JPS6078991A - 多環式ヒドラゾン、その製造方法及び該化合物を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アルデヒド成分としての３−ホルミルリファ
マイシンＳ又はＳＶとヒ］ラジノ成分としての２又は３
環弐Ｎ−アミノピペラジン、特（、二３．４−縮合単環
式又は双環式理系を自する１アミノピペラジンとから誘
導された新規多環ｊ（ヒドラゾンである。特に、本発明
は一般式（１）；〔式中Ｒ１、）ン２、Ｒ３、ｌン４、
Ｒ５及びｌン６し、１それぞれ独立に水素原子又は炭素
原子数１〜４個のアルキル基を表し、ｒｎ及びｎはそれ
ぞれ独ηＧ、二〇〜５の整数を表し、Ｘは炭素原子数１
〜５個のアルキリデン２に１ヘンジリデン基又はアルコ
キン基に１〜４個の炭素原子を有する゛ｒルニ１キソメ
ーＩ−レン基を表し、Ｙは炭素原子数１〜５個のアル・
トリデン基、アルコキシ基に１〜４１１！ｌＩの炭素原
子を有するアルコキシメチレン基、オキシ基、チオ基又
は式−Ｎ　（１’２）　−（式中Ｒは水素、炭素原子数
１〜４個のアルキル基、炭素原子数３〜５個のアルう゛
ニル基、炭素原子数３〜１２個のシクロアルキル法又は
フェニル基を表す）の場合により置換されたイミノ基を
表ずか又はＸとＹが一緒に１゜２−シクロアルキレン基
又は。−フェニレン基を表し、これらは１〜３個の炭素
原子数１〜４Ａ因のアルキル基でＭ換されていてよ（、
Ｒｉｆは部分式＝（Ｒｉｆ　Ｓ　） ［１ｉｉｒ　ＳＶ） を自し７．３−１存の）究ＰＳＩｔ　ｌ皇子１１１１に
、１、−、　’ｉＺ　ｉｆ八へ−３７，−１フアマイシ
ンＳ（キノン形）又はリファマイシフＳＶ（ヒト＋１キ
ノン形）の基を表゛４〕のヒ１ノ？ン及びその塩に関す
る。

史に、本発明は一般式（１）の化；１物（そ０月；１１
を含めて）の製造方法、該化合物を含も医薬に、ｌ＋底
物及びその製造方法並びに該化合物及び医薬製ｊ’ｆ’
１の用途に関する。

ｌ、４−キノン形と１，４−ヒＩし１キノン形（それぞ
れリファマイシンＳ及びＳＶにズ１応）とが極めて密接
な関係を有し、両者が相互に容易に移行しうるため、本
発明は特に断らない限り、すべての場合に両者に関する
。

炭素原子数１〜４個のアルキル基はエチル基、プロピル
基及びブチル基、更にｉ−プし＋ビル基、ｉ−ブチル基
、５ｅＣ−ブチル基及びｔｅｒＬ−ブチル基であり、メ
チル基であるのが好ましい。アルニ１キシ基に１〜４個
の炭素原子を有するアルコキシメチレン基におけるアル
キル基も対応する一般的及び好ましい定義を有する。炭
素原子数３〜５例のアルケニル基は二重結合を有する類
イ以の構造を有し、その二重結合は灯ましくは、２−イ
＼γ又は３−位に存在する。特に、アリル基及びメタリ
ル基が挙げられる。

炭素原子数１〜５個のアルキリデン基は、例えばペンナ
リデン基、ブチリデン基、１−１２−又は３−メチルブ
チリデン基、■−エチルプロピリデンＬ（，１，２−ジ
メチルプロピリデン基、１−又は２−メチルプロピリデ
ン法、好ましくはプロビリ・）−ン基、イソプロピリデ
ン基、エチリデン基ピペラジン環へを基Ｘ又はＹとそれ
ぞれ結合−！する２（曲の１４’　−ＣＩＩＩＩＩ　７
＋１１−及び−Ｃｕｌｌｚｎ−は、１１【結合（ｍ又は
ｎが０を表ず場合）、炭素原子数１〜５個のアルキリデ
ン基又は炭素原子数２〜５個のアルキレン基を表す。ビ
ペ・ラジン環ＡをＸ又はＹか一月個の炭素原子によって
隔′（る炭素原子μ（１〜５個の゛アルキリデン基は、
前記の一般的又は好ましいものとし′（挙げた定義を有
する。ピペラジン環へをＸ又はＹから２〜５例の炭素原
子にょゲ’Ｔ　Ｉ’ｌ；’Ｉてる炭素原子数２〜５個の
一］′ルキレン基υ、！分枝鎮又は好ましくは直鎖のア
ルカンから誘導され、２つのＭ離）皇半価が鎖の末”ｊ
！ｊ又ＩＪ中夫の任、０の位置に存在する２つの異なる
炭−４−１ｊｌ了から出発し、例えばペンタメチレン基
、Ｉ　又は２−メーＪ）Ｌｔ−５−１ラメチレン鳥し　
１−又は２　上チルトリノチレン基、ｌ、１−１１，２
−１１．３−又はン。

２　ツメ千ル１リメチレン基、グＩｌヒ゛ルコニナレー
占（、イソソ゛Ｉ：１ビル〕−チレン基、１　」エチル
−（１−又は２）　ノナル：１．．ナレン九及び１．１
．２トリメチルエチレン基、更にテトラメチレン基、１
−又は２−メチル１リメチレン基、エチルエチレン基及
び１，１−又は１，２−ジメチルエチレン基及び好まし
くはトリメチレン基、ブし１ピレン基及びエチレン基で
ある。炭素原子数：（〜１２個のシクロアルキル基は、
各環が３〜Ｂ　＋１１ｉ１の環成員を自する１価の単環
式文は双環式基であり、１〜・４個の炭素原子数１〜４
　（ｆｌｉｔのアルキル基、例えば前記の基、好ましく
はメチル基でｒｖｉ換されてい′Ｃよい。この場合、置
換基の対称の組合せ、即し、そのイイ在が不整中心を形
成しないもの、Ｉｌ！ｌに、例えば４．４−ジメチルシ
クロヘキシル基又は３゜３．４．４−テトラメチルシク
ロペンチル基のように、１）に１個の同一の炭素原子に
同一・のアルキル基のス・ｌ　（ｇｅｍｉｎａｌ　）が
存在′３−るのが好ましい。

１．２−シクロアルキレン−古は、前記のシクロアルキ
ル基と１似の２価の枯であるが、中環式であるのが好ま
しく、５〜８個の環成員を自し、例えば１，２−シクロ
アルキレン基及び１．２−シクロペンナレン基及び特に
１，２＝シクＵヘプチレン基及び特に１．２−ツク１．
ｚ・・キンレン基である。

２”フの遊離片″／−価は相！Ｌにノス　又はトランス
配位で存在し、環１３と共に相応する１、１４合を形成
・（る。ツクし１了ルキレン基は、例えば４，４−ン、
Ｊナル−■、２　ツク電」−、キー／シン又は、ｉ、３
．　５゜５　テ１ラメナルー■、２−ツク１ノベンチレ
ン６二おりるように、ツク（」アルキレン１１、と同様
に置１９され（いて。し、いが、非置換Ｊ、ｊ；か４１
’ましい。フェニル基又はＯ］−ユレン話は１〜４個の
前記の炭−：。

ＩＩ＜　（［１〜４個のアルキルＭ　′Ｆにメーｙ−ル
基を自し゛（いてもいが、非：＾゛換ζるのか如ましい
。

ピペラジノ■λΔと縮合した環Ｌｌｌ：、合計５〜）（
個、特に５又は６個、殊に６個のル（成Ｆ１から成ｑ。

のが好ましい。

占（１ン１へ１ン６のそれぞれは、好ましくは水素を表
し、そのうら名゛−「が水素とは異な【）ものを表ｉ１
場合には、それは＆ｆましくはＪＬ＃　１「＋ｌ　２個
又は’ＩＭに１１囚だりごあり、その際メチルレノ、−
力（＋Ｉ！ｌに好ましい。

２　＋ＩＦｉｌの同一の随：換基かり・）をなして（ｇ
ｅｍ−）　、Ｉｌｌ　’ｇ＋１個の同一の炭素原子に結
合しており、従っζ、（＝３加的に不整中心（及び従っ
て、新しいジアステレオマ一対）を生しないごとによっ
て、好適な配置ｕが形成される。

一般式（１）の好ましい化合物は、例えば、ｍが０〜３
であり、ｎが１〜４であり、％　Ｃｍ　Ｈ２１１１及び
Ｃｎ１Ｉ、ｒｌのそれぞれが好ましくは直鎖であり、及
び／又はピペラジン環Ａを基Ｘ又はＹから３１１昂以下
、好ましくは２個以下の炭素原子で隔て、基Ｒ１〜Ｒ”
のうち最高１個が水素とは異なり、そ′　の場合に、そ
れは炭素原子数１〜４個のアルキル基、例えばメチル基
又はエチル基を表し、ｌｘ及びＹのうら一方がエチリデ
ン基又はメチレン基を表し、他方が炭素原子数１〜４個
の一？ルキリデンノ１（、アルコキシ基に１〜４個の炭
素原子を有するアルこ１キシメナレン栽、オキシ基（−
０−）Ｍ、チオ基（−３−）、イミノ基（−ＮＨ−）基
又は炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されたイミ
ノ基を表すか、又はＸとＹが一緒に６〜８ＩｌｌｉＩの
環原子を有する１、２−シフｌ」゛１ルキレン基又は０
−フェニレン基を表す化合物である。

これらのうし、例えば、Ｉｎが０であり、好ましくは直
１１′Ｊの基Ｃ，，Ｈ，ｎ中のｎが１〜４であり、７ｒ
ｌｌＲ１〜Ｉｔ”の・）ら最高１個が水素とは異なり、
その場合にそれはメチル基を表し、基Ｘ及びＹのうら一
方がメチレン基を表し、他方がエチリデン）、５、プロ
ビリデン基、アルコキシ基にｌ〜・４個の炭素原、子を
自する一アルコキシメチレンＷ又は好ましくはメチレン
基を表すか、又はＸとＹが一緒に１゜２−シフＵへギシ
レンＬ１．２−シクロへブチレン基、Ｌ　２−シクロオ
クチレン話又は。−ソエニレン基を表ず一般式（１）の
化合物が特に々ｆましい。これらの化合物のうち、Ｉｌ
ｌが（）であり、Ｃｎ１ｌｚｎかメチレン基、トリメチ
レン基又は４！ｊ’Ｌニエチレン基を表し、Ｒ１がメチ
ル基又は特に水素を表し、Ｒ１−Ｒ６がそれぞれ水素を
表し、Ｘがコーチリデン話又は特にメチレン基を表し、
Ｙがプロピリデン栽、イソプロピリデン基、メトギソノ
チレン基、エトキシエチレン基又は特にメチレン基を表
すか又はＸとＹが＝・緒に【、２〜ソクロ・＼キシレン
基又は０−ソエニレン基を表す化合物が挙げられる。

従って、ヒ１−ラジン成う〕とし′Ｃは、勃に、炭素原
子数１〜４個のアルキル基及び／又は炭素原子数１〜４
．１１Ｊｉｌのアルコキシ基で置換され−Ｃい′Ｃよい
下記の２１（本構造を有するＮ−アミノピペラジンが特
に＆ｆましい。即ち、３−アミノペル上１．ロピし１０
〔ｌ、２−ａ〕ピラジン、３−アミノペルヒＩＶＪ−Ｉ
　Ｈ−ビリｌ”（１，２−ａ）ピラジン、３−アミノベ
ルヒドロピラジノ　（１，２−ａ）アセピン又は３−ア
ミノーベルヒｌ＝１＋−Ｉ　ＩＩ　ピラソノ〔ｌ、２−
ａ）　’ｉ’ゾンン又は；）−アミノペルヒト１′１ピ
ラジノ（１，２−ａ）インドール、３−アミノ−１，２
，３，４，４ａ、５−＼キカヒ１１、！ビラ’；）（１
，２−ａ）インｌ−用、：３−アくノ・（ルヒトｕ−１
１１−ピラジノ　（１，２；ｌ）キノリン、：３−アミ
ノ−２，３，４，４ａ、５．６−・＼キジし１０−ｌｌ
ｍ−ピラジノ（１，２−ａ）キノリンが’Ｉ５．に好ま
しい。

