JPS6080462A - 医療用選択透過性膜の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■９発明の背景 技術分野 本発明は、医療用選択透過性膜の製造方法に関するもの
である。詳しく述べると、一過性白血球減少症が実質的
に生じない人工腎臓９人工肝臓。

人工肺、血漿分１３［＠置等の医療用選択透過性膜の製
造方法に関するものである。

先行技術 従来、人工腎臓１人工肝臓９人工肺、血漿分離装置等の
人工臓器が使用され、特にその透析等の物質交換部位に
おいては中空糸膜型、平膜型等の透析膜として、その優
れた透析性９機械的強度。

価格等の点から再生セルロース系のものが広く使用され
ている。しかしながら、このような再生セルロース系膜
を使用した人工臓器、例えば再生セルロース系の人工腎
臓は、透析操作開始直後に白血球が一時的に急激に減少
するという、いわゆる一過性白血球減少症（ｈｅｍｏｄ
ｉａｌｙｓｉｓ　１ｅｕｋｏｐｅｎｉａ）等の副作用を
生体に与え、これが患者に５える影響には烈祝し得ない
ものがある。

一方、最近透過膜として提案されているポリメチルメタ
クリレート、ポリアクリロニ１ヘリル、エチレンービニ
ルアルコール共重合体、ポリカーボネート等の合成高分
子膜は、一過性白血球減少症の発現の程度が前記再生セ
ルロース系のものに比べると比較的弱いが、これらの合
成高分子膜は加工組立時または使用時の物性、すなわち
その機械的強麿２Ｍ熱性、限外濾過率（ＵＦＲ）Ｗと性
能とのバランスが悪く、使用患者が限定されるだけでな
く、コスト高となり、使用時にピンホールが多くなり、
また滅菌法が限定される等の問題がある。

前記のごとき問題点を解消するために、再生セルロース
系膜の表面をヘパリン等を用いて改質することが提案さ
れているが、未だ満足すべき結果は得られていない。

そこで、本発明者らは、さきに、透過性再生セルロース
の体液流通域側面に脂溶性ビタミンとグリセリンとの有
機溶媒溶液を流入さ「て該溶液との接触部位に該溶液を
十分なじませたのら、該溶液を排出させ、ついで乾燥し
て前記溶媒を除去することにより透過性再生セルロース
の体液流通側面に脂溶性ビタミンよりなる被膜を被覆し
てなる医療用透過膜の製造方法、同様に前記溶媒を除去
し、さらに生体に無害な液体を前記流通域側面に接触さ
せ、滅菌処理を施してなる人工臓器の製造方法等を提案
した。

しかしながら、前記方法において使用される有機溶媒は
、メタノール、エタノール等の低級アルコール、ジエチ
ルエーテル等であるため、乾燥時間が長いだけでなく、
脂溶性ビタミンが剥離しやすく、被膜が充分に形成され
ないことがあった。

■、光明の目的 １ｔ−４式−１−ｒ　＊８Ｈ叩の目的は　ｈ自大れた医
療用選択透過性膜の製造方法をＪｌｉ！　９ｔすること
にある。

本発明の他の目的は、生体に対して副作用の少ない＠療
用選択透過性膜の製造方法を提供することにある。本発
明のさらに他の目的は、−過性白面法減少症を実質的に
生じさせない医療用選択透過性膜の製造方法を提供する
ことにある。本発明の別の目的は、耐久性の良好な医療
用選択透過性膜の製造方法を提供することにある。

