JPS6089459A - アルフア−アレン系−アルフア−アミノ酸 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、シューサイド（ｓｕｉｃｉｄｅ）またはｋ　
型の酵素阻害剤として有用なアルａｔ ファーアレン系（ａｌｌｅｎｔｃ）−アルファーアミノ
酸に関する。

シューサイド酵素阻害剤は、ターゲット酵素自体により
アンマスキング（ｕｎｍａｓｋｉｎｇ）される潜在的に
反応性の基（ｌａｔｅｎｔ　ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｇｒｏ
ｕｐ）を有し、そしてアンマスキングされると、酵素と
不可逆的方法で反応し、こうしてそれを不活性化する物
質を意味すある数のシューサイド型酵素阻害剤は、この
分野において知られている（例えば、ＷａＬｓｈ。

Ｈｏｒｉｚｏｎｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、Ｂｉｏ　
ｈ　ｓ、、３．３６−８１（１９７７）およびＪｕｎｇ
、Ｍ、Ｊ、およびＪ、Ｋｏｃｈ−Ｗｅｓｅｒ、”Ｍｏ１
ｅｃｕｌａｒ　Ｂａ５ｉｓｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ａｃｔｉｏ
ｎ、”Ｓｉｎｇｅｒａｎｄ　０ｎｄａｒｚａ！１，１３
５−１５０（１９８１）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　Ｎｏｒｔ
ｈＨｏｌｌａｎｄ　Ｉｎｃ、参照）。

ターゲットのデカルボキシラーゼの最も普通の補欠分子
族（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ　ｇｒｏｕｐ）は１通常ピリ
ドキサルー５′−ホスフェートである。しかしながら、
補欠分子族がタンパク質鎖に結合したビルボイル残基（
ｐｙｒｕｖｏｙｌｒｅｓｉｄｕｅ）である２つの酵素が
知られている：＠乳動物のＳ−アデノシルＬ−メチオニ
ンーデカルボキシラーゼおよびバクテリアのヒスチジン
デカルボキシラーゼ、ピリドキサール依存性　′酵素の
作用機構は、次のように要約することかできる：アルフ
ァーアミノ酸エステルは酵素の活性部位へ入り込み、そ
して酵素へすでに結合したコファクターのアルデヒド官
能基とシャツの塩基を形成する。次いで二酸化炭素が排
除され、アルファ炭素上に負の電荷を発生し、前記アル
ファ炭素はコファクターの全体のピリジン核にわたって
非局在化されうる。プロトン化が通常アルファ炭素原子
上に起こり、加水分解後、対応するアミンおよびピリド
キサールホスフェートが生成する。

ピリドキサールの触媒作用において、破壊すべきアルフ
ァ炭素結合はコファクター（ｃｏｆａｃｔｏｒ）−アミ
ン系の平面に対して垂直の平面中に横たわって遷移状態
のエネルギーを最小としなくてはならない。したがって
、酵素の１つの役割は、この特別の配置においてアミノ
酸−ピリドキサール付加物の立体配座を凍結することで
ある。

脱カルボキシル化およびプロトン化の過程は、シ体特異
性であるように思われ、そして立体配置を保持して起こ
る。ピルボイル依存性酵素により触媒される脱カルボキ
シル化の機構は多分同様であり、ピルベートのカルボニ
ル基はピリドキサール−５′−ホスフェートのアルデヒ
ド官能基を置換する。

酵素活性化不可逆性阻害剤を発生するように思われる基
質（ｓｕｂｓｔ　ｒａｔ　ｅ）の種々の型の化学的変性
物（ｍｏｄｉｆｉｃａｔ　１ｏｎ）類が合成され、研究
されてきた。例えば、アルファー水素をビニル基または
エチニル基で置換することにより、アルファ、ベーター
不飽和イミン、すなわち、すぐれたミカエル（Ｍｉｃｈ
ａｅｌ）受容体を生成することができる。ある数のアル
ファービニルまたはアルファーエチニル置換アミノ酸が
製造され、デカルボキシラーゼ酵素のシューサイド阻害
剤として試験された。この考えは、また、二重結合をア
ルファ水素の置換としてよりはむしろアミノ酸鎖中に直
接組み込むことにより試験さレタ。ベータ、ガンマ−デ
ヒドロオルニチンは、オルニチンデオキシラーゼの非常
に効力のある拮抗阻害剤であることがわかった（Ｒｅｌ
ｙｅａ。

９２−４０２　（１９７５）参照）、ｔた。７ＪＬ。

ファーメチル−トランス−デヒドログルタミン酸は、ラ
ットの脳のグルタメートデカルボキシラーゼを不可逆的
に阻害することがわかった（Ｃｈｒｙｓｔａｌ、Ｅ、、
ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、、３２：１５
０１−１５０７　（１９７７）参照）。

アルファーハロメチル置換およびベータ、ガンマー不飽
和アミノ酸のアミン類似体は、また、デカルボキシラー
ゼ酵素阻害剤として試験された。

驚くべきことには、これらの分類の両者からのいくつか
の化合物はいくつかの系において活性であることがわか
った。例えば、（Ｒ）４−アミ／−ヘキシ−５−イン酸
（ｙｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）はバクテリアおよび哺乳類の
グルタメートデカルホキラーゼを阻害することがわかっ
た（Ｊｕｎｇ。

Ｍ、Ｊ、、ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏｃｈｅｍ、、１７　：
　２６２Ｂ−２６３２（１９７Ｂ）参照）。化合物（−
）−５−ヘキシン−１，４−ジアミンは、ラットの肝臓
およびラットの前立腺のオルニチンデカルボキシラーゼ
の効力のある時間依存性阻害剤であることがわかった（
Ｍｅｔｃａｆ。

Ｂ、Ｗ、、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓａｃ、、１００：２５５１−２５５３　（１９７９）
参照）、アルファーエチニル−およびアルファービニル
−ドパミンは、芳香族アミノ酸のデカルボキシラーゼの
ゆるやかな時間依存性の不活性化を起こす（Ｍａｙｃｏ
ｃｋ、Ａ、Ｌ、、ｅｔａｌ、、“Ｄｒｕｇ　Ａｃｔｉｏ
ｎ　ａｎｄＤｅ　ｓ　ｉ　ｇｎ：Ｍｅｃｈｎｉ　ｓｍ−
ＢａｓｅｄＥｎｚｙｍｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、”Ｅ
ｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎｏｒｔｈ　Ｈｌｌａｎｄ、ｐｐ。

１１５−１２９参照）。

本発明の目的は、ベータ、ガンマ−不飽和が酵素のター
ゲットと不可逆的に作用することができる反応性部位を
提供し、こうしてデカルホキラーゼ活性を壊滅する、新
規なアルファーアレン系置換アミノ酸の群を提供するこ
とである。

本発明の１つの態様は、式 式中、 Ｒ’、Ｒ２およびＲ８は独立に水素、アルキル、ハロ、
６〜１０個の炭素原子のアリールアルキルであり、ここ
で前記アリールは置換されていないかあるいはハロ、ハ
ロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミ
ン、アミノアルキル、アミノジアルキル、チオ、チオア
ルキルで置換されており、ここで１ｌｉ１．）ｉ２およ
びＲ３の２つは同時に水素またはアルキルであり； Ｒ’ｌｔ水素、低級アルキル、−（ＣＨＲ）　ＸＲ（こ
こでｍは１または２であり、Ｘは酸素またはイオウであ
り、モしてＲは水素またはメチルである）、　（ＣＨ２
）　ＣＯＹ　、（ここでｎは１または２であり、そして
Ｙはヒドロキシまたはアミノである）、　（ＣＨ２）　
ＮＨＣ（ＮＨ２）（ＮＨ）（ここで０は２〜４である）
　、（ＣＨ２）　ｐ　Ｎ　Ｈ２（ここでｐは２〜５であ
る）、式 （式中、ｑは１または２であり、そしてＲ６、Ｒ７およ
びＲ８は独立に水素、ヒドロキシである）、または式 （式中、Ｒ９は水素、１〜４個のアルキル、ハロまたは
ハロ低級アルキルであり　ＲＩＯは水素、ヒドロキシま
たはメトキシであり、モしてＺは水素またはヒドロキシ
である）の基であり； ■は水素、ヒドロキシ、ＮＲ２，アルファーアミノカル
ボニルまたはアルファーアミノ酸であり：そして Ａは一０Ｈ１−ＯＳ　（ここでＳは製薬学的に許容さオ
、うる塩である）　、　−ＯＥ　（ここでＥは１〜２２
個の炭素原子のアルキルまたは６〜１０個の１莢素原子
のアラルキルである）、またはアミンまたは七ノーもし
くはジ−アルキル置換アミンである： のアルファーアレン系置換アルファーアミノ酸である新
規な部類のｋ　またはシューサイド酵ａｔ 素阻害剤からなる。

本発明の第２の面は、治療学的に有効量の式Ｉまたは式
ＩＡの化合物を、単独であるいは製薬学的に許容されう
る賦形剤と混合して゛、哺乳動物へ投与することを特徴
とするアミノ酸デカルボキシラーゼ酵素の活性を阻害す
る方法である。

他の面において、本発明は、治療学的に有効量の式１ま
たは式ＩＡの化合物と製薬学的に許容されうる賦形剤と
からなることを特徴とする製薬学的組成物に関する。

なお、他の面において、本発明は、 （ａ）式 式中、Ｈｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義した通り
であり、そしてＲ′はブロック（ｂｉｏｃｋｉｎｇ　ｇ
ｒｏｕｐ）であり、Ｒ″はエステル形成基であり、そし
てＲ″′はアルキルまたはアラルキルである； の化合物を加水分解するか、あるいは （ｂ）式１またはＩＡのエステルを他のエステルに転化
するか、あるいは （Ｃ）式ＩまたはＩＡの化合物を塩に転化するか、ある
いは （ｄ）式ＩまたはＩＡの酸をエステルに転化するか、あ
るいは （ｅ）式１またはＩＡの酸をアミドに転化するか、ある
いは （ｆ）式ＩまたはＩＡの化合物の塩を他の塩に転化する
。

ことを特徴とする前記式ＩまたはＩＡの化合物の製造方
法に関する。

本発明の好ましい化合物は、ｕ　ｌ　、　Ｒ２およびＲ
３が独立に水素、メチル、エチルまたはベンジルであり
、モしてＲ４が水素、メチル、（ＣＨ２）２　ＣＯＹ、
（ＣＨ２）３−ＮＲ２、または−（ＣＨ２）４　ＮＲ２
（ここでＹはヒドロキシ、またはアミンである）、式％
式％ Ｒ７およびＲ８は独立に水素、ヒドロキシである）、ま
たは式 （式中、Ｒ９は水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、
ハロまたはハロアルキルであり、Ｒ１０は水素、ヒドロ
キシまたはメトキシであり、モしてＺは水素またはヒド
ロキシである）である化合物である。

