトリウム８４■の溶液に添加する。室温で
５０分間攪拌した後、ＩＮ塩１９１ｍ１を加え、全体を
高度真空下に蒸発により濃縮する。粗製物質をＯＰＴ　
Ｉ　−ＵＰＣ，２，上でクロマトグラフィーにより精製
する。ＵＶ（燐酸塩緩衝剤、ｐＨ７，４）λｍａｘ＝３
０６．５ｎｍ。

例８に記載したのと同様の方法で、（５Ｒ，６Ｓ）−２
−アミノメチル−６−（（１’Ｒ）　−１−ヒトロキシ
エチル〕−２−ベネム−３−カルボ】１９ ン酸５１ｍｇを標題の化合物に変える。ＵＶ（燐酸塩緩
衝剤、ｐｌｌ　’７．４　）　λｍａｘ　＝　３１０　
ｎｍ。

例１に記載したのと同様の方法で、２−ＣＣ３Ｓ、４．
Ｒ）　３　（ｔｅｒｔ−メチレンメチ／Ｌ／　シＩＪ　
ルオキシメチル）−４−クロロアセチルチオ−２−オキ
ソ−アゼチジン−１−イル〕−２−１−リフェニルホス
ホラニリデン酢酸アリルエステル０．７１ｇを標題の化
合物に変える。ＩＲ（塩化メチレン）：　１７９０．１
７０５．１５６０ｃｍ−１゜出発原料は下記のようにし
て製造する。

デ止 ２−　Ｃ（３Ｓ、４−Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）−４−メルカプト−２０ ２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−２−１−リフェ
ニルホスホラニリデン酢酸２−アリルエステルの銀塩〔
例１ｄ））３０ｇを無水塩化メチレン６００’ｍｌに溶
かし、溶液をＯ′ｃに冷却し、これに４−ジメチルアミ
ノピリジン１２０ｍｇ及びピリジン６．８ｍｌを添加す
る。クロロアセチルクロリド５．０４ｍ１及び更にピリ
ジン１．５ｍｌを添加した後、反応混合物を０℃で３０
分間攪拌する。沈澱を１戸去し、１Ｆ液をＮ　ａ　ＩＩ
　ＣＣｈ水溶液及び次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。シリカゲル上で精
Ｍ（溶離剤、トルエン／酢酸エチル９：１）した後、純
粋な標題化合物が得られる。ＴＬＣ（シリカゲル、トル
エン／酢酸エチル１：　１）　：　Ｒｆ　＝０．５　；
　Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃ１２）：　１７５０．１６８０．１
６１０ｃｍ　−’　。

４、０４　ｇの（５Ｒ，６Ｓ）−２−クロロメチル−６
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ２１ ル）−２−ベネム−３−カルボン酸アリルエステルをＤ
ＭＦ４０ｍｌに溶かし、これにナトリウムアジド０．９
ｇを添加する。６時間攪拌した後、溶剤を１１５の容量
まで減少させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配させ
る。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させる。粗
製混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精
製する（溶離剤、トルエン／酢酸）。Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃ
Ｉ２　）　：　２１１０．１７９０．１７０５．１５８
５ｃｍ−１゜例２に記載したのと同様の方法で、（５Ｒ
，６Ｓ）−２−アジドメチル−６−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）−２−ベネム−３−カル
ボン酸アリルエステル１．２ｇを標題の化合物に変える
。ＩＲ（塩化メチレン）：３５９５．２１２０．１７９
０．１７１０．１５８５ｃｍ−”。

２２ 例３に記載したのと同様の方法で、（５Ｒ，６Ｓ）−２
−アジドメチル−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−
３−カルボン酸アリルエステル０、８９　ｇを標題の化
合物に変える。ＵＶ（燐酸塩緩衝剤、ｐＨ７，ｌＩ）λ
ｍａｘ＝３０９ｎｍ。

鼠 （５Ｒ，６Ｓ）−２−アジドメチル−６−ヒドロキシメ
チル−２−ペネム−３−カルボン酸０．５３ｇをＴＨＦ
／水（１：　１）の混合物１０ｍ１に溶かし、１０％パ
ラジウム付活性炭０．５３　ｇの存在で常圧で室温で４
時間水素添加する。）濾過及び濃縮を実施し、粗製混合
物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離剤、水）によ
り精製する。ＵＶ（燐酸塩緩衝剤、ｐＨ７，４）λｍａ
ｘ＝３０９ｎｒｎ。