例えば、口を及びｆｌがそれぞれ独ηに１へ３を表し、
基Ｃ＋＋ｔ　ｌ（２ｍ及びＣｎ　Ｈ、、がそれぞれピペ
ラジン環へを基Ｘ又はＹから最＋Ｔｌｉ　２１１．’Ｉ
Ｉ　、好ましくは１（１ｈ１の炭素原子によゲζ隔で、
基１イ１〜Ｒ’のうＩ〕最高１個が水素とは異なり、そ
の場合にそれは如゛ましくはメチル法を表し、Ｊ、ＩＸ
及び〜のうら一力がエチリデン基又はメチレンツ占を表
し、他力かオキシ基、−ｙ−オ基又は・イミノ基をイン
し、−イミノ基が好ましくは前記のように、特に炭素原
子数１へ、１１１１ｉ１の−ｒ′ルキル粘、ｌ１１１に
イソゾづ一ル基又し３１．メチル、１１（で置換されて
いてよい一般」：ｌＱ　（１）の化合物は、ｐＪｊにＩ
ｌｌ、にＩｎ’　２．　Ｌ、い。、これらのう１−フ、
ＩＩＩ　Ｊ及びｒ）かそれぞれＩＣあり、１＜１かメチ
ル基又は好ましり（，１水、（′：を表し、ｌン２〜１
ン６かそれそ＋ｔ　７１ｚ素を表し、×２５・メチレン
、ｌｊ！’、を表し、Ｙかンｔ　＝＋：　＞、−，１，
！１、チオ〃４　ミ／　ＪＪ、又Ｌｌ炭素原子敬重〜４
　＋＋＋：＋の一フルキルイλツノＪ１、例えばＩＩＢ
こイソブチルイζ〕、１１１、叉Ｉｔメ十ハ・イミノ基
を表−３化合物が、’ｌ！ｌにノｉ（げし、４・１．る
。！ｆ　＋Ｃ、ヒ１−）ジン成うｌとしＣは、＋１１１
に　０及ｖ：　、−７，：はＮが炭卑原子、数１〜４　
＋１ｌｉｌのアル・旨１・Ｊ、ｔ；　（ｉバｌ！；ｔ　
；ｌ。

れ’ｊＴ　イ’ＣＪ：　イ、Ｆ記の基本構」青を（＋　
ｔ　４　Ｎ　−ｉ、ノビペラジンも４Ｓに好ましい。１
！（１ら、Ｇ−ｊ”、７′ペルヒｌ　ＬＪビフゾしｌ　
（２，ｌ−＜：〕ｐ　−オギザジン、６−アミツベルヒ
トＵピラゾロ（２，１−Ｃ）ｐ−チアジン及び３−アミ
ノ−６−１５−ベルヒトローｌ　ｔｌ−ピラジノ　（１
，２−ａ、ｌ　ピラジン〔式中Ｒは・イミノ基の置換基
（水素を含む）を表す〕。

両方の形、即ち、キノン（Ｓ−）系及びヒドロキノン（
ＳＶ−）系の形Ｃ１またただ−・つの形を明らかに述べ
る場合にも、実施例に挙げた一般式（１）の化合物並び
に対）芯する塩は１べて特に好ましい。

一般式（１）のほとんどの化合物は、その個々の特性に
より、塩の形で存在することもできる。

特にＳｖ−系のヒトｌフキノンのように、十分な酸性を
自する化合物は、塩基、例えば特に無機石貼と塩、好ま
しくは生理学的に許容しうるアルカリ金属塩、殊にナト
リウム塩及びカリウＪ・塩を形成する。十分な塩基性を
有する一般式（１）の化合物は、医薬に許容しうる常用
の酸との酸付加塩、特に生理学的に許容しうる塩とし゛
ζ存在することがＣきる。無機酸のうり、ハロゲン水素
酸、例えば塩酸、硫酸、燐酸又はピロ燐酸が特に挙げら
れ有機１１グの・）ら°Ｃは特にスルボン酸、例えは芳
１−’　／Ｊ’ｌ、スルホン酸、例えば〆・、ン（１ン
スル十ン酸又は［Ｉトルエンスルボン酸、エンボンｆ’
ｌ’ｔ　ｌｋ−びスルノアール酸、又ｉＪ低級）′ルカ
ンスルポン酸、例えばノ４′ンスルポン酸、エタンスル
ポン酸、］−１・ロ；トシーＩタンスルポン酸及びエタ
ンスルポン酸、或いは脂肪族、脂環式、芳香族又は−、
う相ｌ環式カルホン酸、例えはギ酸、酢酸、ゾロピオノ
酸、コハク酸、グリニ１−ル酸、乳酸、リン：１酸、ｌ
西石酸、クエン酸、フマル酸、−７レイン酸、ヒ１１コ
キシマＬ。

イン酸、蓚酸、ビルヒン酸、フェニル酢酸、安息香酸、
ｐ−−メミノ安息香酸、アンＩ・ラニル酸、ｐ−オキシ
安息香酸、ザリナル酸及びｐ−アミノクリチル酸、更に
アミノ酸、特に入熱に存在するα−アミノ６２．１列え
ばグリソン、１トイシン、メチオニン、トリプトファン
、リジン又はアルギニン、及び゛ｒスコルヒン酸が挙げ
られる。塩基性官能コ、１；と酸性官能基を含む一般式
（１）の化（７物は、分子内塩とし７“Ｃ存在ｊるごと
も′Ｃきる。

３　ホルミルリファマイシンＳ■から誘導される若１−
のヒ１ごリジンは、既に記載されている。特に、米国特
許第３，３４２，８１０号明細書には、前記の基本物質
の他の抗菌性誘導体のうち、部分式−Ｎ−Ｎ　（Ｒ２）
　Ｒ３（式中Ｒ２及び１ｂは各記号の一連の定義のほか
に、両方−緒に窒尤原子と共に５〜７（ｌｌＩｌの原子
を有するヘテロ環式を表ず）のヒドラゾンが記載され”
Ｃいる。特許請求の範囲第（１項におけるこの定義の他
に、該明細Ｖ１にはヘテ１コ環式環のそれより詳細な特
性は記載さ才じＣい゛」′、〔）１に、表の第３Ｉ１１
に特定の化合物（生物パｌ；−的作用に関゛４゛るデー
タを含め０が９例、１ｔｌｌ　！’）化合物３〜１４が
挙げられているにすきない。こ４）、らの・）ら、更に
明細男（５；閣６４〜７５ｊ１及び６１国３０〜４５行
）には、３−ホルミルリソアマ・エタンＳｖと１−了ミ
ノー４−メチルピペラジンとのヒドラゾンが、その優れ
た抗結核作用のため騎に挙げられＣおり、ごの化合物は
特許請求の範囲第１５項で保護されている。この化合物
は、現在ま（、−船名リソアマ・エタンの下に結核を撲
滅するための１男ｊな治療薬の一つであっノー。ｌ　ｌ
Ｒ１１より多くの−・テロ環式環を有゛Ｊるヒドリジン
は名１（ＱさＡ１なかったか又は示唆され〕ｊかった。

リフアマ・エタンは結核感染の治療に最良の薬剤に数え
られるが、若干の場合に２」ミ体におし〕るｌ！ｊ’ｌ
留肋間が比較口′Ｊ短いことは重要な欠点である。結核
感染に対′４°る１゛）川におい゛（リソアマ・エタン
にＪｊ似しているが、しい作用持続ｔ＋６間を白゛」−
る医薬のＦ＋ｉ、］製は、このう）野におりる最も緊急
の課題であ？）。

他の変性リソアマエタン誘導体のうしでも、才°１Ｆの
ものは１・覧めて良好な抗結核作用を示す（則りｌ的な
場合、リソアマエタンの３４ｉよ一ζ）が、長時間作用
に対しごリソアマ・エタンと同程度ζあるか、又（Ｊそ
れよりＩＹれ゛（いる活ｉ１　’ｌン］　’１′（奔見
いだすごとに成功しこいない。

ところで、本発明による？）「現用合物か、下記υ）デ
ータＣ１ニノ一くりい“（轟１１“明さ」・）る、ｊ、
）↓こ、′ｌｉに仕１．）皿内Ｃ、リソアマエタンのそ
れ、上・：ｌ　ｌｋＥれ人ニ良々Ｉなり′し智。

核作用〉１１Ｌび６．Ｚ生体におりイ）著し７く高いｌ
ｊ１ν留時間全時間イ）点で（肛れＣいる、二とか゛円
明１−人一〇第１表に韮ローＺ、　ｉ凌！！！Ｉ− （目　３−ポルミルリファマインノｓｖの）二１ラソン
；構造はピペラジン環（Ａ）に縮合したＩ２系（Ｉ３）
を自することを特徴とする。

（ＩＡ＞−−ピペラジン環ス（Δ）は２−位にメチル基
をイｒする。

（２）　ｍ氏ｕ　菌：マイニｌバクテリウム・′ンー・
ルクローソス（Ｍ　ｙ　ｃ　ｏ　ｂ　ａ　＜：むｅｒｉ
ｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）　’Ｉ’ＢＨ３Ｒν （３）試験管内の平板試験での最小抑制濃度（４）生体
内試験←ンウス）；経１−’、１投り（５）排１１＋４
の半減時間（時間） （６）血罪中の有効成力の最高濃度 （７）　対照物Ｄ−：　３−ポルミルリソアマインンＳ
Ｖと１−アミノ−４−メナルピベ・ノジンとのヒｌ”リ
ジン 以下余白 一般式（１）の新規化合物は、自体公知の方法で周知の
一般的な方法で、例えは ａ）　−ｆ＋Ｔｈ式（■）： Ｒｉｆ−ＣＩＩ＝Ｏ（ＩＩ　） 〔式中１（ｌ［は前記のものを表す］の３−ホルミルリ
ファマイノン又はその官能性誘導体を一般式〔式中Ｒ’
　〜Ｒ”　、ｎ、ｍ、Ｘ及びＹは前記のものを表す）Ｏ
）Ｎ−アミノピペラジンと反応させるか、又は ｂ）Ｓ−系の誘導体を直接製造するため、一般式（）： ％式％（） 〔式中Ｒｉｆは前記のものを表す〕の３−（リファマイ
ノンＳ）−スルホン酸を一般式（■）：２Ｒ３ 〔式中Ｒ，’　〜Ｒ６、ｎ、ｍ、Ｘ及びＹは前記のもの
を表す〕のＮ−アミノピペラジンのポルノ・アルデヒド
−ヒドラゾンと反応させ、 必要に応じて、キノン形の一般式（Ｉ）の化合物が所望
である場合には、ヒドロキノン形で存在する一般式（Ｉ
）の化合物を酸化剤で処理し、及び／又は、ヒドロキノ
ン形の一般式（ｉ）の化合物が所望である場合には、キ
ノン形で存在する一般式（１）の化合物を還元剤で処理
し、及び／メジ、ｉ遊離形で存在する一般式（１）の化
合物をその塩に変えるか、又は一般式（１）の化合物を
その塩から遊離させることによって製造することかでき
る。