Ｒ”、Ｒ２およびＲ３が水素であるであるか、あるいは
Ｒ１が水素でありかっＲ２およびＨａの一方が水素であ
りかつ他方がメチルである化合物が、より好ましい。

最も好ましい化合物は次のとおりである：２−アミノー
２−（イミダゾルー４−イルメチル）ペンタ−３，４−
ジエン酸（ｄｉｅｎｏｉｃａｃｉｄ）； ２−アミノ−２−（２−カルボキシエチル）ペンタ−３
，４−ジエン酸； ２−アミノ−２−（３−アミノ−ｎ−プロピル）ペンタ
−３，４−ジエン酸； ２−アミノ−２−（４−ヒドロキシベンジル）ペンタ−
３，４−ジエン酸； ２−アミノペンタ−３，４−ジエン酸；２−アミノ−２
−（３−ヒドロキシベンジル）ペンタ−３，４−ジエン
酸： ２−アミノ−２−（５−ヒドロキシインドルー２−イル
）ペンタ−３，４−ジエン酸；２−アミノ−２−（３，
，４−ジヒドロキシベンジル）ペンタ−３，４−ジエン
酸； ２−アミノ−２−ベンジルペンタ−３，４−ジエン酸。

一定１− アルキルは、水素と炭素とから成り、完全に飽和されて
おり、かつ直鎖または分枝鎖であることができる１〜６
個の炭素原子を有する基を意味する。この用語は、メチ
ル、エチル、プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどにより特定
的に例示する。同様に、用語アルコキシ基は１〜６個の
炭素原子のアルコキシ基に限定される。例は、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシなどである。さらに、チオアル
キルおよびアミノアルキルまたはアミノジ−アルキルに
ついて述べるとき、アルキル基は用語アルキルと同一の
範囲を有すると理解すべきである。

用Ｒｆｉハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨウ
ドを意味する。ハロアルキルは、末端炭素においてｌ、
２または３個のハロゲン原子により置換されたアルキル
基を包含する。例は、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチ
ル、トリクロロメチル、２．２−ジクロロエタンなどで
ある。

６〜ｌＯ個の炭素原子のアリールアルキルは、フェニル
、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルおよびフェ
ニルブチルまたは後者の２つの基の異性体を包含する。

フェニル基は１または２以上のＬに記載した基で置換さ
れることができる。

ｌより多い置換基が環上で置換されているとき、置換基
の組み合わせが存在することができる。ｌより多い置換
基が存在する場合、それらはすべて同一であり、例えば
、トリ八日置換基のパターンであることが好ましい。

式ＩＡの化合物において、■がアルファーアミノカルボ
ニルであるとき、その基は哺乳動物または鳥類の消費に
とって安全であるアルファーアミノ酸であることができ
る。

製薬学的に許容されうる無毒の塩は、親化合物の生物学
的活性を保持しかつ親化合物を有害とせず、あるいはそ
れら自体有害でない塩である。

遊離酸の塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アン
モニウム、カルシウム、マグネシウム、第一・鉄、亜鉛
、銅、第一・マンガン、アルミニウム、第二鉄、第二マ
ンガンの塩などを包含する無機塩基から誘導することが
できる。−アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カル
シウムおよびマグネシウムの塩はとくに好ましい。製薬
学的に許容されうる有機に無毒の塩基から誘導される塩
は、第一、第二および第一アミン、置換アミン、例えば
、自然に産出する置換アミン、環式アミンおよび塩基性
イオン交換樹脂１例えば、イソプロピルアミン、トリメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミ
ノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トロメ
タミｙ　（ｔ　ｒ　ｏｍｅ　ｔ　ｈａｍｆ　ｎｅ）、ジ
シクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジ
ン、カフェイン、プロ力イン、ハイドラバミン（ｈｙｄ
ｒａｂａｍｉｎｅ）、　コリン、ベタイン、エチレンジ
アミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミ
ン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペ
リジン、ポリアミン樹脂などの塩を包含する。とくに好
ましい有機の無毒の塩基は、インプロピルアミン、ジエ
チルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシク
ロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。

酸付加塩はアミンからｉｇＩ製することができる。

これらの塩は無機または有機の酸から誘導することがで
きる。無機酸の例は、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸ま
たはリン酸である。有機酸の例は、酢酸、プロパン酸、
グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸
、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸
、クエン酸。

安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸
などである。

遊離塩基の形の式１および式ＩＡの化合物は、化学量論
的に過剰量の適当な有機酸または無機酸、例えば、リン
酸、ピルビン酸、塩酸または硫酸などで処理することに
より酸付加塩に転化することができる。典型的には、遊
離塩基を極性有機溶媒、例えば、エタノールまたはメタ
ノール中に溶解し、酸を添加する。温度を約Ｏ℃〜１０
０℃に維持する。生ずる酸付加塩は自発的に沈殿するか
、あるいは極性が低い溶媒で溶解することができる。

式１および式ＩＡの化合物の酸付加塩は、化学量論的に
過剰量の適当な塩基、例えば、炭酸カリウムまたは水酸
化ナトリウムで、典型的には水性溶媒の存在下に、約θ
℃〜１００℃の温度において処理することによ対応する
遊離塩基に転化することができる。遊離塩基は、普通の
手段、例えば、有機溶媒を使用する抽出により単離する
。

式Ｉおよび式ＩＡの化合物の塩は、塩の溶解度、酸の揮
発性または酸度の差の利点を利用することにより、ある
いは適当な負荷したイオン交換樹脂で処理することによ
り、相互に交換することができる。例えば、相互交換は
、式Ｉおよび式１Ａの化合物の塩をわずかに化学量論的
に過剰量の、出発塩の酸化合物より低いｐｋａを有する
酸と反応させることにより実施する。この転化は約Ｏ℃
とこの手順のための媒質として使用する溶媒の沸点との
間の温度において実施する。

本発明の製薬学的に許容されうる無毒の塩誘導体は、遊
離酸を適当量の製薬学的に許容されうる塩基で処理する
ことにより調製する０代表的な製薬学的に許容されうる
塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、・水酸化
リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水
酸化マグネシウム、水酸化第一鉄、水酸化亜鉛、水酸化
銅、水酸化第一マンガン、水酸化アルミニウム、水酸化
第二鉄、水酸化第二マンガン、イソプロピルアミン、ト
リメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチル
アミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リ
ジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロ力イ
ン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミ
ン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、
プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、ポリアミン樹脂など。この反応は水中で、弔独で、
あるいは不活性水混和性有機溶媒と組み合わせて、約り
℃〜約１００℃の温度、好ましくは室温において実施す
る。典型的な不活性の水混和性有機溶媒は、メタノール
、エタノール、インプロパツール、ブタノール、アセト
ン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランを包含する０
本発明の化合物対使用する塩基のモル比は、特定の塩に
ついて望む比を提供するように選択する。例えば、カル
シウム塩またはマグネシウム塩を調製するため１式１の
遊離酸の出発材料を少なくとも０．５モル等量の製薬学
的に許容されうる塩基で処理して中性塩を生成すること
ができる。式Ｉの化合物のアルミニウム塩を調製すると
き、中性塩の生成物を望む場合、少なくともｌ／３モル
当量の製薬学的に許容されうる塩基を使用する。

式Ｉおよび式ＩＡの化合物の塩誘導体は、前記塩を酸、
好ましくは無機酸、例えば、塩酸、硫酸などで、約Ｏ′
Ｃ〜５０℃の温度、好ましは室温において酸性化するこ
とにより、それぞれの遊離酸に再転化することができる
。

式Ｉおよび式ＩＡのエステルは、対応する遊離酸を所望
のエステルに対応するアルコール試薬。

例えば、１２個までの炭素原子を有するアルコールで、
あるいは２つのヒドロキシル基が他の適当な酸に対して
すでにエステル化されているグリセロールでエステル化
することにより調製される。

この反応は強酸、例えば、三フッ化ホウ素、塩化水素、
硫酸、Ｐ−）ルエンスルホン酸などの存在下で実施する
。エステル化において使用するアルコール試薬は反応温
度において液体である場合、アルコール試薬は反応溶媒
であることができる。

必要に応じて、反応は遊離酸およびアルコールが可溶性
である不活性有機溶媒、例えば、炭化水素溶媒、例えば
、ヘキサン、イソオクタン、デカン、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、ハロゲン化炭化水素溶
媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン；またはエーテル溶媒、例えば、ジエチルエーテル
、ジブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
など中で実施することができる。アルコール試薬が固体
である場合、反応は好ましくは非水性液体不活性有機溶
媒中で実施する０反応は約０℃ないし反応混合物の還流
温度において、好ましくは塩化水素を使用して１５℃〜
約３５℃の温度において実施する。

生成物は普通の手段により、例えば、反応混合物を水で
希釈し、生ずる水性混合物を水不混和性不活性有機溶媒
１例えば、ジエチルエーテル、ベンゼン、塩化メチレン
などで抽出し、抽出液を合わせ、抽出液を水で中性にな
るまで洗詐し、次いで減圧蒸発させることにより単離す
る。

典型的なエステルは、メチルアルコール、エチルアルコ
ール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、
ブチルアルコール、２−ブチルアルコール、２−ペンチ
ルアルコール、イソペンチルアルコール、２−ヘキシル
アルコールなどから誘導されたエステルである。

別法として、アルキルエステルは、この分野において知
られている方法に従い、エステル交換により製造するこ
とができる。エステル交換を経て、低級エステルから高
級エステルへ、例えば、メチルエステルからイソアミル
エステルへ進行させてエステルを製造することが好まし
い。しかしながら、実質的に過剰量の低級アルコールを
使用することにより、高級エステルを低級エスルにエス
テル交換することができる；こうして、例えば、実質的
に過剰量のエタノールを使用することにより、ヘキシル
エステルをエステル交換によりエチルエステルへ転化す
る。

本発明の化合物は、光学的に活性な形で、あるいはラセ
ミ体混合物として製造することができる。特記しないか
ぎり、ここに記載する化合物のすべてはラセミ体の形で
ある。しかしながら、本発明の範囲はラセミ体の形に限
定されず、化合物の個々の光学的異性体を包含する。

必要に応じて、本発明における化合物は普通の分割手段
により、例えば、これらの化合物と光学的に活性な酸と
の反応により形成したジアステレオマーの塩の分離（例
えば、分別結晶化）により、それらの光学的対常体に分
割することができる。このような光学的に活性な酸の例
は、カンフ１−（ｃａｍｐｈｏｒ）−１０−スルホン酸
。

２−プロモーカンファー−１０−スルホン酸。

ショウノウ酸、メトキシ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、ジア
セチル酒石酸、ピロリジン−５−カルボン酸などである
０次いで、分離された純粋なジアステレオマー塩を標準
の手段により切り離して、式１または式ＩＡの化合物の
それぞれの光学的異性体を得る。

ここに記載する活性な化合物および塩の投与は、デカル
ポシキラーゼ酵素の活性をを阻害する薬剤について許容
された投与方法のいずれによっても実施することができ
る。これらの方法は、経口的、非経口的および他の全身
的方法またはエアゾ・−ルの形態を包含する。