この生成物は例３により製造された化合物と同一である
。

園上上：且Ｒ６５−−１」」弓ＬＬ区立２３ ルボニルアミノメチール）−６−（（１’Ｒ）　−１（
３Ｓ、４Ｒ）−１（１−アリルオキシカルボニルオキシ
エチル）−４−アリルオキシカルボニルアミノアセチル
チオ−アゼチジン−２−オン３１７■（０，８５２ミリ
モル）を塩化メチレン５ｍｌに熔かし、溶液を一１５°
Ｃに冷却する。次に、これにアリルオキシオキサリルク
ロリド０．１４３ｍ１及びヒューニッヒ塩基０．２１７
ｍ１を添加し、全体を一１５℃で３０分攪拌する。反応
溶液を０．ＩＮ塩酸（冷却）で１回、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム」二で乾燥し、回
転蒸発器中で濃縮する。残渣を回転蒸発器中でトルエン
で２回抽出する。

粗製１−　Ｃ（３３，４Ｒ）−３−（（１’　Ｒ）＝１
−アリルオキシカルボニルオキシエチル〕−４−アリル
オキシカルボニルアミノアセチルチオ＝２−オキソ−ア
ゼチジン−１−イル〕−２−オキソー酢酸アリルエステ
ルを含む油性残渣をトル２４ エン２０ｍ１に熔かし、トリエチルホスファイト０．３
２ｍ１を添加し、全体をアルゴン下に１０３°Ｃで１７
時間加熱する。溶液を濃縮し、シリカゲル上で調製用薄
層クロマトグラフィー（系：トルエン／酢酸エチル３：
１）により精製する。生成物は例４に記載した化合物と
同一である。

出発原料である（３３，４．Ｒ）−３−（１−アリルオ
キシカルボニルオキシエチル）−４−アリルオキシカル
ボニルアミノアセチルチオ−アゼチジン−２−オンは、
下記のようにして製造する。

アリルオキシカルボニルアミノチオ酢酸４５０■（２，
５７ミリモル）を水７ｍｌ中のスラリーとし、窒素雰囲
気下に室温でＩＮ水酸化ナトリウム２．５ｍｌを加える
。次に、塩化メチレン５１中の（３ｓ。

４Ｒ）−３−（（１’Ｒ）−１−了りルオキシカルボニ
ルオキシエチル）　４　ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルア
ゼチジン−２−オン５８５■（１，８３ミリモル）の溶
液を加え、エマルジョンを窒素雰囲気に室温で１時間激
しく攪拌する。反応混合物を分配させ、有機相を飽和塩
化ナトリウム溶液で２２５ 面洗浄する。水相を塩化メチレンで２回抽出する。

有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器中で
濃縮する。粗製生成物をｆｌｌｉｌ製用薄層クロマトグ
ラフィー（系：ヘキサン／エーテル１：９）により精製
する。

倒」」罎 前記の実施例に記載したのと同様の方法で、対応する出
発化合物を使用して下記の化合物を製造することができ
る。： （５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−アセトアミジノメチル）−
６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボン酸 ＵＶ（燐酸塩緩衝剤、ｐＨ７，４）、λｍａｘ５３０７
ｎ　ｍ。

（５Ｒ，６３）−２−（Ｎ−アセトアミジノメチル）−
６−（（１’Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネ
ム−３−カルボン酸 ＵＶ（燐酸塩緩衝剤、ｐｌ＋７．４）、λｍａｘ＝３１
１ｎ　ｍ。

（５Ｒ，６３）−２−（Ｎ−グアニジニルメチル）２６ −６−ヒ１′ロキシメチル−２−ベネム−３−カルボン
酸 ＵＶ（燐酸塩緩衝剤、ｐＨ７，４）、λｌｌ１ａｘ＝３
０６ｎ　ｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−グアニジニルメチル）−６
−Ｃ（１’Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム
−３−カルボン酸 ＵＶ（燐酸塩緩衝剤、ｐｌ＋７．４）、λｍａｘ＝３１
０ｎ　ｍ。

