JPS6087256A - ピリドインドール誘導体、それらの製造方法およびそれらの使用 - Google Patents
ピリドインドール誘導体、それらの製造方法およびそれらの使用Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なピリドインドール誘導体およびそれら
の酸付加塩類、それらの製造方法および病気の防除にお
けるそれらの使用、とくに中枢神経系の病気の処置のた
めのそれらの使用に関する。
の酸付加塩類、それらの製造方法および病気の防除にお
けるそれらの使用、とくに中枢神経系の病気の処置のた
めのそれらの使用に関する。
本発明は、一般式冒
Ｓ
式中、
Ｒ３は水素′ｔたは直鎖状もしくは分枝錯状ＯＣｔ −
（’４−アルキルを表わし、前記アてもよく、 Ｒ８およびＲ３はＨを表わすか、あるいは結合を形成し
、あるいは Ｒ１およびＲ，は−緒になって酸素、−〇−ＣＨ雪−Ｃ
Ｍ、−０−または−５−ＣＥ。
（’４−アルキルを表わし、前記アてもよく、 Ｒ８およびＲ３はＨを表わすか、あるいは結合を形成し
、あるいは Ｒ１およびＲ，は−緒になって酸素、−〇−ＣＨ雪−Ｃ
Ｍ、−０−または−５−ＣＥ。
−Ｃ１ｌ、−５−を表わし、
Ｒ１およびＲ４は酸素を表わし、あるいはＲ１およびＲ
４はＮ含有６員環の構成員であシ、そして Ｒ１およびＲ，ＦｉＢまたはＣＩ−Ｃ，−アルキルを表
わし、あるいは、Ｎ原子と一緒になって複素環式５員ま
たは６員の環を形成していてもよく、前記環はＮ、０ま
たはＳからなる系列からのそれ以上の異種原子を含有し
ていてもよく、 Ｒ５はＥＸＣ，−Ｃ，−アルキルまたは基Ｒ１およびＲ
３は結合を形成し、そしてＲ１・およびＲ１１はＣｌ−
Ｃ４−アルキルを表わし、あるいはＮ含有５員または６
員の環の構成員であシ、 Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表−１０− わじ、そして Ｒ７はハロゲン、とくにＦ、Ｃ１まだはＢｒを表わす、 のピリドインドール類に関する。
４はＮ含有６員環の構成員であシ、そして Ｒ１およびＲ，ＦｉＢまたはＣＩ−Ｃ，−アルキルを表
わし、あるいは、Ｎ原子と一緒になって複素環式５員ま
たは６員の環を形成していてもよく、前記環はＮ、０ま
たはＳからなる系列からのそれ以上の異種原子を含有し
ていてもよく、 Ｒ５はＥＸＣ，−Ｃ，−アルキルまたは基Ｒ１およびＲ
３は結合を形成し、そしてＲ１・およびＲ１１はＣｌ−
Ｃ４−アルキルを表わし、あるいはＮ含有５員または６
員の環の構成員であシ、 Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表−１０− わじ、そして Ｒ７はハロゲン、とくにＦ、Ｃ１まだはＢｒを表わす、 のピリドインドール類に関する。
本発明は、式■の化合物の２セミ体混合物ならびに個々
の対掌体に関する。対掌体は、普通の方法によシ、例え
ば、光学的に活性な酸類とのジアステロオマー塩類の分
別結晶化により、あるいは光学的に活性な担体を用いる
カラムクロマトグラフィーにより、セラミ体混合物から
調製することができる。
の対掌体に関する。対掌体は、普通の方法によシ、例え
ば、光学的に活性な酸類とのジアステロオマー塩類の分
別結晶化により、あるいは光学的に活性な担体を用いる
カラムクロマトグラフィーにより、セラミ体混合物から
調製することができる。
さらに、一般式！の化合物は、一般式■Ｒ６およびＲ？
は上に述べた意味を有する、の化合物を、脱水剤の存在
下に二重環化反応に付すときに得られることが発見され
た。このようにして、一般式１ａ Ｒ，。
は上に述べた意味を有する、の化合物を、脱水剤の存在
下に二重環化反応に付すときに得られることが発見され
た。このようにして、一般式１ａ Ｒ，。
６
のイサチン類が得られる。また、一般式ｉαの化合物は
、弐璽 ｓ 式中、 Ｒ６およびＲ１は上に述べた意味を有する、の化合物を
脱水剤の存在下に還元するときに得られる。
、弐璽 ｓ 式中、 Ｒ６およびＲ１は上に述べた意味を有する、の化合物を
脱水剤の存在下に還元するときに得られる。
弐■αのイサチン類から出発すると、式Ｉの他の化合物
を製造することができる。こうして、イサチンＩαを複
合金属水素化物と反応させる、インドール！ｂ ６ が生成し、次いでこれをさらに還元して、ジヒドロイン
ドールＩＣ １３− ６ を得ることができる。インドールｔｂをマンニッヒ（Ｍ
ａｎｎｉｏｈ）試薬（ｆｉ＝１）ｔたは塩化オキサリル
（ｆｉ＝２）と反応させ、次いで式１式中、 Ｒ，およびＲｏは上に述べた意味を有する、第一級アミ
ンまたは第二級アミンと反応させ、引き続いて還元する
と、インドール環中に塩基性アルキル基を有する式１ｄ −１４− Ｒ６ の化合物が得られる。
を製造することができる。こうして、イサチンＩαを複
合金属水素化物と反応させる、インドール！ｂ ６ が生成し、次いでこれをさらに還元して、ジヒドロイン
ドールＩＣ １３− ６ を得ることができる。インドールｔｂをマンニッヒ（Ｍ
ａｎｎｉｏｈ）試薬（ｆｉ＝１）ｔたは塩化オキサリル
（ｆｉ＝２）と反応させ、次いで式１式中、 Ｒ，およびＲｏは上に述べた意味を有する、第一級アミ
ンまたは第二級アミンと反応させ、引き続いて還元する
と、インドール環中に塩基性アルキル基を有する式１ｄ −１４− Ｒ６ の化合物が得られる。
さらに式１ｄの化合物をホルムアルデヒドと反応させる
と、式！ｅ ６ のβ−カルボリン類が得られる。
と、式！ｅ ６ のβ−カルボリン類が得られる。
式Ｉｆの化合物は、ケト官能基をエチレングリコールで
ケタール化し、酸アミド官能基をロウエツンン（Ｌαｗ
ｔｔｓａｏｎ）試薬で硫化し、次いでチオアミド官能基
をロウエッンン（Ｌαｗｅｓｓｏｎ）試薬で硫化し、次
いで官能基を弐■の第一級アミンまたは第二級アミンで
アミジン官能基に転化するときに得られる。
ケタール化し、酸アミド官能基をロウエツンン（Ｌαｗ
ｔｔｓａｏｎ）試薬で硫化し、次いでチオアミド官能基
をロウエッンン（Ｌαｗｅｓｓｏｎ）試薬で硫化し、次
いで官能基を弐■の第一級アミンまたは第二級アミンで
アミジン官能基に転化するときに得られる。
Ｒ，！
璽
Ｒａ ｘｆ
式１ｇ（Ｒ，＝Ｃｌ−Ｃ４−アルキル）の化合物ｌｌ
は、式１６の化合物をＣｌ−Ｃ４−アルデヒドおよびＮ
ａＣＮＢＨ，で還元的アルキル化することにより得られ
る。
ａＣＮＢＨ，で還元的アルキル化することにより得られ
る。
式ｌｃの化合物を、式Ｖ
−１７一
式中、
Ｒ１゜およびＲ１１は上に述べた意味を有する、の酸ア
ミドおよびｐｏｃｔ、と反応させると、式の化合物が得
られる。
ミドおよびｐｏｃｔ、と反応させると、式の化合物が得
られる。
本発明による一般式！の活性化合物は、中枢神経系に対
して著しい効果を示す。それらは不安解消剤（ａｎｒＡ
ｏｌｙｔｉａ ａｃｔイｏｓ）、 ヌートロピック作用
（ｎｏｏｌ−ｒｏｐｉｃ ａｃｔイＯｎ）、およびとく
に抗轡作用を示す。したがって、それらは蕾状態の処置
にとくに適し、こうして医薬の分野を豊かにする。
して著しい効果を示す。それらは不安解消剤（ａｎｒＡ
ｏｌｙｔｉａ ａｃｔイｏｓ）、 ヌートロピック作用
（ｎｏｏｌ−ｒｏｐｉｃ ａｃｔイＯｎ）、およびとく
に抗轡作用を示す。したがって、それらは蕾状態の処置
にとくに適し、こうして医薬の分野を豊かにする。
−１８−
式ｌの好ましい化合物は各記号が次の意味を有するもの
である： Ｒ１はＨまたはＣ，−Ｃｓ−アルキルを表わし、いても
よく、 Ｒ６およびＲｏは互いに独立にＨまたはＣ８−Ｃ４−ア
ルキルを表わすか、あるいはＮ原子と一緒になってピペ
リジン、ピロリジン、モルホリンまたはピペラジン環を
形成し、 Ｒ４はＨを表わし、 Ｒ３およびＲ８はＨを表わすか、あるいは結合を形成し
、 Ｒ５はＨを表わし、 Ｒ６はＣＨ，を表わし、そして Ｒ１はＢまたはＦを表わす。
である： Ｒ１はＨまたはＣ，−Ｃｓ−アルキルを表わし、いても
よく、 Ｒ６およびＲｏは互いに独立にＨまたはＣ８−Ｃ４−ア
ルキルを表わすか、あるいはＮ原子と一緒になってピペ
リジン、ピロリジン、モルホリンまたはピペラジン環を
形成し、 Ｒ４はＨを表わし、 Ｒ３およびＲ８はＨを表わすか、あるいは結合を形成し
、 Ｒ５はＨを表わし、 Ｒ６はＣＨ，を表わし、そして Ｒ１はＢまたはＦを表わす。
式Ｉのとくに好ましい化合物は各記号が次の意−１９−
味を有するものである：
Ｒ１およびＲ４はＨを表わし、
Ｒ３およびＲ３はＲを表わすか、あるいは結合を形成し
、 Ｒ１はＨを表わし、 Ｒ６はＣ１ｔ、を表わし、そして Ｒ，はＦを表わす。
、 Ｒ１はＨを表わし、 Ｒ６はＣ１ｔ、を表わし、そして Ｒ，はＦを表わす。
式ｉαの化合物の構造は、例えば、次の反応式により例
示される： ＣＢ。
示される： ＣＢ。
式１ａの化合物の他の製造法は、例えば、次の反応式に
より例示される； ＣＭ。
より例示される； ＣＭ。
ＣＥ・ 。
次の２つの反応式は、例えば、式１６および式１６の化
合物の製造を例示する丸のである；ＣＭ。
合物の製造を例示する丸のである；ＣＭ。
目
ＣＨ・ １６
化合物１６から出発すると、化合物！σおよび１４は、
例えば、次の反応式により例示するよう−２２− にして得られる二 Ｆ Ｃ１ｌ。
例えば、次の反応式により例示するよう−２２− にして得られる二 Ｆ Ｃ１ｌ。
次の２つの例は式１ｄの化合物の製造を例示するもので
ある： ＣＤ。
ある： ＣＤ。
ＣＥ。
−２５一
式Ｉ＃のカルボリン類は、次の例により例示される反応
の道筋により得られる： ＣＭ。
の道筋により得られる： ＣＭ。
次の反応式は、例えば、式１＋のアミジン類の製造を記
載するものである： ＣＨ。
載するものである： ＣＨ。
イサチン類ｌαを得るオキシ４類■の反応は、溶媒とし
て強脱水性酸中で実施する。このタイプの適尚な酸は、
濃硫酸またはボＩＪ ＩＪン酸である。
て強脱水性酸中で実施する。このタイプの適尚な酸は、
濃硫酸またはボＩＪ ＩＪン酸である。
この反応は約１０℃〜１２０℃の温度において実施でき
る。この反応は好ましくは３０℃〜８０℃、とくに４０
”ｃ〜５０℃において実施される。反応時間は温度に
依存して数分ないし数時間である。・・反応を４０℃〜
５０℃で実施するとき、反応時間は約１時間である。
る。この反応は好ましくは３０℃〜８０℃、とくに４０
”ｃ〜５０℃において実施される。反応時間は温度に
依存して数分ないし数時間である。・・反応を４０℃〜
５０℃で実施するとき、反応時間は約１時間である。
イサチン類を得るオキシム類夏の反応は、また同一の反
応条件下で実施される。
応条件下で実施される。
インドール類！ｂへのイサチン−の還元は、好ましくは
複合金属水素化物、とくにＬｉＡＩＨ。
複合金属水素化物、とくにＬｉＡＩＨ。
を用いて実施される。使用する溶媒は、不活性非プロト
ン溶媒、とくにエーテル類、例えば、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、沸点の温度、とく
に室温において実施する。
ン溶媒、とくにエーテル類、例えば、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、沸点の温度、とく
に室温において実施する。
ジヒドロインドール類ＩＣのインドール類１ｂの還元は
、好ましくはホク水素化化合物を用いて実施する。有機
酸、例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸中のアミノボ
ラン錯体またはトリフルオロ酢酸中のアミノボラン錯体
またはＮａＢＨ４またはＮ ａ ＣＮ Ｂ Ｅ 、を使
用することが好ましい。
、好ましくはホク水素化化合物を用いて実施する。有機
酸、例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸中のアミノボ
ラン錯体またはトリフルオロ酢酸中のアミノボラン錯体
またはＮａＢＨ４またはＮ ａ ＣＮ Ｂ Ｅ 、を使
用することが好ましい。
使用する溶媒は、水性鉱酸、例えば、水性塩酸と有機溶
媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエ
タノールとの混合物、または有機カルボン酸、例えば、
酢酸または□トリフルオロ酢酸である。反応は室温ない
し溶媒の沸点の温度において実施する。有機溶媒と水性
鉱酸または有機酸との混合物、または水性有機酸を、イ
ンドール類ｘｂからの−ｒン＝ヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ ）
塩基（ｎ＝１）の製造のための溶媒として使用する。反
応は好ましくは水性酢酸中で実施する。反応は０℃〜１
００℃、好ましくは室温において実施する。
媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはエ
タノールとの混合物、または有機カルボン酸、例えば、
酢酸または□トリフルオロ酢酸である。反応は室温ない
し溶媒の沸点の温度において実施する。有機溶媒と水性
鉱酸または有機酸との混合物、または水性有機酸を、イ
ンドール類ｘｂからの−ｒン＝ヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ ）
塩基（ｎ＝１）の製造のための溶媒として使用する。反
応は好ましくは水性酢酸中で実施する。反応は０℃〜１
００℃、好ましくは室温において実施する。
インドール類１ｂを塩化オキサリルと、不活性−２９≧
溶媒中で酸結合剤の存在下に反応させて化合物！ｄ（ｎ
＝２）を製造する。
＝２）を製造する。
述べることができる好ましい溶媒は、次のとおシである
ニジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロ
ベンゼン、塩化メチレンおよびジクロロエタン。使用す
る酸結合剤は、無機塩、例えば、炭酸カリウムまたは重
炭酸ナトリウム、または第三有機塩基、例えば、トリエ
Ｘチルアミンまたはシア建ノ酪酸である。溶媒としてジ
オキサンおよび酸結合剤としてに、ＣＯ，を使用するこ
とはとくに好ましい。
ニジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロ
ベンゼン、塩化メチレンおよびジクロロエタン。使用す
る酸結合剤は、無機塩、例えば、炭酸カリウムまたは重
炭酸ナトリウム、または第三有機塩基、例えば、トリエ
Ｘチルアミンまたはシア建ノ酪酸である。溶媒としてジ
オキサンおよび酸結合剤としてに、ＣＯ，を使用するこ
とはとくに好ましい。
反応は一２０℃〜６０℃、とくに約ｏ℃の温度において
実施する。このようにして得られた中間体と弐Ｎのアミ
ンとのそれ以上の反応は、前述の条件と同一の条件下に
、好ましくは溶媒としてジオキサン中で補助塩基として
Ｘ、ＣＯ，を用いて実施する。
実施する。このようにして得られた中間体と弐Ｎのアミ
ンとのそれ以上の反応は、前述の条件と同一の条件下に
、好ましくは溶媒としてジオキサン中で補助塩基として
Ｘ、ＣＯ，を用いて実施する。
−３０−
これらの中間体の式ｉｄの化合物（？Ｌ＝２）への反応
は、好ましくは錯体金属水素化物、とくにＬｉＡｌＨ４
を用いて実施する。使用する溶媒は、不活性非プロトン
臨媒、とくにエーテル類、例えば、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシ
エタン、ジグリムまたはこれらの溶媒の混合物である。
は、好ましくは錯体金属水素化物、とくにＬｉＡｌＨ４
を用いて実施する。使用する溶媒は、不活性非プロトン
臨媒、とくにエーテル類、例えば、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシ
エタン、ジグリムまたはこれらの溶媒の混合物である。
無水テトラヒドロフランは溶媒として使用するのにとく
に好ましい。反応は室温ないし溶媒の沸点の温度、とく
に好ましくは溶媒の沸点において実施する。
に好ましい。反応は室温ないし溶媒の沸点の温度、とく
に好ましくは溶媒の沸点において実施する。
式ｔｄの化合物（ｎ＝２、Ｒ，＝Ｈ）とホルムアルデヒ
ドとを反応させて式ｌ＃のβ−カルボリン類を生成する
反応は、好ましくは水性鉱酸中で実施する１水性塩酸の
使用はとくに好ましい。反応はＯ℃〜８０℃、好ましく
は室温において実施する。
ドとを反応させて式ｌ＃のβ−カルボリン類を生成する
反応は、好ましくは水性鉱酸中で実施する１水性塩酸の
使用はとくに好ましい。反応はＯ℃〜８０℃、好ましく
は室温において実施する。
イサンチン類Ｉαをエチレングリコールと反応させて化
合物１／を製造する反応は、不活性有機溶媒中で酸触媒
の存在下に、水分離器を用いて実施する。使用できる溶
媒は、ジクロロエタン、トルエンおよびクロロベンゼン
である。溶媒としてジクロロエタンの使用および触媒と
してｐ−トルエンスルホン酸の使用は好ましい。
合物１／を製造する反応は、不活性有機溶媒中で酸触媒
の存在下に、水分離器を用いて実施する。使用できる溶
媒は、ジクロロエタン、トルエンおよびクロロベンゼン
である。溶媒としてジクロロエタンの使用および触媒と
してｐ−トルエンスルホン酸の使用は好ましい。
このようにして得られた中間体の硫化（ａｕｌ−ｐｈｕ
ｒイａａｔイ（１？Ｌ）は、ロウエツソ：ｙ （Ｌａｗ
ｓ−ｔｔａｏｓ）試薬 またはｐ＊ｓｓを用いて不活性溶媒中で実施する。
ｒイａａｔイ（１？Ｌ）は、ロウエツソ：ｙ （Ｌａｗ
ｓ−ｔｔａｏｓ）試薬 またはｐ＊ｓｓを用いて不活性溶媒中で実施する。
トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フランまたはジオキサンをこのような溶媒として使用す
る。溶媒としてトルエンの使用はとくに好ましい。反応
は好ましくは溶媒の沸点において実施する。
フランまたはジオキサンをこのような溶媒として使用す
る。溶媒としてトルエンの使用はとくに好ましい。反応
は好ましくは溶媒の沸点において実施する。
このようにして得られたチオアミド類と弐■のアミン類
との式Ｉ＋のアミジン類を生成する反応は１．溶媒の存
在下にあるいは不存在下に実施することができる。過剰
量の弐ｙのアミンを溶媒として使用することが好ましい
。反応は５０℃〜１５０℃の温度、好ましくは８０°Ｃ
−１２０℃の温度において実施する。
との式Ｉ＋のアミジン類を生成する反応は１．溶媒の存
在下にあるいは不存在下に実施することができる。過剰
量の弐ｙのアミンを溶媒として使用することが好ましい
。反応は５０℃〜１５０℃の温度、好ましくは８０°Ｃ
−１２０℃の温度において実施する。
式１１７ （Ｒｓ ＝Ｃｓ −Ｃ４−アルキル）の化合
物は、アミン類ＩＣのアルキル化によシ製造される。水
素供与体の存在下のアルデヒド類およびケトン類を用い
るアミン類１ｃの還元的アルキル化が好ましい。゛極性
有機溶媒またはそれらと水との混合物を溶媒として使用
する。溶媒としてのアルコールの使用、とくにメタノー
ルの使用は好ましい。反応は３〜８のｐＥ範囲、好まし
くは５〜６のｐＥ範囲において実施する。とのｐＨ値は
好を−３３− しくは有機酸の添加によシ、とくに酢酸の添加によシ確
立される。反応は０℃ないし溶媒の沸点の温度において
実施する；反応は好ましくは室温において実施する。
物は、アミン類ＩＣのアルキル化によシ製造される。水
素供与体の存在下のアルデヒド類およびケトン類を用い
るアミン類１ｃの還元的アルキル化が好ましい。゛極性
有機溶媒またはそれらと水との混合物を溶媒として使用
する。溶媒としてのアルコールの使用、とくにメタノー
ルの使用は好ましい。反応は３〜８のｐＥ範囲、好まし
くは５〜６のｐＥ範囲において実施する。とのｐＨ値は
好を−３３− しくは有機酸の添加によシ、とくに酢酸の添加によシ確
立される。反応は０℃ないし溶媒の沸点の温度において
実施する；反応は好ましくは室温において実施する。
ｐＯｃｌ、の存在下のアミン類■ｃと式Ｖのアミド類と
の式！ｈのアミジン類を生成する反応は不活性溶媒中で
実施する。トルエン、キシレン、ジクロロエタン、クロ
ロホル人、テトラヒドロフランおよびジオキサンを述べ
ることができる。トルエンの使用が好ましい。酸アミド
とＰＯＣＩ。
の式！ｈのアミジン類を生成する反応は不活性溶媒中で
実施する。トルエン、キシレン、ジクロロエタン、クロ
ロホル人、テトラヒドロフランおよびジオキサンを述べ
ることができる。トルエンの使用が好ましい。酸アミド
とＰＯＣＩ。
との反応は０℃〜８０℃の温度において実施する反応は
好ましくは室温において実施する。アミンと活性化され
た酸アミドとの反応は、室温表いし溶媒の沸点の温度に
おいて実施する。反応は好ましくは７０℃〜９０℃にお
いて実施する。
好ましくは室温において実施する。アミンと活性化され
た酸アミドとの反応は、室温表いし溶媒の沸点の温度に
おいて実施する。反応は好ましくは７０℃〜９０℃にお
いて実施する。
式ｌの出発物質は新規である。それらは、式■−３４−
１
Ｒ８
のアミン類から、クロラールハイドレートおよびヒドロ
キシルアミンとの反応によシ製造することができる。〔
サンドマイヤーのイサチン合成（Ｋｒａｕｅｈ、Ｋｕｎ
ｚ； Ｒｔｔａｋｔｔｏｎｇｎ ｄｅｒｏｒｇａｎｉａ
ｃｈｔｔｎ Ｃｈｒｒｒｔｅ （有機化学の反応）Ｄｒ
、Ａｌｆｒａｄ Ｅｗｔｈｉｇ、ＶｅｒｌａｇＨｅｔｄ
ｅｌｂｅｒｇ、第５版）〕。
キシルアミンとの反応によシ製造することができる。〔
サンドマイヤーのイサチン合成（Ｋｒａｕｅｈ、Ｋｕｎ
ｚ； Ｒｔｔａｋｔｔｏｎｇｎ ｄｅｒｏｒｇａｎｉａ
ｃｈｔｔｎ Ｃｈｒｒｒｔｅ （有機化学の反応）Ｄｒ
、Ａｌｆｒａｄ Ｅｗｔｈｉｇ、ＶｅｒｌａｇＨｅｔｄ
ｅｌｂｅｒｇ、第５版）〕。
アミン類のあるものは既知である。それらが新規である
とき、それらは文献から既知である方法、例えば、ドイ
ツ国特許出願ＤＢ−ＰＳ１，６’１０，６９４に記載さ
れている方法により製造することができる。
とき、それらは文献から既知である方法、例えば、ドイ
ツ国特許出願ＤＢ−ＰＳ１，６’１０，６９４に記載さ
れている方法により製造することができる。
式璽の出発物質は新規である。それらは式■Ｒ，！
Ｒ・
のアミン類から製造すゐことができる（サンドマイヤー
のイサンチン合成）。
のイサンチン合成）。
式■のアミン類のあるものはドイツ国特許出願ＤＢ−Ｐ
ｓ１，６’１０，６９４から既知である。式■の新規な
化合物はこの明細書中に記載する化合と同様にして製造
することができる。
ｓ１，６’１０，６９４から既知である。式■の新規な
化合物はこの明細書中に記載する化合と同様にして製造
することができる。
本発明は、無毒の、不活性の製薬学的に適当な賦形剤に
加えて、本発明の１種または２種以上の活性化合物を含
有する製薬学的配合物、あるいは本発明の化合物の１種
または２種以上から成る製薬学的配合物、およびこれら
の製薬学的配合物の調製方法を包含する。
加えて、本発明の１種または２種以上の活性化合物を含
有する製薬学的配合物、あるいは本発明の化合物の１種
または２種以上から成る製薬学的配合物、およびこれら
の製薬学的配合物の調製方法を包含する。
本発明は、投与単位形態の製薬学的配合物をも包含する
。このことは、製剤が個々の部分の形態、例えば、錠剤
、糖衣剤、カプセル剤、薬薬、坐薬およびアンプル剤の
形態であり、それらの活性成分の含量が個々の投与量の
数分の１または多数倍であることを意味する。適用単位
は、例えば、１．２．３、または４０個々の投与量ある
いは個々の投与量の１／２．１／３または１／４を含有
する。
。このことは、製剤が個々の部分の形態、例えば、錠剤
、糖衣剤、カプセル剤、薬薬、坐薬およびアンプル剤の
形態であり、それらの活性成分の含量が個々の投与量の
数分の１または多数倍であることを意味する。適用単位
は、例えば、１．２．３、または４０個々の投与量ある
いは個々の投与量の１／２．１／３または１／４を含有
する。
個々の投与量は、好ましくは１回の投与で与えられかつ
通常１日量の全部、半分または３分の１に相当する量の
活性化合物を含有する。