投与の方法に依存して、使用する組成物は固体、半固体
または液体の投与形態、例えば、錠剤、生薬、ピル、カ
プセル剤、粉剤、液体、懸濁液などの形態であり、好ま
しくは精確な投与量の中−の役ケ、に適した単位投与形
態であることができる。組成物は普通の製薬学的担体ま
たは賦形剤および式１の活性化合物またはその製薬学的
に許容されうる塩を含み、そしてさらに、他の薬剤、製
剤、担体、助剤などを含有することができる。

非経口的投与は、一般に、皮下、筋肉内または静脈内の
注射により特徴づけられる。注射用組成物は、汁通の形
態で、液体の溶液または懸濁液、注射前に液体中に溶解
または懸濁するために適した固体として、あるいは乳濁
液として調製することができる。適当な賦形剤は、例え
ば、水、生理的食塩水、デキストロース、グリセロール
、エタノールなどである。さらに、必要に応じて、投与
すべき製薬学的組成物は、少量の無毒の補助物質、例え
ば、湿潤剤、乳化剤、ｐＨａ節剤など、例えば、酢酩ナ
トリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノール
アミンオレエートなどを含有することもできる。

製造旦よ１ｌ１１ 本発明の化合物を製造する好ましい方法は、まずカルボ
キシル基以外のアルファーアミノ酸の反応性官能基を遮
断（ｂｌｏｃｋ）Ｌ、次いで酸の官能基をアルファーア
セチレン系アルコールでエステル化し１次いでクライゼ
ン（Ｃ１ａｉｓｅｎ）転位を行い、これによりオキサシ
ロンの環構造を形成し、次いでこの環をアルコーリシス
により開く。アミノ酸を加水分解により得る。

アルファーアミノ酸中に存在する種々の反応官能基のた
め、との概説した合成は使用する保護基の種類および本
発明の化合物を製造するために用いる工程の順序により
変更しなくてはならない。

変更が必要であるが、これらの化合物を製造する一般の
方法を反応図１に記載する。

反応図１ Ｃ０ＯＲ〃 工程ｌにおいて、アルファーアミノ酸を、酸の官能性自
体以外の酸側鏡上の反応官能基を遮断する試薬と反応さ
せる。適当な遮断基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル カルボニル、ビフェニルイソプロボキシ力ルポニル、ｔ
−アミルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボ
ニル、０−ニトロフェニルスルフェニル、２−シアノ−
ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキ
シカルボニルなどである。アルギニンのω−官能性は、
ニトロ、Ｐ−＝）ルエンスルホニル、４−メトキシベン
ゼンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｂｏｃお
よびアダマンチルオキシカルボニルで保護することがで
きる。

ここにおける反応性側鎖の官能性を保護する好ましい方
法は、アルファーアミノ酸を塩化ベンジルで、Ｓｃｈｏ
ｔｔｅｎおよびＢ　ａ　ｕ　ｍ　ａ　ｎの条件ドに処理
することによる．　Ｃｈｅｍｉ　ｓ　ｔ　ｒｏｆ　ｔｈ
ｅ　Ａｍｉｎｏ　Ａｃｉｄｓ，Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎ　
ａｎｄ　Ｗｉｎｉｔｚｌｉ！，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　
＆　Ｓｏｎｓ．Ｖｏｌ。

名．１９６１参照．アミドは約１．１当量／側鎖官能基
の塩化ベンジルを塩基性水溶液中のアミノ酸へ低温、例
えば、約−ｌＯ〜＋１０℃において満々添加することに
より形成する。約９〜１０のｐＨを希塩基の添加により
維持する。前記ｐＨを維持するために試薬として１．０
モルのＮａＯＨを使用することが好ましい。この反応は
約１〜４時間実施し、次いでＰＨを約３に鉱酸で維持す
る。生ずる沈殿を集め、さらに普通の手段により精製す
る。アルファーアミノ酸が例えばｍ−およびｐ−チロシ
ン、ＤＯＰＡ，　リジン、オルニチン、５−ヒドロキシ
トリプトファンなどであるとき、追加の官能性は前述の
手順において当量数を調節することにより保護する。

アセチレン系エステルの調製は、Ｈａｓｓｎｅｒの方法
に従い実施する（Ａ．）（ａｓｓｎｅｒおよびＶ．Ａｌ
ｅｘａｎｉａｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ｌｅｔｔｅ
ｒｓ，４６，４４７５，（１９７８）参照）、保護され
たアミノ酸を乾燥した極性非プロトン溶媒中へ取り、室
温において１。

０〜１．１５当量の各ジシクロへキシルジイミド（Ｄ　
Ｃ　Ｃ）またはｌ−（ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカーポジイミド・ＨＣＩ、適当なアセチレン系ア
ルコールおよび０．１〜０，２当量のＮ，Ｎ−４−ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）で処理する．反応を室
温において約６〜１６時間実施し、次いでエステルを結
晶化、クロマトグラフィーまたは他の普通の手段により
精製する。

アルファー７ミノ保護ヒスチジンのアセチレン系エステ
ルは，２′〜５当量の適当なアセチレン系アルコールお
よび１〜１．４当量のｐ−トルエンスルホン酸を非極性
溶媒、例えば、ベンゼン中でデ４−７　拳スターク（Ｄ
ｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置で、化学量論の水が生成され
るまで、還流させることにより調製される．次いで溶媒
および過剰の試薬で真空除去し、生ずる残留物を極性溶
媒、例えば、Ｐ−）ルエンスルホン酸塩から結晶化する
。

クレイゼン転位は、Ｗ．Ｓｔｅｇｌｉｃｈｅ　ｔ　ａ　
Ｌ　、、　人１Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉ　ｎユ．旦ｄ．，１４
，ｌ，５８，（１９７５）またはＷ。

Ｓｔｅｇｌｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ．、ｉｂｉｄ，１６　、
６　、３９４，（ｌｊ７５）の方法を用いて実施する．
アセチレン系エステルを乾燥した極性溶媒、例えば、ア
セトニトリル中に約室温において不活性雰囲気、例えば
、アルゴンのもとに取り、３〜３．５重量のトリエチル
アミン、２．０〜２、５当晴の四塩化炭素および約２当
量のトリフェニルホスフィンで処理する。トリクロロメ
チルクロロホルメートを四項化炭素の代わりに使用する
ことができる．転位は約４〜２４時間で完結する。

第２の保護アミン官能を有するアミノ酸、例えば、オル
ニチン、リジンまたはヒスチジンの転位は、試薬の倍加
を必要とする。

オキサシロン環の開環は、メタノール中スによるか、あ
るいは他の単純アルコールにより実施する。アルコール
は、転位が完結したことが決定された後、反応がまへ直
接添加し、溶液を室温において・夜装置し、このとき開
環が起こり、使用したアルコールに依存してアレン系メ
チルエステルまたは同様なエステルが生成する。

ヒスチジン化合物の加水分解は、強鉱酸の希溶液を高温
において使用することにより達成する。

例えば、オキサシロンを塩酸の１０〜３０％、好ましく
は２０％溶液中に溶解し、６０〜９０℃、好ましくは８
０℃に数時間加熱する。

他のアミドは、それらを約３当量のトリエチルオキソニ
ウムテトラフルオロポレートで室温において５日間まで
の間処理することにより加水分解することができる。次
いで、溶媒を真空中で除去し、残留物を希５％水性酢酸
で相溶性の有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で
一夜室温において処理する。このメチルエステルを強塩
基の有機アルコール中の希溶液、例えば、ＮａＯＨのメ
タノール中（ｋ：２）の希溶液でけん化して式１または
式ＩＡの化合物を生成する。

式５の化合物を製造する別の方法は、Ｉ　ｒ’ｅ　１ａ
ｎｄのエノラート法を用いて保護されたアルファーアセ
チレン系エステルをクライゼン転位することである（Ｒ
，Ｅ、Ｉｒｅｌａｎ、ｄ、ｅｔａｊ−、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ
、、９８，２８６８゜（１９７６）参照）、この反応は
次にょうに実施する：乾燥した有機溶媒、例えば、テト
ラヒドロフラン中に溶解した保護されたアルファーアセ
チレン系エステルを、かきまぜながらアルゴンのもとに
、ジイソプロピルアミドおよびＮ−ブチルリチウムから
生成したリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の予
備調製溶液へ一７８℃において添加する。添加してから
約２０〜４ｏ後、クロロトリメチルシランを一度に添加
し、この溶液を室温に約１時間放湿する０次いで、この
反応混合物を約４０〜６５℃（好ましくは５５℃）に約
５〜７時間（好ましくは５時間）加熱し、冷却し、酸、
例えば、酢酸の希溶液（約ｌＯ％）およびメタノールで
処理して中間体のトリメチルシリルエステルを加水分解
する０次いで保護基を加水分解して、所望のフルファー
アレン系−アルファーアミノ酸を生成する。

本発明を次の非制限的実施例によりさらに説明する。

チｏシｙ（５，０ｇ）を３０　ｍ　ｌの２Ｎの水酸化ナ
トリウム中に０℃において溶解し、これに７ｍｌの塩化
ベンゾイルを少しずつ添加した。この溶液のｐＨを絶え
ず監視し、はぼｌＯに保持する。ｐＨを一定に保ちなが
らほぼ４時間後、ｐＨ３，０に濃塩酸で酸性化して沈殿
を生成し、これを０℃に２時間放置する。沈殿を濾過し
、四塩化炭素の上で沸騰させ、エタノール−水（１：　
１）から再結晶化した。

同一の方法で進行させるが、反応すべき官能基の数に従
いアシル化試薬を調節すると１次の例示的化合物を製造
することができる： ２−（ベンゾイルアミノ）ブアタンーｌ、４−ジオン酸
（ｄｉｏｉｃ　ａｃｉｄ）； ２−（ベンゾイルアミノ）ペンタン−１，４−ジオン酸
； ２−（ベンゾイルアミノ）ブタン酸； ２−　（ベンゾイルアミノ）プロパン酸；２−（ベンゾ
イルアミノ）酢酸； ２−（ベンゾイルアミノ）−３−イミダゾルー４−イル
プロパン酸： ２−（ベンゾイルアミノ）−３−メチルペンタン酸： ２−（ベンゾイルアミノ）−４−メチルペンタン酸： ２−（ベンゾイルアミノ）−４−メチルチオブタン酸： ２−（ベンゾイルアミノ）−３−フェニルペンタン酸； ２−（ベンゾイルアミノ）−３−（ナフト−２−イル）
プロパン酸； ２−（ベンゾイルアミノ）−３−（ナフト−１−イル）
プロパン酸； ２−（ベンゾイルアミノ）−３−（６−メドキシナフト
ー２−イル）プロパン酸；および２−（ベンゾイルアミ
ノ）−３−（６−メドキシナフトー１−イル）プロパン
酸。

２５　ｍ　ｌの０．１ＮのＮａＯＨ中に、２ｇの２−ア
ミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン
酸を添加し、これに３．８ｍｌの塩化ベンゾイルを滴々
添加した。この反応混合物を０℃の温度に反応期間中に
維持した。ｐＨを０゜２ＮのＮａＯＨの添加により８〜
９に維持した。