（５Ｒ，６３）−２−（Ｎ−エチルアミノメチル）−６
−（（１’Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ベネム
−３−カルボン酸 ＵＶ（燐酸塩緩衝剤、ｐｌ＋７．４）、λｍａｘ＝３１
０ｎ　ｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−エチルアミノメチル）−６
〜ヒドロキシメチル−２−ベネム−３−カルボン酸 ＵＶ（燐酸塩緩衝剤、ｐｌ＋７．４）、λｍａｘ　＝　
３１１ｎ　ｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−プロピルアミノメチ１２フ ル）−６−（（１“Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕＝２
−ベネム−３−カルボン酸 ＵＶ（燐酸塩緩衝剤、ｐｌ＋　７．４　）、λｍａｘ＝
３１２ｎ　ｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−プロピルアミノメチル）−
６−ヒドロキシメチル−２−ベネム−３−カルボン酸 ＵＶ（燐酸塩緩衝剤、ｐｌ＋７．４）、λｍａｘ＝３１
１ｎ　ｍ。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−メチルアミノメチル）−〇
−ヒドロキシメチルー２−ペネム−３−カルボン酸 ＵＶ（燐酸塩緩衝剤、ｐＨ７，４）、λｍａｘ＝３０６
ｎ　ｍ。

沃化すトリウム１．２ｇをアセトン３．７ｍｌに溶かし
、これにエチル−１−クロロエチルカーボネー）０．２
７５ｍ１を加える。混合物を室温で３時間攪２Ｂ 拌する。次に、溶液を塩化メチレン１５．０ｍｌに流加
し、沈澱する無機塩を１戸去する。塩化メチレン溶液を
２ｍｌの容量に濃縮し、０℃でジメチルアセトアミド４
ｍｌ中の（５Ｒ，６３）−２−アミノメチル−６−ヒド
ロキシメチル−２−ベネム−３−カルボン酸０．２３ｇ
（１ミリモル）の溶液に添加する。次に、混合物をＯ′
Ｃで３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄
する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器
中で濃縮する。粗製生成物をシリカゲル１０ｇ上で溶離
剤として酢酸エチルを用いて精製する。標題の化合物が
白色の泡状体の形で得られる。ＩＲ（塩化メチレン）：
１７９０及び１７４０ｃｍ−１での吸着ハンド。

沃化ナトリウム０．６ｇをアセトン２ｍｌ中に溶かし、
ピバリン酸クロロメチルエステル０．１５ｍ１を加える
。混合物を室温で３時間攪拌し、次に、塩化メチレン７
．５ｍｌに流加する。沈澱する無機塩を２９ ）戸去する。塩化メチレン溶液を１ｍｌの容量に濃縮し
、０℃でＮ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド４ｎ＋１中の
（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−ヒドロキシメ
チル−２−ベネム−３−カルボン酸０．０９２ｇ（０，
４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン０．０７
ｍ１の溶液に添加する。次に、混合物を０℃で３時間攪
拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄する
。有機相を硫酸すトリウム上で乾燥し、回転蒸発器中で
濃縮する。粗製生成物をシリカゲル１０ｇ上で溶離剤と
して酢酸エチルを用いて精製する。標題の化合物が白色
の泡状体の形で得られる。ＩＲ（塩化メチレン）＝１７
９０及び１７３０ｃｍ−１での吸着ハント。

別−１９− 前記の実施例に記載したのと同様の方法で下記の化合物
が得られる。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル〜６−（（１’Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン
酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル ３０ Ｔ　Ｒ（ＣＨ２ＣＩ２　）　４１７８５．１．７４０ｃ
ｍ−’。

（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−（（１’Ｒ）
−１−ヒドロギシエチル〕−２−ペネム−３−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステルＴ　Ｒ（ＣＨ２Ｃ１
２）　：　１７９０．１７３５ｃｍ−”。

桝叉度 有効成分として（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６
−（（１’Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム
−３−カルボン酸０．５ｇをそれぞれ含む乾式アンプル
又はバイアルを下記のようにして製造する。

ｕくアンプル又はバイアル１個当たり）：有効成分　０
．５ｇ マンニット　０．０５　ｇ 有効成分及びマンニットの滅菌水溶液を無菌条件下に５
ｍｌのアンプル又は５ｍｌのバイアル中で凍結乾燥し、
アンプル又はバイアルを融封し、チェックする。