通常１日量の全部、半分または３分の１に相当する量の
活性化合物を含有する。
無毒の、不活性の製薬学的に適する賦形剤とは、すべて
の種類の固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤およ
び配合助剤であると理解すべきである。
の種類の固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤およ
び配合助剤であると理解すべきである。
錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ピル、丸薬、坐薬、−３７
− 溶媒、懸濁液および乳濁液を好ましい製薬学的配合物と
して述べることができる。
− 溶媒、懸濁液および乳濁液を好ましい製薬学的配合物と
して述べることができる。
錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ピルおよび丸薬は、１種ま
たはそれ以上の活性化合物に加えて、次ぎの普通の賦形
剤を含有することができる：（α）充填剤および増量剤
、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコ
ース、マンニトールおヨヒシリカ、（ｂ）結合剤、例え
ば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼ
ラチンおよびポリビニルピロリドン、（Ｃ）湿潤剤、例
えば、グリ七ロール、（）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸
カルシウムおよび重炭酸カルシウム、（ｅ）溶解遅延剤
、例えば、パラフィン、およびω吸収促進剤、例えば、
第四アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、アセ
チルアルコールまたはグリセリンモノステアレート、（
Ａ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、お
よび（０潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸−３８
− ル、または（α）〜（０に記載した物質の混合物。
たはそれ以上の活性化合物に加えて、次ぎの普通の賦形
剤を含有することができる：（α）充填剤および増量剤
、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコ
ース、マンニトールおヨヒシリカ、（ｂ）結合剤、例え
ば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼ
ラチンおよびポリビニルピロリドン、（Ｃ）湿潤剤、例
えば、グリ七ロール、（）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸
カルシウムおよび重炭酸カルシウム、（ｅ）溶解遅延剤
、例えば、パラフィン、およびω吸収促進剤、例えば、
第四アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、アセ
チルアルコールまたはグリセリンモノステアレート、（
Ａ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、お
よび（０潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸−３８
− ル、または（α）〜（０に記載した物質の混合物。
錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ピルおよび丸薬は不透明化
剤を含有してもよい、普通の被膜まだは外殻を有するこ
とができ、そして活性化合物の１種または２種以上のみ
を、あるいはそれらを優先的に、腸管のある部分に、必
要に応じて遅延した方法で、開放するような組成物であ
ることができ、使用できる組成物を埋め込む物質の例は
ポリマー状物質またはワックスである。
剤を含有してもよい、普通の被膜まだは外殻を有するこ
とができ、そして活性化合物の１種または２種以上のみ
を、あるいはそれらを優先的に、腸管のある部分に、必
要に応じて遅延した方法で、開放するような組成物であ
ることができ、使用できる組成物を埋め込む物質の例は
ポリマー状物質またはワックスである。
活性化合物は、必要に応じてｌまたは２種以上の前述の
賦形剤と一緒に、マイクロカプセル封入された形態であ
ることもできる。
賦形剤と一緒に、マイクロカプセル封入された形態であ
ることもできる。
坐薬は、１ｌＩＩまたは２種以上の活性化合物に加えて
、普通の水溶性または水不溶性賦形剤、例えば、ポリエ
チレングリコール、油脂、例えば、カカオ油脂、および
高級エステル（例えば、Ｃ０−アルコールとＣ１６脂肪
酸とのエステル）またはこれらの物質の混合物を含有で
きる。
、普通の水溶性または水不溶性賦形剤、例えば、ポリエ
チレングリコール、油脂、例えば、カカオ油脂、および
高級エステル（例えば、Ｃ０−アルコールとＣ１６脂肪
酸とのエステル）またはこれらの物質の混合物を含有で
きる。
溶液および乳濁液は、活性化合物に加えて、普通の賦形
剤、例えば、溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、水
、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エ
チル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベン
ジル、フロピレンゲリコール、ｌ、３−ブチレングリコ
ール、ジメチセロール、グリセロール−ホルマール、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリプ
ールおよびンルビタンの脂肪酸エステル、またはこれら
の物質の混合物を含有することができる。
剤、例えば、溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、水
、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エ
チル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベン
ジル、フロピレンゲリコール、ｌ、３−ブチレングリコ
ール、ジメチセロール、グリセロール−ホルマール、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリプ
ールおよびンルビタンの脂肪酸エステル、またはこれら
の物質の混合物を含有することができる。
非経口的投与のためには、溶液および乳濁液は、血液と
等張である無菌の形態であることもできる。
等張である無菌の形態であることもできる。
坐薬は、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、液状希
釈剤、例えば、水、エチルアルコールまたはプロピレン
グリコール、懸濁剤、例えば、エトキシル化インステア
リルアルコール、ポリエチレンソルビトールエステルお
よびソルビタンエステル、微結晶質セルロース、アルミ
ニウムメタ−ヒドロキシド、ベントナイト、寒天および
トラガカント、またはこれらの物質の混合物を含有でき
る。
釈剤、例えば、水、エチルアルコールまたはプロピレン
グリコール、懸濁剤、例えば、エトキシル化インステア
リルアルコール、ポリエチレンソルビトールエステルお
よびソルビタンエステル、微結晶質セルロース、アルミ
ニウムメタ−ヒドロキシド、ベントナイト、寒天および
トラガカント、またはこれらの物質の混合物を含有でき
る。
前述の配合物は、染料、防腐剤、およびにおいおよび芳
香を改良する添加剤、例えば、ペパーミント油およびユ
ーカリ油、および甘味剤、例えば、サッカリンを含有す
ることもできる。
香を改良する添加剤、例えば、ペパーミント油およびユ
ーカリ油、および甘味剤、例えば、サッカリンを含有す
ることもできる。
治療学的に活性な化合物は、好ましくは、前述の製薬学
的配合物中に、合計の混合物の約０．１〜９９．５重量
％、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で存在すべ
きである。
的配合物中に、合計の混合物の約０．１〜９９．５重量
％、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で存在すべ
きである。
前述の製剤は、本発明による活性化合物に加えて、他の
製薬学的に活性な化合物を含有すること−４１− もできる。
製薬学的に活性な化合物を含有すること−４１− もできる。
前述の製薬学的配合物は、既知の方法に従い、通常の方
法で、例えば、活性化合物と賦形剤の１種または２種以
上と混合することによって調製される。
法で、例えば、活性化合物と賦形剤の１種または２種以
上と混合することによって調製される。
また、本発明は、前記式の活性化合物の使用、および人
間および獣の医薬中に前記式の活性化合物の１１！また
は２種以上を含有する製薬学的配合物を、前述の病気の
予防、改善および／または治療のために使用することを
包含する。
間および獣の医薬中に前記式の活性化合物の１１！また
は２種以上を含有する製薬学的配合物を、前述の病気の
予防、改善および／または治療のために使用することを
包含する。
活性化合物または製薬学的配合物は、経口的に、非経口
的に、腹腔内におよび／または経直腸的に、好ましくは
経口的に、適当ならば胃液に対して抵抗性である配合物
の形態で投与することができる。
的に、腹腔内におよび／または経直腸的に、好ましくは
経口的に、適当ならば胃液に対して抵抗性である配合物
の形態で投与することができる。
一般に、活性化合物を経口的に約０．０１〜約１００、
好ましくは０．１−１０岬／ゆ体重の量で２４時間ごと
に、１〜６回の投与で、とくに食事−４２− の前および／または後に投与することは有利であること
が証明された。個々の投与量は、好ましくは、約ｏ、
１〜約５ Ｗ／に９体重の活性化合物の１種または２種
以上を含有する６しかしながら、前述の適量から逸脱し
なければならないことがあり、とくにそのことは処置を
受ける患者の性質および体重、病気の性質および重さ、
医薬の調製法および投与法、および投与の時間または間
隔に依存する。こうして、ある場合には前記量よりも少
ない量の活性化合物の１種または２種以上尋参勢−一で
十分であり、一方他の 場合には前記量を超えなくてはからないことがある。特
定の必要な最適な適量および活性化合物の投与法は、こ
の分野に精通する者により、その専門分野の知識に基づ
き容易に決定することができる。
好ましくは０．１−１０岬／ゆ体重の量で２４時間ごと
に、１〜６回の投与で、とくに食事−４２− の前および／または後に投与することは有利であること
が証明された。個々の投与量は、好ましくは、約ｏ、
１〜約５ Ｗ／に９体重の活性化合物の１種または２種
以上を含有する６しかしながら、前述の適量から逸脱し
なければならないことがあり、とくにそのことは処置を
受ける患者の性質および体重、病気の性質および重さ、
医薬の調製法および投与法、および投与の時間または間
隔に依存する。こうして、ある場合には前記量よりも少
ない量の活性化合物の１種または２種以上尋参勢−一で
十分であり、一方他の 場合には前記量を超えなくてはからないことがある。特
定の必要な最適な適量および活性化合物の投与法は、こ
の分野に精通する者により、その専門分野の知識に基づ
き容易に決定することができる。
不安解消（ａｘｔｏｌｙｔイＯ）、ヌートロピック（ｎ
ｏｏｔｒｏｐｔｃ ）および抗艷の性質について試験し
た一般式！の新規な化合物についてのいくつかの試験の
結果を下に記載する。用いたパイロット試験は、不安解
消作用について、テデシ試験（ＴｅｄｅｓｃｈイＨｅｔ
