JPS6089417A - エピニンあるいはその製薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物ならびに用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエピニレあるいはその製薬的に許容しうる塩を
含む充血性心不全治療用医薬組成物に関するものである
。

エピニレ（Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロキシフェネチ
ルアミン）は構造的にアドレナリンに関連したカテコラ
ミン槌物質で今世紀初頭より知られてν）る（パイマン
、ジャーナル　オブ　ケミカル　ソサイエテイ　９５，
１２６６　（１，９０９）、１．６１０）。

最初の薬理学的研究はバーガーおよびゾール（ジャーナ
ル　オブ　フィジオロジカリ−４１，（＋９１０）、１
９）までさかのぼり、彼等はエピニレの止血作用、脈管
収縮作用ならびに血圧増進作用につき報告している。

エピニレはシーニー　クリスモン、エムニレ　ティンタ
ー（ジャーナル　オブ　ファルマコロジー、６Ｇ、（１
９３９）、１４６等）によりアドレナリン（約１０倍有
効）より効力は劣るが血圧増進剤として有用であると報
じられ、同じような効果がエー工１１　ヒョルｈ　（ジ
ャーナル　オブ　ファルマコロジカル　エクスペリメン
タル　テラピー　５０゜（１９３３）、１３１；ジャー
ナル　オブ　ファルマコロジ−７１，（１９４１）、１
．０５）によつても報告されている。

爾後の薬理学的研究で、エピニレには別の薬理学的作用
のあることが判ったが、血圧増進効果にあづかるアルフ
ァ　アドレナリン作用が最も大きなもので、他の治療的
用途は期待できないとされていた。

１９６８年にゴールドベルブは（ジャーナル　オブ　フ
ァーマコロジカル　エクスペリメンタル　テラピー　１
６３．（１９６８）、１８８）フェネチルアミン措造を
もっ４４の化合物の比較研究を行ない、エピニレだけが
ドパミンの作用に類似した作用効果を示すが、エピニレ
のアルファ　アドレナリン様脈管収縮作用の方が腎臓脈
管拡張作用より強力であり、従ってエピニレ投与により
、不応性心不全治療に有用といわれているドパミンのよ
うな治療効果を得ることは不可能と結論づけた。（アメ
リカンジャーナル　オブ　ヵルディオロジ−２２（１９
６８）、１７７；ファルマコロジカル　レビュー２４、
（１９７２）、１）。

この度エピニレを継続的に適当に放出する剤形で静脈内
注入あるいは経口投与した場合心臓収縮性を刺激しくβ
１−アドレナリン作動レセプターに対する効果）、脈管
拡張作用を示しくβ２−アドレナリン作動レセプターに
対する効果）また脈管収縮あるいは血圧増進効果をもた
らすことなく特定域、特に腎臓に対し脈管拡張作用（シ
ナプス後のＤ　Ａ　ｓ　Ｉ’パミン作動レセプターに対
する作用）を示すことが見出された。

より詳しくは、このものを０．５〜５μｇ／Ｉ＋ｇ１分
の継続的水７（６になるような投与形式で使用すれば、
こういった有用な薬理効果が得られることが見出さ１１
た。

また上述の様な水準で用いた時エピニレは、心９善数を
低減させその脈管拡張作用（シナプス前のドパミン作動
レセプターの刺激）はドパミンよりはるかに強力である
という点でドパミンよりも有利であることが見出された
。

上記の如き薬理作用の故に本発明の医薬Ｒ■成物は心不
全の治療、特にジギタリスとが利尿剤治療できかない重
症患者での心不全治療に有用でありかがる治療効果はβ
】−レセプターに対する直接的変力作用、心槽数を増大
しない作用、脈管β２−レセプターならびにシナプス前
のＤＡ２−レセプターに対する全身的脈管拡張作用、β
２−レセプターに対する気管拡張作用、腎臓の脈管拡張
作用ならびにＤＡ。

レセプターにより取りつがれる利尿作用の組合せによる
ものである。

全身的ならびに肺循環系（β２およびシナプス前ＤＡ２
効果に関連）の脈管拡張作用が大きいことは線状筋なら
びに腸間膜域の潅注が良くなるので特に有用である。線
状筋の潅注が良好で酸素供給が増加することは患者にと
って呼吸困難なしにより強力且つ長時間にわたる物理的
活動が可能となるため有利である。また心捕数の増大な
しにまた幾分の低減でもって心臓の機能が顕著に増大す
ることは心不全患者に屡みられる狭心症あるいは不整脈
の危険性が少ないという利点を与える。

気管支拡張効果は心不全の患者に屡みられる気管皮厚↑
、およびぜんそくを抑制するのにも有用である。

こういった作用効果は０．５〜５μｇ／ｋｇ／分の水準
で投与するときに得られる。

ドパミンとエピニレを麻酔大に各種用量で静脈潅注で比
較し、その結果を第１表、第２表に示した。

１．２．５および５μｔ：／ｋｇ／分の用量でドパミン
およびエピニレは動脈圧、腎臓血流、腎抵抗に関しては
同様の反応を示したが心樗数に関してはドパミンでは幾
分増大するのに対し、エピニレではかなりの低ン威が１
忍められた。