一般式（ｎ）の３−ホルミルリファマイノン又はその反
応性官能性誘導体と一般式（Ｉｌｌ　）のヒドラノンと
の反応は、自体公知の方法で、例えば前記の米国ｑ）許
により行われる。妹に、遊離の３−リファマイノンＳ■
及びＮ−アくノビペラジン（ＩＩ）を約等モル量（又は
後イｆの少過剰で）、好ましくは有機溶剤、例えばアル
−１−ル、例えばメタノール、エタノール若しくεＪ・
イソゾロビルアルコール、開鎖若しくは環状ニーう一ル
、例えばジエチルエーテル、１，２−ジノｌキン−エタ
ン、１゜２−ジェトキシエタン、テトラヒトにｚフラン
若しくはジオキサン、脂肪族エステル又はアミ１−１例
えば酢酸エチル又はジメナルポルムアミト、更にジメチ
ルスルホキシト及びアセ１〜ニトリル、又はこれらの混
合物の存在で、約−２０℃〜約５０℃の１１１１］１１
度、好ましくば０°Ｃ〜室温で反応させる。Ｎ−アミノ
ピペラジン成分（Ｉｌｌ　＞は酸イ」加塩の形ごあって
よく、塩基性助剤、例えば自機アルカリ金属塩、例えば
酢酸すトリウム又はｌ１１１酸カリウム又は第三級有機
塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、
Ｎ−メナル−又はＮ−コニチル−ピペリジン又はＮ−メ
チルモルポリン、又はビ’Ｊ　”’　７　’！２　及び
その同族型又はキノリン型の・＼う一１ｚ環式芳香族塩
基の添加によってぞの場’（）ｆｉ、已（”ＣＭ離させ
ることができる。−・ｆ１ツ式（１１）のアル）−ヒト
成分も官能性誘導体の形て存ＩＳシてよく、例えば出発
原料（ＩＩ）のヒドロキノン形の一ノ′ルカリ計属塩又
は特に官能基で変形されたアルデヒＦ’　、！、ｌ；を
有する反応性誘導体、例えば一般式（１１Δ）。

Ｒｉｆ−Ｃｔｌ＝Ｚ　（Ｉｆ　Ａ） 〔式中Ｒｉｆは前記のものを表し、（！ｉニ（ｌｉ　ｉ
　ｆ　Ｓ　）であり、Ｚはオキシイミノ基、Ｎ−置換−
イ人ノ占し非置換又はＩｆ−（七）−若しくはジ）−置
換ヒトラゾノ基又はセミ力ルハゾノ基である〕の化合物
として存在してもよい。イミノ基及Ｏヒトフヅノ基の置
換基は、それぞれ炭ふ原子数８個以］ミの１価炭化水素
基、例えば１１に炭素原子数７個以下のアルキル基又は
シクロアルキル基、フコ−ニル基又はヘンシル基、又は
窒素原子と−ｉ旧こ環成ｒ：′Ｊ５〜７個の飽和単環式
へテロ環を形成し、場合に６Ｌり付加的ヘテロ原子、例
えば酸素、硫苗（１１）、窒素又は炭素原子数１〜４個
のアルキルノ、（−ご置換された窒素を環中に含む類似
の２　（＋ｌｌｉ　Ｊ、Ｉ（でｒｓ）る。易１１Ｆ発性
アミン又はヒドラジン、＋１，１に′、’ｉ’；　１１
−又は減）Ｙで６０℃以下の沸点を有するものを４１−
シる置換基及びその組合せが好ましく、ｑｈにメチル）
、Ｉ＞が好ましし）。アルデヒド成分（１）のごの１１
、うな誘導体を使用する場合、自体公知の方法で、＆ｊ
ｊｊｌｌアルデヒドに関して記載した方法と同イ２ρに
して操作する。

成分（■）を塩基の塩とし′Ｃ使用する場合には、反応
混合物を、例えば、酸（＝Ｊ加塩の形の他の成分（Ｎ−
アミノピペラジン１１１）を使用Ｊるが、又は酸、例え
はカルボン酸、例えば酢酸を庄怠深く添加することによ
って中性に１！ｄ節−！ｌ−るのが右利である。アルデ
ヒド成分（１）を官能基で変形したアルデヒド基を有す
る誘導体の形で使用する場合には、比較的大過剰の塩基
性成分（ＩＩＩ）　（この場合、同Ｉ！Ｊに溶剤として
作用する）中で操作するのか有利である。反応条件、殊
に温度及び圧力を、出発原料（ｎ）から交換反応によっ
’（’Ｊｉ離される揮発性反応生成物（例えば式Ｚ　Ｈ
２のアミン又はヒドラジン）を反応混合物からｉ　／ｌ
？ｆによっ゛Ｃ連続的に除去しうるように調節される。

、−ｕの際の温度が約６０°Ｃを越えない、好ましくは
に、ζＪ　／Ｉ　Ｏ’［：を越えないように、圧力を低
下′Ｊるのが自利−（ある。し２かし、同様の条件下に
、不ｔ７１性１′１機ｌ容剤、例えは前記の溶剤、例え
ばンメーｆ−ルスルポキン；・中ζ交換反応を実施する
こともでへる。

方法ｂ）も自体公知の方法で実施される。この場合、反
応成分（Ｖ）を３−　［リソ−１・マイシンＳ］〜スル
ポン酸（１ｖ）と１：１〜５゜１、私に約１＝１〜２：
１のモル比で、好ましくは不／ｌ！ｉ　’ｌ！ｌ自機溶
剤、例えば前記の溶剤、好ましくは双極性〆古刹。

例えばアセトニトリル、ノメナルボルムアへ１・、ヘキ
サメチル燐酸トリアミド又は殊にノメナルスルボキシド
中で反応させるのが好ましく、その際、温度は約Ｑ　’
ｃ〜約７０’ｃ、好ましくは室６１Ｊ１〜・約５０℃と
する。殊に、反応をヒ（しｚキノンをキノンに酸化する
のに適当な酸化剤、例えは特δ１ニ二酸化マンガンの存
在で実施し、その際、酸化剤及びヒトーリジン成分（Ｖ
）を約等モル化−ζ１吏用ずろ。

出発原料として使用する一般式（１１）及び（ＩＶ　）
のリファマイシン誘導体は公知である。一般式（ＩＩＩ
）及び（Ｖ）の化合物も公知であるか又は合成有機化学
の通富の標準的方法によって入手しうる。例えば、下記
の一般式（Ｖｉ）の対応するＮ−非置換二又は三環式ピ
ペラジンをニトロソ化（例えばその場で遊離される亜硝
酸又は二酸化窒素Ｎ２Ｏ４を用いて）し、次いで、化成
したニトロソアミンを例えば錯水素化物、例えば特にリ
チウムアルミニウムヒドリドで常法で還元するか、又は
接触水素添加することによって、一般式（Ｉｌｌ）の二
又は三環式Ｎ−アミノピペラジンを得ることができる。

一般式（■）： 〔式中Ｒ’　〜Ｒ’　、ｍ、ｎ、Ｘ及びＹは前記の一般
的又は好ましい定義を有し、Ｗは前記の定義のＲ５及び
Ｒ６を表す〕の二又は三環式ピペラジンを例えば一般に
使用されうる簡単な合成法に、Ｌっで、一般式（■）； ■ 〔式中Ｒ０は炭素原子数１〜４個のアルキル基、特にメ
チル基又はエチル基を表し、ｍ、ｎ、Ｘ及びＹは前記の
ものを表す〕の単環式又は二環式窒素含有ヘテロサイク
リル−２−カルボン酸エステルを一般式（■）： ■ 〔式中Ｒ１〜Ｒ４は前記のものを表す〕の非置換又は置
換エチレンイミンと縮合さセ、得られた一般式（Ｖｌ　
）のピペラジン（式中Ｒ１〜Ｒ４、ｍ、ｎ−、Ｘ及びＹ
は前記のものを表し、Ｗはオキソ基を表す）中のオキソ
基を常法で基Ｒ５及びＲ６に変えることによって得るこ
とができる。Ｒ５及び１ン６がそれぞれ水素を表す場合
には、この変換を例えばジボラン又は錯体水素化物、例
えば船にリチウムアルミニウムヒｌ゛リドで還元するご
とによって行う。基Ｒ５及び■り６の一力又は両方かア
ルキル基を表す場合には、適当な不活性自機溶剤中で対
応する有機金属試薬、例えばアルギルリチウム又は特に
アルキルマグネシウムハライド、例えばアルキルマグネ
シウムクロリド又は々ｆましく（Ｊゾロミドで処理する
ことによゲＣ変換を行う。公知のように、２個のアルキ
ル置換基を白する“ｇｅｍ−塩基”又はモノアルキル化
生成物が得られるように条件を調節することができる。

後打の場合、Ｗがヒドロキシル基と一緒にアルギル基を
表Ｊ−−一般式（Ｖｌ）の−火中間生成物を更に、例え
ばオキソ基について記載したように、更に還元すること
が必要である。殊に、下記の実施例に記載した反応条件
と同様にして操作を行う。

一般式（Ｖ）の出発原料は、一般式（ＩＩＩ　）のＮ−
アミノピペラジンからポルノ・アルデヒドを用いて、ホ
ルムアルデヒド−ヒドラゾンの形成のため周知の一般的
条件下に得られる。

本発明方法の一次反１ｉ’ｃｌ混合物中に、目的物質の
二つの酸化段階のもの、即らＳ−系の１，４−キノン形
及びＳＶ−系の１．４−ヒドロキノン形が混合物中に同
時に存在しζいてもよい。しかし、全生成物を両方の形
のうちただ一力、例えはヒドロキノン形で単離するのが
自利である。以下に５上述するように、この混合物を還
元によってヒト’　＋、＋キノン形（リファマイシンＳ
■の誘導体）だ＆Ｊを形成させるか、又は酸化によって
キノン形（リファマイシンＳの誘導体）だけを形成さ−
ｌることによって均一化するのが有利である。

本発明方法より得られる一般式（Ｉ）　（＋＋；「ｓ　
〕のキノンを対応するヒドロキノン（Ｒｉｆ　ＳＶ）に
、又は本発明方法により得られる一般式（１）の（Ｒｉ
ｆ　ＳＶ）のヒドロキノンをキノン〔Ｉンｉｆ　Ｓ　）
に変換する、所望により実施すべき本発明による変換反
応又は２種の化合物の混合物の均一化は、還元又は酸化
によって行う。この変換はすてに単離された生成物で実
施するか、又は所望の生成物の単離前に実施するのがし
ばしば自利ごある。還元を、特にキノンを対応するヒ１
１」キノンに還元するのに適当な還元剤、例えば亜ニチ
オン酸アルカリ金属塩又は亜硫酸水素アルカリ金属塩、
例えば亜二チオン酸すトリウム又は亜硫酸水素ナトリウ
ム、亜鉛と西１酸、又は好ましくはアスコルビン酸で処
理するごとによって実施し、酸化を酸化剤、般にヒドロ
キノンを対応するキノンに変換するのに適当な酸化剤、
例えば空中酸素、過酸化水素、アルカリ金属フェリシア
ン化物、例えばフェリシアン化カリウム、過硫酸塩、例
えば過硫酸アンモニウム、又は二酸化マンガンご処理す
るごとによって実施し、その際酸化を塩基性条件下に実
施するのが好ましい。キノン型はほとんど紫赤色の化合
物であり、ヒドロキノン型は通常黄色に着色しており、
より良好な結晶性を自する。

場合により実施する塩の形成及び塩から一般式（１）の
化合物の基本形を遊離さ−Ｕる反応は、一般に自体公知
の、書法で行われる。例えば、ヒドロキノンを対応する
アルカリ性化合物、特に水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩
で処理°Ｊるごとによって対応するアルカリ金属塩に変
える。その塩を、例えば無機酸、例えば特にハロゲン水
素酸で酸４’１にすることによって遊離ヒト’−二＋キ
ノン化合物に変えることができる。一般式（１）のｊＰ
ｃ　ｗ性ｌ」重物質を、例えば、造塩に適当な−、例え
ば１ｊ；１記の酸で処理することによって酸イ寸加塩に
変えることかできる。逆に、塩基性試薬、例えばフ１１
（槻水酸化物炭酸塩及び重炭酸塩、又は有機塩基及びイ
オン父換体で処理することによって一般式（１）の化合
物の塩基性基本形をＭ離さ−けることかできる。例えば
、富用の酸−塩基滴定で中性点又は等電点にすることに
よって分子内塩を形成する。