約３時間後、反応混合物を濃塩酸で酸性化し、沈殿を濾
過により除去し、沸論する四塩化炭素中に取った。約３
時間後、反応混合物を濃塩酸で酸性化し、沈殿を濾過に
より除去し、沸凰する四塩化炭素中に取った０次いで、
沈殿を結晶化すると、２−（ベンゾイルアミノ）−３−
（３，４−ジベンゾイルオキシフェニル）プロパン酸が
得られた。

同様に進行させるが、２−アミノ−３−（３。

４−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸の代わりに、他
のアルファーアミノ酸を使用し、そして塩化ベンゾイル
の量を調節して、適当な当量の保護すべきヒドロキシル
基、アミン基またはチオール基を、前節に記載するもの
について５等しくすると、例えば、次に化合物を製造す
ることができる： ２．６−ジ（ヘンシイルアミノ）−５−ベンゾイルオキ
シヘキサン酸； ２−（ベンゾイルアミノ）　−４−（ベンゾイルカルバ
モイル）ブタン酸； ２−（ベンツイルアミノ）−３−ベンゾイルチオプロパ
ン酸； ２−（ベンゾイルアミノ）−５−（ベンゾイルカルバモ
イル）ペンタン酸； ２．６−ジ（ベンゾイルアミノ）−４−ベンゾイルオキ
シヘキサン酸： ２．６−ジ（ベンゾイルアミノ）へキサン酸； ２．５−シ（ベンゾイルアミノ）ペンタン酸： ２−（ベンツイルアミノ）−３−ベンゾイルオキシプロ
パン酸； ２−（ベンゾイルアミノ）−３−ベンツイルオキシブタ
ン酸； ２−（ベンゾイルアミノ）　−３−（インドルー２−イ
ル）プロパン酸； ２−（ヘンシイルアミノ）−３−（５−ヒドロキシイン
ドルー３−イル）プロパン酸；２−（ベンゾイルアミノ
）−３−（３−ベンゾイルオキシフェニル）プロパン酸
：および２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３，４−ジ
ベンゾイルオキシフェニル）プロパン酸。

フェート ９．３ｇの２−（ベンゾイルアミノ）−３−（４−ベン
ツイルオキシフェニル）フロパン酸を、５０ｍ１の乾燥
塩化メチレン中に溶解し、これを０℃に水浴中で維持し
た。プロパギルアルコール（４，２ｍ１）を添加し、次
いで９．８ｇのｎｃｃおよび０．６ｇのＤＭＡＰを添加
した。

この反応混合物を室温に加温した。６時間後、反応混合
物を分液漏斗中に濾過し、５％の酢酸（２Ｘ）、水（ｌ
×）および５％の重炭酸ナトリウム（ｌ×）で洗浄した
。塩化メチレンを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した
。残留物を塩化メチレン：エーテル（１：２）から再結
晶化して、プロパキル２−（ベンゾイルアミノ）−３−
（４−ベンゾイルオキシフェニル）プロパノエートエス
テルを得た。

同様に進行させるが、２−（ベンゾイルアミ／）−３−
（４−ベンゾイルオキシフェニル）プロパン酸の代わり
に、プロパギルアルコールまたは他の適当なアセチレン
系アルコールを使用して、実施例１および２により製造
された千ノー酸を対応を対応するエステルに転化するこ
とができる。　叉施１Ｊ ４．７ｇのアリコートのプロパギル２−（ベンゾイルア
ミノ）−３−フェニルプロパノエートエステルを反応フ
ラスコ内に入れ、次いで反応フラスコをアルゴンでフラ
ッシュした。乾燥アセトニトリル（五酸化リンから）、
をフラスコへ添加し、その後４．６ｍｌのトリエチルア
ミンを添加し、次イで２．４ｍｌの四塩化炭素および５
．７６ｇのトリフェニルホスフィンをかきまぜながらア
ルゴンのもとに添加した。反応混合物を室温に維持し、
反応の進行を、オキサシロン環の１８２０−１８３０ｃ
ｍ−’帯の出現およびアレン基の１９５０−１９６０ｃ
ｍ−”帯の出現を監視することにより追跡した。室温に
おいて約４．５時間後、１０ｍ１の乾燥メタノールを反
応フラスコへ添加し、混合物を室温に一夜維持し、その
時間までにオキサシロン環の１８２０−１８３０ｃｍ−
１帯は晶出した。

この混合物を蒸発乾固し、残留物をトルエン中に取り、
シリカのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−石油
エーテル（石油エーテルから酢酸エーテルまで１０％の
段階の増分）で溶離した。

このエステル含有分画を減圧濃縮乾固して１表題化合物
を得た。

同一・の方法で進行させるが、プロパギル２−（ベンゾ
イルアミノ）−３−フェニルプロパノエートの代わりに
、実施例３のように調製した七ノーエステル化合物を対
応するアルファーアレン系酸のメチルエステルに転化し
た。

５ｍｌの塩化メチレン中の１．３３ｇの２−（ベンゾイ
ルアミノ）−２−（４−ベンゾイルオキシベンジル）ペ
ンタ−３，４−ジエン酸メチルエステルに、９ｍｌの１
．０モルのメーアウエイン（Ｍｅｅｒｗｉｎ）の試薬の
トリエチルオキソニウムテトアフルオロポレートの溶液
を室温においてかきまぜながらアルゴンのもとに添加し
た。

反応を室温に５日間、かきまぜながらアルゴンのもとに
放置した。次いで、反応混合物を真空濃縮乾固し、残留
物をｌ　Ｏｍ　ｌのテトラヒドロフランおよび５ｍｌの
５％の酢酸中に取り、室温においてかきまぜながらアル
ゴンのもとに一夜放置した。生ずる混合物を次いで５０
ｍ１のエーテルで希釈し、２％の塩酸（１５ｍｌ）で３
回抽出した。水性抽出分画を合わせ、ｐＨを塩化メチレ
ンを含有する２相系中で７．５に調節した。さらに、水
性抽出液を３Ｘ、３０ｍ１の塩化メチレンで抽出した。

有機分画をプールし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
１５ｍ１のメタノールおよび１０ｍ１の２．ＯＮの水酸
化ナトリウム溶液中に取り、かきまぜなから−・−夜ア
ルゴンのもとに放置した。次いで、この混合物を３０ｍ
１のエーテルで希釈し、水（３Ｘ１５ｍｌ）で抽出した
。水層のｐＨを２．５に調節し、溶液をイオン交換カラ
ム（ＢｉｏＲａｄ　Ａｇ　５０ｗＸ８）に通過させ、２
０％のピリジン−水で溶離することにより、試料を脱塩
した。適当な溶離分画を減圧濃縮し、水中に取り、ｐＨ
をチロシンのＰＩに調節し、無水エチルアルコールを添
加した。表題化合物の生ずる結晶を集め、これは次のよ
うに特性づけられた：融点２７０−２７５℃（分解）、
ＩＲ（ＫＢｒ）；　１９５８ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｃ＝Ｃ）
。

”ＨＮＭＲ：（デルタＤ２０）；３．０５　（ＡＢ、２
Ｈ，−ＣＩ（２−）、５．０　（ｄ、２）（。

ＣＨ２＝Ｃ）、５．５ｐｐｍ（ｄｄ、ＬＨ，ＣＨ＝Ｃ）
、ＭＨ”２２０゜ 同様な方法で進行させるが、２−（ベンゾイルアミノ）
−’２−　（４−ベンゾイルオキシベンジル）ペンタ−
３，４−ジエン酸メチルエステルの代わりに、実施例４
のエステルを使用すると、例えば、次の化合物を製造す
ることができる：２−アミノー２−３−ヒドロキシベン
ジル　ペンタ−３４−ジエン　：融点２４２−２４６℃
（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）；　１９５８ｃｍ−”（Ｃ＝
Ｃ＝Ｃ）、’　ＨＮＭＲ（関連する共鳴のみを示す）＝
（デルタＤ２０）；３．２５　（ＡＢ、２Ｈ，−ＣＨ２
）、５．１５　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ２＝　Ｃ）　、　５　、７　Ｐ　Ｐ　ｍ　（ｌ　Ｈ
、ｍ　、　ＣＨ＝Ｃ）。ＭＨ”、２２０゜ ２−アミノ−２−ベンジルペンタ−３，４−ジェ］・ 融点２１０−２２０℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）；　１
９６２ｃｍ−”　（Ｃ＝Ｃ＝Ｃ）、ｌＨＮＭＲ（関連す
る共鳴のみを示す）：（デルタＤ２０）：３．１５　（
ＡＢ、２Ｈ，−Ｃ）Ｉ２−）、５．０　（ｄ、２Ｈ，Ｃ
Ｈ２＝Ｃ）、５．５５ｐｐｍ　Ｇｄｄ、ＩＨ，ＣＨ＝Ｃ
）、ｉ　３ＣＮＭＲ：　（デルタＤ２０）：２０８．６
ｐｐｍ（Ｃ＝（：＝Ｃ）、ＭＨ”　２０４゜ ２種類のジアステレオマーが得られ、ＨＰＬＣＲ１’−
１８により部分的に分割された（５％Ｍ　ｅ　ＯＨ水、
ｐＨ４，５酢酸塩クエン酸塩（２：１）緩衝液）、より
極性の異性体：融点２２０℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）
；　１９６２ｃｍ−”（Ｃ＝Ｃ＝Ｃ）、”ＨＮＭＲ：　
（デルタＤ２０）：　１．７　（ｄｄ　、３Ｈ，ＣＨａ
−）。

５．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２＝Ｃ）、”ＣＮＭＲ：
（デルタＤ２０）　＝　２０５、．５　ｐ　ｐｍ（Ｃ＝
Ｃ＝Ｃ）。極性に劣る異性体：融点１９５’ｃ　（分解
）、ＩＲ（ＫＢｒ）；　１９６０ｃｍ−”（Ｃ＝Ｃ＝Ｃ
）、ＩＨＮＭＲ：　（デルタＤ２０）：１．６５　（ｄ
ｄ　、３Ｈ，ＣＨ３）。

５．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２＝Ｃ）、ｔ　”　ＣＮ
ＭＲ：（デルタＤ２０）：２０５−５ｐｐｍ（Ｃ＝Ｃ＝
Ｃ）。

融点２１３−２１４℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）；　１
９５−５ｃｍ−五　（Ｃ＝Ｃ＝Ｃ）、ｉ　ＨＮＭＲ：（
デルタＤ２０）：１．７５（ｔ、３Ｈ、ＣＨ＊　）　、
　３　、１７　（Ａ　Ｂ　、　２　Ｈ、ＣＨ２−）、４
．９２ｐｐｍ（ｑ、２Ｈ，ＣＨｚ＝Ｃ）　、ｌ”ＣＮＭ
Ｒ：　（デルタ０２０）：２０８．７　Ｐ　Ｐｍ（Ｃ＝
Ｃ＝Ｃ）。

