JPS6087293A - Manufacture of phosphinic acid intermediate - Google Patents

Manufacture of phosphinic acid intermediate

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JPS6087293A
JPS6087293A JP59195642A JP19564284A JPS6087293A JP S6087293 A JPS6087293 A JP S6087293A JP 59195642 A JP59195642 A JP 59195642A JP 19564284 A JP19564284 A JP 19564284A JP S6087293 A JPS6087293 A JP S6087293A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はホスフィン酸中間体の製造法、更に詳しくは、
例えばＵＳ特許第４１６８２６７および４３３７２０１
号に記載のホスフィン酸アンジオテンシン変換酵素抑制
剤の製造に有用な中間体の製造法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of Industrial Application The present invention relates to a method for producing phosphinic acid intermediates, more specifically,
For example US Patent Nos. 4168267 and 4337201
The present invention relates to a method for producing an intermediate useful for producing the phosphinic acid-angiotensin converting enzyme inhibitor described in the above issue.

発明の構成と効果 本発明によって得られる中間体は下記式〔■〕で示され
る。Structure and Effects of the Invention The intermediate obtained by the present invention is represented by the following formula [■].

（式中、ｋはＩ−Ｉまたは低級アルキル、Ｒ１は低級ア
ルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル
またはシクロアルキルアルキル、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
は同一もしくは異なってそれぞれ独立してＨ１低級アル
キルまたはアリール、およびＺは低級アルキル、−００
２に５（Ｒ５は１１または低級アルキシ）、−Ｃ−に６
（Ｒ６はＨ１低級アルキル、アリールまたはアリールア
ルキル）、−ＣＮまたはってＨ１低級アルキル、アリー
ル、アリール−低級アルキル、シクロアルキルまたはシ
クロアルキルアルキルで、且つに７とＲ８の少なくとも
一方は複素環はカルボキシル基（−Ｃｏ２Ｒ５）を含有
しあるいは含有しなくてよく、また５もしくは６員窒−
ル環と合しインドールまたはテトラヒドロイソキノリン
系、例えば （ｎ′は０または１） を形成し、あるいは形成しな（てよい）である〕上記式
〔■〕のホスフィン酸中間体を製造する本発明の方法は
、式： ％式％ 〔式中、Ｒは■１または低級アルキル、およびＲ１は低
級アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアル
キルまたはシクロアルキルアルキルである。〕 の亜ホスホン酸またはそのエステルを、式：〔式中　Ｒ
２，１＜、３およびＲ４は同一もしくは異なってそれぞ
れＨ１低級アルキルまたはアリール、およびＺは低級ア
ルキル、−ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５はＨまたキル、アリールま
たはアリールアルキル）　、−ＣＮまたは て水素、低級アルキル、アリール、アリール−低級アル
キル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルで
、且つ１と郁の少なくとも一方は水素以外、またはＲ７
および郁は窒素原子と結合して５．６もしくは７員複素
環（−０）を形成し、鎖環はカルボキシル基（−ＣＯ２
Ｒ５）を含有しあるいは含有しな（てよくまた５もしく
は６員Ｎ含有環は縮合アリール環（例えばフェニル環）
を含有（なお、かかる縮合系の例は上記の通り）しある
いは含有しなくてよい）である〕 の共役化合物と、シリル化剤および不活性有機溶媒の存
在下で反応させてホスフィン酸中間体ＣＩ）を形成する
工程を包含し、該中間体を反応混合物から分離し、例え
ばＵ、Ｓ、特許第４１６８２６７および４３３７２０１
号に記載のホスフィン酸アンジオテンシン変換酵素抑制
剤の製造に用いることができる。(wherein k is I-I or lower alkyl, R1 is lower alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, R2, R3 and R4
are the same or different and are each independently H1 lower alkyl or aryl, and Z is lower alkyl, -00
2 to 5 (R5 is 11 or lower alkoxy), -C- to 6
(R6 is H1 lower alkyl, aryl or arylalkyl), -CN or H1 is lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, and at least one of 7 and R8 is a heterocycle carboxyl It may or may not contain a group (-Co2R5), and may contain a 5- or 6-membered nitrogen group (-Co2R5).
The present invention produces a phosphinic acid intermediate of the above formula [■] which may or may not be formed with an indole or tetrahydroisoquinoline system, for example (n' is 0 or 1). The method is performed using the formula: % Formula % [wherein R is 1 or lower alkyl, and R1 is lower alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl. ] Phosphonous acid or its ester of the formula: [wherein R
2,1<, 3 and R4 are the same or different and each is H1 lower alkyl or aryl, and Z is lower alkyl, -CO2R5 (R5 is H or kyl, aryl or arylalkyl), -CN or hydrogen, lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl, and at least one of 1 and I is other than hydrogen, or R7
and Iku combine with the nitrogen atom to form a 5.6- or 7-membered heterocycle (-0), and the chain ring is a carboxyl group (-CO2
The 5- or 6-membered N-containing ring may be a fused aryl ring (e.g. a phenyl ring)
(examples of such condensed systems may or may not be contained)] in the presence of a silylating agent and an inert organic solvent to form a phosphinic acid intermediate. CI) and separating said intermediate from the reaction mixture, e.g.
It can be used in the production of the phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitor described in No.