ａｌ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
ｏｏｔｒｏｐｔｃ ）および抗艷の性質について試験し
た一般式！の新規な化合物についてのいくつかの試験の
結果を下に記載する。用いたパイロット試験は、不安解
消作用について、テデシ試験（ＴｅｄｅｓｃｈイＨｅｔ
ａｌ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
Ｅｚｐ、Ｔｈｅｒ、１２９．２８−３４．１９７４）で
あり、そして抗蕾作用について、抗テトラペンサシン試
験（Ｊ、Ｌ、ＨｏｗａｒｄＩａｔ ａｌ、。
あり、そして抗蕾作用について、抗テトラペンサシン試
験（Ｊ、Ｌ、ＨｏｗａｒｄＩａｔ ａｌ、。
Ａｎｔｔｄｅｐｒｅｓａ ａｎｔｓ”、Ｎｅｕｒｏｃｈ
ｅｍｃａｌ。
ｅｍｃａｌ。
Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｎｄ ＣＨｎｉｃａＬｐｅｒ
ａｐｅｏｔｉｖｅｓ、Ｓ、／、Ｅｎｎａ ａｔ ａｌ。
ａｐｅｏｔｉｖｅｓ、Ｓ、／、Ｅｎｎａ ａｔ ａｌ。
編、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ Ｎ、Ｙ、、ｐｐ、１０７
−１２０．１９８１）および前記アンフェタミン相乗作
用の試験（Ｊ、Ｌ、ＨｏｗａｒｄＳ ｅｔａｌ、、Ａｎ
ｔイｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ： Ｎｅｕｒｏｃｈｅ−ｍ
ａαｌ、Ｂｅｈａｖｔｏｒａｌ ａｎｄ Ｃ１ｔｎ−４
Ｃａｒ Ｐｔｔｒｓｐｅｃｔｉｖｅａ、Ｓ、Ｊ、Ｅｎｎ
ａｅｔ ａｌ、編、Ｒａｖｅｎ ｐｒｅｓｓ Ｎ、Ｙ、
。
−１２０．１９８１）および前記アンフェタミン相乗作
用の試験（Ｊ、Ｌ、ＨｏｗａｒｄＳ ｅｔａｌ、、Ａｎ
ｔイｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ： Ｎｅｕｒｏｃｈｅ−ｍ
ａαｌ、Ｂｅｈａｖｔｏｒａｌ ａｎｄ Ｃ１ｔｎ−４
Ｃａｒ Ｐｔｔｒｓｐｅｃｔｉｖｅａ、Ｓ、Ｊ、Ｅｎｎ
ａｅｔ ａｌ、編、Ｒａｖｅｎ ｐｒｅｓｓ Ｎ、Ｙ、
。
ｐｐ、１０７−１２０． １９８１ ）であった。次の
値が、例えば、本発明による物質の杭機作用について得
られた： １） テト、ラベンザジン拮抗作用 抗奮作用を有する物質は、テトラベンザジンによシ誘発
されたマウスにおける下垂を中和（ａｎｔａｇｏｎイｑ
ｅ）する。ＥＤｓｏ値は、２０■／ｋｇのテトラベンザ
ジンの腹腔内投与により誘発された下垂の５０％を減少
させる投与量を示す。
値が、例えば、本発明による物質の杭機作用について得
られた： １） テト、ラベンザジン拮抗作用 抗奮作用を有する物質は、テトラベンザジンによシ誘発
されたマウスにおける下垂を中和（ａｎｔａｇｏｎイｑ
ｅ）する。ＥＤｓｏ値は、２０■／ｋｇのテトラベンザ
ジンの腹腔内投与により誘発された下垂の５０％を減少
させる投与量を示す。
ここに述べることができる実施例は次の通りである：
４５−
ＥＤ、。
１α（遊離塩基として）１．０
ｔｂ（遊離塩基として） １０
２ａ（マレイン酸塩として）０．３
２ｂ（マレイン酸塩として）０，２
３ａ（塩酸塩として）０．１
ａ＆（塩酸塩として） ｏ、ａｔ
４ （塩酸塩として） ０．０１
７α（塩酸塩として）０．１
７６（塩酸塩として）０．１
６α（塩酸塩として）２．０
２） アンフェタミン相乗作用
抗奮作用を有する物質は、ラットにおけるアンフェタミ
ン誘発雷同症挙動（５ｔｅｒｅｏｔｙｐｅｂｅｈａｖイ
ｏｕｒ）を増強する。
ン誘発雷同症挙動（５ｔｅｒｅｏｔｙｐｅｂｅｈａｖイ
ｏｕｒ）を増強する。
−４６−
ＥＤ藝Ｏ値は、２ｔｎｙ／ｋｙのＤＬ−アンフェタミン
硫酸塩の静脈内投与後にアンフェタミン誘発挙動を５０
％増強させる投与量である。ここに述べることができる
実施例は次の通シである：腹腔内） ２α（マレイン酸塩として）０．３ ２ｂ（マレイン酸塩として）０．２ ３α（塩酸塩として）０．１ ３ｂ（塩酸塩として） ０．０１ 次の実施例により、本発明をさらに説明する。
硫酸塩の静脈内投与後にアンフェタミン誘発挙動を５０
％増強させる投与量である。ここに述べることができる
実施例は次の通シである：腹腔内） ２α（マレイン酸塩として）０．３ ２ｂ（マレイン酸塩として）０．２ ３α（塩酸塩として）０．１ ３ｂ（塩酸塩として） ０．０１ 次の実施例により、本発明をさらに説明する。
実施例 １
８−メチル−６−（４−フルオロフェニル）−６，７，
８，９−テトラヒドロ−ＩＢ−ピリド〔４￥Ｈ畠 ３５−のＣＥ、Ｃ１，中の２７．９（０，０７８１モル
）の２−メチル−（２−（ヒドロキシイミノアセチルア
ミン）ベンジル）アミノ−１−（４−フルオロフェニル
）−エタノールｏｊＩ［を、ａｓ℃に加温した７８ゴ（
１，３７モル）の濃ＨＩＳ ０４へ、かきまぜながらか
つ湿気の不存在下に、滴下し、引き用いてこの混合物を
４５℃で１時間かきまぜる。反応溶液を５００ｇの氷上
へ注ぎ、２５％強度のＮａＯＨで０℃においてｐＨ６，
８にする。
８，９−テトラヒドロ−ＩＢ−ピリド〔４￥Ｈ畠 ３５−のＣＥ、Ｃ１，中の２７．９（０，０７８１モル
）の２−メチル−（２−（ヒドロキシイミノアセチルア
ミン）ベンジル）アミノ−１−（４−フルオロフェニル
）−エタノールｏｊＩ［を、ａｓ℃に加温した７８ゴ（
１，３７モル）の濃ＨＩＳ ０４へ、かきまぜながらか
つ湿気の不存在下に、滴下し、引き用いてこの混合物を
４５℃で１時間かきまぜる。反応溶液を５００ｇの氷上
へ注ぎ、２５％強度のＮａＯＨで０℃においてｐＨ６，
８にする。
沈殿を吸引濾過し、Ｈｌｏで洗浄し、６０℃においてＰ
、０．で水流ポンプの減圧のもとでデシケータ−内で乾
燥する。
、０．で水流ポンプの減圧のもとでデシケータ−内で乾
燥する。
収量：２ｚｉｙ（６１％）の黄色物質；融点（ｍｉｃｒ
ｏ−Ｋｏｆｒｅｒ）： １９ ？” −２００℃、分解
を伴う。
ｏ−Ｋｏｆｒｅｒ）： １９ ？” −２００℃、分解
を伴う。
次の化合物が同様に製造された：
８−メチル−６−フェニル−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−ＩＢ−ピリド〔４，３−σ〕インドＣＥ。
ドロ−ＩＢ−ピリド〔４，３−σ〕インドＣＥ。
収量：理論値の９０％冨融点（Ｍｅｒｔｔｌｅｒ ＦＰ
６１）：２１４．７℃ 朋１鷹す悼」すＬ ２−メチル−（２−（ヒドロキシイミノアセチルアミノ
）ベンジル）アミノ）−１−フェニルエター ４９ − ノール ＣＭ、 ＯＲ １８９、９＆ （１，１４６モル）のクロラールハイド
レートをＬ６１のＨ，０中にかきまぜながら溶解し、そ
して６６６−のＨ，０中の３０６ｇの２−メチル（２−
アミノベンジル）アミノ−１−フェニルエタノールの溶
液を室温において加える。
６１）：２１４．７℃ 朋１鷹す悼」すＬ ２−メチル−（２−（ヒドロキシイミノアセチルアミノ
）ベンジル）アミノ）−１−フェニルエター ４９ − ノール ＣＭ、 ＯＲ １８９、９＆ （１，１４６モル）のクロラールハイド
レートをＬ６１のＨ，０中にかきまぜながら溶解し、そ
して６６６−のＨ，０中の３０６ｇの２−メチル（２−
アミノベンジル）アミノ−１−フェニルエタノールの溶
液を室温において加える。
５分後、１２８０．９のＨａ、ＳＯ４および１．０８１
のＨ鵞０中の２２１１（３，２９７モル）のヒドロキシ
ルアミン塩酸塩の溶液を加える。次いでこの混合物を１
０６℃の内部温度に４０分間にわたシ加温する。反応温
度を１０６℃に２分間保持し、次いで氷／Ｈ，０で急速
冷却することによシ室温−８０− にする。ＭｅＯＨを反応混合物に、有機物質が溶けるま
で加える。２５％強度のＮａ０ＥでｐＢ７．８にし、そ
して溶媒を回転蒸発器で除去する。
のＨ鵞０中の２２１１（３，２９７モル）のヒドロキシ
ルアミン塩酸塩の溶液を加える。次いでこの混合物を１
０６℃の内部温度に４０分間にわたシ加温する。反応温
度を１０６℃に２分間保持し、次いで氷／Ｈ，０で急速
冷却することによシ室温−８０− にする。ＭｅＯＨを反応混合物に、有機物質が溶けるま
で加える。２５％強度のＮａ０ＥでｐＢ７．８にし、そ
して溶媒を回転蒸発器で除去する。
水相を酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ、ＳＯ４で乾
燥し、溶媒を蒸発器で蒸発する。残留物から微量の溶媒
を油ポンプの真空下に除去し、次いでデシケータ−内に
おいてｐｒｏｓで乾燥する。
燥し、溶媒を蒸発器で蒸発する。残留物から微量の溶媒
を油ポンプの真空下に除去し、次いでデシケータ−内に
おいてｐｒｏｓで乾燥する。
収量：３１’１（９１％）
同様な方法で次の化合物が得られた：
２−（メチル−（２−ヒドロキシイミノアセチルアミノ
）ベンジル）アミノ）−１−（４−フルオＣＥ、 ＯＲ 粗生成物をシリカゲル６０のクロマトグラフィーにかけ
、溶離剤として酢酸エチルを使用した。
）ベンジル）アミノ）−１−（４−フルオＣＥ、 ＯＲ 粗生成物をシリカゲル６０のクロマトグラフィーにかけ
、溶離剤として酢酸エチルを使用した。
収率：理論値の７６％
２−（メチル−（２−アミノペンジル）アミノ）ｘ Ｑ
Ｈ（Ａ １５０−のエタノールおよび５００−の酢酸エチル中の
１２４．５Ｆ （０，４０９ｍ）の２−メチル−（２−
ニトロベンジル）−アミノ−１−（４−フルオロフェニ
ル）エタノールの溶液を、１ｇのｐｔｏ、を用いて室温
において大気圧のもとに、３モル当量のＢ！が吸収され
てしまうまで、水素化した。触媒を濾過し、ｐ液を回転
蒸発器で蒸発し、残留物を４５０ ｔｎｌのＣＨｌＣｌ
、中に溶解した。
Ｈ（Ａ １５０−のエタノールおよび５００−の酢酸エチル中の
１２４．５Ｆ （０，４０９ｍ）の２−メチル−（２−
ニトロベンジル）−アミノ−１−（４−フルオロフェニ
ル）エタノールの溶液を、１ｇのｐｔｏ、を用いて室温
において大気圧のもとに、３モル当量のＢ！が吸収され
てしまうまで、水素化した。触媒を濾過し、ｐ液を回転
蒸発器で蒸発し、残留物を４５０ ｔｎｌのＣＨｌＣｌ
、中に溶解した。
ＣＨ雪Ｃｔｔ相を各回２００−のＨ，０で３回洗浄し、
Ｈａ、５０４で乾燥する。濾過後、ＨＣ１／ジエチルエ
ーテルを加える。沈殿した塩を吸引濾過し、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、デシケータ−内でＮａＯＥにより６０
℃において水流ポンプの減圧下に乾燥する。
Ｈａ、５０４で乾燥する。濾過後、ＨＣ１／ジエチルエ
ーテルを加える。沈殿した塩を吸引濾過し、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、デシケータ−内でＮａＯＥにより６０
℃において水流ポンプの減圧下に乾燥する。
収量：１３６ｇの吸湿性塩酸塩冨融点（ｍ１ｃｒ。
−Ｋｏｆｌａｒ）： １２５” −１２７℃。
２−（メチル（２−ニトロベンジル）アミノ−１１４（
１（０，４１３モル）の２−メチル−（２−ニトロベン
ジル）−アミノ−１−（４−フルオー ５３ − ロフェニル）エタノンを８２．８耐のＭｅＯＨ中に溶解
し、この溶液を４℃に冷却し、２７０−の０、 Ｉ Ｎ
Ｈａ ＯＨ中の３７．８３ ｇ（０，６５７モル）の
ホウ水素化す） ＩＪウムの溶液を２時間かけてかきま
ぜながら滴下する。この反応混合物を室温において１時
間かきまぜる。それを回転蒸発器で濃縮し、残留物を酢
酸エチルで抽出する。有機相なＮａ、ＳＯ４で乾燥し、
溶媒を除去する。油状残留！物を油ポンプの減圧下に微
量の溶媒を除去する。
１（０，４１３モル）の２−メチル−（２−ニトロベン
ジル）−アミノ−１−（４−フルオー ５３ − ロフェニル）エタノンを８２．８耐のＭｅＯＨ中に溶解
し、この溶液を４℃に冷却し、２７０−の０、 Ｉ Ｎ
Ｈａ ＯＨ中の３７．８３ ｇ（０，６５７モル）の
ホウ水素化す） ＩＪウムの溶液を２時間かけてかきま
ぜながら滴下する。この反応混合物を室温において１時
間かきまぜる。それを回転蒸発器で濃縮し、残留物を酢