兎の耳の電気刺激正中動脈プレパラ−１〜（ジャーナル
　オブ　ファーマシューティ力ル　エクスペリメンタル
　テラピー２４４．（１９８３）、１９３）で、エピニ
レとドパミンを０．０１〜１０μト１の各種濃度で試験
したところ、電気刺激による収縮の抑制効果において明
らかな差異を示し、ＥＤｓＯはエピニレで０．０７７μ
ト１．ドパミンで２．３９μト１であった。

どちらの化合物もノルエピネフリンの口腔潅注による脈
管収縮を抑制はしなかった。従ってこれら化合物の作用
は神経伝達物質の放出を抑制することによりシナプス前
ＤＡ２に表われるものと結論づけられる。エピニレの作
用はドパミンより３０倍も大であった。

本発明の医薬組成物にはエピニレをそのまま、あるいは
好ましくは製薬的に適した非毒性有機あるいは無機酸と
の塩として含有せしめうる。塩酸塩が溶解度ならびに安
定性の点で特に好ましい。

本発明組成物は静注用には０．５〜５μｇ／ｋｇ／分の
用量になるように、また経口投与ではエピニレ塩酸塩が
４００〜１６００ｍｇ／日　になるようにうすると約６
時間にわたり約０．５〜５μｇ／ｋｇ／分の放出が確保
できる）調剤される。

以下実施例により本発明を説明する。

実施例　１ 持続性放出（約６時間）錠剤 エピニレ塩酸塩　４００　ｎ＋　ｇ ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）　１２ｍｇ微粒セルロ
ース　］−０００ｍ ｇアクリル酸エステと メタクリル酸エステルのコポリマー　２０ｍに水添ヒマ
シ油　８Ｂ 二酸化チタン　４ｍｇ ポリエチレングリコール　１ｍＨ ＰＶＰを５０％エチルアルコールにとがし、エピニレ塩
酸塩を加えたあと、混合物を混練りし顆粒状とし乾燥し
た。別に上記アクリル樹脂の５０％量をイソプロパツー
ルとアセ１−ン混液にとかし、微粒セルロースと共に混
練りし顆粒化し、乾燥した。次に両者顆粒を混合し、水
添ヒマシ油を加え、次で打錠した。

この錠剤を次の如くフィルムコーティングした。

残りの５０％のアクリル樹脂とポリエチレングリコール
をメチレンクロライドとアルコールの１＝１混液にとか
し、二酸化チタンをこの溶液に均一に分散させ、この混
合物を回転ドラム中で錠剤にスプレーし、２．５〜３％
の重量増となるようにした。

こうして得た錠剤１〜４錠を患者の容体に応じ１目星と
して投与し所期の効果を得た。好ましい投与法は１日爪
３錠を８時間毎にｌｔｉづつ投与する方法である。

実施例　２ ２５軸匹バイアル；生理食塩水あるいはグルコース液で
稀釈（２５０〜５００ｎ＋ｌ）　Ｌ、患者の容体に応じ
０．５〜５μｇ／ｋｇ／分になるよう徐々に潅注し、所
期の効果を得た。

２５０ｍｇバイアル組成 エピニレ塩酸塩　２５（ｂＨ カリウム　メタビサルファイト　４０Ｂ注射用の水　５
ｍｌ とする。

エピニレ塩酸塩を適当量の脱気した注射用の水にとかし
た（例えば２．５ｋｇを４０〕の水にとかすと１０，０
００バイアル分となる）。次にカリウムメタビサルファ
イトを加え、所望容積になるまで稀釈し、微孔質膜でシ
を過し、窒素気流下５ｍｌバイアルに充填し、次にこの
バイアルを適当な条件例えば１２０℃、２０分間、下に
殺菌処理した。

特許出願代理人 弁理士　伊藤　武雄

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）エピニレを０．５〜５μｇ／ｋｇ／分放出しうる
   充血性心不全治療用医薬組成物。
2. （２）−銑中３５０〜４５０ＩＩ１ｇのエピニレ塩酸塩
   と製薬的に許容しうる賦形剤を含む錠剤形の特許請求の
   範囲第１項記載の組成物。
3. （３）−アンプル中に２２５〜２７５ｍｇのエピニレ塩
   酸塩と製薬的に許容しうる賦形剤を含む、静脈注射に適
   した溶液２５０〜５００ｍ１に稀釈可能な注射液の形の
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。
4. （４）エピニレを０．５〜５μ、／に、／分の用量で投
   与することを特徴とする充血性心不全に対するエビニン
   ならびにその製薬的に許容しうる塩の治療的用途。