本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の一部とし
て用いる語句「アリール」とは、フェニルまたは置換フ
ェニル（置換基としてハロゲン、アルキル、アルコキシ
、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルカノイル、ニトロ、
アミン、ジアルキルアミノまたはトリフルオロメチル）
を指称する。The term "aryl," as used herein by itself or as part of a larger group, means phenyl or substituted phenyl (as substituents halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, hydroxy, alkanoyl, nitro,
amine, dialkylamino or trifluoromethyl)
point to.

フェニルおよびモノ置換フェニルカ好マシ＜、フェニル
が最も好ましい。Phenyl and monosubstituted phenyl compounds are most preferred, with phenyl being most preferred.

本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の一部とし
て用いる語句「アルキル」または「低級アルキル」とは
、炭素数１−１０の基を指称する。The term "alkyl" or "lower alkyl," as used herein by itself or as part of a larger group, refers to groups having 1 to 10 carbon atoms.

炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferred.

本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の一部とし
て用いる語句「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の
基を指称する。The term "cycloalkyl," as used herein by itself or as part of a larger group, refers to groups having from 3 to 7 carbon atoms.

本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の一部とし
て用いる語句「アルコキシ」または「アルキルチオ」と
は、炭素数１〜８の基を指称する。The terms "alkoxy" or "alkylthio," as used herein by themselves or as part of a larger group, refer to groups having from 1 to 8 carbon atoms.

炭素数１〜３のアルコキシまたはアルキルチオ基が好ま
しい。An alkoxy or alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms is preferred.

本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の一部とし
て用いる語句「アリールアルキル」または［シクロアル
キルアルキル］とは、アリールまたはシクロアルキル置
換基を有する上述のアルキル基を指称する。The term "arylalkyl" or [cycloalkylalkyl], by itself or as part of a larger group, throughout this specification refers to an alkyl group as described above having an aryl or cycloalkyl substituent.

本明細書を通じそれ自体またはより大なる基の二部とし
て用いる語句［アルカノイル］とは、上述のアルキル基
がカルボニル基　１１　に結合（−Ｃ−） したものを指称する。The term [alkanoyl], used by itself or as the second part of a larger group throughout this specification, refers to an alkyl group as described above attached (-C-) to a carbonyl group 11 .

本発明方法を実施して式ＣＩ）の化合物を製造するに際
し、出発物質の亜ホスホン酸またはそのエステルＣＩＤ
をシリル化剤の存在下、約り℃〜環流温度（約１２０℃
）、好ましくは約ｌＯ〜５０℃の範囲内の温度で共役化
合物と反応させる。反応は、不活性有機溶媒（例えばク
ロロホルム、アセトニトリル、ジクロロメタン、エチル
エーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン）の存
在下、および必要に応じて有機塩基（例えばトリエチル
アミン、ピリジンまたはＮ、Ｎ−ジメチルアミン）の存
在下約２〜ＩＯ時間、好ましくは約５〜８時間で行う。In carrying out the process of the invention to prepare compounds of formula CI), the starting material phosphonic acid or its ester CID
in the presence of a silylating agent, from approximately 120°C to reflux temperature (approximately 120°C
), preferably at a temperature within the range of about 1O to 50<0>C with the conjugated compound. The reaction is carried out in the presence of an inert organic solvent (e.g. chloroform, acetonitrile, dichloromethane, ethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane) and optionally an organic base (e.g. triethylamine, pyridine or N,N-dimethylamine). It is carried out for 2 to IO hours, preferably about 5 to 8 hours.