酸エチルで抽出する。有機相なＮａ、ＳＯ４で乾燥し、
溶媒を除去する。油状残留！物を油ポンプの減圧下に微
量の溶媒を除去する。
収量：１２４．５．９（９９％）。
２−メチル（２−ニトロベンジル）７ミ／）−１−（４
−フルオロフェニル）エタン １３５．８．１０．６７モル）のメチル−（２−二−５
４− トロベンジル）−アミンおよび１８７．５ｍ／（１，３
３９モル）のトリメチルアミンを１．８’ｌｌのエタノ
ール中に室温においてかきまぜながら溶解し、次いで１
４８ＩＩ（０，６８２モル）の２−ブロモ−１−（４−
フルオロフェニル）エタノンを少しずつ加える。反応混
合物を３時間かきまぜる。
−フルオロフェニル）エタン １３５．８．１０．６７モル）のメチル−（２−二−５
４− トロベンジル）−アミンおよび１８７．５ｍ／（１，３
３９モル）のトリメチルアミンを１．８’ｌｌのエタノ
ール中に室温においてかきまぜながら溶解し、次いで１
４８ＩＩ（０，６８２モル）の２−ブロモ−１−（４−
フルオロフェニル）エタノンを少しずつ加える。反応混
合物を３時間かきまぜる。
次いで溶媒を回転蒸発器で除去し、残留物を１．３ノの
トルエン中に溶解する。トルエン相をＨ，０で数回洗浄
し、Ｈａ鵞ＳＯ４で乾燥し、ＨＣＩ／ジエチルエーテル
を加える。粘着性の沈殿をデカンテーションによシトル
エンから分離し、アセトンで結晶化する。無色の沈殿を
吸引濾過し、乾燥する。
トルエン中に溶解する。トルエン相をＨ，０で数回洗浄
し、Ｈａ鵞ＳＯ４で乾燥し、ＨＣＩ／ジエチルエーテル
を加える。粘着性の沈殿をデカンテーションによシトル
エンから分離し、アセトンで結晶化する。無色の沈殿を
吸引濾過し、乾燥する。
収量：１５＆５ｇ（７０％）；融点（ＭｅｔｔｌｅｒＦ
Ｐ６１）：１７１．９℃。
Ｐ６１）：１７１．９℃。
８−メチル−６−フェニル−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−ＩＢ−ピリド〔４，３−σ〕−インドールー２，
３−ジオン １７．５．９’（０，０５６６モル）のＮ−メチル−４
−フェニル−８−（ヒドロキシイミノアセチルアミノ）
イソキノリンを少しずつ４１７５−の濃Ｅ、ＳＯ４へ４
５℃において加え、この混合物を４５℃において７５分
間加温した。それを室温に冷却し、４５０＃の氷上へ注
いだ。次いで２ＮＮαＯＥでｐＨ６，８とした。分離し
た沈殿を吸引濾過し、水洗する。乾燥後、ｔｓ、ｓｙ（
理論値の９２５％）のオレンジ色の粗生成が得られる。
ドロ−ＩＢ−ピリド〔４，３−σ〕−インドールー２，
３−ジオン １７．５．９’（０，０５６６モル）のＮ−メチル−４
−フェニル−８−（ヒドロキシイミノアセチルアミノ）
イソキノリンを少しずつ４１７５−の濃Ｅ、ＳＯ４へ４
５℃において加え、この混合物を４５℃において７５分
間加温した。それを室温に冷却し、４５０＃の氷上へ注
いだ。次いで２ＮＮαＯＥでｐＨ６，８とした。分離し
た沈殿を吸引濾過し、水洗する。乾燥後、ｔｓ、ｓｙ（
理論値の９２５％）のオレンジ色の粗生成が得られる。
（粗生成物の融点＝約１８８℃、分解）。
出発化合物の製造：
Ｎ−メチル−４−フェニル−８（ヒドロキシルミＣＭ。
２２−のＨ禦Ｏ中の１０．７５１Ｉ（０，０３４５モル
）のＮ−メチル−４−フェニル−８−アミノ−イソキノ
リン塩酸塩の溶液を、８６−の水中の６、２３ Ｊｉｌ
（０，０３７８モル）のクロラールハイドレートに加
えた。５分後、４Ｌ５，９のＮａ、Ｓｏ。
）のＮ−メチル−４−フェニル−８−アミノ−イソキノ
リン塩酸塩の溶液を、８６−の水中の６、２３ Ｊｉｌ
（０，０３７８モル）のクロラールハイドレートに加
えた。５分後、４Ｌ５，９のＮａ、Ｓｏ。
および３６−の１１．０中の７１．９（０，１０９モル
）のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を加えた。反応混
合物を４０分間かけて１０６℃（内部温度）に加温した
。２分後、この混合物を氷／ ｉｉ ｔ ｏで− ５７
− １８℃に急速に冷却した。２００ｄのメタノールを反応
混合物に加え、ＱＮ Ｎａ０ＥでｐＨ７，６にした。分
離した沈殿をＦ遇し、Ｈ，０でよく洗浄した。乾燥後、
９．’１ｌｌ（理論値の９０．２％）の粗生成物、融点
ｔｓｔ、ａ℃（Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６１）が得られた
。
）のヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を加えた。反応混
合物を４０分間かけて１０６℃（内部温度）に加温した
。２分後、この混合物を氷／ ｉｉ ｔ ｏで− ５７
− １８℃に急速に冷却した。２００ｄのメタノールを反応
混合物に加え、ＱＮ Ｎａ０ＥでｐＨ７，６にした。分
離した沈殿をＦ遇し、Ｈ，０でよく洗浄した。乾燥後、
９．’１ｌｌ（理論値の９０．２％）の粗生成物、融点
ｔｓｔ、ａ℃（Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６１）が得られた
。
実施例 ２
８−メチル−６−フェニル−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド（：４．３−ｇ）インドール ２０１（０，５２４モル）のＬｔＡＩＢ、を４０Ｇ−の
無水ジエチルエーテル中に室温において、か−５８− きまぜ表から、９素でフラッシングしながら湿気の不存
在下に懸濁させた。次いで５５０ｄの無水テトラヒドロ
フランを加え、次いで３４．！１ｌ（０，１１６モル）
の８−メチル−６−フェニル−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−ピリド［：４．３−ｇ］インドール−２
，３−ジオンを少しずつ加えた。反応混合物を引き続い
て室温において３．５時間かきまぜた。反応錯体を解離
するために、１６０−のテトラヒドロフラン中の４２ｔ
ｎｌのＥ、０の溶液を冷却しながら滴下した。無機固体
を濾過し、ろ液から溶媒を回転蒸発器で除去する。残留
物をシリカゲル６０のクロマドグ２フイーにかけ、酢酸
エチルと８，３％のＭｅＯＥとの混合物で溶解する。純
粋な物質をＰ、０．で６θ℃において水流ポンプの減圧
下にデシケータ−内で乾燥する。
ドロ−１Ｈ−ピリド（：４．３−ｇ）インドール ２０１（０，５２４モル）のＬｔＡＩＢ、を４０Ｇ−の
無水ジエチルエーテル中に室温において、か−５８− きまぜ表から、９素でフラッシングしながら湿気の不存
在下に懸濁させた。次いで５５０ｄの無水テトラヒドロ
フランを加え、次いで３４．！１ｌ（０，１１６モル）
の８−メチル−６−フェニル−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−ピリド［：４．３−ｇ］インドール−２
，３−ジオンを少しずつ加えた。反応混合物を引き続い
て室温において３．５時間かきまぜた。反応錯体を解離
するために、１６０−のテトラヒドロフラン中の４２ｔ
ｎｌのＥ、０の溶液を冷却しながら滴下した。無機固体
を濾過し、ろ液から溶媒を回転蒸発器で除去する。残留
物をシリカゲル６０のクロマドグ２フイーにかけ、酢酸
エチルと８，３％のＭｅＯＥとの混合物で溶解する。純
粋な物質をＰ、０．で６θ℃において水流ポンプの減圧
下にデシケータ−内で乾燥する。
収量： Ｑ、１ｇ（３０’ｌＪ ｉ融点（Ｍｅｔｔｌｅ
ｒＦＰ６１）：１５７．９℃。
ｒＦＰ６１）：１５７．９℃。
次の化合物が同様にして製造された：
８−メチル−６−（４−フルオロフェニル）−６，７，
８，９−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド〔４ｒ ３− ｒ
ｉ ）インドール 収率：理論値４４％菖融点（Ｍａｔｔｌｅｒ ＦＰ６１
）：２０５．５℃。
８，９−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド〔４ｒ ３− ｒ
ｉ ）インドール 収率：理論値４４％菖融点（Ｍａｔｔｌｅｒ ＦＰ６１
）：２０５．５℃。
マレイン酸との塩の製造
ｚｏｙ （ｏ、００車７１３モル）の８−メチル−６−
（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−ピリドＣ４＋ ３− ｃｉ ）インドール
を１０−のエタノール中に懸濁させ、そして１０ｔｎｔ
のエタノール中の０．９１１Ｉ（０，００７質生成物を
濾過し、エタノール／エーテルで洗浄し、デシケータ−
内で９５℃においてＰ！Ｏで水流ポンプの減圧下に乾燥
した。
（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−ピリドＣ４＋ ３− ｃｉ ）インドール
を１０−のエタノール中に懸濁させ、そして１０ｔｎｔ
のエタノール中の０．９１１Ｉ（０，００７質生成物を
濾過し、エタノール／エーテルで洗浄し、デシケータ−
内で９５℃においてＰ！Ｏで水流ポンプの減圧下に乾燥
した。
収量：１４Ｆ（８５％）！融点（ＷｅｔｔｉｅｒＦＰ
６１）：１７０．５℃。
６１）：１７０．５℃。
実施例 ３
８−メチル−６−フェニル−２，３，６，７，８，９−
へキサヒドロ−１Ｂ−ピリド〔４，３−σ〕インドール ６１− １２、．５ｍ（０，１３１モル）の１０．５＃塩酸塩を
、１５０−の無水ジオキサン中のｇａｙ（ｏ、ｔモ／Ｉ
／）の８−メチ／ｌ／−６−フェニル−６，７，８，９
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド（：４．ａ−ｇ）インド
ールおよび２９．２ 、Ｐ （０，４モル）のトリメチ
ルアミノボランの混合物に、１６℃の温度においてかき
まぜながら湿気の不存在下に滴々加える。次いでこの混
合物を還流下に３０分間加熱し、室温に冷却し、５０ｔ
ｎｔ （０，８モル）の６Ｎ ＨＣＩを加え、この混合
物を還流下にもう一度加熱する。
へキサヒドロ−１Ｂ−ピリド〔４，３−σ〕インドール ６１− １２、．５ｍ（０，１３１モル）の１０．５＃塩酸塩を
、１５０−の無水ジオキサン中のｇａｙ（ｏ、ｔモ／Ｉ
／）の８−メチ／ｌ／−６−フェニル−６，７，８，９
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド（：４．ａ−ｇ）インド
ールおよび２９．２ 、Ｐ （０，４モル）のトリメチ
ルアミノボランの混合物に、１６℃の温度においてかき
まぜながら湿気の不存在下に滴々加える。次いでこの混
合物を還流下に３０分間加熱し、室温に冷却し、５０ｔ
ｎｔ （０，８モル）の６Ｎ ＨＣＩを加え、この混合
物を還流下にもう一度加熱する。
室温に冷却した後、６００ｄのＨ，０を反応混合物に加
え、この混合物をケイソウ土で炉遇し、さらに６００−
のＥ、０を加えた後、ろ液を２０％強度のＮａＯＨでｐ
Ｈ９にする。ここで水相をｃｉｉ、ｃｔｚ−ｅ数回抽出
１．、Ｎａ ＠ Ｓ ０４ テ乾’Ｉｋ Ｌ。
え、この混合物をケイソウ土で炉遇し、さらに６００−
のＥ、０を加えた後、ろ液を２０％強度のＮａＯＨでｐ
Ｈ９にする。ここで水相をｃｉｉ、ｃｔｚ−ｅ数回抽出
１．、Ｎａ ＠ Ｓ ０４ テ乾’Ｉｋ Ｌ。
溶媒を回転蒸発器で蒸留する。油状残留物をシリカゲｋ
（Ｅ、Ｍａｒｏｋ、Ｄａｒｍａｔａｄｔから入手−６２
− したシリカゲル６０）のクロマトグラフィーにかけ、酢
酸エチルおよびＭｇ□Ｒ（ａＯニア）で溶離する。
（Ｅ、Ｍａｒｏｋ、Ｄａｒｍａｔａｄｔから入手−６２
− したシリカゲル６０）のクロマトグラフィーにかけ、酢
酸エチルおよびＭｇ□Ｒ（ａＯニア）で溶離する。
収量：２９．５Ｉ！（６２，５％）；融点（Ｍｅｔｔｌ
ｅｒＦＰ６１）：１２５．１℃。
ｅｒＦＰ６１）：１２５．１℃。
実施例３におけるようにして、次の化合物を製造した：
８−メチル−６−（４−フルオーフェニル）−２，３，
６，７，８，９−へキサヒドロ−ＩＢ−ピ粗生成物をシ
リカゲｐｖ （Ｅ、Ｍａｒｋ、Ｄａｒｍ−ｓｔａｄｔか