遊離化合物を塩に変え、塩を分離し、そのｊＬｌから再
び遊離化合物を得ることによって、新規化合物の酸イ」
加塩、例えばピクリン酸塩を、ｉ−１られた化合物の精
製のために使用することもできる。ＩＩｉ離化金化合物
の塩の形の化合物とは密接な関係を有するので、以上及
び以下において［遊離化合物１とは、場合により対応す
る塩をも意味するものとする。

一般式（１）の前記目的物質、一般式（ｌｌ［）及び（
Ｖ）の出発原料並びに中間生成物は場合によりラセミ体
（即ち２種の対掌体の混合物）、ラセミ混合物（ｔｉｌ
ｌら２種のジアスうルオマーーンセミ体の混合物）及び
ジアステレオマー混合物（即ち、相互に対掌体ではない
２種のシ）′ステレオマーの混合物）として得られ、自
体公知の方法で個々の対掌体に分割するごとができる。

ラセミ混合物は、特にラセミ形のキラール反応成分を同
様にラセミ形で存在する他のキラール反応成分と反応さ
ぜることによっζ生じる。反応成分の一力をラセミ形で
、他方を個々の対掌体として使用する場合、主として本
発明方法がそうであるように、ジアステレオマー混合物
が（ワられる。

両方のこれらの混合物を物理的方沈で分は［することが
でき、前者の場合２種のラセミ体、後者の場合２種の個
々の、相互に一致しないジアステレオマーが単離される
。分離法とし”Ｃは、特に分別結晶、更に吸着クロマト
グラフィー及び分配クロマ合には分間及び特にガスクロ
マトグフフ４−か・Ｉトげられる。

特に出発原料（■１）及び（Ｖ）の製造の際かそうであ
るように、前記の反応の際にう士ミ出発原料を非キラー
ル反応成分と反応させると、反ｋ、生成物は再びラセミ
体の形で得られ、これを自体公知の方法によりキラール
性助剤を使用して、個々の対掌体に分割することができ
る。好ましい力性は、ラセミ遊離塩基を光学活性酸を用
い６２種の酸付加塩のジアステレオマー混合物に変え、
この混合物を適当な物理的方法で分離し、ｉｔ！−ｉｔ
々のシー）′ステレオマーをその成分、即ぢ酸及び塩基
の個々の対掌体に自体公知の方法で、例えば比較的強い
酸又は塩基で処理することによっ°ζ変えるごとにある
。光学活性酸としては、例えば光学活性アミノ酸、特に
天然に存在する［７−系のα−アミノ酸及びそのＮ−ア
シル化誘導体、光学活性酒石酸、特にｄ−酒石酸及びそ
のヒドロキシル基かエステル化された誘導体、ｄ−及び
Ｉ−マンテル酸、ｄ〜樟脳カルボン酸並びにｄ−又はＩ
−樟脳−１０−スルホン酸が適当である。

本発明は、任意の処理工程で中間生成物としてｉｑられ
る化合物から出発し、不足する工程を実施するか、又は
誘導体、例えば塩の形の出発原料を使用するか又は反応
条件下に出発原料を生成させる実施態様にも関する。

本発明方法においては、始めに）１．１．に６用である
と記載した化合物を生じる出発）に（料を使用するのが
好ましい。

新規化合物の前記薬学的性質に関して、本発明は本発明
による有効成分を単独で、例えば、助剤と一緒に、又は
他の有効成分、特に抗生物質又は化学療法剤と組合せて
、感染、特に結核菌及び細菌、特に球菌、例えば前記の
菌によって起こる感染の治療薬として、即ち、医薬とし
Ｃも消毒剤としても使用することを包含する。医薬とし
て使用する場合、本発明による有効成分を市川の医薬賦
形剤又は助剤と一緒に医薬製剤の形で投与するのが好ま
しい。例えば、体重約７０ｋｇの温血動物に投与すべき
１日の投与量は、種、体重、年υ１２１及び個々の状態
並びに投与方法及び特に特定の病原体の感度に応じて、
約５０〜約１０００■である。

本発明は、更に、有効成分として本発明の化合物を含む
医薬製剤及びその製造方法に関する。

本発明による医薬製剤は、例えば、溢血動物に腸内、例
えば経口又は直腸投与及び腸管外投与する製剤である。

特に、経１］投与用の適当な投ｊｌ）、　Ｌｉ’ｊ位形
、例えば糖衣錠、錠剤、又はカプセル剤は医薬に許容し
うる賦形剤又は助剤と一緒に自効成分を約５０〜約５０
０１１ｗ、特に約ｌＯＯ〜約３００■含むのが好ましい
。

適当な賦形剤は、特に、充填剤、例えば糖類、例えば乳
糖、蔗糖、マンニット若しくはツルヒツト、セルロース
製剤及び／又は燐酸カルシウム、例えば燐酸三カルシウ
ム若しくは燐酸水素カルシウム、更に結合剤、例えばト
ウモロコシ銀粉、小麦′ｆ＆粉、米澱粉若しくはバレイ
ショ録粉を使用した澱粉糊、ゼラチン、トラガント、メ
ナルセルＵ−ス及び／又は必要に応じて崩壊剤、例えば
前記の殻粉、更にカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニ
ルピロリドン、寒天、アルギン酸若しくはその塩、例え
ばアルギン酸ナトリウムである。助剤は特粁流動性調節
剤及びｌＷ沢剤１、例えば珪酸、タルク、□ステアリン
酸惹しくはその塩、例えばステアリン酸カルシウム又は
ステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコ
ールである・糖衣□ 錠コアに適当な、場合により耐胃液性皮膜を施すことが
でき、その際、殊に、場合によりアラビアゴム、タルク
、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び
／又は二酸化チタンを含む濃厚ｉ溶液、又は適当な有機
溶剤又は溶剤混合物に溶ア・シたラッカー溶液、又はｉ
）胃液性皮膜を製造するために、適当なセルロース製剤
、例えばアセチルセルロースフタレ−Ｉ−若しくはヒド
ロキシプロデルメチルセルロースフタレートの溶液を使
用する。例えば、活性物質の異なる投与用を示すため１
．錠剤または糖衣錠の皮膜に色素又は顔料を添加するこ
とができる。

他の経口投与しうる医薬製剤は硬質ゼラチンカプセル及
びゼラチン及び軟化剤、例えばグリセリン若しくはソル
ビットから成る軟質閉鎖カプセルである。硬質カプセル
は活性成分を顆粒の形で、例えば充填剤、例えば乳糖、
結合剤、例えば澱粉及び／又は湯沢剤、例えばタルク若
しくはステアリン酸マグネシウム及び場合により安定剤
を含むことができる。軟質カプセルにおいＣは活性成分
を適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油又は液体ポ
リエチレングリコールに溶解又は１ｕ濁し′Ｃおくのが
好ましく、その際同様に安定剤を添加してもよい。

直腸に適用しうる医薬製剤としては、例えば有効成分と
座薬基剤から成る座薬が該当する。座薬基剤としては、
例えば天然又は合成トリグリセリド、パラフィン炭化水
素、ポリエチレングリ」−ル又は高級アルコール類が適
当である。更に、有効成分と基剤との組合せを含むゼラ
チン−直腸カプセルを使用することもできる。基剤物質
としては、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレング
リコール又はパラフィン炭化水素が該当する。

１腸管外投与には、特に水溶性有すＪ成分、例えば水：
溶性塩の水溶液、更に有効成分の懸濁液、例えば１１相
応する油性注射用懸濁液（適当な親油性溶剤又１はビヒ
クル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂ＩＪｊ
　＠エステル、例えばオレイン酸エチル若１シクはトリ
グリセリドを使用する）又は水性注射：用懸濁液（粘度
上昇性物質、例えばすトリウムカ１ルボキシメチルセル
ロース、ソルビ・ノド及び／又はデキストラン及び場合
により・安定剤を含む）が：適当である。この場合、有
効成分は場合Ｇこより助剤と一緒に、凍結乾燥物の形で
存在してもよく、これを腸管外投与前に適当な溶剤の添
加によって溶解させることができる。

１本発明の医薬製剤は、自体公知の方法で、例えゆ當用
の混合、造粒、糖衣かり、溶解又は凍結乾ｉ法を用いて
製造するｑとができる。有効成分を固体賦形剤と混合し
、得られる混合物を場合により：造粒し、混合物又は顆
粒を必要に応し”Ｃ適当な筋剤を添加して錠剤又は糖衣
錠コアに加工することによって経口投与用医薬製剤をｉ
Ｍることが°ごきる。

次に、実施例に基づいて本発明を詳述するが、本発明は
これに限定・されるものではない。実施例において、温
度は摂氏で示し、融点は補正していない。Ｎ団りロマト
：グラフィーでは、吸着剤としてシリカゲルを使用・し
、溶剤混合物を容量比で示す。

、ｉＬＬ：３−ホルミルリファマイシンＳ■と３−アミ
ノベルヒドロ−ＩＨ−ピリド（Ｌ’２−ａ）ピラジンと
のヒドラゾン テトラヒドロフラン１００ｍ１中の３−ホルミＪｌ／リ
フプマイシンＳＶ５ｇの溶液にテトラヒドロフラン１０
ｍ１中の３−１ミノペルヒドロ−Ｌ　Ｈ−ピリド（１，
２＝ａ）・ピラジン１．６ｇの溶液を加え、全体を室温
で６分間、−闇クロマトグラフイーによりすべての３−
ホ１ルミルリファーンイシンＳｖが消費されるまで攪拌
する。後処理のため、反応溶液を□真空中で濃□縮し、
残渣を塩化メチレンに取る。

有機相を希クエン酸水溶液で２回洗浄し、乾燥し、蒸発
により濃縮する。得られる粗製ヒドラゾンを酢酸エチル
から結晶させると、標題の化合物の橙赤色結晶が得られ
、これは分解しなから不明６′（［な温度で融解する。

塩化メチレン／メタノール（９：１）での薄層クロマト
グラフィー：１９ｆ＝０．（ｉ、質量スペクトル（ＣＤ
Ｉ　／　Ｃ１１４、負）：Ｍ−”＝８６２（分子量はＣ
り。Ｈ，□Ｎ４０，２＝＝８６２として計算）。

Ａ、標題の化合物の丈１リウム塩ば、」二記の遊離ヒド
ラゾン３ｇをジオキサン１０ｍ１に溶解させ、水１０ｍ
Ｉ中の重炭酸す１ヘリウム０．９２９　ｇの溶液を加え
、生じる溶液を凍結乾燥することによって得られる。

Ｂ・キノン　ｌ−Ｊ゛−るｆ　づ 塩化メチレン５０ｎ＋１中の３−ポルミルリファマイシ
ンＳＶと３−アミノペルヒｌ’　ＣＩ　−１）［−ピリ
ド（１，２−ａ）ピラジンとのヒドラゾン（前記のよう
にして製造）２ｇの溶液を粉末二酸化マンガンと共に室
温で２分間激しく攪１１コし、固体を２戸去し、ｊＦ液
を蒸発乾個する。３−ポルミルリファマイシンＳと３−
アミノベルヒト”ロー１１４−ピリド（１，２−ａ〕ピ
ラソンとのヒドラゾン２ｇが明確な融点のない無定形肖
り、１色囲体として（１７られる。質量スペクトル（Ｍ
Ｈ”＝８６１）による分子量は、Ｃ４，Ｈ，ｏＮ４０．
の理論値に相当すイ）。