本発明の実施に際し出発物質として用いる亜ホスホン酸
またはそのエステル［Ｉｒ）の具体例とじてか包含され
るが、これらに限定されるものでない。Specific examples of phosphorous acid or its ester [Ir] used as a starting material in the practice of the present invention are included, but not limited thereto.

１ Ｈ Ｌい。1 H L.

本発明の実施に際し用いる共役化合物Ｃｍ）の具体例と
しては、 ■ Ｈ２Ｃ＝ＣＣＮ、　Ｈ（Ｃ６Ｈｓ）Ｃ＝ＣＨＣＯＯＨ，
ＣＨ２＝ＣＨＣ０２Ｈ。Specific examples of the conjugated compounds Cm) used in carrying out the present invention include: (1) H2C=CCN, H(C6Hs)C=CHCOOH,
CH2=CHC02H.

ＣＨ２−ＣＨＣ００ＣＨ３、Ｈ（Ｃ６Ｈ５−ＣＩ（２）
ＣＣＣＨＣ６Ｈ５，００ ＣＨ３（Ｃ２Ｈ５）Ｃ−ＣＨＣＣＨ３、Ｃ６Ｈ５（ＣＨ
３）Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）ＣＩ（、１１ ＣＨ２−ＣＣＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｈ（Ｃ６Ｈ５）ｃ＝ｃＨ
ｃＮ１ＯＯＨ 限定されるものでない。Ｈ２Ｃ−ＣＨＣＮが好ましい。CH2-CHC00CH3,H(C6H5-CI(2)
CCCHC6H5,00 CH3(C2H5)C-CHCCH3,C6H5(CH
3) C-C(CH3)CI(, 11 CH2-CCCH2C6H5, H(C6H5)c=cH
cN1OOH Not limited. H2C-CHCN is preferred.

本発明方法の実施に際し、使用に好適なシリル化剤の具
体例としては、トリメチルシリルクロリドおよびトリエ
チルアミン、モノシリルアセトアミド、ビスシリルアセ
トアミド、モノシリルトリフルオロアセトアミドおよび
ビスシリルトリフルオロアセトアミドが包含されるが、
これらに限定されるものでない。Specific examples of silylating agents suitable for use in practicing the method of the present invention include trimethylsilyl chloride and triethylamine, monosilylacetamide, bissilylacetamide, monosilyltrifluoroacetamide and bissilyltrifluoroacetamide.
It is not limited to these.

上述の本発明方法の実施に際し、共役化合物〔■〕およ
びシリル化剤に対する亜ホスホン酸またはそのエステル
ＣＩＩ）の使用量は、出発亜ホスポン酸またはそのエス
テル［ＩＩ）中のＲ置換基と共役化合物（［中のＺ置換
基に依存する。即ち、Ｒが低である場合、亜ホスホン酸
またはそのエステル〔■〕と共役化合物〔■〕とのモル
比を約０．５：１〜１０：１の範囲内で設定し、また亜
ホスホン酸またはそのエステルＣＩＤとシリル化剤との
モル比を約０．５：１〜ｌ：１０の範囲内で設定する。When carrying out the method of the present invention described above, the amount of phosphorous acid or its ester CII) to be used relative to the conjugated compound [■] and the silylating agent is determined based on the R substituent in the starting phosphorous acid or its ester [II) and the conjugated compound. (Depending on the Z substituent in The molar ratio of phosphonic acid or its ester CID to the silylating agent is set within the range of about 0.5:1 to 1:10.

亜ホスホン酸またはそのエステルＣＩＯのｋがＨで、共
役化合物Ｃ１１ｒ）のＺが低級アルキル、−Ｃ０２に５
のエステルＣＩＩ’ｌｌと共役化合物〔■〕とのモル比
を約０．５：１〜１０：ｌの範囲内で設定し、また亜ホ
スホン酸またはそのエステル［ＩＤとシリル化剤とのモ
ル比を約０．２：１〜１：１０の範囲内で設定する。k of phosphonic acid or its ester CIO is H, Z of the conjugated compound C11r) is lower alkyl, -C02 is 5
The molar ratio of the ester CII'll and the conjugated compound [■] is set within the range of about 0.5:1 to 10:1, and the molar ratio of the phosphorous acid or its ester [ID and the silylating agent] is set within the range of about 0.5:1 to 10:1. is set within the range of approximately 0.2:1 to 1:10.