ら入手したシリカゲル６０）のクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチルおよびＭｔｔＯＨ（２：１）の混合物で
溶離した。
６，７，８，９−へキサヒドロ−ＩＢ−ピ粗生成物をシ
リカゲｐｖ （Ｅ、Ｍａｒｋ、Ｄａｒｍ−ｓｔａｄｔか
ら入手したシリカゲル６０）のクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチルおよびＭｔｔＯＨ（２：１）の混合物で
溶離した。
収量：３，０．！１Ｊ（４３％）Ｉ融点（Ｍｅｔｔｌｔ
ｔｒＦＰ ６１）：１３７．６℃。
ｔｒＦＰ ６１）：１３７．６℃。
塩酸塩の製造
塩基をエーテル製塩酸で塩酸塩に転化する。
融点（Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ ６１ ） ： １７６．
ＩＩ’Ｃ０実施例 ４ １．８−ジメチル−６−（フルオロフェニル）−２，３
，６，７，８，９−へキサヒト日−ＩＨ−２．３．９（
０，００８１４モル）の８−メチル−６−（フルオワフ
ェニル）−２，３，６，７，８゜９−へキサヒドロ−Ｉ
Ｂ−ピリド［４，３−１７］インドールを２０ｄのＮａ
ＯＨ中に溶解し、そして０９７７１１（０，０１６３モ
ル）の酢酸およびα７９１ｍｇ（０，００９７６モル）
のホルマリンを室温においてかきまぜながら加える。反
応混合物を引き続いて１時間かきまぜ、次いでｌ、 ５
３．９（０，０２４４モル）のシアノホウ水素化ナトリ
ウムをいくつかの部分にわけて加える。反応を完結６５
− するために、この混合物を室温において引き続いて１，
５時間かきまぜる。次いで溶媒を回転蒸発器で除去し、
Ｅ、０を残留物に加え、混合物をｌＮＮａＯＨでアルカ
リ性とする。水相をＣＭ、ＣＩで抽出し、ＮａＳＯ４で
乾燥し、溶媒を回転蒸発器で蒸発させる。油状残留物を
シリカゲル（Ｅ。
ＩＩ’Ｃ０実施例 ４ １．８−ジメチル−６−（フルオロフェニル）−２，３
，６，７，８，９−へキサヒト日−ＩＨ−２．３．９（
０，００８１４モル）の８−メチル−６−（フルオワフ
ェニル）−２，３，６，７，８゜９−へキサヒドロ−Ｉ
Ｂ−ピリド［４，３−１７］インドールを２０ｄのＮａ
ＯＨ中に溶解し、そして０９７７１１（０，０１６３モ
ル）の酢酸およびα７９１ｍｇ（０，００９７６モル）
のホルマリンを室温においてかきまぜながら加える。反
応混合物を引き続いて１時間かきまぜ、次いでｌ、 ５
３．９（０，０２４４モル）のシアノホウ水素化ナトリ
ウムをいくつかの部分にわけて加える。反応を完結６５
− するために、この混合物を室温において引き続いて１，
５時間かきまぜる。次いで溶媒を回転蒸発器で除去し、
Ｅ、０を残留物に加え、混合物をｌＮＮａＯＨでアルカ
リ性とする。水相をＣＭ、ＣＩで抽出し、ＮａＳＯ４で
乾燥し、溶媒を回転蒸発器で蒸発させる。油状残留物を
シリカゲル（Ｅ。
Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｒｎａｔａｄｔから入手したシリカ
ゲル６０）のクロマトグラフィーにかけ、ＣＨＩＣＥ。
ゲル６０）のクロマトグラフィーにかけ、ＣＨＩＣＥ。
／ＭａＯＨ（！５ ： ０．１５ ）の溶離剤混合物で
溶離する。生成物の光の不存在下にデシケータ−内でＰ
宜０１ で１０−１バールにおいて乾燥する。
溶離する。生成物の光の不存在下にデシケータ−内でＰ
宜０１ で１０−１バールにおいて乾燥する。
収量：１．８ＩＩのシロップ状生成物。
塩酸塩の製造
一 ６６ −
塩基をエーテル性塩酸で塩酸塩に転化する。
融点（Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ ６１ ）： １８８．８
℃（分解を伴う） 実施例 ５ ｌ−（２−ピロリン−１−イル）−８−尊メチル−６−
フェニル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−Ｉ
Ｂ−ピリド［４，ａ−ｇ］インドール ６−のトルエン中の１．９ゴ（０，０２モル）のオキシ
塩化リンの溶液を、８ゴのトルエン中の３．４１Ｉ（０
，０４モル）のピロリド−２−オンの溶液に２℃〜θ℃
の温度においてか１！まぜかつ冷却しながら滴々加える
。この混合物を室温において１．５時間かきまぜ、−夜
装置した。次いで１０ｓｄのトルエンおよび２０ゴのＣ
Ｍ、Ｃ１宏中の５．２Ｉ（０，０２モル）の８−メチル
−６−フェニル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒド
ロ−ＩＨ−ピリド［４，３−ｇ］インドールの溶液を加
える。
℃（分解を伴う） 実施例 ５ ｌ−（２−ピロリン−１−イル）−８−尊メチル−６−
フェニル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−Ｉ
Ｂ−ピリド［４，ａ−ｇ］インドール ６−のトルエン中の１．９ゴ（０，０２モル）のオキシ
塩化リンの溶液を、８ゴのトルエン中の３．４１Ｉ（０
，０４モル）のピロリド−２−オンの溶液に２℃〜θ℃
の温度においてか１！まぜかつ冷却しながら滴々加える
。この混合物を室温において１．５時間かきまぜ、−夜
装置した。次いで１０ｓｄのトルエンおよび２０ゴのＣ
Ｍ、Ｃ１宏中の５．２Ｉ（０，０２モル）の８−メチル
−６−フェニル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒド
ロ−ＩＨ−ピリド［４，３−ｇ］インドールの溶液を加
える。
Ｃ１ｌ、ＣＩ、を蒸留し、この反応混合物を７５℃〜８
０℃の温度において８時間かきまぜる。沈殿した固体を
吸引濾過し、？、ＮＮαＯＨおよびＥ、０を加えてそれ
を遊離塩基に転化する。水相をＣ１ｌ、ＣＩ、 で抽出
し、ＣＢ、ＣＩ、相を乾燥し、溶媒を除去する。残留物
をシリカゲルｇｏ（Ａ’。
０℃の温度において８時間かきまぜる。沈殿した固体を
吸引濾過し、？、ＮＮαＯＨおよびＥ、０を加えてそれ
を遊離塩基に転化する。水相をＣ１ｌ、ＣＩ、 で抽出
し、ＣＢ、ＣＩ、相を乾燥し、溶媒を除去する。残留物
をシリカゲルｇｏ（Ａ’。
ｈｆｔｔｒｃｋ、Ｄａｒｍａｔａｄｔ ）のクロマドグ
２フイーにかけ、ＣＭ、Ｃ１，／Ｍｔｔ０１１ （２：
１ ）混合物で溶離し、そして酸化アル＜ニクム（Ｅ
。
２フイーにかけ、ＣＭ、Ｃ１，／Ｍｔｔ０１１ （２：
１ ）混合物で溶離し、そして酸化アル＜ニクム（Ｅ
。
Ｍｔｔｒｃｋ、Ｄａｒｍａｔａｄｔ″＋からの酸化アル
ミニウム９０）のクロマトグラフィーにかけ、ＣＭ。
ミニウム９０）のクロマトグラフィーにかけ、ＣＭ。
ｃｔ、およびＭｅＯＥ（２０：０．２５）混合物で溶離
する。生成物をデシケータ−内でＰ！０．で水流ポンプ
の減圧下に乾燥する。
する。生成物をデシケータ−内でＰ！０．で水流ポンプ
の減圧下に乾燥する。
収量：＆５Ｉｉ（５２，８％）；融点（Ｍｅｔｔｌｅｒ
ＦＰ ６１）：５７．９℃。
ＦＰ ６１）：５７．９℃。
実施例 ６
３−（１−ピペリジニルメチル）−６−フェニル−８−
メチル−２，３，６，７，８，９−へキサヒドロ−ＩＢ
−ピリド（４，３−ｉｙ）インドールＣＥ。
メチル−２，３，６，７，８，９−へキサヒドロ−ＩＢ
−ピリド（４，３−ｉｙ）インドールＣＥ。
４．６艷の酢酸中の１．５１ｓｄ（０，０１５２４モル
）のピペリジンおよび１．１４ｍｊのＥ、０の氷冷溶液
を１．１４ｍ（０，０１４モル）のホルマリンと一緒−
６９− に、２．０Ｆ（０，００７６２モル）の８−メチル−６
−フェニル−６、Ｔ、８．９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド（＋、ｓ−ｇ）インドールへ、かきまぜながらかつ
９素でフラッシングし寿から一度に加える。次いでこの
混合物を２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＣＨ，Ｃ１
１で抽出する。ＣＢ。
）のピペリジンおよび１．１４ｍｊのＥ、０の氷冷溶液
を１．１４ｍ（０，０１４モル）のホルマリンと一緒−
６９− に、２．０Ｆ（０，００７６２モル）の８−メチル−６
−フェニル−６、Ｔ、８．９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド（＋、ｓ−ｇ）インドールへ、かきまぜながらかつ
９素でフラッシングし寿から一度に加える。次いでこの
混合物を２Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性とし、ＣＨ，Ｃ１
１で抽出する。ＣＢ。
Ｃ１，相をＮα、Ｓ０４で乾燥し、溶媒を回転蒸発器で
除去する。残留物をシリカゲル（Ｅ。
除去する。残留物をシリカゲル（Ｅ。
Ｍｅｒｅｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔから入手したシリカゲ
ル６０）のクロマトグラフィーにかけ、ＣＭ、ＣＩ。
ル６０）のクロマトグラフィーにかけ、ＣＭ、ＣＩ。
／Ｍｅ ＯＨ／Ｎ （Ｃ，ＨＩｌ、、）１ （１５：
６ ： ０．５ ）混合物で溶離する。生成物をデシケ
ータ−内でＰ ＊ ０ ＊で水流ポンプの減圧下に乾燥
する。
６ ： ０．５ ）混合物で溶離する。生成物をデシケ
ータ−内でＰ ＊ ０ ＊で水流ポンプの減圧下に乾燥
する。
収量： ３．１１１ （８９，６％）！融点（Ｍｔｔｔ
ｔｌｅｒＦＰ ６１）：８０．４℃。
ｔｌｅｒＦＰ ６１）：８０．４℃。
−７０−
■
ＣＢ。
塩基をＮａＯＨ中でｌＮ水性ＨＣＩにより塩酸塩に転化
する。溶媒を除去した後、生成物をデシケータ−内でＮ
ａＯＨで水流ポンプの減圧下に９５℃において乾燥する
。
する。溶媒を除去した後、生成物をデシケータ−内でＮ
ａＯＨで水流ポンプの減圧下に９５℃において乾燥する
。
収量：＆３Ｎ（９１，５％）ｉ融点（ＭｅｔｔｌｅｒＦ
Ｐ ６１）：２１λ８℃。
Ｐ ６１）：２１λ８℃。
実施例６におけるよ′うにして、次の化合物を製造した
： ３−ジメチルアミノメチル−８−メチル−６−フェニル
−６，７，８，９−テトラヒドロ−ＩＢ−ピリド［４，
３−ｇ）インドール 置 ＣＥ。
： ３−ジメチルアミノメチル−８−メチル−６−フェニル
−６，７，８，９−テトラヒドロ−ＩＢ−ピリド［４，
３−ｇ）インドール 置 ＣＥ。
塩酸塩はＩＭａＯＨ中においてＩＮ水性ＨＣＩで得られ
た。融点（Ｍｅｔｔｌａｒ ＦＰ ６１ ）：２０３℃
。
た。融点（Ｍｅｔｔｌａｒ ＦＰ ６１ ）：２０３℃
。
３−（４−モルホリニルメチル）−８−メチル−６−フ
ェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ＩＢ−ピリド
［：４．３−ｇ）インドール粗生成物をシリカゲル（Ｅ
、Ｍｅｒｃｋ。
ェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ＩＢ−ピリド
［：４．３−ｇ）インドール粗生成物をシリカゲル（Ｅ
、Ｍｅｒｃｋ。
Ｄａｒｍａｔａｄｔから入手したシリカゲル６０）のク
ロマトグラフィーにかけ、ＣＥ、Ｃ１＠／ＡｆｔｔＯＨ
／Ｎ（ＣＪ＊）ｍ （ｔ ５ ： ６ ： ０．５ ）
混合物で溶離し、次いでこの物質なデシケータ−内で乾
燥した。
ロマトグラフィーにかけ、ＣＥ、Ｃ１＠／ＡｆｔｔＯＨ
／Ｎ（ＣＪ＊）ｍ （ｔ ５ ： ６ ： ０．５ ）
混合物で溶離し、次いでこの物質なデシケータ−内で乾
燥した。
収率：理論値の９７．５％；融点（ＭｇｔｔｌｅｒＦＰ
６１）ニア７．３℃。
６１）ニア７．３℃。
塩酸塩はＮａＯＨ中においてｌＮ水性ＨＣＩを−７３一
実施例 ７
３−メチルアミノエチル−８メチル−６−フェニル−６
，７，８，９−テトラヒドロ−１？−ピリド（４＋ ３
− ａ ）インドール ＣＭ。
，７，８，９−テトラヒドロ−１？−ピリド（４＋ ３
− ａ ）インドール ＣＭ。
４、９．９ （０，１２９モル）のＬｉＡｌＨ４を初め
６９．５−の無水テトラヒドロフラン中に導入し、その
間窃素を通し、５０ｄの無水テトラヒドロフラン中の１
１．３Ｎ （０，０３２５ｍ１）の５−（Ｓ−メチル−