これらの諸口的は、透過性再生セルロースの体液流通域
側・面に脂溶性ビタミンの塩化弗化炭化水素または弗化
炭化水素溶媒溶液を流入させて該溶ｉ１＆との接触部位
に該溶液を充分なじませたのち、該溶液を排出させ、つ
いで乾燥して前記塩化弗化炭化水素または弗化炭素水素
溶媒を除去することを特徴とする透過性再生セルロース
の体液流通域の側面に脂溶性ビタミンよりなる被膜を被
覆してなる医療用選択透過性膜の製造方法により達成さ
れる。また、本発明は、脂溶性ビタミンがビタミンＡ、
ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミン１〈おＪ：びユヒキ
ノンよりなる群から選ばれた少なくとも１種のものであ
り、特にビタミンＥである＠療用選択透過性膜の製造方
法である。また１１本発明は、選択透過性再生セルロー
ス膜が中空糸型膜である医療用選択透過性膜の製造方法
である。また、本発明は、塩化弗化炭化水素溶媒が１．
１．２−１−リクロロー　１．２．．２−トリフルオロ
エタン、トリクロフルオロメタンＪ５よひ１，１，２．
２−テトラクロロ−１，２−ジフルオロエタンよりなる
群から選ばれた少なくとも１種のものである医療用選択
透過性膜の製造方法である。さらに本発明は、塩化弗化
炭化水素または弗化炭化水素溶媒溶液中の脂溶性ビタミ
ンのｍ度が０．０１〜１０ｗ／ｖ％、特に０゜０５〜２
Ｗ／Ｖ％である医療用選択透過性膜の製造方法である。

また、本発明は、乾燥が前記体液流通域に１０〜８０℃
の温度で前記脂溶性ビタミンに対して不活性なガスを流
通させて行なわれる医療用選択透過性膜の製造方法であ
る。なお、本発明において使用される選択透過性膜とは
、流体中から特定の物質を選択的に透過させることによ
り分離させる性質を有する膜をいい、透析法、限外濾過
法および膜に段番プだ微細孔により濾過法やカス交換法
等に使用される欣を意味する。

ｍ１発明の詳細な説明 本発明にお（プる医療用透過膜とは、人工臓器に使用さ
れるが、人工臓器とは、人工腎臓１人工肝臓９人工肺、
血液分離装置等があけ好ましくは人］二腎臓である。

つぎに、図面を参照しながら、本発明の一実施態條を説
明する。第１図は、人工臓器、Ｊなわら中空糸型のダイ
アライザーの一例を示Ｊ−ものである。このダイアライ
ザー１は、両端部（ｑ近に透析液用の入口室２および出
口管３をそれぞれ段【プてなる筒状本体４に、多数の中
空糸よりなる中空糸束５を挿入したのち、その両端部を
ポリウレタン等のボッティング剤６，７で前記筒状本体
の両端部とともにそれぞれシールしてなる、例えば熱交
、換器におけるシェル・アンド・チューブ式装置に類似
した構成のものであり、前記筒状本体の両端には血液用
の流入口８および排出口９をそれぞれ協えたヘッダ゛−
１０，１１がぞれぞれ当接され、キャップ１２．１３に
よりヘッダー１０．１１と筒状本体４とがそれぞれ固着
されている。しかして、前記流入口８および排出口９に
は、人体に接続するチューブ１４．１５が連結されてい
る。

しかして、中空糸束５を構成する中空糸は、透析膜であ
って、例えば再生セルロース躾であり、特に好ましくは
銅アルモニア法再生セルロース膜である。

本発明によれば、前記のごとき人工腎臓の体液、例えば
血液の流通域の該血液との接触部位、例えば中空糸膜内
面、ヘッダー１０とボッディング剤６とにより形成され
る空間の内面、ヘッダー１１とボッティング剤７とによ
り形成される空間の内面、血液流入口８内面、血液排出
口９内面、チューブ１４．１５の内面、特に中空糸膜内
面に脂溶性ビタミンの被膜を被覆してなるものである。

例えば、中空糸膜を例にすると、第２図に示すように、
中空糸膜１６の内面に脂溶性ビタミンの被膜１７を被覆
してなるものである。

本発明で使用される脂溶性ビタミンとしては、例えばビ
タミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミン１り、ユ
ビキノン等があり、好ましくはビタミンＥである。該脂
溶性ビタミンの被膜の膜厚は０．００１〜０．　１．ｃ
ｚｍ　、ｔ）Ｔましくは０．００２〜０．０５μｍであ
る。