亜ホスホン酸出発物質を用いる、即ち式ＣＩＩ）中のｋ
がＨで、共役化合物ＣＩＤ中のＺが−Ｃ０２Ｈま酸〔■
〕と共役化合物ＣＩ［）とのモル比を約０．５：１〜１
０：１の範囲内で設定し１亜ホスホン酸［ＩＤとシリル
化剤とのモル比を約０．１：１〜ｌ：１５の範囲内で設
定する。Using a phosphonous acid starting material, i.e. k in formula CII)
is H, and Z in the conjugated compound CID is -C02H acid [■
] and the conjugated compound CI[) in a molar ratio of about 0.5:1 to 1.
The molar ratio of phosphorous acid [ID and silylating agent is set within the range of about 0.1:1 to 1:15.

式Ｃｍ）の亜ホスホン酸エステル（即ち、ｋがアルキル
）を用い、使用する共役化合物が酸、即ち式〔■〕中の
Ｚが−ＣＯ２Ｉ−■またはチル〔■〕と共役化合物との
モル比を約０．５：１〜１０：１の範囲内で設定し、亜
ホスホン酸エステル［ＴＤとシリル化剤とのモル比を約
０．１：１〜１：１５の範囲内で設定する。Using a phosphonite ester of formula Cm) (i.e., k is alkyl), the conjugated compound used is an acid, that is, Z in formula [■] is -CO2I-■ or thyl [■] and the molar ratio of the conjugated compound is set within a range of about 0.5:1 to 10:1, and the molar ratio of phosphonite [TD to silylating agent is set within a range of about 0.1:1 to 1:15.

式〔■〕の亜ホスホン酸エステル（即ち、ｋがアルキル
）を用い、使用する共役化合物が酸、即ち式［］ＩＩＥ
中のＺが−Ｃ０２Ｈまたはステル〔■〕と共役化合物と
のモル比を約０．５：１〜１０：１の範囲内で設定し、
亜ホスホン酸エステル［ＴＩ）とシリル化剤とのモル比
を約０．２：１〜１：１０の範囲内で設定する。A phosphonite of formula [■] (i.e., k is alkyl) is used, and the conjugate compound used is an acid, i.e., formula []IIE
The molar ratio of Z in -C02H or ster [■] and the conjugated compound is set within the range of about 0.5:1 to 10:1,
The molar ratio of phosphonite [TI] to silylating agent is set within the range of about 0.2:1 to 1:10.

ホスフィン酸中間体〔■〕をエステルの形状で得る場合
、かかるエステルを通常の方法で例えば該エステルを水
酸化ナトリウムと反応させ、遊離酸に変換することがで
きる。When the phosphinic acid intermediate [■] is obtained in the form of an ester, such an ester can be converted into the free acid in a conventional manner, for example by reacting the ester with sodium hydroxide.

Ｋが低級アルキルである式〔ＩＤのエステルは、ｋがＨ
であるカルボン酸化合物から通常のエステル化法で、例
えばジアゾメタンによるエステル化または沃化メチル（
または他のアルキルハライド）および塩基（例えばトリ
エチルアミン、炭酸カリウム等）との反応によって得る
ことができる。Esters of the formula [ID, where K is lower alkyl, k is H
from a carboxylic acid compound, such as esterification with diazomethane or methyl iodide (
or other alkyl halides) and a base (eg triethylamine, potassium carbonate, etc.).

次に挙げる実施例は本発明の好ましい具体例である。他
に特別指示がなければ、温度単位は℃で表示する。The following examples are preferred embodiments of the invention. Unless otherwise specified, temperature units are expressed in °C.

実施例１ ３−〔ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ル〕プロピオニトリルの製造ニークロロホルム（１５ｍ
／）中の４−フェニルブチル亜ホスホン酸（０，４４９
１０，００２２モル）の溶液に、トリエチルアミン（０
，６８ｍ／）、）リメチルシリルクロリド（０，６１ｍ
／）およびアクリロニトリル（０，１７ｍ／）を加え、
反応混合物を室温で１８時間攪拌する。混合物を粉砕木
（１５Ｆ）を含む１０−の１０％ＨＣ／に注ぐ。これを
分液漏斗にて振盪し、クロロホルム層を蒸発し、水性層
をクロロホルム２０−で１回抽出する。集めた有機相を
水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、有機溶媒を
回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐ）にて除去し、標記化合物
を高結晶固体で得る（収率９９％）。Example 1 Preparation of 3-[hydroxy-(4-phenylbutyl)phosphinyl]propionitrile Nichloroform (15 m
/) in 4-phenylbutylphosphonic acid (0,449
10,0022 mol) of triethylamine (0
,68m/),)limethylsilyl chloride (0,61m
/) and acrylonitrile (0,17m/) were added,
The reaction mixture is stirred at room temperature for 18 hours. Pour the mixture into 10-10% HC/ containing ground wood (15F). This is shaken in a separatory funnel, the chloroform layer is evaporated, and the aqueous layer is extracted once with 20-chloroform. The combined organic phases are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the organic solvent is removed on a rotavap to give the title compound as a highly crystalline solid (99% yield).