２−アミノ−２−３４−ジビロキシベンジル　ベン　−
３４−ジエン　、 融点２３０−２４０℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）；　１
９５５ｃｍ’−”　（Ｃ＝Ｃ＝Ｃ）、”　ＨＮＭＲ：（
デルタＤ２０）：３．２５　（ＡＢ、２）１．　ＣＨ２
）、５．３　（ｄ、２Ｈ，ＣＨ２＝Ｃ）、５．８ｐｐｍ
（ｄｄ、ＬＨ，ＣＨ＝Ｃ）。

ＭＨ”２０４゜ ’ＨＮＭＲ：（デルタＤ２０）：３．５（ＡＢ、２Ｈ，
−ＣＨ２−）、５．２　（ｄ、２Ｈ。

ＣＨ２＝Ｃ）、５．８ｐｐｍ（ｄｄ、ＬＨ，ＣＭ＝）、
７．３−９３−９−Ｏｐｐ、７Ｈ，ナフチル）。

融点１７１’０（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）；１９６０ｃ
ｍ−’　（Ｃ＝Ｃ＝Ｃ）、”ＨＮＭＲ：（デルタＤ２０
）：　２．４５　（ｍ、４Ｈ。

−ＣＨ２−）、５．２５　（ｄ、２Ｈ，ＣＨ２＝Ｃ）、
５．６５ｐｐｍ（ｄｄ、ＩＨ，ＨＣ＝０）、１　”　Ｃ
ＮＭＲ：　（デルタＤ２０）：２０９　、Ｏｐ　ｐｍ　
（Ｃ＝Ｃ＝Ｃ）　、ＭＨ”　１８６゜プロパルギルアル
コール（４，６ｍ１）を乾燥塩化メチレンへ添加した。

５．０ｇのＮ−ベンツ゛イルグルタミン酸をかきまぜな
がら添加し、次Ｕ＼で９．ＯｇのＤＣＣおよび０．５ｇ
のＤＭＡＰを０℃において添加した９反応混合物を室温
に加温し１反応を一夜進行させた０反応混合物を分液漏
々ト中に濾過し、５％の酢酸（２Ｘ）、水（ｔｘ）およ
び５％の重炭酸ナトリウム（１ｘ）で洗浄した。塩化メ
チレンを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。残留物
を酢酸エチル中に取り、濾過し、減圧濃縮すると表題生
成物が得られた。他の二酸を同一・のまたは他のアセチ
レン系ジエステルに転化した。

４ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．７ｇ（７）Ｎ２−
フタロイルアラニンプロパルギルエステルの溶液を、か
きまぜながらアルゴンのもとに、リチウムジイソプロピ
ルアミド（ＬＤＡ）（２，５当量）の予備調製した溶液
へ一７８℃において添加した。このＬＤＡは、ｎ−ブチ
ルリチウムの１．６モルの溶液をテトラヒドロフラン中
のジイソプロピルアミンの溶液へ０℃においてアルゴン
のもとにかきまぜながら添加することにより発生させた
。この溶液を一７８℃に冷却した後、前記プロパキルエ
ステルを添加した。プロパルギルエステルの添加後約３
０分に、反応をクロロトリメナルシラン（０，８５ｍ１
）で停止させ、溶液を室温に１時間した。次いで、反応
混合物を５５℃に５時間加熱し、冷却し、ｌ　Ｏｍ　ｌ
の１０％の酢酸のメタノール溶液で処理してトリメチル
シリルエステルを加水分解した０次いで反応混合物をエ
ーテルで希釈し、２％のＮａＯＨ溶液、３Ｘ２０　ｍ　
ｌで抽出した。この水酸化物溶液は、また、中間体の２
−（フタロイルアミノ）−２−メチル−３−トリメチル
シリルペンタ−３，４−ジエン酸のトリメチルシリル基
を加水分解させる０合わせた水性抽出液をジクロロメタ
ン含有２相系中でｐＨ３に酸性化し、そして水性部分を
ジクロロメタンで抽出した。プールした有機分画を水、
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮す
ると、２−（フタロイルアミノ）−２−メチルペンタ−
３，４−ジエン酸を得た。この化合物を１０％の水性Ｈ
Ｃｌ中に取り、７０℃で２時間加熱し、冷却し、イオン
交換カラム中に通過させ、水および２０％ピリジン−水
で溶離し、適当な分画な濃縮すると、表題化合物が得ら
れた。

犬施１Ｊ プロパルギル４−　ベンゾイルアミ／−４−カルポキシ
ヘプ　−５６−ジニノエートアルゴンでフラッシュした
フラスコへ、３．１９ｇの２−（ベンゾイルアミノ）ペ
ンター１．５−シオン酸ジプロパルギルエステルを添加
し、次いで２５ｍ１の乾燥アセトニトリルを添加した。

トリエチルアミン（３，６４ｇ）を添加し、２゜１４ｍ
１の四塩化炭素および５．１ｇのトリフェニルホスフィ
ンをかきまぜながらアルゴンのもとに添加した。反応を
室温で実施した０反応の進行をＩＲで監視した。反応は
一夜で完結した。１５ｍ１のＩＮのＮａＯＨを添加し１
反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、５％の重炭酸ナ
トリウムで抽出した。水性抽出液をエーテル（２Ｘ）で
洗節し、ｐＨ３，０に酸性化し、酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル分画を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮した。この濃縮物に１．９２ｍ１のジシクロヘキシル
アミン（ＤＣＨＡ）を添加して表題化合物をＤＨＣ，Ａ
塩、融点１５４−１５６℃（分解）、として得た。

三二」 実施例６からのプロパルギル４−（ベンゾイルアミノ）
−４−カルボキシヘプタ−５，６−ジニノエートのＤＣ
ＨＡ塩（３，ｌＯｇ）を、酢酸エチルと５％のＮａＨ３
Ｏ４との間に分割した。さらに２回ＮａＨ３Ｏ，の洗浄
を実施し、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄した。酢酸
エチルを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。この
残留物に５０ｍ１の塩化メチＬ／７．１．３１ｇのＤＣ
Ｃｌｏ　、０７ｇのＤＭＡＰおよび０．８５ｍ１（７）
メタノールを添加した。室温において７時間後、１　ｍ
　ｌのトリエチルアミンを反応ポットへ添加して、同様
に形成した多少のオキサシロンをメタノールシスした。

反応混合物を室温において一夜放置し、分液漏斗中に濾
過し、５％の酢酸（２×）、水（ＩＸ）および重炭酸ナ
トリウム（ＩＸ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発乾固して表題化合物を得た。

プロパルギル４−（ベンゾイルアミノ）−４−カルボメ
トキシへブタ−５，６−ジエツエート、１４７ｇ、を１
２　ｍ　ｌの乾燥塩化メチレン中に溶解し、これに１２
．９ｍｌのトリエチルオキソニウムテトラフルオロポレ
ートをかきまぜながらアルゴンのもとに添加した。乾燥
条件を注意して維持した。５日間かきまぜた後、反応溶
液を乾燥し、次いでさらに真空乾燥した。残留物を５０
ｍ１のテトラヒドロフラン／　２５　ｍ　ｌの１０％酢
酸中に取り、−夜アルゴンのもとにかきまぜ、ジエチル
エーテルおよび５％のＨＣＩの間に分割し。

５％のＨＣＩ（４Ｘ）で抽出した。合わせた抽出液をイ
オン交換樹脂のカラム（ＢｉｏＲａｄＡｇ　５．０Ｘ８
）上に配置し、１．７モルの水酸化アンモニウム溶液で
溶離した。適当なアリコートを合わせ、真空乾燥し表題
化合物およびメチル２−アミノ−４−カルボキシメトキ
シ−へブタ−５，６−ジニノエートを得た。

プロパルギル４−アミノ−４−カルボメトキシへブタ−
５，６−ジニノエートを、１０％のＨＣＩ中に溶解し、
この溶液を６５〜７０℃に約２２時間加熱することによ
って、加水分解した。冷却したとき、反応混合物をイオ
ン交換樹脂のカラム（Ｂｉ　ｏＲａｄ　Ａｇ　５０Ｘ８
）上に直接配置し、水で洗節し、１．７モルの水酸化ア
ンモニウム溶液で溶離した。水酸化アンモニウムの分画
をプールし、濃縮して表題化合物の遊離酸を得た。

このピロリドンの水溶液をＲＰ−１８材料の短いカラム
に通過させることにより、前記化合物をさらに精製した
。溶離液を濃縮すると、残留物が得られ、これをＰＨ３
，２の希ＭＣＩ溶液で希釈した。蒸発乾固すると、表題
化合物が得られた。

２−（ベンゾイルアミ／）−３−（インドルー３−イル
）プロパン酸（１，９ｇ）を、７５ｍ１のＪμ化メチレ
ン（五酸化リンから）中に溶解した。この溶液を水浴中
で０℃に冷却し、０．７２ｍ１のプロパルギルアルコー
ルを１．３９ｇのＤＣＣと一緒に添加し、次いで０．０
７ｇのＤＭＡＰを添加した。反応混合物を室温に加温し
、その温度に１６時間維持した。この溶液を分液漏斗中
に濾過し、５％の酢酸（２Ｘ）、水（ｌ×）および重炭
酸ナトリウム（ＩＸ）で洗浄した。分離した塩化メチレ
ン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物
を酢酸エチル中に再溶解し、濾過し、濾液を蒸発乾固し
た。オレンジ色味の残留物を真空乾燥すると、２−（ベ
ンゾイルアミノ）−３−（イントルー３−イル）プロピ
オネートが得られた。

パノエート Ｆｕ　ｊ　ｆｍｏ　（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ　１
１１．且、２８２５．１９８２）の方法に従い、１．６
１ｇの量のプロパギル２−（ベンゾイルアミノ）−３−
（インドルー３−イル）プロピオネットを２５　ｍ　ｌ
の塩化メチレン中に溶解し、それに１５ｍｇのセチルト
リメチルアンモニウムクロライドを添加し、次いで４７
０ｍｇの粉末状水酸化ナトリウムを添加した。次いで、
ｌ　Ｏｍ　１の塩化メチレン中の１．３４ｇの塩化トシ
ルの溶液を約３０分にわたり添加した。さらに室温にお
いて３０分後、２４　ｍ　ｌの塩酸を冷却しながら添加
した。次いで、有機層を水（２×）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られる残留物をシ
リカゲルのカラムに通過させた（勾配溶離、石油エーテ
ルから酢酸エチルへの１０％の段階の低下）。適当な分
画を合わせ、溶媒を蒸発させると、表題化合物が得られ
た。

１．３８ｇのアリコートのプロパギル２−（ペンソイル
アミノ）−３−（Ｎ”ｌ・シルインドルー３−イル）プ
ロピオネートを反応フラスコに入れ１次いでアルゴンで
フラッシュした。アセトニトリル（２０ｍ　ｌ　）をか
きまぜながリアルボンのもとに添加し、次いで１．０４
ｍ１のトリエチルアミン、０．６０ｍ１の四塩化炭素お
よび１．４５ｇのトリフェニルホスフィンを添加した。