ビタミンＡとしては、レチノール、ビタミンＡ２アルコ
ール、レチナール、ビタミンへ１アルデヒド、ビタミン
Ａ１酸、３−デヒドロレチナール。

ビタミンＡ２アルコール、３−デヒドロレヂナール、ビ
タミンＡ２アルデヒド等のビタミンＡ類。

β′−ノコ１コテン、β、β−カロデン、α−カロデン
、β、ε−カロチン、γ−カロチン、β、ψ−カロチン
等のプロビタミンＡ類、シスビタミンＡ類等がある。

ビタミンＤとしては、ビタミンＤ２．ビタミンＤ３１ビ
タミンＤ４．ビタミンＤ５ビタミンＤｏ、、ビタミンＤ
７等のビタミンＤ類Ｊ：ｉ　Ｊ：びそれらのプロビタミ
ンＤ類がある。

ビタミンＥとしては、　α−１〜口フェロール、β−ト
コフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロー
ル等のトコフェロール類、α−トコトリエノール、β−
トコトリエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコ１
−リエノール等トコトリエノール類等がある。

ビタミン１〈としては、ビタミン１＜１類Ｊ３よびビタ
ミンに２類がある。ユビキノンとしては、ユビキノン−
１〜ユビキノン−１２（Ｑ−１〜Ｑ　−１２）およびそ
れらの酸化体、アミン類縁化合物等がある。

このような脂溶性ビタミンは、グリレリンととモニ、０
．０１〜１０ｗ　／ｖ　％ｍ度、好Ｊ：シクは０、０５
〜２．　Ｑｗ　／ｖ　９６ｆｆＪ度の塩化弗化炭化水素
または弗化炭化水素溶媒溶液として、人工腎臓の血液流
通域に流入させ、所定時間、例えば３０秒〜６０分間、
好ましくは１〜１０分間接触させることにより、核酸の
内面、特に中空糸型Ｉｌ′Ａ内面に前記脂溶性ビタミン
を充分なじませる。ついで、前記溶液を排出させたのち
、１０〜８０℃、好ましくは１５〜３０’Ｃの温度で前
記脂溶性ビタミンに対して不活性なガス、例えば空気、
窒素、炭酸ガス等を導入し−Ｃ塩化弗化炭化水素または
弗化炭化水素溶媒を蒸発除去することにより接触面に脂
溶性ビタミンの被膜を形成さゼるもので、必要よりざら
に水洗づ−る。この場合デユープ１４．１５を連結りず
に、あるいはざらにヘッダー１０，１１を外して中空糸
型膜部にのみ被覆操作を行なって透過膜部分に脂溶性ビ
タミンの被膜を形成させてもよいことはもちろんである
。

本発明で使用される塩化弗化炭化水素溶媒としては、１
，１．２−　トリクロロ−１，２，２−１〜リフルオロ
エタン、１へりクロロフル′Ａ１コメタン、１，１，２
．２−テトラクロロ−１，２−ジフルオロエタン等があ
り、好ましくは１，１．２−１−リクロロ−１，２，２
−トリフルオロエタンがある。また、弗化炭化水素とし
ては、弗化メチル、四弗化炭素、デｌ−ラフルオロエタ
ン、テトラフルオロエチレン、パーフルオロメチルプロ
ピルシクロヘキサン、パーフルオロブチルシクロヘキサ
ン等のパーフルオロシカロアルカン類、パーフルオロデ
カリン、パーフルオロメチルデカリン、パーフルオロア
ルキルテトラヒドロビラン、パーフルオロデカン等があ
る。

前記コーディング溶液中の脂溶性ビタミンと併用される
グリセリンは、脂溶性ビタミンとグリセリンとのυｊ合
が重量比で１．：１００〜１：１であり、好ましくは１
：５０〜１：２７である。