実施例２ ３−〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル
〕プロピオン酸の製造ニー アクリロニトリルの代わりにアクリル酸を用いる以外は
、実施例１と同様にして標記化合物を得る。Example 2 Preparation of 3-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphinyl]propionic acid The title compound is obtained in the same manner as in Example 1, except that acrylic acid is used in place of neacrylonitrile.

実施例３ ３−〔ヒドロキシ（フェニル）ホスフィニル〕−３−フ
ェニルプロピオン酸メチルエステルの製造ニー ４−フェニルブチル亜ホスホン酸の代わりにフエニル亜
ホスホン酸を用い、アクリロニトリルの代わりにメチル
シンナメートを用いる以外は、実施例１と同様にして標
記化合物を得る。Example 3 Preparation of 3-[hydroxy(phenyl)phosphinyl]-3-phenylpropionic acid methyl ester except using phenylphosphonic acid instead of 4-phenylbutylphosphonic acid and methyl cinnamate instead of acrylonitrile. The title compound is obtained in the same manner as in Example 1.

実施例４ ３−（エトキシホスフィニルプロピル）−３−フェニル
−２−メチル−プロピオン酸の製造ニー４−フェニルブ
チル亜ホスホン酸の代わりにプロピル亜ホスホン酸エチ
ルエステルを用い、アクリロニトリルの代わりに２−メ
チル−３−フェニルアクリル酸を用いる以外は、実施例
１と同様にして標記化合物を得る。Example 4 Preparation of 3-(Ethoxyphosphinylpropyl)-3-phenyl-2-methyl-propionic acid Using propylphosphonite ethyl ester instead of 4-phenylbutylphosphonite and 2 instead of acrylonitrile. The title compound is obtained in the same manner as in Example 1, except that -methyl-3-phenylacrylic acid is used.

実施例５ ３−〔エトキシ（シクロへキシルホスフィニル））−３
−メチル−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
の製造ニー ４−フェニルブチル亜ホスホン酸の代わりにシクロヘキ
シル亜ホスホン酸を用い、アクリロニトリルの代わりに
２−フェニル−３−メチル−アクリル酸メチルエステル
を用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得
る。Example 5 3-[ethoxy(cyclohexylphosphinyl))-3
-Production of methyl-2-phenyl-propionic acid methyl ester except using cyclohexylphosphonic acid instead of 4-phenylbutylphosphonic acid and 2-phenyl-3-methyl-acrylic acid methyl ester instead of acrylonitrile. The title compound is obtained in the same manner as in Example 1.

実施例６ ３−〔ヒドロキシ（シクロペンチル）ホスフィニル））
−３，３−ジエチルプロピオン酸メチルエステルの製造
ニー ４−フェニルブチル亜ホスホン酸の代わりにシクロペン
チル亜ホスホン酸を用い、アクリロニトリルの代わりに
３．３−ジエチル−アクリル酸メチルエステルを用いる
以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得る。Example 6 3-[Hydroxy(cyclopentyl)phosphinyl))
- Preparation of 3,3-diethylpropionic acid methyl ester. The procedure was carried out except that cyclopentylphosphonic acid was used in place of 4-phenylbutylphosphonic acid and 3,3-diethyl-acrylic acid methyl ester was used in place of acrylonitrile. Analogously to Example 1, the title compound is obtained.

実施例７ ３−〔ヒドロキシ（フェニルホスフィニル）〕−〕３−
メチループロピオン酸メチルエステの製造デ ４−フェニルブチル亜ホスホン酸の代わりにフェニル亜
ホスホン酸を用い、アクリロニトリルの代わりに３−メ
チル−アクリル酸メチルエステルを用いる以外は、実施
例１と同様にして標記化合物を得る。Example 7 3-[Hydroxy(phenylphosphinyl)]-]3-
Preparation of methyl-propionic acid methyl ester Deproduced in the same manner as in Example 1, except that phenylphosphonic acid was used in place of 4-phenylbutylphosphonic acid and 3-methyl-acrylic acid methyl ester was used in place of acrylonitrile. The title compound is obtained.