出発原料として使用した３−アミノベルヒトしＪ−Ｌ　
Ｈ−ピリドｃ＋、２−ａ）ピラジンは、ド記のようにし
て゛製造することができる。

ａ）ニド１コツ化； ベルヒドロ〜ｌ　Ｈ−ピリド　（１，２−ａ）　ピラジ
ン〔フリイド（Ｍ、　ＩＥ、　ｆｉｒｅｅｄ　）及びデ
ィ　（八。

Ｒ，Ｄａｙ）　：　Ｊ、　Ｏｒｇ、　（Ｊ＋ｅｍ、　２
５頁、２１０８　（１９［ｉｏ）参照３５．８６ｇの水
溶液を５゛（：で濃塩酸を用い−Ｃｐ１１１．１に調節
し、０〜５℃に冷却しなから水５１ｎ１中の亜硝酸ナト
リウム３．１８ｇＱ）溶液を滴加し、５〜１０℃で更に
２時間攪拌し、２Ｎ水酸化−Ｊ−１−リウム水溶液約５
８ｍ１で、＋１１３に關首１する。１文ｊＩシ混合物を
毎回８０ｍ１の酢酸エチルで３回抽出し、合した有機溶
液を硫酸すＩ・リウムで乾燥し、朶発により濃縮する。

油性残渣（６，７６ｇ）を精製することなく次の工程に
使用する。

ｂ）飼うＧ。

テトラヒドロフラン３０ｍ１１．ｌＪの粗製３−ニトロ
ソペルヒトローＩ　Ｈ−ピリＭ（１，２−ａ）ピラジン
〔工程ａ）により製造）　６．７６　Ｈの溶液を還流温
度でテトラヒトＩ」フラン１５０ｍ１中のリチウムアル
ミニウムヒト’）　ｔｌ、７１　ｇの攪拌懸濁液に論加
する。反応混合物を室温で更に３１１．５間攪拌する。

氷で冷却しながら、２Ｎ水酸化すトリウム水溶液１０ｎ
＋１及び水１０ｍ１を添加し、全体を室温で更に２時間
攪拌する。沈殻を吸引ｉ濾過し、吸引を過器上で熱イソ
プロピルアルこｌ−ルで６シ浄スる。

２Ｐ液（イソプロピルアルコール分を含む）をｉｌ空中
で蒸発により濃縮し、所望の３−アミノベルヒトロ−Ｉ
　ＩＩ−ピリド　（１，２−ａ）ピラジン（６，６８ｇ
）が、前記のヒドラゾン生成に十分な純度の淡黄色浦の
形で生じる。

ＪｊＬＬ：３−ホルミルリファマイシンＳＶと３＝−ア
ミノベルヒドロピロロ（ｆ、２−ａｌ　ビラシントのヒ
ドラゾン テトラヒドロフラン２００ｍ１中の３−ポルミルリファ
マイノアＳＶ２ｇＯ）メ活イ＊にテトラヒドロフラン２
−ａ〕ピラジン１．　９　４　ｇのＩｇ　７１ｋを加え
、全体を室温で１０分間、薄層クロマトグラソイ−によ
りすべての３−ホルミルリファマイシンｓｖが消費され
るまで攪拌する。後処理のノこめ、反応溶〆ｒｋを真空
中で濃縮し、残渣を塩化メチレンに取る。有機相を希ク
エン酸水溶液で２回洗浄し、乾燥し、蒸発により濃縮す
る。生しる粗製ヒドラゾンをエーテルから結晶させた後
、標題の化合物の橙赤色結晶が得られる。融点＞２１０
’Ｃ（徐々に分解）。

塩化メチレン／メタノール（９１）での薄層クロマトグ
ラフィー：　Ｒｆ　＝　０．　５　５　、ｆｌ，量スペ
クトル（ＤＣＩ　／Ｃ１１４　、負）　：Ｍ−”＝８４
８　（分子量は０社Ｈ６。Ｎ４０，Ｌ＝　８　４　８と
して３（工）−）。

出発原料として使用した３−）′ミノペルヒ日Ｊピロロ
［１，２−ａ）ピラジンを製造するには、例工ばベルヒ
ドロピロロ（１，２−ａ）ピラジン〔フリイト及びディ
著：　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　２　５頁、２１０
８　（１９６０）並びにペック（１７．　Ｌ．　ｌ’ｅ
ｃｋ）及びデイ著、Ｊ、　１ｌｃｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
　Ｃｈｅｍ、６頁１８１　（１９６３）参照〕を例１、
工程ａ）及びｂ）により順次ニド−」ソ化し、還元する
ことができる。

例−↓：３−ホルミルリファマイシエタｖと３−アミノ
−８−メチルペルヒトｒＪ−Ｉ　ＩＩ−ピリド〔１゜２
−ａ〕ピラジンとのヒドラゾン テトラヒト０７９７１００ｍ１中の３−ポルミルリファ
マイシンＳＶ２ｇの溶液にテトラヒドロフラン１０ｍ１
中の３−アミノ−８−メチルペルヒトしＩ　−Ｉ　Ｈ−
ピリド（１，２−ａ）ピラジン１．８６ｇの溶液を加え
、全体を室温で１０分間、薄層クロマトグラフィーによ
りずべ゛この３−ボルミルリソアマイシンＳｖが消費さ
れるまで攪拌する。燐処理のため、反応溶液を真空中で
濃縮し、残渣を塩化メチレンに取る。有機相を希りＪ−
ン酸水溶液で２回洗浄し、乾燥し、蒸発に、１；す＃縮
する。ｉｑられる粗製ヒドラゾンをシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーによって２種の個々の立体異性体に分
離する。これらの異性体を）′セトン／ニーう−ル／ヘ
キサンから結晶させることによっ“ＣＡＮ製する。

２種の異性体は類似の質量スペクトルを有する、（、Ｆ
　Ａ　Ｂ、正）　：Ｍｌ（”　＝８７７　（分子量はＣ
，Ｈ，□Ｎｔｔ０，２＝８（＋７とびで計算）。

異性体Ａ：融点１８３〜１９２℃（分解）；塩化メチレ
ン／メタノール（９：１）を用いる薄層クロマトグラフ
ィー：Ｒｆ＝０．５８；異性体Ｂ：融点１６６〜１９０
℃（徐々に分解）；塩化メチレン／メタノール（９：　
ｉ）を用いる薄層クロマトグラフィｍ： Ｒｆ＝０．５５゜ 出発原料として使用した３−アミノ−８−メチルペルヒ
ドロ−ＩＨ−ピリド（Ｌ　２−ａ）ピラジンを製造する
には、例えば８−メチルペルヒドローＩ　Ｈ−ピリド（
１，２＝ａ）ピラジンを例１工程ａ）及びｂ）により順
次ニトロン化し、還元することができる。後者の化合物
は、２−メチル−６−ピペリジン−カルボン酸エチルエ
ステルからフリイド及びディの方法（Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、２５頁、２１０Ｂ　（１９６０）　）により
得られる。

Ｊ！Ｌ！Ｌ＝３−ホルミルリファマイシンＳＶと３−ア
ミノ−７−エチルペルヒトしｌ−Ｉ　ＩＩ−ピリド　（
１゜２−ａ〕ピラジンとのヒ１゛リジン テトラヒドロフラン１００ｍ１中の３−ホルミルリファ
マイシンＳＶ３ｇのン’ａ　ｌ＋ｋにテトラヒドロフラ
ン１０ｍ１中の３−アミノ−７メチルペルヒドロ−１１
（−ピリド（１，２−ａ）ピラジン１．４１ｇの溶液を
加え、全体を室温で２０分間、′ｉ５層クロりトグラフ
ィーによりすべての３−ポルミルリファマイシンＳ■が
消費されるまで攪１′１≧する。後処理のため、反応溶
液を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレンに取る。有機
相を希クエン酸水溶液で２回洗浄し、乾燥し、蒸発によ
り濃縮する。得られる粗製ヒドラゾンをシリカゲル２０
０ｇ上でのクロマトグラフィーにより標題の化合物の２
種の無定形立体異性体に分離する。これらの２腫の異性
体は類似の質量スペクトルを生じる（　１”　Ａ　Ｂ、
負）：　（Ｍ−Ｈ）−＝８８９　（分子量はＣ，、Ｈ，
＆Ｎゆ０，２＝８９０として計算）。

異性体Ａ：融点１７３〜１７７℃（分解）；酢酸エチル
／シクロヘキサン（２：１）を用いる薄層クロマトグラ
フィー：Ｒｒ＝０．１９異性体Ｂ：゛融点１７３〜１８
０℃（分解）；酉酸エチル／シクロヘキサン（２１）を
用いる薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ−０，３１出発原
料として使用した３−アミノ−７−、ｑ−ナルペルヒド
ロ−Ｉ　Ｈ−ピリド（１，２−ａ）ピラジンを製造する
ため、例えば７−ニチルベルヒトローＩＨ−ピリド（１
，２−ａ）ピラジンを例１工程ａ）及びｂ）により順次
ニトロン化し、還元することができる。後者の化合物は
、３−コーチル−６−ピペリジン−カルボン酸エチルエ
ステルからフリイド及びディの方法（Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、２５頁、２１０Ｂ　（１９６０）　）により得
られる。

ＩＬＬ：３−ホルミルリファマイシンＳｖと３−−−Ｊ
’ミノ−２−メチルペルヒドロ−Ｉ　Ｈ−ピリド（１゜
２−ａ〕ピラジンとのヒドラゾン テトラヒドロフラン５００ｍ１中の３−ホルミルリファ
マイシン フラン２０ｍｌ中の３−アミノ−２−メチルペルヒドロ
−ＩＨ−ピリド（１．２−ａ）ピラジン５．８ｇの／８
液を加え、全体を室／２１．で１０分間、薄層クロマト
グラフィーによりずべＣの３−ホルミルリファマイシン
ＳＶが消費されるまで攪拌する。後処理のため、反応溶
液を只空中で濃縮し、残渣を塩化メチレンに取る。有機
相を希クエン酸水溶液で２回洗浄し、乾燥し、蒸発によ
り濃縮する。得られる粗製ヒドラゾンをシリカゲル１．
５　ｋ＋ｒ上でのカラムクロマトグラフィーによって標
題の化合物の４種の立体異性体（Ａ、１３．Ｃ及びＤ）
に分離する。これらの異性体はずべ“ｃｉＪ′ｉ似の質
量スイスＩ・ルを有する（ＦＡＢ、負）　：　（Ｍ−１
−１）−＝８７５（分子量はＣ，Ｉ−１，＜ｔＮ、　０
，２＝　８７６としてｉ１算）。

異性体は下記のデータによって特徴的である。

薄層クロマトグラフィーは塩化メチレン／メタノール（
９１）を溶媒系として用いて実施する。

融点　Ｉマｆ 異性体Ａ　１７６〜１８２°Ｃ（分１％ｉ）　０．４４
Ｂ　１７２〜１７８℃（分解）０．４１ＣＩ５５〜１９
０℃（分解）０．３５ Ｄ　１７０〜１９０°Ｃ（分解）０．３２異性体Ｂの史
上丈立入隻は、異性体８２．５　ｇの溶液に重炭酸ナト
リウム０．２４　ｇの水溶液を添加し、生じる溶液を凍
結乾燥することにより製造される。

出発原料とし′Ｃ使用した３−アミノ−２−メチルペル
ヒドロ−Ｉ　Ｈ−ビリｔ”（１，２−ａ’Ｊ　ピラにン
を製造するため、例えば２−メチルベル上ｌローＬ　Ｈ
−ピリドＣ１，２２）ピラジン〔ウィンターフイールド
（Ｃ，ＷｉｎＬｅｒｆｉｃｌｄ）及びギーレンツ（Ｇ、
　Ｇｉｅｒｅｎｚ）　：Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、！］　２
頁２４０（１９５９）参照〕を例１、工程ａ）及びｂ）
により順次ニトロソ化し、還元することができる。