このようにして製造された医療用選択透過性膜は、オー
トクレーブ滅菌法、エチレンオキリーイド滅菌法、ガン
マ線滅菌法等により滅菌処理して保存する。

また、このようにして製造された医療用選択透過性膜は
、塩化弗化炭化水素または弗化炭化水素溶媒を除去した
のちに、人工臓器内に充填し、さらに生体に無害な液体
、例えば、水、生理食塩水およびグリセリン水溶液より
なる群から選ばれた少なくとも１種の液体を前記体液流
通域側面に接触さゼ、オートクレーブ滅菌処理を施しＣ
もよい。

以上は、主としてダイアライザーである人］二腎臓につ
いて説明したが、この他に再生セルロース透過膜を使用
する人工臓器であれば、中空糸型であろうと平膜型であ
ろうと、いずれも使用でき、特に血液に対づ−る透過膜
どしては優れた効果を発揮づる。なお、膜に脂溶性ビタ
ミンが被覆されているかどうかは、再び膜に溶媒を接触
さけて脂溶性ビタミンを溶出させることにより検出させ
ることができる。

つぎに、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
。

実施例　１ 内径約２００μｍ、外径約２２０μｍ、長ざ１／′１〜
１４．５ｃｍの銅アンモニア再生セルロース中空糸３６
８木を用い、第１図に承りように、筒状本体１内に挿入
し、両端をポリウレタン系ボッティング剤６．７で固定
し、さらに両端にヘッダー１０．１’１を取ｆｔ　ｔノ
、キレツブ１２．１３により固着してダイアライザー（
人工腎緘）１を作成した。このものの膜内面積は３００
　ｃｍ２であった。

一方、ビタミンＥ（Ｄ、Ｌ−α−トコフエ１」−ル）０
．５ｇを１．１．２−　ｔ−リクロロー　１．２．２−
１−リフルオロエタン１００ｍ℃に溶り了してヒ゛タミ
ン「の１．１．２−１へリクロロー　１．２．２−１−
リフルＡ口エタン溶液を調製した。前記ダイアライザー
１の一端に５０ｍ１用シリンジを接続し、他端を前記ビ
タミンＥの溶液中に浸漬した。該シリンジのプランジャ
ーを作動させてダイアライザー中にビタミンＥの溶液を
充填した。この状態でＶ温に約５分間放置した。ついで
、前記ダイアライナーを引上げてビタミンＥの溶液を排
出さ［たのち、アスピレータを接続し、２５℃の湿度で
送風乾燥した。さらに乾燥の完全を期するため、６０℃
のオーブン内に一夜放置した。このようにして”ＪＪ　
３１されたダイアライザーを１１５℃で３０分間Ａ−ト
クレープ処理して滅菌した。このようにして１ｑられた
ダイアライザー内のビタミンＥ被膜の理論的な膜層は約
０’、Ｏ’２５μ■と１１１１定された。

実施例　２ 実施例１方法において、ビタミン［の１．１．２−トリ
クロロ−１，２，２−１−リフルオロエタン溶液中のビ
タミンＥの濃度を０．７ｗ、’ｖ％とした以外は実施例
１と同様の方法によりダイアライザーを製造した。この
ダイアライザー内のビタミンＥ被膜の理論的な膜厚は０
．０３５μｍと推定された。

比較例 比較対照のためにビタミンＥの１．１．２−トリクロロ
−１，２，２−１−リフルオロエタン溶液処理をしない
実施例１と同様なダイアラ、イザーを、単にオートクレ
ーブ処理によりウエツ（〜化した。