実施例８ ３−〔ヒドロキシ（ベンジル）ホスフィニル）〕プロピ
オン酸ベンジルエステルの製造ニー４−フェニルブチル
亜ホスホン酸の代わりにベンジル亜ホスホン酸を用い、
アクリロニトリルの代わりにアクリル酸ベンジルを用い
る以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得る。Example 8 Preparation of benzyl 3-[hydroxy(benzyl)phosphinyl)]propionic acid 4-phenylbutylphosphonic acid was replaced with benzylphosphonic acid,
The title compound is obtained in the same manner as in Example 1, except that benzyl acrylate is used instead of acrylonitrile.

実施例９ ３−〔ヒドロキシ（プロピルホスフィニル）〕−〕３．
３−ジメチルプロピオノニトリの製造ニー４−フェニル
ブチル亜ホスホン酸の代わりにプロピル亜ホスホン酸を
用い、アクリロニトリルの代わりに３．３−ジメチルア
クリロニトリルを用いる以外は、実施例１と同様にして
標記化合物を得る。Example 9 3-[Hydroxy(propylphosphinyl)]-]3.
Production of 3-dimethylpropiononitrile The title compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that propylphosphonic acid was used instead of 4-phenylbutylphosphonic acid and 3,3-dimethylacrylonitrile was used instead of acrylonitrile. get.

実施例１０ ３−〔メトキシ（ブチルホスフィニル）　）−３−エチ
ル−プロピオン酸ベンジルエステルの製造ニ　− ４−フェニルブチル亜ホスホン酸の代わりにブチル亜ホ
スホン酸メチルエステルを用い、アクリロニトリルの代
わりに３−エチル−アクリル酸ヘンシルエステルを用い
る以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得る。Example 10 Preparation of 3-[methoxy(butylphosphinyl))-3-ethyl-propionic acid benzyl ester] Using butylphosphonite methyl ester instead of 4-phenylbutylphosphonite and replacing acrylonitrile. The title compound is obtained in the same manner as in Example 1, except that 3-ethyl-acrylic acid hensyl ester is used.

実施例１１ ３−〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル
〕プロピオン酸Ｎ、Ｎ−ジメチルアミドの製造ニー アクリロニトリルの代わりにＮ、Ｎ−ジメチルアクリル
アミドを用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合
物を得る。Example 11 Production of 3-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphinyl]propionic acid N,N-dimethylamide The title compound was produced in the same manner as in Example 1, except that N,N-dimethylacrylamide was used in place of neacrylonitrile. get.

実施例１２ ３−〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル
〕プロピオニル−し一プロリン・メチルエステルの製造
ニー アクリロニトリルの代わりにＮ−アクリロイル−し−プ
ロリン・メチルエステルを用いる以外は、実施例１と同
様にして標記化合物を得る。Example 12 Production of 3-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphinyl]propionyl-proline methyl ester Same as Example 1 except that N-acryloyl-proline methyl ester is used in place of Ni-acrylonitrile. to obtain the title compound.

実施例１３ １−［３−［ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホス
フィニル〕プロピオニル〕インドリン−３−カルボン酸
の製造二一 アクリロニトリルの代わりに１−アクリロイルインドリ
ン−３−カルボン酸を用いる以外は、実。Example 13 Preparation of 1-[3-[hydroxy-(4-phenylbutyl)phosphinyl]propionyl]indoline-3-carboxylic acid .

施例１と同様にして標記化合物を得る。The title compound is obtained in the same manner as in Example 1.

実施例１４ ２−Ｃ３−Ｃヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホス
フィニル〕プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−１−カルボン酸の製造ニー アクリロニトリルの代わりに２−アクリロイル−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
を用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得
る。Example 14 Preparation of 2-C3-Chydroxy-(4-phenylbutyl)phosphinyl]propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid 2-acryloyl-1,2 in place of neacrylonitrile
The title compound is obtained in the same manner as in Example 1, except that ,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid is used.

実施例１５ ２−Ｃ３−Ｃヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホス
フィニル〕プロピオニル’：ｌ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリンの製造ニー １、２．３．４−テトラヒドロイソキノリンを用いる以
外は、実施例１と同様にして標記化合物を得る。Example 15 Preparation of 2-C3-Chydroxy-(4-phenylbutyl)phosphinyl]propionyl':l-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline except using 1,2.3.4-tetrahydroisoquinoline , the title compound is obtained in the same manner as in Example 1.