、［：　３−−ホルミルリファマイシンＳｖと３−アミ
ノベルヒドロ−１１−１−ビ・ノジノ　（１，２−、、
Ｉ）キノリンとのヒドラゾン テトラヒドロフラン１５０ｍ１中の３−ポルミルリファ
マイシンＳＶ５’ｇの／８／＆にテトラヒ（Ｕソラン１
０ｍ１中の３−アミノベルヒトＬ’　−Ｉ　Ｈ−ピラジ
ノ　（１，２−ａ）キノリン３．４８［の〆８液を加え
、全体を室温で５分間、薄層りじ１７トグラフイーによ
りすべての３−ポルミルリファマイシンＳＶが消費され
るまで攪拌する。後処理のため、反応溶液を真空中でａ
縮し、残渣を塩化メチレンに取る。有機相を希クエン酸
水／８／＆で２回洗浄し、乾燥し、蒸発により？ａ縮す
る。４種の立体異性体のヒドラゾンの粗製混合物がｉ４
１られ、ごれらから標題の化合物の２種の立体異性体（
Ａ及びＢ）をシリカゲル２００ｇ上でのカラムクｌｌ７
１グラフイーによって純粋な形で単離する。これらの２
種の異性体は類似の質量スイスＩ・ルをイ「する（ドＡ
Ｂ、負）　：　（Ｍ−Ｈ）−＝　９１５　（分１゛呈は
ｃｓｏｌ’１６）　Ｎ９０／２　＝　９１６とし”ｃａ
ロラ）。

融点　１マｆ 異性体Ａ、：１６５〜１７０℃（分ＦＩＡ′、）　０．
５異性体Ｂ：１６８〜１８０℃（分解）０．４２〔薄層
クロマトグラフィーは、塩化メチレン／メタノール（９
：　ｌ）を溶媒系として用いて実施する。〕 出発原料として使用した３−アミノペルヒドロ−ＩＩ］
−ピラジノ　（１，２−ａ）キノリンを製造するため、
例えば、ベルヒトロー１■−ピラジノ（１，２−ａ）キ
ノリンを例１工程ａ）及びｂ）により順次ニトロソ化し
、還元することができる。

後者の化合物は２，３．４．４ａ、り、（ｉ−−＼；１
−サヒドローＩ　Ｈ−ピラジノ　（１，２−ａ）キノリ
ン（スイス特許第４９８．．８４９号明細式参照）から
氷酢酸中で酸化白金上で接触水素添加によって得られる
。

鼾：３−ホルミルリファマイシンＳＶと３−アミノ−２
，３，４，４ａ、５．６−ヘキカ・ヒトロー　ｌ　Ｈ−
ピラジノ　Ｎ、２−ａ）キノリンとのヒドラゾン テトラヒドロフラン５０ｍ１中の３−ポルミルリファマ
イシンＳ　Ｖ　２．５　ｇの溶液にテトラヒトｉノフラ
ンｌｏｍｌ中の３−アミノ−２，３，４，４，Ｊ。

５．６−ヘキサヒドロ−Ｉ　Ｈ−ピラジノ　〔ｌ、２−
ａ）キノリン０．５７　ｇのｆ６液を加え、全体を室温
で１０分間、薄層クロマ１−グシフィーによりすべての
３−ホルミルリファマイシンｓＶが消費されるまで攪拌
する。後処理のため、反応溶液を真空中で濃縮し、残渣
を塩化メチレンに取る。有機相を希クエン酸水溶液で２
回ａ　ｌｌ＋　Ｌ、、乾燥し、慕発により濃縮する。得
られる粗製ヒドラゾンをエーテル／・＼ギザンから結晶
し／ｊ後、結晶性の標題の化合物が得られる。融点１７
３〜１８０°Ｃ（分解）。塩化メチレン／メタノール（
９；１）を用いる薄層クロマトグラフィー：　Ｒ１’　
＝　０．６０゜質量スペクトル（ＤＣＩ　／Ｃｌ１４、
負）：Ｍ−’＝９１０（分子量はＣＧ、　ｌ（ｇＮ＜ｐ
、２＝　９１０として計算）。

出発原料として使用した３−アミノ−２，３゜４．４ａ
、５．６−　ヘキザヒ（：ｌ：＋−Ｉ　ＩＩ−ピラジノ
　（Ｌ２−ａ）キノリンを製造するため、例えば２，３
．４．４ａ、５．６−ヘキサヒドロ−１１−１−ピラジ
ノ　（１，２−ａ）４２ノリン（スイス特許第４９８，
８４９号明細書参照）を例１、工程ａ）及びｂ）により
順次ニドじ１フ化し、還元することかできる。

１：３−ポルミルリファマイシンＳｖと６−アミラベル
ヒドロピラゾロ（２，１−ｃ）ｐ−チｔノンとのヒドラ
ゾン テトラヒトロア９フ５０ ノアマイシンＳＶ３ｇの溶液にデ１−ラヒｌ；’　＋：
＋フソン１０ｍ１中の６−アミノペルヒトじｌビッツｌ
：Ｉｃ２。

１−ｃ）ｐ−チアジン＋．ｏｇの溶ｌｆｋを加え、全体
を室温で１０分間、薄層クロマトグラフィーによりすべ
ての３−ポルミルリファマイシンＳＶが消費されるまで
攪拌する。後処理のため、反応冷１１ｋを真空中で濃縮
し、残渣を塩化メチレンに取る。

有機相を希りエン酸水／８波で２回跣／′／ｉし、乾燥
し、蒸発により濃縮する。得られる粗製ヒドラゾンをア
セトン／エーテル／ヘキサンから電層ｒ１１１さ一Ｑ人
口（麦、結晶性の標題の化合物がｉｌｌられる。融点．
１７３〜１８１℃（分解）　；　Ｉｎ　−０．７　１　
（塩化メチレン／メタノール（９１）を用いたＡ’Ｖ１
名りし２７トグラフイー〕、質量スペクトル（ＦＡＢ、
負）：（Ｍ−Ｈ）　＝８７９（分子量は Ｃ，、Ｈ，ＯＮ，　０，２Ｓ　＝　８　８　０とり．　
’ｃ　、Ｉｌ算）。

出発原料として使用した６−アミツペルヒ］ｌＩピラゾ
ロ（２．１〜ｃ）ｐ−チアノンを装造するため、例えば
ベルヒトロピラゾｌＪ［２，１−Ｃ）ｐ−チアジンを例
１、■稈ａ）及びｂ）により順次二トロフ化し、還元す
ることができる。後者の化合物は、チオモルホリノー２
　カルボン酸エチルエステルからフリイド及びディの方
法（Ｊ−、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ．　２　５頁、２１０Ｂ　（１９６０）　）に
より得られる。

１＋ｌＪ９　：　３−−ポルミルリファマイシンＳ■と
３−アミノ−６−メチルペルヒドロ−１■−ピラジノ（
１，２−ａ）ピラジンとのヒＩ・“リジンテトラヒトロ
フラン１００　ｍｌ中の３−ホルミルリファマイシンＳ
Ｖ３ｇの溶液にテトラヒドロフラフ　１　Ｑ　ｍｌ中の
３−γミノー６ーメチルペルヒトＬ１−　ＩＩ−■ーピ
ラジノ　（１，２−ａ）ピラジン２．０４ｇの溶液を加
え、全体を室温で１５分間、薄層りｌ：Ｉマドグラフィ
ーによりすべＣの３−ポルミルリファマイシンＳ■が消
費されるまで攪拌する。後処理のため、反応溶液を真空
中で濃縮し、残渣を塩化メチレンに取る。有機相を霜ク
エン酸水溶液で２回洗浄し、乾燥し、莱発により濃縮′
」−る。得られる粗製ヒドラゾンをアセトン／エーテル
から結晶させた後、標題の化合物の２種の立体異性体の
結晶性混合物が得られ、この混合物は１７０℃（分解）
の融点を有し、塩化メチレン／メタノール（９：１）を
用いる薄層クロマトグラフィーによってＲｆＡ＝０．４
７及びＲｆ［＝　Ｑ．　４　１　（７）　２種の生成物
を化シル。１ｉｌｒ．ｆｆｉスヘクＬル（ＦＡＢ，　負
）　：（Ｍ−Ｈ）　＝８７６（分子量はｃｌＡ，　■（
４３　ＮＣ　０ｔ２−８７７として計算）。

出発原料として使用した３−アミノ−６−メチルベルヒ
ト′ローＩＨーピラジノ　（１，２−ａ）ピラジンを製
造するため、例えば、６−メチルペルヒＦローｌＨーピ
ラジノ　（１２２）ピラジン〔バイム（Ｉｌ．　Ｊ．　
Ｂｅｉｍ）及びディ　（Ａ．　ＩＩ　ｆｌａｙ　）、Ｊ
．　１ＩｅＬｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｂｅｎ＋．　１　
４頁、３　０　？　（１９７７）参照〕を例１、工程ａ
）及びｂ）により順次二１ーロフ化し、還元することが
できる。

ＪｊＬｉｉ：３−ホルミルリファマイシンＳＶと３−ア
ミノ−６−イツブチルベルヒドロー　ｌ　１−１−ピラ
ジノ　ＣＬ　２−ａ’ｌ　ピラジンとのヒトラヅンテト
ラヒドロフラン１００ｍ１中の３−ボルミルリソアマイ
ノンＳＶ３ｇの溶ｌｌｋにテトうしくロワ９フ１０ ヒトしｌ　−　Ｉ　ＩＩ　ピラジノ　（１．２−　、Ｉ
）ピラジン１、　７　３　［　ｏ）２６液を加え、全体
をｐ，、？！、！＋’ＣＧ　０分間、ン’ｊ層りロマト
グラフィーによりｊ・＼′（の３−ポルミルリファマイ
ノンＳｖが消費されるまで攪拌する。後処理のため、反
応溶液を真空中でａ紺１し、残渣を塩化メチレンに取る
。Ｃｃ機相合毘クエン酸水溶液で２回洗浄し、乾燥し、
蒸発により濃縮する。ｉｑられる粗製ヒドラゾンをシリ
カゲル２００ｇ上でカラムクロマトグラフィー処理した
後、精製された標題の化合物が得られイ）。融点１６３
〜１７０℃（分解）　：Ｒｆ　＝０．４２　（塩化メチ
レン／メタノール（９：１）を用いる薄層クロマトグラ
フィー〕。質量スペクトル（１？ΔＢ４）：（Ｍ−Ｈ）
　＝９１８（分子量Ｉ　ＣｔＡ，　ＩＩ，　Ｎ　５−０
，２−９１９として計算）。

出発原料として使用した３−アミノ−６−イソブナルベ
ルヒトーＤ　−　Ｉ　Ｈ−ピラジノ　（１．２−ａ）ピ
ラジンを製造するため、例えば６−イソブナルベルヒト
ｕ−　Ｌ　Ｈ−ピラジノ　Ｌ　ｌ　、２−；ｌ　）　ピ
ラジン〔ハイム（ｔｌ．　Ｊ，　Ｂｅｉｍ）及びう−イ
　（八．１（Ｄａｙ　）　、Ｊ．　１ｌｅｉｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ　Ｃｈｃｍ．　Ｉ　４　Ｑ’ＪＬ，　３　［１
　７（１　９　７　１＞参照〕を例１、工程ａ）及びｂ
）により順次ニトロン化し、還元することができる。