トリフェニルホスフィンの添加後４時間に、ｌ　Ｏｍ　
１のメタノールを添加し、この混合物を室温において一
夜放置した。反応の完結を１８２０ｃｍ−’の吸収帯の
消失により確認した０次いで反応混合物を濃縮し、シリ
カゲルのカラムに通過させ、＃酸エチル／石油エーテル
（石油エーテルから酢酸エチルへの１０％の段階の低下
）で溶離した。エステル含有分画を合わせ、溶媒を蒸発
させると、表題化合物をか得られた。ＩＲ（純粋）：３
４００．１９６０，１７４０．１６６０ｃｍ−”。

”ＨＮＭＲ（δＣＤＣ１３）：２．３５　（ｓ。

３Ｈ，ＰｈＣＨ，）、３．８（３Ｈ，３Ｈ。

０ＣＨａ）、４．９５　（ｍ、２Ｈ，Ｃ＝Ｃ＝ＣＨ２）
、５．７　（ｍ、ＩＨ，ＨＣ＝Ｃ＝Ｃ）。

６．９　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、７．０−８．０ｐ
ｐｍ（ｍ、１４Ｉ（、Ｐｈ、−ＮＨＣ＝Ｃ）。

犬施勇」ｊ プロパルギル２−　ベンゾ　ルアミノ　−３上 １００　ｍ　ｌのベンゼン、５ｍｌのプロパギルアルコ
ールおよび５．２２ｇのｐ−）ルエンスルポン酸−Ｈ２
Ｏ中の５ｇの２−（ベンゾイルアミノ）−３−（イミダ
ゾルー４−イル）プロパン酸を、ディーン・スターク装
置により水の共沸除去のもとに、還流加熱した。はぼ２
日間還流させ、化学量論的量の水が生成した後、反応混
合物を冷却し、沈殿の表題化合物のｐ−トルエンスルホ
ン酸塩を濾過した。この塩を水中に取り、ｐｎを７．５
にｌ　、　ＯＮｃ７）Ｎ　ａＯＩ（ｃ水−ジクロロメタ
ンの２相系中で調節した０層を分離し、水性の部分を３
　Ｘ　３０　ｍ　ｌのｃＨ２ｃ１２で抽出した。有機分
画をプールし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃
縮乾固すると、表題化合物が得られた。

叉Ｉ１１１１ プロパルギル２−　ベンゾイルアミ／−３Ｂｅｙｅｒｍ
ａｎ（Ｒｅｃｕｅｉｌ、９１，２４６．１９７２）の手
順に従い、１．１ｇのプロパルギル２−（ベンゾイルア
ミノ）−３−（イミダゾルー４−イル）プロピオネート
を３０ｍ１の乾燥テトラヒドロフラン中にかきまぜなが
ら取り、０．８ｍｌのジシクロヘキシルアミンを添加し
、次いてで０．５ｍｌの塩化ベンゾイルを室温において
添加した。２時間後、白色沈殿が形成した。沈殿を濾過
し、テトラヒドロフランの濾液を真空濃縮すると、生成
物が油として得られた。

ター３４−ジエン プロパルギル２−（ベンゾイルアミノ）−３−（Ｎｉｍ
ベンゾイルイミダゾルー４−イル）プロパノエート（ａ
、８ｇ）を３０　ｍ　ｌの乾燥アセトニトリルで処理し
、これに１４　、２　ｍ　ｌのトリエチルアミン、８−
２ｍ１の四塩化炭素および１７．８ｇのトリフェニルホ
スフィンをかきまぜながらアルゴンのもとに２０℃にお
いて添加した。

この反応混合物を室温で２４時間放置し、次いで真空濃
縮した。次いで残留物を２０ｍ１の１０％のＨＣＩおよ
び１００　ｍ　ｌのテトラヒドロフラン中に取り、２４
時間かきまぜてオキサシロン基およびＮ　ｌ　ｍヘンツ
イル基を加水分解した。次いで１００　ｍ　ｌの酢酸エ
チルを反応混合物に添加し、水性部分を分離した。有機
分画を３Ｘ３０ｍｌの１０％のＭＣＩで抽出し、水性部
分をプールし、ＰＨの勾配化を実施した（ホルメート−
アンモニウムホルメート緩衝液、ＢｉｏＲａｄ　Ａｇ　
５０ｘ８）。所望の分画をプールし、２０％のピリジン
−水で脱塩した。濃縮すると、約ｌθ〜２０％の２−（
ベンゾイルアミノ）ヒスチジンで汚染された化合物が得
られた。

２．０ｇの２−（ペンソイルアミノ）−２−（イミダゾ
ルー４−イルメチル）ペンタ−３，４−ジエン酸を、２
０ｍ１の２０％のＨＣＩ中に取り、８０℃に４８時間加
熱した。この溶液を冷却し、２０ｍ１の水で希釈し、塩
化メチレン３Ｘ４０ｍｌで洗浄した。水相をｐＨ７，０
に調節し、０℃に冷却し、過剰のホウ水素化すトリウム
を添加した。、０℃において２時間後、ｐＨを２．０の
調節し、この溶液をイオン交換樹脂のカラム（Ｂｉ　ｏ
Ｒａｄ　Ａｇ　５０Ｘ８）上に導入し、０゜３モルの酢
酸アンモニウムｌｌｌ衝液ｐ　Ｈ４、５〜プールし、２
０％のピリジン−水で脱塩した。ピリジン−水の分画を
濃縮すると、油が得られ、これを分別結晶化すると、表
題化合物が得られた。

土２ １１．０ｇの７リコートの２，５−ジ（ベンゾイルアミ
ノ）オルチニンプロパギルエステルを。

８０　ｍ　ｌのアセトニトリル、２１．９７ｍ１のトリ
エチルアミン、１２．４８ｍ１の四塩化炭素および３０
．６９ｇのトリフェニルホスフィンへ添加した。室温に
おいて約２時間後、５０ｍ１のメタノールを添加し、こ
の溶液を一夜室温に放置した。この反応混合物を真空濃
縮し、この残留物に８０　ｍ　ｌのテトラヒドロフラン
および４０ｍ１の１０％の酢酸を添加し、かきまぜた、
室温においのＨＣｌとの間に分配した。有１１層を１０
％のＭＣＩで数回抽出し、その後合わせた水性分画を塩
化メチレンでよく洗浄した。水性部分のｐＨを濃水酸化
ナトリウムでｌＯに調節してラクタムの形成を誘発させ
た。冷却し、形成した沈殿を濾過し、メタノール−酢酸
エチルから再結晶化すると、表題化合物、融点２０３〜
２０４℃、が得られた。

実施例１８の化合物（２，３２ｇ）を反応フラスコへ導
入し、次いでアルゴンでフラツシュした。乾燥塩化メチ
レン（４５ｍｌ）をアルゴンのもとで添加し、次いで５
４．４０ｍ１のトリエチルオキソニウムテトラフルオロ
ポレートをかきまぜながら添加した。フラスコを室温に
６８間維持し、その後反応内容物を真空濃縮した。８０
ｍ１のテトラヒドロフランおよび４０ｍ１の１０％の酢
酸の溶液をアルゴンのもとでかきまぜながら室温におい
て添加し、この反応混合物を一夜放置した。次いで、そ
れを酢酸エチル−５％のＨＣＩの間に分配し、有機分画
を４Ｘ７５ｍｌの５％のＭＣＩで抽出した。合わせた抽
出液をイオン交換樹脂のカラム（Ｂｉ　ｏＲａｄ　Ａｇ
　５０Ｘ８）中に導入し、１．７モルの水酸化アンモニ
ウム溶液で、次いで濃水酸化アンモニウム溶液で洗浄し
て表題化合物を溶離した。溶離液を真空乾燥して表題化
合物を得た。

この手順により、主として表題化合物と少量の５−アミ
ノ−２−（１，２−プロパジエン−１−イル）−２−（
ベンゾイルアミノ）ペンタン酩が得られる。

０．８８ｇの３−アミノ−３−（１，２−プロパジエン
−１−イル）ピペリジン−２−オンを２５ｍ１の１０％
のＨＣｌ中に取り、７０℃に一夜加熱しも次いで反応混
合物を冷却し、イオン交換樹脂のカラム中に導入し、水
、２０％のピリジン−水、および最後に１．７モルの水
酸化アンモニウム溶液で溶離した。後者の分画をプール
し、濃縮すると、残留物た得られ、これを２％のＨＣｌ
中に取り、濃縮乾固した。次いで、得られた残留物を１
：１のピリジン：９５％のエタノールから再結晶化する
と、所望生成物が得られた。

融点１６２℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）：１９６０ｃｍ
−”　（Ｃ＝Ｃ＝Ｃ）、”　ＨＮＭＲ（デルタＤ２０）
：１．９（ｍ、４８．ＣＨ２）、３゜０５　（ｔ　、２
Ｈ，ＣＨ２）、５．２　（ｄ、２Ｈ。

Ｃ１（、＝Ｃ）、５．６ｐｐｍ（ｄｄ、ＩＨ，Ｉ（Ｃ＝
ｃ）、１ａＣＮＭＲ：　（デルタＤ　２０）　：２０８
．９ｐｐｍ　（Ｃ＝Ｃ＝Ｃ）、ＭＨ”　１７１゜ 夾應廻スλ ２−アミノ−２−（イミダゾルー４−イルメチル）ペン
　−３４−ジエン　ニ ３ｇの２−（ベンゾイルアミノ）−２−（イミダゾルー
４−イルメチル）ペンタ−３，４−ジエン酸を５０　ｍ
　ｌの２０％の塩酸中の溶解し、８０°Ｃに２〜３日間
加熱した。冷却し、反応混合物をイオン交換カラムに適
用し、水で、次いで２０％ピリジン−水で溶離した。ア
ミノ酸含有分画をプールし、濃縮して残留物を得た。所
望物質をさらにＨＰＬＣＲＰ−１８（５％のＭｅＯＨ−
水、ｐＨ４，５の酢酸塩−クエン酸塩（２：１）緩衝液
）により精製した。別法として、遊離アミノ酸は、酸性
加水分解、勾配イオン交換クロマトグラフィーおよび脱
塩後、アセトン／水からの再結晶化により得られた。

表題化合物は、次の物理的性質を有する：融点２０５−
２３５℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）：　１９７７ｃｍ”
”　（Ｃ＝Ｃ＝Ｃ）、ｔ　ＨＮ　Ｍ　’Ｒ（デルタＤ２
０）：　３．５　（ＡＢ　、２Ｈ，ＣＨ２−）、５．２
５　（ｄ、２ｍ（、ＣＨ＝Ｃ）、５．７（ｄ、ＩＨ，Ｈ
Ｃ＝Ｃ）、７．４５　（ｓ、ＩＨ。