実施例１６ １−１：３−１：ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）
ホスフィニル〕プロピオニル〕インドリンの製造ニー アクリロニトリルの代わりに１−アクリロイルインドリ
ンを用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を
得る。Example 16 1-1:3-1:Hydroxy-(4-phenylbutyl)
Preparation of phosphinyl]propionyl]indoline The title compound is obtained in the same manner as in Example 1, except that 1-acryloylindoline is used in place of neacrylonitrile.

実施例１７ ２−［３−［ヒドロキシ−（４−フェニルブチル）ホス
フィニルクー３−メチルプロピオニル〕−１，２，３，
４−テトラヒトロインキノリン−１−カルボン酸の製造
ニー アクリロニトリルの代わりに２−クロトノイル−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
を用いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得
る。Example 17 2-[3-[hydroxy-(4-phenylbutyl)phosphinyl-3-methylpropionyl]-1,2,3,
Preparation of 4-tetrahytroinquinoline-1-carboxylic acid 2-crotonoyl-1,2 instead of neacrylonitrile
The title compound is obtained in the same manner as in Example 1, except that ,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid is used.

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代坦人弁理士青山　葆　外１名Patent applicant: E.R. Squibb & Sons, Inc., patent attorney Aoyama Hajime and 1 other person

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、式、Ｏ １ Ｒ１−Ｐ−）（ 「 ｋ 〔式中、ｋはＨまたは低級アルキル、およびＲ１は低級
アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキ
ルまたはシクロアルキルアルキルである〕 で示される亜ホスホン酸またはそのエステルを、式、 〔式中　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なって
それぞれ独立してＨ１低級アルキルまたはアリール、お
よび Ｚは低級アルキル、−ＣＯ２Ｒ５（Ｒ５はＨまたは１ 低級アルキル）、−Ｃ−Ｒ６（Ｒ６はＨ１低級アルキル
、アリールまたはアリールアルキル）、−ＣＮまたはＩ
（、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル
、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからな
る群から選ばれ、且つに７とに８の少なくとも一方はＨ
以外、またはに７およびに８はＮ原を形成し、該複素環
は７ＣＯＯＲ５基を含有しあるいは含有しなくてよく、
また５もしくは６員Ｎ含有環はアリール環に縮合しある
いは縮合しなくてよい）である〕 で示される共役化合物と、シリル化剤および不活性有機
溶媒の存在下で反応させて、式、ＯＲＨ 〔式中、Ｒ、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３，Ｒ４およびＺは前記と
同意義〕 で示されるホスフィン酸中間体を形成することを特徴と
するホスフィン酸中間体の製造法。 ２１反応を塩基の存在下で行う前記第１項記載の方法。 ３、塩基がトリエチルアミン、ピリジンまたはＮ。 Ｎ−ジメチルアミンである前記第２項記載の方法。 ４、不活性有機溶媒がクロロホルム、アセトニトリル、
ジクロロメタン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン
またはジオキサンである前記第１項記載の方法。 ５、シリル化剤がトリメチルシリルクロリドおよびトリ
エチルアミン、モノシリルアセトアミド、ビスシリルア
セトアミド１．モノシリルトリフルオロアセトアミドも
しくはビスシリルトリフルオロアセトアミドである前記
第１項記載の方法。 ６、シリル化剤がトリメチルシリルクロリドおよびトリ
エチルアミンである前記第１項記載の方法。 ７、亜ホスホン酸またはそのエステルにおけるｋが低級
アルキルで、共役化合物におけるＺがニス１項記載の方
法。 ８、亜ホスホン酸エステルを共役化合物とのモル比が約
０．５　：　１＝１０　：　１の範囲内で用い、且、つ
亜ホスホン酸エステルをシリル化剤とのモル比が約０．
５：１〜１：ｌＯの範囲内で用いる前記第７項記載の方
法。 ９、亜ホスホン酸またはそのエステルにおけるｋの方法
。 １０、亜ホスホン酸を共役化合物とのモル比が約０゜５
：１〜ｌ０＝１の範囲内で用い、且つ亜ホスホン酸をシ
リル化剤とのモル比が約０．２：１〜ｌ：１０の範囲内
で用いる前記第９項記載の方法。 １１、亜ホスホン酸またはそのエステルのｋが低級アル
キルで、共役化合物におけるＺが−ＣＯＯＨま１２、亜
ホスホン酸エステルを共役化合物とのモル比が約０．５
：１〜１０：１の範囲内で用い、且つ亜ホスホン酸エス
テルをシリル化剤とのモル比が約０．２：１〜１：ｌＯ
の範囲内で用いる前記第１１項記載の方法。 １３、亜ホスホン酸またはそのエステルにおけるｋがＨ
で、共役化合物におけるＺが−ＣＯＯＨまたは１４、亜
ホスホン酸を共役化合物とのモル比が約０゜５＝１〜１
０：１の範囲内で用い、且つ亜ホスホン酸をシリル化剤
とのモル比が約０．１：１〜ｌ：１５の範囲内で用いる
前記第１３項記載の方法。 １５、亜ホスホン酸またはそのエステルと共役化合物の
反応を、０〜１２０℃の範囲内の温度で行う膜化合物が
Ｈ２Ｃ−ＣＨＣＮで、シリル化剤が（ＣＨ３）３ＳｉＣ
／および（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ・である前記第１項記載の方
法。[Claims] 1, Formula, O 1 R1-P-) ( ``k [Formula, k is H or lower alkyl, and R1 is lower alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl] ] Phosphonous acid or its ester represented by the formula, [wherein R2, R3 and R4 are the same or different and each independently H1 lower alkyl or aryl, Z is lower alkyl, -CO2R5 (R5 is H or 1 lower alkyl), -C-R6 (R6 is H1 lower alkyl, aryl or arylalkyl), -CN or I