例」」−：　３　−　＊ルミルリファマエタンＳ　Ｖ　
ト３．−−ｊ’　ミ／　６−シクロペンチルベルヒトＵ
　−　１　１１ピラジノ　（１，２−ａ）ピラジンとの
ヒドラソンテトラヒドロフフン５０ｍ１中の３−ホルミ
ルリファマイシンＳＶ３ｇのン容液にテトラヒドロフラ
ン１０ｍ１中の３−アミノ−６−シクロペンナルベルヒ
トローＬ　Ｈ−ピラジノ　（１２−ａ）ピラジン１．８
ｇの溶液を加え、全体を室温で１５分間、薄層クロマト
グラフィーによりすべての３−ポルミルリファマイシン
Ｓ■が消費されるまで攪拌する。後処理のため、反応溶
液を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレンに取る。有機
相を希クエン酸水溶液で２回洗浄し、乾燥し、蒸発によ
り濃縮する。得られる粗製ヒト′リジンをシリカケル２
００ｇ上でクロマトグラフィー処理した後、標題の化合
物が得られる。質量スイク１ル（１・Δ１３、負）＝（
Ｍ−１−ｉ）　＝９３０（分子ＭはＣ１；Ｏ　”６Ｍ　
Ｎｒ　Ｏ／！−９３１として剖算）。

出発原料として使用した；３　ア、ノー（）−ツクｌコ
ペンチルペルヒ１ーロー１　１４　−　ピラジノ　（１
．　２−ａ）ピラジンを製造するため、例えば６　シク
ロペンチルベルヒトＤ−Ｉ　ＩＩ−ピラジノ　〔１，２
−ａ）ピラジン〔ハイＪオ（Ｉｔ．　、１．　１勺し！
　ｉ　ｍ　）及びディ（八．　Ｒ．　Ｄａｙ　）　、　
Ｊ．　１ｌｅＬｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｔ＋ａｍ．　１
　４　頁・３０７　（１９７７）参照〕を例１，ｔ．程
，．ｌ）及びｂ）により順次ニトロン化し、還元′」′
ることかできる。

桝↓２：３ーホルミルリファーンイシンＳＶと６−アミ
ツベルヒトロビラジノ　（２．１−（、〕〕ｐｐ−オキ
フジのヒドラゾン テ１ーラヒト′ロフラン１００ｍ１中の３−ホルミルリ
ファマイシンＳＶ３ｇのＹ８液に、テトラヒドロフラン
１０ｍ１中の６−アミノベル１２１０ピラジノ（２，１
−ｃ）ｐ−オキサジン１．　９　４　ｇのン容Ｉ夜を加
え、全体を室温で１０分間、ｈ％屓ツクロー１１〜グラ
フイーよりすべての３−ポルミルリフアマ「ノンＳＶが
消費されるまで攪拌する。後処理のため、反応溶液を真
空中でａ縮し、残渣を塩化メチし・ンに取る。有機相を
希りエン酸水溶ｌイにで２回洗ｉ’ｒ＋　Ｌ、乾燥し、
蒸発により濃１１ｈする。ｇｌられる柑製し１−リジン
を萌酸エチル／ツクロヘギザンから結晶させた後、標題
の化合物の橙赤色結晶かｉ４，　、：、れる。

質量スペクトル（Ｆへ〇＝　ｆｔ）　：　（Ｍ−１１）
　・−８６３（分子量はＣ４，　ＩＩ，ｏＮ４ＬＯ，−
８　６　４として計算）。

出発原料として使用したら一アミノベルし１１１ピラジ
ノ　（２，１−ｃ）ｐ−オキサジンを′Ｍ造するため、
例えば、ベルヒドロピラジノ　〔２、ＩＣ）ｐ−オキサ
ジンを例１、上程ａ）及び１〕）により順次ニド日ソ化
し、還元することかごきく“〕。

後者の化合物は、モルホリノー２　カルボン酸上チルエ
ステルからフリイト及びう−イの方？Ｊ：　（、１。

Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　２　５頁、２１０８　（１９６
０）　）により１１１′ることができる。

例」」−：３−ホルミルリファマイシンＳＶと（３°７
ミノー７−メトキシペルヒトｌ：’−Ｉ　ＩＩ−ピリド
（１，２−ａ）ピラジンとのし１つシンテトラヒドロフ
ラン１００ｍ１中の３　ホルミルリファマイシンＳＶ３
ｇの溶液にう一トラヒ１−〇フラン１０ｍ１中の３−ア
ミノ−７−メ１−キンベルヒトロー１１−１−　ピリド
Ｃ１，２−ａ〕　ピラジン１．３７ｇの／８液を加え、
全体を室温で（ン（）分間′、、薄層り［１７１〜グラ
フイーによりすべての３〜ポルミルリフアマイシンＳ■
がｌ自費さネしるま°ご１鷺拌する。（多処理のため、
反応溶液を真空中で濃縮し、残渣を塩化メチレンに取る
。有機相を希クエン酸水溶液で２回洗浄し、乾燥し、蒸
発により濃縮する。得られる＄Ｉｔ′Ｍヒ「リジンをシ
リカゲル２００ｇ上でカラムクロマトグラフィーした後
、積装された標題の化合物が（Ｕられる。質量スペクト
ル（１・ΔＢ、負）：　（Ｍ−Ｈ）　＝８９１　（分子
量はＣｔｔ７Ｈ，，１，ＮｔＡＯ／３＝　８９２として
１１算）。

出発原料として使用した３　−’ｊ’　ミノ−７−メド
キシペルヒドｏ　−ｔ　ｔｔ−ピリド　（１，２−ａ）
ピラジンを製造するため、例えば、７−メドキシベルヒ
トローＩＨ−ピリド　（１，２−ａ〕ピラノンを例１、
工程ａ）及び１））により順次二し−ｌフ化し、還元す
ることかできる。後者の化合物は、２−メトキシ−６−
ピペリシンカルホン酸ニーｙり匠ｒ−ステルからフリイ
ド及びディの方法（Ｊ、　ＯｒＢ。

Ｃｈｅｍ、２５頁、２１０８　（１９６０）　）により
ｉｌるごとができる。

■土↓ ３−ポルミルリファマイシンＳ■と３−アミノベルヒド
ロ−ＩＨ−ピリド（１２−ａ）ピラジンとのヒドラゾン
２５０■を含むカプセルは下記のようにして製造するこ
とができる。

ｍＪＭＬＣカフ”セル１０００　（囚）：３−ホルミル
リファマイシンＳｖと３−−ｊ’　ミノペルヒドロ−１
１−１−ピリド（１，２−ａ）ピラジンとのヒドラゾン
　２５０．０１Ｈ トウモロコシデンプン　５０．０　ｇ ポリビニルピロリドン　１５．０ｇ ステアリン酸マグネシウム　５．０ｇ エタノール　適量 有〃Ｊ成分及びトウモロコンデンプンを一箱にｆ１１合
し、エタノール５０ｇ中のポリしニルピＬｌす１ンの溶
液で湿温させる。湿った物質を幅３ｍＩＩメ。

ンユの篩で篩遇し、４５℃で乾燥する。乾燥した顆粒を
幅１　ｕ＋メツシュの篩で篩過し、ステアリン酸マグネ
シウム５ｇと混合する。サーイズ０の乾式充填カプセル
に混合物を０．３２０鰭ずつ入れる。