ｉｍ−ＣＨ）、８．７５ｐｐｍ（ｓ、ＬＨ，１ｎ−ＣＨ
）、”ＣＮＭＲ：　（デルタＤ２０）：２０９　、　Ｏ
ｐ　ｐｍ　（Ｃ＝Ｃ＝Ｃ）　、ＭＨ”　１９４゜ １００ｍ１の乾燥ＴＨＦ中のＬＤＡ溶液（−７８℃にお
いてジイソプロピルアミンおよび１．５５モルのｎ−ブ
チルリチウムから調製、７５．６ミリモル）を、２０　
ｍ　ｌのＴ）（Ｆ中の３６ミリモルのＮ−ＢＯＣ−グリ
シンブチナールエステル（Ｒ，０１ｓｅｎ、ｅｔ　ａｌ
、ＪＯＣ，４７゜１９６２．１９８２の方法に従ってＮ
−ＢＯＣ−グリシンおよび２−ブチン−１−オールから
調製した）へ滴々添加した。１時間後、９．６ｍｌのク
ロロトリメチルシランを添加し、この反応混合物を室温
にゆっくり加温し、次いで１時間還流加熱した。室温に
冷却し、２０ｍ１のメタノールを添加し、さらに１時間
後、反応混合物を濃縮した。得られた残留物を酢酸エチ
ル中に取り、５％のＮａＨＣＯ，で反復抽出した。水性
部分をＣＨ２Ｃｌ□を含有する２相系において２０％の
ＨＣＩでｐＨ３，０に酸性化した。Ｃ）１２Ｃｌ　２の
部分を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ　２で反復抽出した。

合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出液を水およびブラインで１回
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、１９６０
ｃｍ−”にアレン帯を示す１．３ｇの残留物が得られた
。これを室温において５０ｍ１の飽和ＭＣＩ酢酸エチル
溶液中に取ると、眞色沈殿が形成した。１時間後１反応
混合物を濃縮し、得られた残留物を水中に取り、ＣＨ２
Ｃｌ２で洗浄した。次いで、水性部分をイオン交換カラ
ム（Ｈ＋）へ適用し、２０％ピリジン−水で溶離した。

溶離液を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより部分的
に１６製し、アセトン−水から結晶化すると、所望生成
物が得られた：融点１９５−２００℃（分解）、ＩＲ（
ＫＢｒ）：１９６０ｃｍ−”　（Ｃ＝Ｃ＝Ｃ）、’Ｈ’
　ＮＭＲ（δＤ２０）：　ｌ　、８２　（ｔ　、３Ｈ，
Ｊ＝３．２Ｈ２，ＣＨ３）、４．２（ｔ、１）１．Ｊ＝
１．７Ｈｚ　、ＣＨＮ）、５．０ｐｐｍ　（ｍ、２Ｈ，
Ｈ２Ｃ＝Ｃ）。

同一の方法で、Ｎ−ＢＯＣ−グリシン３−トリメチルシ
リル−２−プロピニルエステルから２−アミノ−３，４
−ジペンタンジエン酸が得られた。このエステルの［３
、３］転位後、０．ＩＮのＮａＯＨ／ＭｅＯＨで室温に
おいて２時間処理することにより、トリメチルシリル基
を除去した。ＢＯＣ基をＨＣＩ／ＥｔＯＡｃ−ｃ除去し
、イオン交換クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣ逆相ク
ロマトグラフィーにかけた後、所望生成物が得られた：
”ＨＮＭＲ（δ０２０）：４．２５（ｍ、　ＩＨ，ＣＨ
Ｎ、５．１５　（ｍ、２Ｈ，Ｈ２Ｃ＝Ｃ）、５．５ｐｐ
ｍ（ａｐｐ　ｔ、Ｊ−６゜７Ｈｚ　、ＨＣ＝Ｃ）。

丈施携ヱＡ 本発明の化合物は、アルファーアミノ酸デカルボキラー
ゼ酵素を不活性化する。次の手順は、これらの化合物の
不活性化性質を特徴づけるために使用した手順を例示す
る。

Ｌヱ丸エク土刑 吐乳動物のＤＯＰＡデカルポシキラーゼを、Ｂｏｒｒｉ
−Ｖｏｌｔａｔｏｒｎｉ　ｅｔ　ａｌ［Ｅｕｒ、Ｊ、Ｂ
ｉｏｃ）ｉｅｍ、、旦３，１８１（１９７９）１の手順
により、ＲｕｄｄおよびＴｈａｎａｓｓｉ　［Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｔｓｔｒｙ、２遼、７４６９　（１９８１）］に
より導入された変更な加えて、豚の腎臓から単離しかつ
精製した。

バクテリアのＬ−フェニルアラニンおよびＬ−チロシン
デカルボキシラーゼ　且ｘ　Ｓｔｚ二旦」ト」。

ｏｃｏｃ、ｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓをシグマ−ケミカ
ル拳カンパニ　（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉ　ｃａＩ　Ｃ
ｏ、）から粗製抽出物として購入し、それ以上精製しな
いで研究した。

酵素を４〜１００モル当量過剰量の２−アミノ−２−（
３，４−ジヒドロキシベンジル）ペンタ−３，４−ジエ
ン酸を一緒にＰＨ６，８および３７℃においてインキュ
ベーションすることにより、哺乳動物のＤＯＰＡデカル
ボシキラーゼの時間依存性不活性化を監視した。適当な
時間間隔において、混合物の７リコートを抜き出し、過
剰のＬ−ＤＯＰＡ　（２ミＩＪモＪＬ、）中に３０倍に
希釈し、そして残留ＤＯＰＡデカルポシキラーゼ活性を
決定した。

液体クロマトグラフィーおよびカテコールアミン生成物
の電気化学的検出により、ＤＯＰＡデカルポシキラーゼ
活性を日常的に測定した。ＤＯＰＡデカルポシキラーゼ
（１〜５マイクログラム、１〜２０単位）を、Ｌ−ＤＯ
ＰＡ　（２０００マイクロモル、１５０マイクロリツト
ル）およびＰＬＰ（ｔｏマイクロモル）と−緒に０．１
モルのポスフェート中でｐＨ６，８および３７℃におい
てインキュベーションした。１〜１０分後、反応をクエ
ン酸（２モル、２５マイクロリツトル）で停止二（ｑｕ
ｅｎｃｈ）させ、蒸留水で２倍に希釈し、そしてｌＯマ
イクロリットルの７リコートをＨＰＬＣに逆相ブラウン
リー（Ｂｒｏｗｎｉｅｅ）ＲＰ−１８カラムにより分析
した。ｐ）１４　。

３５の緩衝液［０，１−ｖ−ルのＮａ０Ａｃ（６３％ｖ
／ｖ）、０．１モルのクエン酸（３２％　Ｖ／Ｖ）およ
びメタノール（１５％　Ｖ／Ｖ）］でインクラティック
エリューション（ｉｓｏｃｒａｔｉｅ　ｅｌｕｔｉｏｎ
）を２　、５ｍ　ｌ／分の流速で行って、Ｌ−ＤＯＰＡ
　（ＲＴ＝１．９分）からドーパミン（ＲＴ＝２．９分
）の基線の分離（ｂａｓｅｌｉｎｅ　ｒｅｓｏｌｕｔｉ
ｏｎ）を得た。

第１分析用電気化学的槽中で＋０．２５ボルトにおいて
カテコールをオルトキノンへ予ｆｆｉ　酸化し、次いで
−０，２５ボルトにセットした第２分析用槽中でオルト
キノンを選択的に還元することにより、ドーパミンの定
量化を実施した。ＥＳＡ電気化学的検出器についての立
体配置は、カテコールアミン（１０ピコモル／柱入より
少量）の高度に感度のよい選択的検出を可能とした。

２００〜１０００マイクロモルの阻害剤、例えば、２−
アミノ−２−（４−ヒドロキシベンジル）ペンタ−３，
４−ジエン酸または２−アミノ−２−ベンジルペンタ−
３，４−ジエン酸によるバクテリアの芳香族アミノ酸デ
カルポシキラーゼの時間依存性不活性化を、ｐＨ５，５
および３７℃において監視した。チロシンデ力ルポシキ
ラーゼｅｘ　５ｔｒｅ　ｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａ
　ｌ　ｉ　５（７）残留活性を、ｐＨ５，５および３７
℃におけるｐ−チラミンの生産の測定により決定した。

ｐ−チラミンをＨＰＬＣにより分離し、＋０．７ボルト
における電気化学的酸化により定量化した。

基質としてＬ−フェニルアラニン（２ミルモル）を使用
するＬ−フェニルアラニンデカルボシキラーゼ見ｘ　Ｓ
ｔ工見見上１１且ユニｊユ　ユａｅｃａｌｉｓの残留活
性を、フェニルエチルアミンの生産のがスクロマトグラ
フ分析により測定した。２５％のＫＯＨで失活したクロ
モソーブ（Ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ）８０／１００担持１
０％アビニシン（Ａｐｉｅｚｏｎ）Ｌを充填した欅準ガ
ラスカラム上へ酵素反応混合物（１〜５マイクロリツト
ル）を１α接注入すると、芳香族アミンを反応混合物か
ら分離することができた。ＦＩＤ検出は生成物の形成速
度を定量化した。

友彷 雄のＳｉｎ：　（Ｓ、Ｉ）、）ｆＢＲラット、体重１８
０〜３５５ｇ、をこれらの実験に使用した。

５匹のラットの群を個々に収容し、２００ｍｇ／ｋｇの
Ｌ−ＤＯＰＡ　（ｉ　、Ｐ　、）の３０分前に。

水、あるいは種々の投与量の２−アミ／　−２−（３−
ヒドロキシベンジル）ペンタ−３，４−ジエン酸または
２−アミ／−２−（３，４−ジヒドロキシベンジル）ペ
ンタ−３，４−ジエン酸を与えた。開始１５分後、挙動
の観察を１５分の間隔で２時間実施した。挙動は次のよ
うに等級づけた： Ｏ＝睡眠 ｌ＝目覚めおよび静か ２＝警戒および動き ３＝不連続的な鼻でかぐ動作をともなう警戒４＝連続的
な鼻でかぐ動作 ５＝不連続的なかじる動作 ６＝連続的なかじる動作 載】 ２−アミノ−２−（３−ヒドロキシベンジル）ペンタ−
３，４−ジエン酸は、３〜３ｏｍｇ／ｋｇ（ｉ−ｐ、）
または３０〜１５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ（ｓ　、　ｃ
　、）において、Ｌ−ＤＯＰＡにより誘発された挙動を
増強した。同様に、２−アミノ−２−（３，４−ジヒド
ロキシベンジル）ペンタ−３，４−ジエン酸は、３０ｍ
ｇ／ｋｇ　（ｉ　−ｐ　−またはＳ、Ｃ，）において活
性であった。

夾施舊ヱｊ ２−アミノ−２−（３−ヒドロキシベンジル　ペン　−
３４−ジエン　の ＣＭＣの賦形剤中の２−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
ベンジル）ペンタ−３，４−ジエン酸を、６匹の雄のマ
ウスの群へ０．６２．５．１２５．２５０および５００
ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回投与した。動物を２１日
間観察し、そしていずれの投与した群についても死亡は
認められなかった。したがって、２−アミノ−２−（３
−ヒドロキシベンジル）ペンタ−３，４−ジエン酸につ
いてのＬＤ、。（急性、経口、マウス）は、５００　ｍ
　ｇ　／　ｋ　ｇより大きい。