実施例　３ ウサギの体重を測定したのち、北島式固定台に前位固定
した。ついで、電動バリカンで術野の毛を刈り、酒精細
で清拭した。ハリ゛ミで願下から鎖着に入るまで正中線
に沿って切開し、ざらに前肢を開き、神経９分岐血管お
よび周囲の組織を損傷しないように注意しながら右（左
）総頚動脈を剥離した。ついで、左（右）顔面静脈を同
様に周囲深く剥離し、１１Ｕ／ｍ℃のヘパリン加生食水
を満たした昆注用ゴムキャップを付Ｃプだザーフロー留
置カテーテルを挿入し、結禁固定しＩＣ０同様に、前記
動脈にもカテーテルを挿入し、結禁固定した。

このときの供試ウサギの体重は、第１表のとおりであっ
た。

ズし二Ｌ」西二 ＶＥ　Ｏ，５％　２．６３ ＶＥ　Ｏ，７％　２．５４ 無　処　理　２．５７ このようにして準備したウサギ２０について、実施例１
〜２および比較例のダイアライザー１を開いて実験回路
を準備した。Ｊなわち、ウサギ２０の動脈に連結された
カテーテル２１をポンプ２２に連結し、該カテーテル２
１にはバイパスカブ−チル２３を連結し、該バイパス力
テーデル２３はマノメータのアウＩ〜２５側に連通した
チＶンバー２４に連結し、ざらにヂトンバー２４とウサ
ギ２０の静脈とをノコチーデル２Ｇで連結した。ポンプ
２２とダイアライザー１とはデユープ２７で連結し、該
チューブ２７はマノメータのイン２８側に連通している
。さらに、ダイアライザー１とチャンバ−２４とはチュ
ーブ２って連結した。一方、ダイアライザー１の透析液
出入口はチューブ３０で連結し、該チューブ３０にはポ
ンプ３１を設置づるとともに３７℃の水浴３２中に浸漬
した。このようにした構成された回路は１１Ｕ／ｍＪ２
のヘパリン加生食水（１００ｍｌ）でプライミング洗浄
を行なった。

球面した血液を１．５％Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　−３Ｋ生食水
で２倍に希釈し、自動白球算定装置：［ヨＬＴ−８（Ｏ
ｒｔｈｏ　Ｉ　ｎｓｔｒｕｍｅｎｔ礼製）にて粋定した
。その結果得られた白血球数（ＷＢＣ）、血小板（ＰＬ
Ｔ）およびへ７１へクリット値（＋−Ｉ　ＣＩ’　）を
第３〜５表に示Ｊ。なお、白血球数、血小板数は、次式
を用いてＩ−Ｉ　ＣＴ値補正を行ない、循環開始直前の
Ｉ−Ｉ　ＣＴ値での値として表わした。

Ｃｘ　＝　Ｃｏ　ｌ−Ｉ　ＣＴｘ ｌ−Ｉ　Ｃ，Ｔ　Ｏ ただし、式中の記号はつぎのとＪ３りである。

Ｃｘ　＝補正値 ＣＯ：実測等定植 １−ＩＣＴｘ：補正基準ト１ｃｔ値−最初ノｌ−１ｃｔ
値＋−ＩＣＴＯ：Ｃｏ値を得たときのＦＩＣｔ値以上の
結果から得られる白血球数の経時変動を示すと第４図の
とＪ３りである。同図において、曲線ＡはビタミンＥＯ
９５％の場合、曲線ＢはビタミンＥＯ，，７％の場合Ｊ
３よび曲線ＣはビタミンＥＯ％の場合をそれぞれ示Ｊ０
また、血小板数の経時変動を示すと第５図のとおりであ
る。同図にＪ５いて、曲ＩＤはビタミンＥ０．５％の場
合、曲線ＥはビタミンＥ０．７％の場合Ｊ５よび曲線Ｆ
はビタミンＥＯ％の場合をそれぞれ示す。