前記の有効成分の代わりに、前記実施例の別の有効成分
、例えば（５Ｒ，６３）−２−アミツメ３１− チル−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−カルボン酸
を同量使用することもできる。

以下余白 ＋３２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（■）： 〔式中Ｒ１はヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基
   で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ２はカルボキシ
   基又は官能基で変性されたカルボキシ基を表し、Ｒ３は
   アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、置換
   メチレンアミノ基又は保護されたアミノ基を表す〕の光
   学的に実質的に純粋な（５Ｒ，６Ｓ）−配置の化合物、
   基Ｒ３にキラリティ中心を有する一般式（１）の化合物
   の光学異性体、これらの光学異性体の混合物及び塩形成
   基を有する一般式（１）の化合物の塩。 ２、　Ｒ１がヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基
   で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ２がカルボキシ
   基、生理学的条件下に分解しうるエステル化カルボキシ
   基、又は保護されたカルボキシ基Ｒ２１を表し、Ｒ３が
   アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジー低級アルキルア
   ミノ基、弐Ｎ−Ｃ（Ｘ＋　、Ｘ２　）　（式中Ｘ１は水
   素、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジー低級アルキ
   ルアミノ基、低級アルキレンアミノ基、ニトロアミノ基
   、ヒドラジノ基、アニリノ基、低級アルコキシ基、フェ
   ニル−低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ア
   ルキル基、アミノ−低級アルキル基、Ｎ−低級アルキル
   アミノー低級アルキル基、Ｎ、　Ｎ−ジー低級アルキル
   アミノ−低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル
   基、ピリジル基、例えば２−若しくは４−ピリジル基、
   チェニル基、例えば２−チェニル基、又はチアゾリル基
   、例えば４−チアゾリル基を表し、Ｘ２はアミノ基、低
   級アルキルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ基、低級
   アルキレンアミノ基、シアンアミノ基、ヒドラジノ基、
   アニリノ基、低級アルコキシ基、フェニル−低級アルコ
   キシ基又は低級アルキルチオ基を表す）の基を表すか、
   又はＲ３が保護されたアミノ基を表す特許請求の範囲第
   １項記載の一般式（Ｔ）の化合物、基Ｒ１にキラリティ
   中心を有する一般式（１）の化合物の光学異性体、これ
   らの光学異性体の混合物及び光学的に実質的に純粋な形
   の、塩形成基を有する一般式（１）の化合物の塩。 ３、　Ｒ１がα−位がヒドロキシ基、トリー低級アルキ
   ルシリルオキシ基、２−ハロー低級アルコキシ基、２−
   ハロー低級アルコキシカルボニルオキシ基、低級アルケ
   ニルオキシカルボニルオキシ基又は非置換若しくはニト
   ロ置換フ、ｌニルー低級アルコキシカルボニルオキシ基
   で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ２がカルボキシ
   基、低級アルケニルオキシカルボニル基、非置換若しく
   はニトロ置換ベンジルオキシカルボニル基、低級アルカ
   ノイルメトキシカルボニル基、２−ハロー低級アルコキ
   シカルボニル基、２−トリー低級アルキルシリルエトキ
   シカルボニル基又は生理学的条件下に分解しうるエステ
   ル化カルボキシ基、例えば１−低級アルコキシカルボニ
   ルオキシー低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノ
   イルオキシメトキシカルボニル基、α−アミノ−低級ア
   ルカノイルオキシメトキシカルボニル基又はフタリジル
   オキシカルボニル基を表し、Ｒ３がアミノ基、低級アル
   キルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ基、式−Ｎ−Ｃ
   （Ｘ＋　、Ｘ２　）（式中Ｘ１は水素、アミノ基、低級
   アルキルアミノ基、低級アルキル基、フェニル基又はピ
   リジル基、例えば２−ピリジル基を表し、Ｘ２はアミノ
   基、低級アルキルアミノ基又はジー低級アルキルアミノ
   基を表す）の基を表すか、又はＲ３がアジド基、フタル