６−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１７フ
ーピリド（４，３−１７）インドール）−２−オキソ−
酢酸メチルアミドの溶液を室温においてかきまぜながら
湿気の不存在下に１５分か−７４− けて滴々加える。次いでこの混合物を反応混合物に、冷
却しかつかきまぜながら、滴々加える。有機内容物を吸
引濾過し、フィルター上の残留物をＣＭ、Ｃｌ 、でよ
く洗浄する。次いでろ液を回転蒸発器で濃縮し、残留物
をシリカゲル（Ｅ。
６９．５−の無水テトラヒドロフラン中に導入し、その
間窃素を通し、５０ｄの無水テトラヒドロフラン中の１
１．３Ｎ （０，０３２５ｍ１）の５−（Ｓ−メチル−
６−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１７フ
ーピリド（４，３−１７）インドール）−２−オキソ−
酢酸メチルアミドの溶液を室温においてかきまぜながら
湿気の不存在下に１５分か−７４− けて滴々加える。次いでこの混合物を反応混合物に、冷
却しかつかきまぜながら、滴々加える。有機内容物を吸
引濾過し、フィルター上の残留物をＣＭ、Ｃｌ 、でよ
く洗浄する。次いでろ液を回転蒸発器で濃縮し、残留物
をシリカゲル（Ｅ。
Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔから入手したシリカゲ
ル６０）のカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣＭＩＣ
ｌ 、／ＭｅＯＲ／Ｎ （Ｃ，Ｈ＠）、（１５：、１ｏ
：ｏ、ｓ）混合物で溶離する。
ル６０）のカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣＭＩＣ
ｌ 、／ＭｅＯＲ／Ｎ （Ｃ，Ｈ＠）、（１５：、１ｏ
：ｏ、ｓ）混合物で溶離する。
収量：ａ、ｓ、？（３７％）。
塩酸塩を調製するために、塩基をＣＤ、Ｃ１，中に溶解
し、エーテル性塩酸塩を溶液に加える。溶媒を除去し、
残留物をエーテルで粉砕する。Ｈ′”Ｃｔ塩をＮａＯＨ
で７０℃において水流ポンプの減圧下に乾燥する。
し、エーテル性塩酸塩を溶液に加える。溶媒を除去し、
残留物をエーテルで粉砕する。Ｈ′”Ｃｔ塩をＮａＯＨ
で７０℃において水流ポンプの減圧下に乾燥する。
融点（Ｍｅｔｔｌａｒ ＦＰ ６１ ）： １６７．４
℃。
℃。
同様にして、次の化合物を製造した：
３−（イソプロピルアミノエチル）−８−メチル−６−
フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ＩＢ−ピリ
ド（４，３−（７）インドール粗生成物をシリカゲル（
Ｅ、Ｍｅｒｅｋ。
フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ＩＢ−ピリ
ド（４，３−（７）インドール粗生成物をシリカゲル（
Ｅ、Ｍｅｒｅｋ。
Ｄａｒｍｓｔａｄｔから入手したシリカゲル６Ｇ）のた
。次いでデシケータ−内でＰ！Ｏ１で水流ポンプの減圧
下に乾燥した。
。次いでデシケータ−内でＰ！Ｏ１で水流ポンプの減圧
下に乾燥した。
収率；理論値の６５％。
塩酸塩の製造
ＣＨ。
塩酸塩を前述のようにして得た。
融点（Ｍｇｔｔｌｅｒ ＦＰ ６１ ）： ２２１５℃
。
。
出発物質の製造：
３−（８−メチル−６−フェニル−６，７，８゜、−テ
トラヒドロ−１Ｂ−ピリド（４，ａ−ｇ：１インドルー
イル）−２−オキソ−酢酸メチルアミ−７７− ＣＭ。
トラヒドロ−１Ｂ−ピリド（４，ａ−ｇ：１インドルー
イル）−２−オキソ−酢酸メチルアミ−７７− ＣＭ。
７．９２ｍ（０，０９１８モル）の塩化オキサリルを７
８．５ｄ１７）無水ジオキサン中ノ５．＋ｓ＃（０，０
３９７モル）のに、ＣＯ，に加え、この混合物を湿気の
不存在下に０℃に冷却する。１９６−の無水レ ジオキサン中の８−メチル−６−フェニルー６゜？、８
．９−テト２ヒドローＩＨ−ピリド〔４゜３−ｇ〕イン
ドールの溶液をここで３０分かケチかきまぜなから滴々
加え、引き続いて混合物を室温おいて１６時間かきまぜ
て反応を完結する。次いて１０．９＃（０，０７９１モ
ル）のに鵞ＣＯ，を加え、ｌＯ〇−の無水ジオキサン中
の１２１１７８− （ｏ、 ａ ８９モル）の無水メチルアミンの溶液を滴
々加え、この混合物を２５時間後反応させる。溶媒を回
転蒸発器で除去する。１５０ゴのＨｌｏを残留物に加え
、水相を１５０ｄのジエチルエーテルとともに振盪して
抽出する。不溶性物質の内容物を濾過し、５０ゴのＣＭ
、Ｃ１，で洗浄し、Ｐ ！ Ｏｉで６０℃において水流
ポンプの減圧下に乾燥する。
８．５ｄ１７）無水ジオキサン中ノ５．＋ｓ＃（０，０
３９７モル）のに、ＣＯ，に加え、この混合物を湿気の
不存在下に０℃に冷却する。１９６−の無水レ ジオキサン中の８−メチル−６−フェニルー６゜？、８
．９−テト２ヒドローＩＨ−ピリド〔４゜３−ｇ〕イン
ドールの溶液をここで３０分かケチかきまぜなから滴々
加え、引き続いて混合物を室温おいて１６時間かきまぜ
て反応を完結する。次いて１０．９＃（０，０７９１モ
ル）のに鵞ＣＯ，を加え、ｌＯ〇−の無水ジオキサン中
の１２１１７８− （ｏ、 ａ ８９モル）の無水メチルアミンの溶液を滴
々加え、この混合物を２５時間後反応させる。溶媒を回
転蒸発器で除去する。１５０ゴのＨｌｏを残留物に加え
、水相を１５０ｄのジエチルエーテルとともに振盪して
抽出する。不溶性物質の内容物を濾過し、５０ゴのＣＭ
、Ｃ１，で洗浄し、Ｐ ！ Ｏｉで６０℃において水流
ポンプの減圧下に乾燥する。
収量：１０．１ｇ（７４％）Ｉ融点（ＭｅｔｔｌｅｒＦ
Ｐ ６１）：２２４．７℃。
Ｐ ６１）：２２４．７℃。
同様にして、次の化合物を得た：
３−（８−メチル−６−フェニル−６，７，８゜９−テ
トラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４＋３−ｇ：）−インドル
ーイル）−２−オキソ−酢酸イソプロピルアミド ７９− 粗生成物をシリカゲル（Ｍ、Ｎｅｔ！ａｋ。
トラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４＋３−ｇ：）−インドル
ーイル）−２−オキソ−酢酸イソプロピルアミド ７９− 粗生成物をシリカゲル（Ｍ、Ｎｅｔ！ａｋ。
ＤＣＬｒｍｌＪｔαｄｔから入手したシリカゲル６０）
のクロマドグ２フイーに付し、酢酸エチルおよびｋｆｅ
ＯＨ（９： １ ）混合物で溶離する。次いでこの物質
をｐｌｏｔ で水’Ｊｔｒポンプの減圧下に乾燥する。
のクロマドグ２フイーに付し、酢酸エチルおよびｋｆｅ
ＯＨ（９： １ ）混合物で溶離する。次いでこの物質
をｐｌｏｔ で水’Ｊｔｒポンプの減圧下に乾燥する。
収率；理論値の６５％。
塩酸塩の製造
８Ｏ−
ＣＢ。
実施例７の塩について記載したようにして、塩酸塩を製
造した。
造した。
融点（Ｍｅｔｔｌｇｒ ＦＰ ６１ ） ： ２５７．
６℃。
６℃。
実施例 ８
３−（イソプロピルアミノエチル）−８−メチル−６−
フェニル−２，３，６，７，８，９−ヘキキヒドローｌ
Ｅ−ピリド（４，３−１７１インドール ＣＭ。
フェニル−２，３，６，７，８，９−ヘキキヒドローｌ
Ｅ−ピリド（４，３−１７１インドール ＣＭ。
−８１−
２，１，Ｐ・（０，００６０４モル）の３−（イソプロ
ピルアミノエチル）−８−メチル−６−フェニル−６，
７，８，９−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリドＣ４，８−ｇ
）インドールを、２８ｍ（０，３２７５モル）のトリフ
ルオロ酢酸中に、かきまぜなが湿気の不存在下に加え、
次いで１０ｙｄのテトラヒドロフラン中の１．７６ＩＩ
（０，０２４１モル）のトリメチルアミツボ２ンの溶液
をＯ℃〜＋２℃の温度において滴々加える。引き続いて
この混合物を０℃において１時間かきまぜ、次いで１０
ｇｍｇのテトラヒドロフラン中の１．７６ Ｉｉ（０，
０２４’１モル）のトリメチルアミノボラン溶液を再び
加え、引き続いてこの混合物を２５時間かきまぜる。こ
とで１５０−〇Ｈ１Ｏを反応混合物に加え、との混合物
をＮａＯＨでＰＨ１３とし、析出する油状生成物をＣ１
ｌ、Ｃ１，で抽出する。ＣＢ、Ｃ１，相をＨ，０で洗浄
し、Ｎａ、５０．で乾燥し、回転蒸発器で−８２− 溶媒を除去する。残留物をシリカゲル（Ｅ。
ピルアミノエチル）−８−メチル−６−フェニル−６，
７，８，９−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリドＣ４，８−ｇ
）インドールを、２８ｍ（０，３２７５モル）のトリフ
ルオロ酢酸中に、かきまぜなが湿気の不存在下に加え、
次いで１０ｙｄのテトラヒドロフラン中の１．７６ＩＩ
（０，０２４１モル）のトリメチルアミツボ２ンの溶液
をＯ℃〜＋２℃の温度において滴々加える。引き続いて
この混合物を０℃において１時間かきまぜ、次いで１０
ｇｍｇのテトラヒドロフラン中の１．７６ Ｉｉ（０，
０２４’１モル）のトリメチルアミノボラン溶液を再び
加え、引き続いてこの混合物を２５時間かきまぜる。こ
とで１５０−〇Ｈ１Ｏを反応混合物に加え、との混合物
をＮａＯＨでＰＨ１３とし、析出する油状生成物をＣ１
ｌ、Ｃ１，で抽出する。ＣＢ、Ｃ１，相をＨ，０で洗浄
し、Ｎａ、５０．で乾燥し、回転蒸発器で−８２− 溶媒を除去する。残留物をシリカゲル（Ｅ。
Ｍｇｒｃｋ、Ｄａｒｍａｔａｄｔから入手したシリカゲ
ル）のクロマトグラフィーにかける。
ル）のクロマトグラフィーにかける。
溶離剤：初めＣＢ富Ｃｌ ！／ＭｆＪ ＯＲ／Ｎ （Ｃ
，Ｈ，） 。
，Ｈ，） 。
（１５：４：０．２５）、次いでジエチルエーテル／Ｍ
ｅＯＥ／Ｎ （（’、Ｒ１）１ （１５： ３ ： ０
．２５ ）。
ｅＯＥ／Ｎ （（’、Ｒ１）１ （１５： ３ ： ０
．２５ ）。
収量：１．３．９の無色のシロップ状物質（６１，５％
）。
）。
塩酸塩の製造
実施例７におけるようにして、塩酸塩を得た。
融点（Ｍａｔｔｌｇｒ ＦＰ ６１）：２２３℃。
実施例 ９
３．７−シメチルー９−フェニル−１，２，３゜４．６
，７，８．９−オクタヒドロ−５Ｒ−、ジピ０．１５−
のＩＭ ＥＣＩ （０，０００１５モル）を０．８＃）
（０，００２５モル）の３−（メチルアミノエチル）−
８−メチル−６−フェニル−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−ＩＢ−ピリド〔４，３−ｙ〕インドール、０．２
１１ｍ（０，００２８モル）の４０％強度のホルマリン
溶液および１．５ｄの０．１＃ ｌｌＣｌ （０，００
０１５モル）へ加え、次いで混合物を室温において２時
間かきまぜる。形成する結晶質物質を２−のエチルアル
コールで溶解し、この溶液を一夜放置する。溶媒を回転
蒸発器で除去し、水性ＫｎＣＯａ溶液を残留物へ加え、
水相をａｉｉ、ｃｔ、で抽出する。ＣＭ、Ｃ１，相をＮ
α、ＳＯ，で乾燥し、溶媒を回転蒸発器で除去する。残
留物をシリカゲル（Ｅ、Ｍｅｒａｋ。
，７，８．９−オクタヒドロ−５Ｒ−、ジピ０．１５−
のＩＭ ＥＣＩ （０，０００１５モル）を０．８＃）
（０，００２５モル）の３−（メチルアミノエチル）−
８−メチル−６−フェニル−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−ＩＢ−ピリド〔４，３−ｙ〕インドール、０．２
１１ｍ（０，００２８モル）の４０％強度のホルマリン
溶液および１．５ｄの０．１＃ ｌｌＣｌ （０，００
０１５モル）へ加え、次いで混合物を室温において２時
間かきまぜる。形成する結晶質物質を２−のエチルアル
コールで溶解し、この溶液を一夜放置する。溶媒を回転
蒸発器で除去し、水性ＫｎＣＯａ溶液を残留物へ加え、
水相をａｉｉ、ｃｔ、で抽出する。ＣＭ、Ｃ１，相をＮ
α、ＳＯ，で乾燥し、溶媒を回転蒸発器で除去する。残
留物をシリカゲル（Ｅ、Ｍｅｒａｋ。
Ｄａｒｍａｔａｄｔから入手したシリカゲル６０）のカ