(, lower alkyl, aryl, aryl-lower alkyl, cycloalkyl, and cycloalkylalkyl, and at least one of 7 and 8 is H
or 7 and 8 form an N atom, and the heterocycle may or may not contain a 7COOR5 group,
In addition, the 5- or 6-membered N-containing ring may or may not be fused to the aryl ring)] in the presence of a silylating agent and an inert organic solvent. [In the formula, R, R1, R2, R3, R4 and Z have the same meanings as above] A method for producing a phosphinic acid intermediate, which comprises forming a phosphinic acid intermediate represented by the following formula. 21. The method according to item 1 above, wherein the reaction is carried out in the presence of a base. 3. The base is triethylamine, pyridine or N. The method according to item 2 above, wherein N-dimethylamine is used. 4. Inert organic solvent is chloroform, acetonitrile,
2. The method according to item 1, wherein dichloromethane, ethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane is used. 5. The silylating agent is trimethylsilyl chloride, triethylamine, monosilylacetamide, bissilylacetamide 1. The method according to item 1 above, wherein the monosilyl trifluoroacetamide or bissilyl trifluoroacetamide is used. 6. The method according to item 1 above, wherein the silylating agent is trimethylsilyl chloride and triethylamine. 7. The method according to item 1, wherein k in the phosphorous acid or its ester is lower alkyl, and Z in the conjugated compound is varnish. 8. The molar ratio of the phosphonite to the conjugate compound is within the range of about 0.5:1=10:1, and the molar ratio of the phosphonite to the silylating agent is about 0.5:1.
8. The method according to item 7, which is used within the range of 5:1 to 1:1O. 9. Method of k in phosphonic acid or its ester. 10. The molar ratio of phosphorous acid to the conjugated compound is approximately 0°5
10. The method of claim 9, wherein the molar ratio of phosphonous acid to the silylating agent is from about 0.2:1 to about 1:10. 11. K of the phosphonous acid or its ester is lower alkyl, Z in the conjugated compound is -COOH12, the molar ratio of the phosphonous acid ester to the conjugated compound is about 0.5
: 1 to 10:1, and the molar ratio of phosphonite to silylating agent is about 0.2:1 to 1:1O.
12. The method according to item 11, which is used within the scope of. 13. k in phosphonic acid or its ester is H
, Z in the conjugated compound is -COOH or 14, and the molar ratio of phosphorous acid to the conjugated compound is about 0°5 = 1 to 1.
14. The method of claim 13, wherein the molar ratio of the phosphonous acid to the silylating agent is within the range of about 0.1:1 to 1:15. 15. The membrane compound in which the reaction between phosphorous acid or its ester and the conjugate compound is carried out at a temperature within the range of 0 to 120°C is H2C-CHCN, and the silylation agent is (CH3)3SiC.
/ and (C2H5)3N. The method according to item 1 above.
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