   イミノ基、ニトロ基、低級アルケニルオキシカルボニル
   アミノ基、非置換若しくはニトロ置換ベンジルオキシカ
   ルボニルアミノ基、１−低級アルカノイルー低級アルク
   −１−エン−２−イルアミノ基又は１−低級アルコキシ
   カルボニルー低級アルク−１−エン−２−イルアミノ基
   を表ず特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合
   物、基Ｒ１にキラリティ中心を有する一般式（Ｔ）の化
   合物の光学異性体、これらの光学異性体の混合物及び光
   学的に実質的に純粋な形の、塩形成基を有する一般式（
   Ｉ）の化合物の塩。 ４、　Ｒ１がα−位がヒドロキシ基で置換された低級ア
   ルキル基を表し、Ｒ２がカルボキシ基又は生理学的条件
   下に分解しうるエステル化カルボキシ基、例えば１−低
   級アルコキシーカルボニルオキシー低級アルコキシカル
   ボニル基又は低級アルカノイルオキシ−メトキシカルボ
   ニル基を表し、Ｒ３がアミノ基、低級アルキルアミノ基
   又はホルムアミジノ基を表す特許請求の範囲第１項記載
   の一般式（１）の化合物、基Ｒ１にキラリティ中心を有
   する一般式（１）の化合物の光学異性体、これらの光学
   異性体の混合物及び光学的に実質的に純粋な形の、塩形
   成基を有する一般式Ｎ）の化合物の塩。 ５、　Ｒ１がヒドロキシメチル基又は１−ヒドロキシエ
   チル基を表し、Ｒ２がカルボキシ基を表し、Ｒ３がアミ
   ノを表す特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化
   合物及び光学的に実質的に純粋な形のその塩。 ６、基Ｒ，にキラリティ中心を有する特許請求の範囲第
   １項記載の一般式（１）の化合物の純粋な光学異性体。 ７、　Ｒ１が１−ヒドロキシエチル基を表し、Ｒ２及び
   Ｒ３が特許請求の範囲第１項に記載のものを表す特許請
   求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物のく１“Ｒ
   ）−異性体。 ８、特許請求の範囲第１項に記載の一般式ＣＩ）の化合
   物の医薬に許容しうる塩。 ９、生理学的条件下に分解しろる一般式（Ｉ）の化合物
   のエステル特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−ヒドロ
   キシメチル−２−ベネム−３−カルボン酸及びその光学
   的に実質的に純粋な形の、医薬に許容しうる塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １．１．２−（Ｎ−メチルアミノメチル）−６−（（１
   ’Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー２−ベネム−３−カ
   ルボン酸及びその光学的に実質的に純粋な形の、医薬に
   許容しうる塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １２、（５Ｒ，６Ｓ）−１−（Ｎ−ホルムアミジノメチ
   ル）−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−カルボ
   ン酸及びその光学的に実質的に純粋な形の、医薬に許容
   しうる塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ］、３．　（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−ポルムアミジノ
   メチル）−６−（（１’Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツ
   ー２−ベネム−３−カルボン酸及びその光学的に実質的
   に純粋な形の、医薬に許容しうる塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １４、（５Ｒ，６３）−２−（Ｎ−アセトアミジノメチ
   ル）−６−（（１’Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー２
   −ベネム−３−カルボン酸及びその光学的に実質的に純
   粋な形の、医薬に許容しうる塩である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １５、　（５Ｒ，６Ｓ）−２−（Ｎ−メチルアミノメチ
   ル）−６−ヒドロキシメチル−２−ベネム−３−カルボ
   ン酸及びその光学的に実質的に純粋な形の、医薬に許容
   しうる塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６、（５Ｒ，６３）−２−アミノメチル−６−（（１
   ’Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー２−ペネム−３−カ
   ルボン酸及びその光学的に実質的に純粋な形の、医薬に