ラムクロマドグ２フイーに付し、酢酸エチル／ＮｅＯＨ
／Ｎ（Ｃ，＃、）、（９： ３Ｌ５ ： ０．２５ ）
で溶離する。
ラムクロマドグ２フイーに付し、酢酸エチル／ＮｅＯＨ
／Ｎ（Ｃ，＃、）、（９： ３Ｌ５ ： ０．２５ ）
で溶離する。
収量：ｏ、ｅ＃（７３％）。
塩酸塩の製造
ＣＢ。
塩基の塩酸塩を、実施例７におけるようにして得喪。
実施例 １Ｏ
Ｑ−（Ｎ−ピペリジノ）−３−エチレンジオキシ−６−
フ干ニル−８−メチル−６，７，８，９−−８５− テトラヒドロ−３Ｂ−ピリド（４，３−ｇ：ｌインドー
ル ■ ＣＭ。
フ干ニル−８−メチル−６，７，８，９−−８５− テトラヒドロ−３Ｂ−ピリド（４，３−ｇ：ｌインドー
ル ■ ＣＭ。
＆１，９（０，００８７９モル）の２−チオノ−３−エ
チレンジオキシー６−フェニル−８−メチル−２，８，
６，’１，８．９−へキサヒドロ−１Ｂ−ビリド（４、
Ｂ−ｙ〕インドールを、４２５−（０，４２９モル）の
ピペリジン中にかきまぜ表がら加え、この混合物を１１
０℃に１時間湿気の不存在下にかつ窃素でフラッシング
し表から加温する。過剰のピリジンを回転蒸発器で蒸発
させ、残留物をＣＭＩＣ１ｌ中に溶かし、ＣＢ奪ｃｔ、
相を−８６− Ｈ，０で３回抽出する。有機相をＮα、ＳＯ，で乾燥し
、溶媒を回転蒸発器で除去する。残留物を酸化アルミニ
ウム（Ｍａｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔか゛らの酸化ア
ルミニウム９０）のクロマトグラフィーにかけ、塩化メ
チレン／メタノール（２０：Ｏ，ＯＳ ）混合物で溶離
する。この物質を水流ポンプの減圧下に乾燥する。
チレンジオキシー６−フェニル−８−メチル−２，８，
６，’１，８．９−へキサヒドロ−１Ｂ−ビリド（４、
Ｂ−ｙ〕インドールを、４２５−（０，４２９モル）の
ピペリジン中にかきまぜ表がら加え、この混合物を１１
０℃に１時間湿気の不存在下にかつ窃素でフラッシング
し表から加温する。過剰のピリジンを回転蒸発器で蒸発
させ、残留物をＣＭＩＣ１ｌ中に溶かし、ＣＢ奪ｃｔ、
相を−８６− Ｈ，０で３回抽出する。有機相をＮα、ＳＯ，で乾燥し
、溶媒を回転蒸発器で除去する。残留物を酸化アルミニ
ウム（Ｍａｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔか゛らの酸化ア
ルミニウム９０）のクロマトグラフィーにかけ、塩化メ
チレン／メタノール（２０：Ｏ，ＯＳ ）混合物で溶離
する。この物質を水流ポンプの減圧下に乾燥する。
収量：１．１１１（２４，５％）Ｉ融点（ｒｒｔｃｒｏ
−Ｋｏｆｌａｒ ） ： ２１５’−２１６℃。
−Ｋｏｆｌａｒ ） ： ２１５’−２１６℃。
実施例１０と同様にして、次の化合物を得た：２−ブチ
ルイミノー３−エチレジオキシ−６−７工二ルー８−メ
チル−２，３，６，７，８，９−へキサヒドロ−ＩＨ−
ピリド［４ｒ ３− ｒｔ ）インドール ＣＭ。
ルイミノー３−エチレジオキシ−６−７工二ルー８−メ
チル−２，３，６，７，８，９−へキサヒドロ−ＩＨ−
ピリド［４ｒ ３− ｒｔ ）インドール ＣＭ。
この粗生成物をシリカゲル（Ｅ、Ｍｅｒｃｋ。
Ｄａｒｍａｔａｄｔ ｉｈら入手したシリカゲル６０）
のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびメタノ
ール（９：１）混合物で溶離する。乙の純粋な物質をｐ
、ｏｓ によシロ０℃において水流ポンプの減圧下に乾
燥する。
のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよびメタノ
ール（９：１）混合物で溶離する。乙の純粋な物質をｐ
、ｏｓ によシロ０℃において水流ポンプの減圧下に乾
燥する。
収率：理論値の４９％冨融点（Ｍ−デａｋ Ｆｐ６１）
：８７．３℃。
：８７．３℃。
出発物質の製造：
２−チオノ−３−エチレンジオキシ−６−フェニル−８
−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１
Ｂ−ピリド［４，ｓ−ｇ］インドール ＣＨ。
−メチル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１
Ｂ−ピリド［４，ｓ−ｇ］インドール ＣＨ。
１０ｍの無水トルエン中の１．６８ Ｎ （０，００５
モル）の２−オキソ−３−エチレンジオキシ−６−フェ
ニル−８−メチル−２，３，６，７，８゜９−ヘキサヒ
ドロ−ＩＢ−ピリドＣ４、ｓ−ｙ’３インドールおよび
ｔｏ＃（０，００１！５モル）のロウエツソン（Ｌａｗ
ａａａｏｎ）試薬の懸濁液を、還流温度において１時間
湿気の不存在下にかきまぜながら加熱する。次いでとの
反□紅混合物から溶媒を回転蒸発器で分離し、残留物を
シリカゲル（Ｅ。
モル）の２−オキソ−３−エチレンジオキシ−６−フェ
ニル−８−メチル−２，３，６，７，８゜９−ヘキサヒ
ドロ−ＩＢ−ピリドＣ４、ｓ−ｙ’３インドールおよび
ｔｏ＃（０，００１！５モル）のロウエツソン（Ｌａｗ
ａａａｏｎ）試薬の懸濁液を、還流温度において１時間
湿気の不存在下にかきまぜながら加熱する。次いでとの
反□紅混合物から溶媒を回転蒸発器で分離し、残留物を
シリカゲル（Ｅ。
−８９−
Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｘｔａｄｔから入手したシリカゲ
ル６０）のクロマトグラフィーに付し、ＣＭ、Ｃｌ。
ル６０）のクロマトグラフィーに付し、ＣＭ、Ｃｌ。
およびＭｇＯＨ（ｇｏ：ｔ）混合物で溶離する。
この物質をＰ＊ＯＢで水流ポンプの減圧下に乾燥する。
収量：ｏ、５ｓＪｉｌ（４９％）。
２−オキソ−３−エチレンジオキシ−６−フエニ／Ｉ／
−８−メチル−２，８，６，？、８．９−ヘキサヒドロ
ーＩＢ−ピリド［：４．３−ｇ］インドール ＣＨｌ １００−のジクロロエタンを２０．６．９ （０，０６
−９０− ２４モル）の８−メチル−６−フェニル−６，７，８，
９−テトラヒドロ−ＩＲ−ピリド〔４，３−水和物に、
かきまぜながら加え、この混合物を３．５時間水分離器
を使用して加熱する。反応混合物に氷を加え、この混合
物を水性ＫＥＣＯ，溶液でｐＨ６，８にする。この混合
物をＣＭ、ＣＩ、で抽出し、（：’Ｅ、Ｃ１ｔ相をＥ、
Ｏで洗浄し、Ｈａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を回転蒸発器
で除去する。
−８−メチル−２，８，６，？、８．９−ヘキサヒドロ
ーＩＢ−ピリド［：４．３−ｇ］インドール ＣＨｌ １００−のジクロロエタンを２０．６．９ （０，０６
−９０− ２４モル）の８−メチル−６−フェニル−６，７，８，
９−テトラヒドロ−ＩＲ−ピリド〔４，３−水和物に、
かきまぜながら加え、この混合物を３．５時間水分離器
を使用して加熱する。反応混合物に氷を加え、この混合
物を水性ＫＥＣＯ，溶液でｐＨ６，８にする。この混合
物をＣＭ、ＣＩ、で抽出し、（：’Ｅ、Ｃ１ｔ相をＥ、
Ｏで洗浄し、Ｈａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を回転蒸発器
で除去する。
残留物をＡｌｔＯａ 、（Ｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｓｔ
ａｄｔから入手した酸化アルミニウム）のクロマトグラ
フィーに付し１、酢酸エチルおよびＭｅＯＨ（２０：０
．２）混合物で溶離する。酢酸エチル／石油エーテルで
粉砕後、この物質は結晶化する。
ａｄｔから入手した酸化アルミニウム）のクロマトグラ
フィーに付し１、酢酸エチルおよびＭｅＯＨ（２０：０
．２）混合物で溶離する。酢酸エチル／石油エーテルで
粉砕後、この物質は結晶化する。
それをｐｒｏｓで８０℃において減圧乾燥する。
収量：１１ｓ、９（ｓ９．ｓ％）Ｉ
融点（Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ ６１ ）： ２２１．２
℃。
℃。
特許出願人 トロボンベルヶ・ゲゼルシャフト・ミツト
・ベシュレンクテル・ハフラング・クントーカンパニー
・コマンジットψ ゲゼルシャフト
・ベシュレンクテル・ハフラング・クントーカンパニー
・コマンジットψ ゲゼルシャフト
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、 Ｒ１は水素またはＣ，−Ｃ，−アルキルを置換されてい
てもよく、 Ｒ，およびＲ・はＨ′ｔ−表わすか、あるいは結合を形
成し、あるいは １− Ｒ８およびＲ２は一緒になって０．−〇−ＣＢ、 −Ｃ
Ｍ、−０−または−５−ＣＢ、−ＣＨ，−５−を表わし
、 Ｒ１およびＲ６はＯを表わし、あるいはＲ１およびＲ４
はＮ含有６員環の構成員であり１そして Ｒ１およびＲ９はＨまたはｃ、 −ｃ、−アルキルを表
わし、あるいは、Ｎ原子と一緒からなる系列からのそれ
以上の異種原子を含有してもよく、 Ｒ１はＥ、Ｃ，−Ｃ４−アルキルまたは基 ２ − Ｒ１およびＲ１は結合を形成し、そしてＲＩｏおよびＲ
ＩＩはｃ、 −Ｃ４−アルキルを表わし、あるいはＮ含
有５員または６員の環の構成員であシ、 Ｒ６はＨまたはＣ，−Ｃ，−アルキルを表わし、そして Ｒ？はハロゲン、とくｙｃＦ、Ｃ１またはＢｙを表わす
、 のピリドインドール類およびそれらの酸付加塩類、ラセ
ミ体混合物および個々の対掌体。 ２ Ｒ３がＨまたはｃ、 −ｃ、−アルキルを表置換さ
れていてもよく、 Ｒ６およびＲ６は互いに独立にＨまたはＣ１−０４−ア
ルキルを表わすか、あるいはＮ原子と一緒になってピペ
リジン、ピロリジン、モルホリンまたはピペラジン環を
形成し、 Ｒ４およびＲ１がＨを表わし、 Ｒ３およびＲ１がＨを表わすか、あるいは結合を形成し
、 Ｒ６がＣＨＩ、を表わし、そして Ｒ１がＨまたはＦを表わす、 特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそれらの酸付
加塩類、ラセミ体混合物および個々の対掌体。 ３、Ｒｏ、Ｒ４およびＲ６がＨを表わし、Ｒ１およびＲ
１がＨを表わすか、あるいは結合を形成し、 Ｒ６はＣＥ、色表わし、そして Ｒ７がＦを表わす、 特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそれらの酸付
加塩類、ラセミ体混合物および個々の対掌体。 本 病気を防除するときに使用するための特許請求の範
囲第１項記載の一般式璽の化合物。 ５、特許請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物の少
なくとも１種を含有する薬物。 ６、病気の防除における特許請求の範囲第１項記載の一
般式１の化合物の使用。 ７、中枢神経系に影響を及ばずだめの特許請求の範囲第
１項記載の一般式Ｉの化合物の使用。 ８、不安解消剤、ヌートロピック剤または、好ましくは
抗曹剤としての特許請求の範囲第１項記載の一般式■の
化合物の使用。 ９、 α） 一般式璽 ６ ５一 式中、 Ｒ６およびＲ７は特許請求の範囲第１〜３か、あるいは ｂ） 成層 ６ 式中、 Ｒ６およびＲ１は特許請求の範囲第１〜３項に記載の意
味を有する、 の化合物を、脱水剤の存在下に環化し、そしてα）また
はｂ）に従って得られたイサンチンを次いで段階的に還
元する、 ６− ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の一般式■
の化合物の製造方法。 １０、一般式ｌ ６ 式中、 Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ，−アルキルを表わし、そし
て Ｒ１は水素またはハロゲン、とくにＦＸＣｌまたはＢｒ
を表わす、 の化合物。 １１、式璽 ６ 式中、 五−は水素ｔたはＣＩ −０４−アルキルを表わし、そ
して Ｒ１は水素またはハロゲン、とくにＦ、 ＣＩまたはＢ
ｒを表わす、 の化合物。
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