例２〜１３からの各生成物の投与量を含み、同等な作用
を有するカプセルは同様の方法で製造さ″６°　以下余
白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１）： 〔式１１月？Ｉ　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ’及びＲ６
   はそれぞれ独立に水素原子又は炭素原子数１〜４　＋ｌ
   ｊ＋のアルキル基を表し、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０
   〜５の整数を表し、Ｘは炭素原子数１〜５個のアルキリ
   デン基、ヘンジリデン基又はアルコキシ基に１へ・４個
   の炭素原子を有するアルコキシメチレン法を表′し、Ｙ
   は炭素原子数１〜５個のアルキリデン基、アルコキシ基
   に１〜４１１１ａの炭素原子を有するアルコキシメチレ
   ン基、オキシ基、チオ基又［’、’ｌ　１Ｅ−Ｎ　（ｌ
   ｉ　）　（式Ｌｌｌ　Ｒｈ：［ｌｌ（（”？、−’；、
   炭素原ｊｉ、１Ｊｌ−ｌｌ　ＩＩＸＩの−Ｊ゛ル−１−
   ルＪｌ（、炭素居ｊ　７’故３〜５１ｔｌｉ＋の）゛ル
   ゲニ月り、（：、炭素原子数３〜１２個のソクシ２′ノ
   ー：トル基又む１１ソ、、ｒ５ニル）１（を表す）の場
   合に、１、り置Ｉ（１された・イミノ２．（を表すか又
   はＸとＹが・−緒にｌ。 ２−ツクＩＩアルキレン基又はＯソＪ４ニーレンツ、（
   を表し、これらは１〜３個の炭素原ｊ−数１〜４１１１
   ｉ１　（Ｊ、）アルキルノ＆で置換されζいてよ（、Ｒ
   ｉｒは部分Ｊ（・ＣＩ（５ （Ｒｉｆ　Ｓ　） 又は （Ｒｉｆ　ＳＶ） の基を表す〕の化合物又はその塩。 ２、Ｔ１１が０〜３であり、ｎが１〜４であり、基Ｃｍ
   　Ｈ：＋１ｎ及びＣＴＩ　Ｈ２ｎのそれぞれがピペラジ
   ン環Ａをｌｘ又はＹからそれぞれ３個以下の炭素原子で
   隔′ζ、基Ｒ１〜Ｒ６のうち最高１個が水素とは異なり
   、その場合にそれはメチル基又はエチル八を表し、基Ｘ
   及びＹのうち一方がエチリデン基又はメチ゛レン基を表
   し、他方が炭素原子数１〜４１面のアルキリデン基、ア
   ルコキシ基に１〜４個の炭素ｊ皇Ｓ′〜をイ１３ろ−ｊ
   ’ル」キノメー■−レフ　Ｊ、ｊ、；］十ノア（−０−
   ）、ｊ、＋７　、　チオノ！（−３−）　、　−イ　ミ
   　ノ　基　（Ｎ　１１−　’３基又は炭素原子数１〜４
   個のアルキルで置換されたイミノ基を表−」か、又はＸ
   とＹが゛に（ｌに６〜８（１も１の環原子を有場°イ）
   １２２−ンク＋Ｉ−６’ルキレン基又は０−フェニレン
   基を表す’Ｉ！Ｉ′ｎ’ｌ請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３、ｒｒ＋が０　’Ｃあり、直＄ｊ’ｊ　１４　Ｃを口
   ４２０、中の１１か１〜４であり、基Ｒ’〜ｔ＜’ｉの
   う゛ら最１１１１０ＩＩ、１が水」−１とは異なり、そ
   の場合にそれはメチレンＪ、を表し基×及びＹの・）ら
   −力かメ十しン基を表し、（世、方がエチリデン基、ゾ
   ［１ビリデン基、フル］キノ亙、に１〜４１）、１の炭
   素原子−をイＩ−’ｌイ）−ノ′ル１−１−７メ千レン
   法又はノチレン基を表すか、又（、ＩＸとＹか　キ１１
   に１，２−シフｌ：Ｉ　’−，キジレンツ、（又は０　
   プエニレン基を表すｑｌ「許請求の範囲第１　＋：ｉｉ
   記・ｉ＆の化合１（］ＩＩ４、ｍ及びｒ）がそれぞれ独
   ｉ’７に１へ・３を表し１、）ｌ；；　Ｃｍ　ＩＩ　：
   ）Ｉｌ＋及びＣＩＬ　Ｈ２ｎかそれぞれビペラ」ジン１
   ゝ１１Δを基Ｘ又はＹからそれぞれＩ　ｆｔａｉｌの炭
   素原子４．二よって隔て１．ｊ、（ＲＩ〜Ｉン６のうｌ
   ）最ＩＦＩＪｌｌ１１．Ｉか水、′ｌ＋４．！４．１：
   　、ｌ、’′＋１なり、その場合にそれはメーｙ−ル基
   を表し、基Ｘ及びＹのうし−・力がエチリデン基ｋ又は
   メチレンツ、（、を表し、他方がオキソ基、チオ基又は
   イミ７）基を表し、イミノ基が炭素原子数１〜４個のア
   ルートルノ１（、炭素ｊ皇−ｒ−数５〜８個のシクロ−
   ｉ′ルキル基又はフェニル基゛ζ置換され“ζい′ｃ４
   ）よい’Ｉ４許請求の範囲第１１１！ｌｉ￥Ｌ！載の化
   合物。 ５．３−ポルミルリファマイシンｓＶ又はＳと３−アミ
   ノベルヒトロー１１１−ピリＩ”（１，２−ａ〕ピうジ
   ンとのヒドラゾンである１１１泊請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ６．３−ポルミルリファマイシンｓｖ又はＳと３−アミ
   ノベルヒトローロＬＪ（１，２−ａ）ピラジンとのヒｌ
   −ラゾンＣある’ｌ！Ｉ’？＋’ｌ請求の範囲第１項記
   ｉｔ＆の化合物。 ７．３−ポルミルリファマイシンＳＶ又はＳと３　アミ
   ノ−８−メチルベル上１．ロー　目ｆ−ビリ１”（１，
   ２−ａ）ピラジンとのヒドラゾンであるり冒′１請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ８．３−ポルミルリファマイシンｓｖ又はＳと３−アミ
   ノ−７−ニチルペルヒト ド’（１．２−ａ）ピラジンとのヒドラゾン゛（ある特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、３−ポルミルリファマイシンＳｖ又はＳと３−アミ
   ノ−２−メチルペルヒトローｌｌｌ−ビリｆ”（１．２
   −ａ）ピラジンとのヒドラゾンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １０、　３−ホルミルリファ と３−アミノベルヒ「ローＩ　■＋ーピラジノ　（１。 ２−ａ〕キノリンとのヒドラゾンである’１５’　請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １１、　３−ポルミルリファマイシンＳｖ又はＳと３−
   アミノ−２，３，４，４ａ．５．６−ヘキサヒドロ−１
   １４ーピラジノ　（１，　２−ａ）＝１＝／Ｉノンとの
   ヒドラゾンである１４）許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １２、　３−ンｊ；ルミルリファマイシンＳ　Ｖ　ｌ；
   ｌ：　Ｓと６−アミノベルヒトロビラゾｌ：Ｉ　（２．
   　１　−　ｃｌ−ｐ−チアジンとのヒドラゾン゛（ある
   ’Ｉ！Ｉ’　＋＋’ｌ’　請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １３．３　ボルミルリファーンインノＳＶ又はＳと；３
   −アミノ−ｆｉ−Ｒ−ペルヒート１１１−ピラジノ　Ｎ
   、２−ａ］　ピラジン（Ｒはノナル基、・イソソナル基
   又はソクロペンナル基を表す）とのヒドラジノζある１
   冒′１°請求の範囲第１項記載の化合物。 １４．３　ポルミルリファマイシンｓ■又＆Ｊ：　Ｓと
   ６−アーノペルヒＩ’　ｌ：Ｉピラゾｌ−Ｉ　Ｃ２，１
   −（：）−ｐ−オキカ″シンとのヒドラジノである特許
   請求の範囲第１１．ｉ’ｊ記載の化合物。 １５、　３−ボルールリファマインンＳＶ又は８と、’
   Ｊ−−ｊ”、−’−７−Ｊ　１−４”ンヘルヒｉ’Ｌ：
   ｌ　−Ｉ　Ｉｆビリｌ”　Ｎ、２−ａ〕ビフジンとのヒ
   トラソンＣあて〕・Ｉ旨′口１求の範囲第１＋１ｉ記載
   の化合物。 １（」、　リソｊマイソンｓＶか””　ｎＥ　’７ｊ’
   された勃５′１請求のトロ四ｇ’Ｑ　Ｉ　１．ｌ″１〜
   １〜第１’Ｈ’ｊのい゛・１゛れがｌ　１．ｌ′ｉ　（
   、：二記・１・ｋの化合物又（，１その医薬に許’Ｌ）
   ：’　ｌ−うる）・ルヵり金属Ｉ１．１゜ １７．１医薬とし゛（使用する、’ｌ　：１ｉｉ’ｌ請
   求の範囲７（５１＋７ｊに定義しノコ　・般式（１）の
   化合物又はそυＪ１欠薬にｌｉ’ｌ容しうイ、ｌ；。ｔ
   。 １Ｂ、Ｊｊ’し結核作用及び／又し、目ノ′Ｌ菌１′１
   −川をイド３イ）特泊請求の！ｊｉ聞第１項に定義した
   　ｆｌうｉ、ＬＱ　（１）の化合物又じ！その医薬に許
   容し・）る鳳。 １９、−−一般式（Ｉ）： 〔式１１Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ５及びＲ”Ｌ；
   １それぞれ独立に水素原子又目炭３１原子数１〜４１１
   ，１のアルキル基を表し、Ｉｌｌ及びｎ　！；ｔそれぞ
   れ独）°１．に０〜５の整数を表し、Ｘは炭素原Ｊ′−
   数１〜５個のアルキリデン基、ヘンジリテンノ古又はア
   ルコキノ基に１〜４個の炭素１皇子を有するアルード１
   ２ツメーｌレン基を表し、Ｙば炭素原子数１・〜５個の
   アルキリデン基、アルコキシ基に１〜４個の炭素１３Ｉ
   　ｆを有するアルコキシメチレン基、オキソ基、チオ７
   １．１又は式−Ｎ（ｌマ）−（式中Ｒは水率、炭素原丁
   ゛Ｊ１９１〜４（ＩＭのアルキル基、炭素原子数３〜５
   個のアルケニル基、炭素原子数３〜１２個のシクロアル
   キル基又はフェニル基を表す）の場合により置換された
   イミノ基を表ずか又はＸとＹが一緒に１゜２−シクロア
   ルキレン基又はＯ−フェニレン基を表し、これらは１〜
   ３個の炭素原子数１〜４個のアルキル基で置換されてい
   ζよ＜、Ｒｉｆは部分式：％式％） ］ の基を表１〕の化合物又はその塩を製造するノーめａ）
   一般式（ＩＩ）： 旧ｆ−ＣＩＩ＝０　（ＩＩ　） 〔式中１１ｉｆは前記のものを表す〕の３−ポルミルリ
   ファマイシン又はその官能性誘導体を−＃Ｉｕ　ｊ：ｕ
   （Ｉｌｌ）： ５ （ｊいＪＩＲ’　−Ｒ”　、ｎ、ｍ、Ｘ及びＹは前記の
   ものを表ず〕のＮ−アミノピペラジンと反応させるか　
   又は ｂ）Ｓ−系の誘導体を直接製造するため、一般式（）： ％式％） 〔１いｌｉ　ｌｉ　ｉ　ｆ　−Ｓは前記のものを表す〕
   の３−（リファマイシンＳ）−スルホンｍを一般式（Ｖ
   ）：〔式中Ｒ’　〜Ｒ６、ｎ、ｍ、Ｘ及びＹは前記のも
   のを表ず〕のＮ−アミノピペラジンのホルムアルデヒド
   ヒドラゾンと反応させ、 イν・要に応じて、キノン形の一般式（１）の化合物が
   望ましい場合には、ヒドロキノン形で存在する一般式（
   ＋）の化合物を酸化剤で処理し、及び／又はヒ１「１キ
   ノン形の一般式（＋）の化合物が望ましい場合には、キ
   ノン形で存在ｊ−る一般式（１）の化合物を還元剤で処
   理し、及び／又は遊離形゛ζイｊ存する一般式（１）の
   化合物をその塩に変えイ）か、又は一般式（＋）の化合
   物をその塩から遊Ｆ）Ｉｆさせることを特徴とする多７
   ５ヱ（ヒ１ラヅンの製ｊ吉方法。 ２０、特許請求の範囲第２項〜第１６項のい一１゛れか
   １項に記載“の化合物を製造する特ｆｉ’ｌ’　請求の
   範囲第１９’Ｊｌｆｔ記載の方法。 ２１、　−−メ１コ；式　（ｌ　）　：〔式中Ｒ１、Ｒ
   ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’及び■ン６はそれぞれ独立に水素
   原子又は炭素原子数１〜４個のアルキル基を表し、ｍ及
   びｎはそれぞれ独立に０〜５の整数を表し、Ｘは炭素原
   子数１〜５個のアルキリデン基、ヘンジリデン基又はア
   ルコキシ基に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシメ
   チレン基を表し、Ｙは炭素原子数１〜５個のアルキリデ
   ン基、アルコキシ基に１〜４個の炭素原子を有するアル
   コキシメチレン基、オキシ基、チオ基又は式−Ｎ　（Ｒ
   ）　−（式中Ｒは水素、炭素原子数１〜４個のアルキル
   基、炭素原子数３〜５個のアルケニル基、炭素原子数３
   〜１２−１１１ｉ１のシクロアルキル基又はフェニル基
   を表す）の場合により置換されたイミノ基を表ずか又は
   ＸとＹが一緒に１゜２−シクロアルキレン基又は０−フ
   ェニレン基を表し、これらは１〜３個の炭素原子数１〜
   ４個のアルキル基で置換されていてよ（、Ｒｉｆは部分
   式：％式％） の基を表す〕の化合物又はその医薬に許容し・）る塩を
   含む医薬組成物。 ２、特許請求の範囲第２項〜第１８項のい１゛れか１項
   に定義した一般式（１）の化合物又Ｇ、ｉその医薬に許
   容しうる塩を含む特ｉｉ’＋Ｉ！？＋求の範囲第２１項
   記載の医薬組成物。 ２、特許請求の範囲第２１項又は第２２ず１の医薬組成
   物の製造のための、特許請求の範囲第１項に定義した一
   般式（１）の化合物又はその薬′Ｖ１白に１１１−川し
   、−マイ；　ｌＬｉの川）ｔ。 ２４．　自効成分としく４冒′１請求の１１ｎ囲第１町
   ｉ〜第＋　ｓ　」、；ＩＯ）　イー３れカ１１ｊ−ｉ　
   ｔｒ：：定７（シた一ｆｌ’Ｔｈ式（１）の化合物又Ｌ
   Ｊその薬′；Ｃ的に工′１容し２・うるｌ：Ａを含ＪＪ
   １芙ニス＝組成物を１！Ｉ′Ｌ造゛Ｊるため、該イＪ効
   成う）を少なくともＩ腫の１．Ｚ薬賦形刑及び／又は助
   剤とＪ１化学的方法（混合することを＋１！ｉ徴と］る
   医薬組成物の製造力ｌ大、。 ２５、ＤＪ物又は人の月俸の感染を治療°Ｊ’るため０
   ）　１ｌｌｒ　Ｉ！’ｌｉｈ　；１２の範囲第１項に定
   義し７た一般式（１）の化合物又はその薬学的に泊客し
   ゛）ろル１の中独又ＬＪ、　’ｌ鴇！’ｌ１ｉｌ＋求の
   範囲第２　（１ｒｎ　又４Ｊ第２１１３’ｉ　４．．１
   　、ｌ、ル医薬組成物の形での用途。 ２Ｉ上　必要とする患１イに、特二′１請求の範囲第１
   ＩＪ′ｊに定義した一般式（１）の化合物又はその薬学
   的に＋’＋’ｌ容しうる塩を中独で又は１４（１イＩ’
   　請求の範囲第”ｌ　ｌ　１．＋’ｉ、又は第２２１ｎ
   記載の医薬ｈ：１１成物の形で抗菌自効１１；、ＩＱ、
   ！ｊすることを１！１徴とＪる動物又は人体の（０雪！
   の冶Ｊ（柊方法。 以下余白