本発明の他の化合物は、また、同様な投与レベルにおい
て毒性を示さない。

特許出願人　シンテックス・（ニー・ニス・エイ）・イ
ンコーホレーテッド 第１頁の続き ［相］発　明　者　アーリンド・ルー力　カナダ国オス
・カステルハノ　ト　２２５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ、式 式中、 Ｈｌ、Ｒ２およびＲ３は独立に水素、アルキル、ハロ、
   ６〜１０個の炭素原子のアリールアルキルであり、ここ
   で前記アリールは置換されていないかあるいはハロ、ハ
   ロアルキル−アル−キル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
   ミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、チオ、チオ
   アルキルで置換されており、ここでｕｌ、Ｒ２およびＨ
   ａの２つは同時に水素またはアルキルであり； Ｒ４は水素、低級アルキル、 −（ＣＨＲ）　ＸＲ（ここでｍは１または２であり、Ｘ
   は酸素またはイオウであり、モしてＲは水素またはメチ
   ルである）、−（ＣＨ２）　ｎ−ｃｏｙ　（ここでｎは
   １または２であり、モしてＹはヒドロキシまたはアミノ
   である）、（ＣＨ２）　ＮＨＣ（ＮＲ２）（ＮＨ）（こ
   こで０は２〜４である）、　（ＣＨ２）。 ＮＲ２（ここでｐは２〜５である）１式（式中、ｑは１
   または２であり、そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８は独立に
   水素、ヒドロキシである）、または式 （式中、Ｒ１１は水素、１〜４個のアルキル、ハロまた
   はハロ低級アルキルであり、Ｒ１０は水素、ヒドロキシ
   またはメトキシであり、モしてＺは水素またはヒドロキ
   シである）の基であり： ■は水素、ヒドロキシ、ＮＲ２，アルファーアミノカル
   ボニルまたはアルファーアミノ酸であり：そして Ａは一０Ｈ１−Ｏ３（ここでＳは製薬学的に許容されう
   る塩である）　、　−ＯＥ　（ここでＥは１〜２２個の
   炭素原子のアルキルまたは６〜ｌＯ個の炭素原子のアラ
   ルキルである）、またはアミノまたは七ノーもしくはジ
   −アルキル置換アミノである； の化合物およびその製薬学的に許容されうる塩。 ２、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が独立に水素、メチル、エチ
   ルまたはベンジルであり、Ｒ４は水素、メチル、（ＣＨ
   ２）２　ＣＯＹ。 （ＣＲ２）　ａ　ＮＲ２、または−（ＣＨ２）４Ｎ、Ｒ
   ２（ここでＹはヒドロキシ、またはアミンである）、式 （式中、ｑは１または２であり、そしてＲｅ。 Ｒ７およびＲ８は独立に水素、ヒドロキシである）、ま
   たは式 （式中、Ｒ１１は水素、１〜４個の炭素原子のアルキル
   、ハロまたはハロアルキルであり、Ｒ１（１は水素、ヒ
   ドロキシまたはメトキシであり、モしてＺは水素または
   ヒドロキシである）である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３、Ｒｉ、Ｒ２およびＲ３が水素である特許請求の範囲
   第２項記載の化合物。 ４．２−アミノ−２−（イミダゾルー４−イルメチル）
   ペンタ−３，４−ジエン酸およびその製薬学的に許容さ
   れうる塩である特許請求の範囲第３Ｊｉ！ｌｉ記載の化
   合物。 ５．２−アミノ−２−（３−カルボキシエチル）ペンタ
   −３，４−ジエン酸およびその製薬学的に許容されうる
   塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ６．２−アミノ−２−（３−アミノ−ｎ−プロピル）ペ
   ンター３．４−ジエン酸およびその製薬学的に許容され
   うる塩であ乏特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ７．２−アミノ−２−（４−ヒドロキシベンジル）ペン
   タ−３，４−ジエン酸およびその製薬学的に許容されう
   る塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ８、？−アミノー２−（３−ヒドロキシベンジル）ペン
   タ−３，４−ジエン酸およびその製薬学的に許容されう
   る塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ９．２−アミノ−２−（３，４−ジヒドーロキシペンシ
   ル）ペンタ−３，４−ジエン酸およびその製薬学的に許
   容されうる塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物
   。 １Ｏ１２−アミノペンタ−３，４−ジエン酸およびその
   製薬学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第３項
   記載の化合物。 １１．２−アミノ−２−ベンジルペンタ−３゜４−ジエ
   ン酸およびその製薬学的に許容されうる）１１である特
   許請求の範囲第３項記載の化合物。 １２．２−アミノ−２−（ベーターナフチルメチル）ペ
   ンタ−３，４−ジエン酸およびその製薬学的に許容され
   うる塩である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １３、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ３が水素であ
   る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １４．２−アミノ−２−ベンジル−３−メチルペンタ−
   ３，４−ジエン酸およびその製薬学的に許容されうる塩
   である特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 １５．２−アミノ−３−メチル−３，４−ペンタジェン
   酸およびその製薬学的に許容されうる塩である特許請求
   の範囲第１３項記載の化合物。 １６、Ｒ１が水素であり、Ｒ２およびＨａが独立に水素
   またはメチルである特許請求の範囲第２伯記載の化合物
   。 １７．２−アミノ−３−ベンジルヘキサ−３゜４−ペン
   タジェン酸およびその製薬学的に許容されうる塩である
   特許請求の範囲第１６項記載の化合物。 １８．２−アミノ−２−（４−ヒドロキシベンジル）ヘ
   キサ−３，４−ペンタジェン酸およびその製薬学的に許
   容されうる塩である特許請求の範囲第１６項記載の化合
   物。 １９、治療学的に有効量の特許請求の範囲第１項記載の
   化合物を、単独であるいは製薬学的に許容されうる賦形
   剤と混合して、哺乳動物へ投与することを特徴とするア
   ミノ酸デカルボキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法。 ２０、治療学的に有効量の特許請求の範囲第１項記載の
   化合物と製薬学的に許容されうる賦形剤とからなること
   を特徴とする製薬学的組成物。 ２１、式 式中。 Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は独立に水素、アルキル、ハロ、
   ６〜１０個の炭素原子のアリールアルキルであり、ここ
   で前記アリールは置換されていないかあるいはハロ、ハ
   ロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミ
   ン、アミノアルキル、アミノジアルキル、チオ、チオア
   ルキルで置換されており、ここでＲ”　、Ｒ２およびＲ
   ３の２つは同時に水素またはアルキルであり； Ｒ４は水素、低級７Ｊｌｚキル、−（ＣＨＲ）　ＸＲ（
   ここでｍは１または２であり、又は酸素またはイオウで
   あり、モしてＲは水素またはメチルである）、　（ＣＨ
   ２）　−ＣＯＹ　（ここでｎは１または２であり、そし
   てＹはヒドロキシまたはアミンである）、　（ＣＨ２）
   　ＮＨＣ（ＮＲ２）（ＮＨ）（ここで０は２〜４である
   ）　、（ＣＨ２）　ＮＨ２”（ここでｐは２ｐ 〜５である）、式 （式中、ｑは１または２であり、そしてＲ６、Ｒ？およ
   びＲ８は独立に水素、ヒドロキシである）、または式 （式中、Ｒ９は水素、１〜４個のアルキル、ハロまたは
   ハロ低級アルキルであり　１１１１°は水素、ヒドロキ
   シまたはメトキシであり、そしてＺは水素またはヒドロ
   キシである）の基であり； ■は水素、ヒドロキシ、ＮＨ２，アルファーアミノカル
   ボニルまたはアルファーアミノ酩であり：そして Ａは一０Ｈ１−Ｏ５（ここでＳは製薬学的に許容されう
   る塩である）　、　−〇Ｅ　（ここでＥは１〜２２個の
   炭素原子のアルキルまたは６〜１０個の炭素原子の７ラ
   ルキルである）、またはアミノまた。はモノ−もしくは
   ジ−アルキル置換アミノである： の化合物およびその製薬学的に許容されうる塩を製造す
   るにあたり。 （ａ）式 式中、Ｒｔ　、　Ｒ２、Ｒ８およびＲ４は上に定義した
   通りであり、そしてＲ′はブロックであり、Ｒ′はエス
   テル形成基であり、そしてＲ′′′はアルキルまたはア
   ラルキルである；の化合物を加水分解するか、あるいは （’ｂ）式ＩまたはＩＡのエステルを他のエステルに転
   化するか、あるいは （Ｃ）弐■またはＩＡの化合物を塩に転化するか、ある
   いは （ｄ）式■またはＩＡの酸をエステルに転化するか、あ
   るいは （ｅ）式■またはＩＡの酸をアミドに転化するか、ある
   いは （ｆ）式ＩまたはＩＡの化合物の塩を他の塩に転化する
   、 ことを特徴とする前記式ＩまたはＩＡの化合物およびそ
   の製薬学的に許容されうる塩の製造方法。 ２２、式 式中。 Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は独立に水素、アルキル、ハロ、
   ６〜１０個の炭素原子のアリ−ルア）レキルであり、こ
   こで前記アリールは置換されていないかあるいはハロ、
   ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
   ミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、チオ、チオ
   アルキシで置換されており、ここでＨｌ、Ｒ２およびＲ
   ３の２つは同時に水素またはアルキルであり； Ｒ４は−（ＣＨ２）　Ｃ０ＯＨ（ここでｎはｌまたは２
   である； の化合物およびその製薬学的に許容されうる塩を製造す
   るにあたり、 ａ）式 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｈａおよびｎは上に定義した通りで
   あり、そしてＡ′はアルコキシ基である； の化合物を加水分解し、そして必要に応じて、ｂ）、ａ
   ）において形成した酸を製薬学的に許容されうる塩に転
   化する、 ことを特徴とする前記式１の化合物およびその製薬学的
   に許容されうる塩の製造方法。 ２３、式 式中、 Ｒ１，Ｒ２およびＲａは独立に水素、アルキル、・＼口
   、６〜ｌＯ個の炭素原子のアリールアルキルであり、こ
   こで前記アリールは置換されていないかあるいはハロ、
   ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
   ミン、アミノアルキル、アミノジアルキル、チオ、チオ
   アルキルで置換されており、ここでＲｌ　、　ｕ　２お
   よびＲ３の２つは同時に水素またはアルキルであり： Ｒ４は−（ＣＨ２）　ＮＲ２（ここでｐは２〜５である
   ； の化合物およびその製薬学的に許容されうる塩を製造す
   るにあたり。 ａ）式 式中、１１．１２、Ｒ３およびｐは上に定義した通りで
   ある； の化合物を加水分解し、そして必要に応じて、ｂ）ａ）
   において形成した酸を製薬学的に許容されうる塩に転化
   する、 ことを特徴とする前記式１の化合物およびその製薬学的
   に許容されうる塩の製造方法。 ２、特許請求の範囲第２１．２２および２３項記載の方
   法により製造された化合物。 ２、特許請求の範囲第２１．２２および２３項記載の方
   法−により製造された活性成分を製薬学的に許容されう
   る担体と混合す特許請求の範囲第２１．２２および２３
   項記載の方法。 ２６、製薬学的に許容されうる組成物の調製において特
   許請求の範囲第１項記載の化合物および製薬学的に許容
   されうる酸付加塩の使用。