■１発朗の具体的効果 以上述べたように、本発明によるＶｈ　′ＦＸ、用選択
透過性膜の製造方法は、透過性再生セルロース膜の体液
流通域側面に脂溶性ビタミンの゛塩化弗化炭化水素また
は弗化炭化水素溶媒溶液を流入さＩＬで該溶液との接触
部位に該溶液を十分なじまμたのち、該溶液を排出させ
、ついで乾燥して前記塩化弗化炭化水素または弗化炭化
水素溶媒を除去することにより行なわれるものであるか
ら、被覆処理が容易であり、このため低コストとするこ
とができ、また被覆時に化学反応を必要としないため、
被覆操作による医療用選択透過性膜の汚染の可能性が少
ない。また、使用される脂溶性ビタミンの作用により生
体に対する副作用、例えば一過性白血球減少症を軽減す
ることができ、また血小板拡張抑制に対しても優れた効
果を発揮でき、さらにグリレリンの作用により透過性再
生セルロース膜の物性を良好に保つことができる。。

特に、本発明方法においては、溶媒として塩化弗化炭化
水素または弗化炭化水素を使用するので、アルコール等
の４ｊ機溶媒を使用する場合と比較して、医療用選択透
過性膜の体液流通域への脂溶性ビタミンの被覆強度が強
く、このため剥離し難くかつ耐久性が強いという利点が
ある。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明による透過膜を使用した人工臓器の一実
施態様を示す一部切欠部を有する斜視図、第２図は中空
糸の縦断面図、第３図は本発明の透過膜の性能評価のた
めの実験回路、第４図は白血球数の経時変動を示すグラ
フであり、また第５図は血小板数の経時変動を示ずグラ
フである。 １・・・ダイアライリ゛−１４・・・画状本体、５・・
・中空系束、６，７・・・ポツティング剤、１０．１１
・・・ヘングー、１２．１３・・・キ１７ツプ。 持具９出願人　テ　ル　七　株式会社

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）選択透過性膜の体液流通域側面に脂溶性ビタミン
   の塩化弗化炭化水素または弗化炭化水素溶媒溶液を流入
   させて該溶液との接触部位に該溶液を十分なじませたの
   ち、乾燥して前記塩化弗化炭化水素または弗化炭化水素
   溶媒を除去することを特徴とする選択透過性膜の体液流
   通側面に脂溶性ビタミンよりなる被膜を被覆してなる医
   療用選択透過性膜の製造方法。
2. （２）脂溶性ビタミンがビタミンＡ１ビタミンＤ１ビタ
   ミンＥ１ビタミンにおよびユビキノンよりなる群から選
   ばれた少なくとも１種のものである特許請求の範囲第１
   項に記載の医療用選択透過性膜の製造方法。
3. （３）脂溶性ビタミンがビタミンＥである特許請求の範
   囲第１項に記載の医療用選択透過性膜の製造方法。
4. （４）選択透過性膜が再生セルロース膜である特許請求
   の範囲第１項ないし第３項のいずれか一つに記載の医療
   用透過性膜の製造方法。
5. （５）塩化弗化炭化水素溶媒が１．１．２−　トリクロ
   ロ−１，２，２−トリフルオロエタン、トリクロロフル
   オロメタンおよび１，１，２．２−デ１−ラクロロ−１
   ゜２−ジフルオロエタンよりなる群から選ばれた少なく
   とも１種のものである特許請求の範囲第１項ないし第４
   項のいずれか一つに記載の医療用選択透過性膜の製造方
   法。
6. （６）塩化弗化炭化水素または弗化炭化水素溶媒溶液中
   の脂溶性ビタミンのｍ度は０．０１〜１０Ｗ／Ｖ％であ
   る特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか一つに
   記載の医療用選択透過性膜の製造方法。
7. （７）塩化弗化炭化水素または弗化炭化水素溶媒、溶液
   中の脂溶性ビタミンの濃度は０．１〜１ｗ／ｖ％である
   特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれか一つに記
   載の医療用選択透過性膜の製造方法。 （８〉乾燥は前記体液流通域に１０〜８０℃の湿度で前
   記脂溶性ビタミンに対して不活性なガスを流通させて行
   なわれる特許請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか
   一つに記載の医療用選択透過性膜の製造方法。