   許容しうる塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １７、一般式（■）； 〔式中Ｒ１はヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基
   で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ２はカルボキシ
   基又は官能基で変性されたカルボキシ基を表し、Ｒ３は
   アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、置換
   メチレンアミノ基又は保護されたアミノ基を表す〕の化
   合物又は塩形成基を有する該化合物の医薬に許容しうる
   塩を含む医薬製剤。 １８、哺乳動物に特許請求の範囲第１項記載の一般式（
   １）の化合物又は該化合物の医薬に許容しうる塩の治療
   有効量を投与することを特徴とする哺乳動物の細菌感染
   の治療方法。 １９、一般式（■）： 〔式中Ｒ１はヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基
   で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ２はカルボキシ
   基又は官能基で変性されたカルボキシ基を表し、Ｒ３は
   アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、置換
   メチレンアミノ基又は保護されたアミノ基を表す〕の光
   学的に実質的に純粋な（５Ｒ，６，５）−配置の化合物
   、基Ｒ１にキラリティ中心を有する一般式（Ｉ）の化合
   物の光学異性体、これらの光学異性体の混合物及び塩形
   成基を有する一般式（１）の化合物の塩を製造するため
   、 ａ）一般式（Ｉ’）： 〔式中Ｒ７は一般式（Ｉ）の下に挙げた定義を有し、Ｒ
   ２Ｔは保護されたカルボキシ基を表し、Ｑは基Ｒ３に変
   換しうる基を表す〕の化合物中の基Ｑを基Ｒ３に変換さ
   せるか、又は ｂ）一般式（■）： １ 〔式中Ｒ１及びＲ３は一般式（Ｔ）の下に挙げた定義を
   有し、Ｒ２１は保護されたカルボキシ基を表し、Ｚは酸
   素又は硫黄を表し、Ｘ■は陽イオンと−緒にトリー置換
   ホスホニオ基又はジエステル化ホスボッ基を表す〕のイ
   リド化合物を閉環させるか、又は Ｃ）一般式（■）： 〔式中Ｒ１及びＲ３は一般式（１）の下に挙げた定義を
   有し、Ｚは酸素又は硫黄を表し、Ｒ２’は保護されたカ
   ルボキシ基を表す〕の化合物を３価の燐の有機化合物で
   処理するか、又は ｄ）一般式（ＩＩＩ’）： 〔式中Ｒ１及びＲ３は一般式（Ｉ）の下に挙げた定義を
   有し、Ｒ２１は保護されたカルボキシ基を表し、Ｘは基
   −８−又は基−３Ｏ２−を表す〕の化合物中の基Ｘを除
   去し、所望又は必要な場合、一般式Ｎ）の生成した化合
   物において、基Ｒ１中の保護されたヒドロキシ基を遊離
   ヒドロキシ基に変え、及び／又は所望の場合、一般式Ｎ
   ）の生成した化合物中の保護されたカルボキシ基Ｒ２′
   を遊離カルボキシ基、生理学的条件下に分解しうるエス
   テル化カルボキシ基又は異なる保護されたカルボキシ基
   Ｒ２′に変えるか、又は遊離カルボキシ基Ｒ２を生理学
   的条件下に分解しうるエステル化カルボキシ基又は保護
   されたカルボキシ基Ｒ２ゝに変え、及び／又は所望の場
   合、保護されたアミノ基Ｒ３を遊離アミノ基に変えるか
   、又は遊離アミノ基Ｒ３を置換アミノ基に変え、及び／
   又は所望の場合、生成する塩形成基を有する化合物を塩
   に変えるか、又は生成する塩を遊離化合物又は異なる塩
   に変え、及び／又は所望の場合、生成する一般式（１）
   の異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離すること
   を特徴とする２−アミノメチル化合物の製造方法。 ２０、一般式（Ｖ’）： 〔式中Ｒ１はヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基
   で置換された低級アルキル基を表し、Ｚは酸素又は硫黄
   を表し、Ｒ３はアミノ基、低級アルキル置換アミノ基、
   置換メチレンアミノ基又は保護されたアミノ基を表す〕
   の光学的に実質的に純粋な（３Ｒ，４３）−配置の化合
   物、基Ｒ１にキラリティ中心を有する一般式（Ｖｌ）の
   化合物の光学異性体及びこれらの光学異性体の混合物。 ２１、一般式（■）： 〔式中Ｒ１はヒドロキシ基又は保護されたヒドロキシ基
   で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ２′は保護され
   たカルボキシ基を表し、Ｒ３はアミノ基、低級アルキル
   置換アミノ基、置換メチレンアミノ基又は保護されたア
   ミノ基を表し、Ｚは酸素又は硫黄を表す〕の光学的に実
   質的に純粋な（３Ｒ，４３）−配置の化合物、基Ｒ１に
   キラリティ中心を有する一般式（ＩＩＩ）の化合物の光
   学異性体及びこれらの光学異性体の混合物。