JPS609749B2 - ビス−（ｎ，ｎ−ジメチル−ｎ−カルボデシルオキシメチル−ｎ−エチレンアンモニウム）−スルフイド・ジクロリドおよびその製法ならびにその使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は第四アンモニウム塩基の塩である新規物質すな
わちビス−（Ｎ・Ｎ−ジメチル−Ｎ−カルポデシルオキ
シメチルーＮ一エチレンアンモニウム）ースルフィド・
ジクロリドおよびその製造方法ならびにその使用に関す
る。

本発明のビス−（Ｎ・Ｎージメチル−Ｎーカルポデシル
オキシメチル−Ｎ−エチレンアンモニウム）ースルフィ
ド・ジクロリドは下記の構造式を有する：上記化合物は
水および低級アルコールに可溶であり且つジェチルヱー
テルに不溶な無色の結晶性物質であり、アセトンから再
結晶し、融点は１５６〜１５８ｏｏ（分解を伴う）であ
る。

ピス−（Ｎ・Ｎージメチル−Ｎ−カルボデシルオキシメ
チル−Ｎ一エチレンアンモニウム）ースルフィド・ジク
ロリドは薬理学的に活性な物質であり、医学および獣医
学において、皮層および粘膜の栄養障害性濃蕩、火傷、
および類似の損傷、皮膚病、皮膚真菌症、種々の炎症性
疾患および呼吸病ならびに胃腸障害の治療のため成功簾
に使用することができる。

上記化合物の抗菌性を古典的な標準液体栄養培地での逓
減希釈法によって調べた。

上記化合物の活性を、ブドウ球菌、大腸菌および腸群微
生物に対する作用によって試験した。

試験結果を第１表に示す。第 １ 表 ピス−ＬｉＴ ，Ｎ−ソメチル−Ｎ血カルボデシルオキ
ンメチル−Ｎ−エチレンァンモニヮム）−スルフィド・
ソクロリドの抗菌活性ピスー（Ｎ・Ｎ−ジメチルーＮ−
カルボデシルオキシメチルーＮ一Ｎ一エチレンアンモニ
ウム）−スルフィド・ジクロリドの急性毒性の試験を、
平均体重２００〜２５０夕の雌雄両性のラットおよび平
均体重２２〜２５夕の雌雄両性の白色マウスにつき、経
口および腹腔内投与によって行った。

上記化合物（１０〜５０００雌／ｋｇ動物体重）の水溶
液を経口および腹腔内投与に用いた。各投与量を５匹ず
つに投与した。上記溶液投与の２岬時間後の動物の死亡
率を記録した。試験結果をリッチフィールド（Ｌｉｔｃ
ｈｆｉｅｌｄ）ーゥィルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）
法のロート修正（Ｒｏｔｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に
より統計的に処理したものを第２表に示す。

第２表 ビス−（Ｎ・Ｎ−ジメチルーＮーカルボデシルオキシメ
チル一Ｎ−エチレンアンモニウム）ースルフィド・ジク
ロリドの慢性毒性試験においては、食塩水中０．２重量
％濃度の上記化合物を、体重３５〜４０ｋ９の子牛に毎
日１０の９／ｋ９体重の割合で３０日間静脈内投与した
。

１０匹を試験群とし、他の１０匹を対照群として上記化
合物を投与しなかった。

両群の子牛を同じ条件下に保った。試験中、毎日、子牛
の一般的状態、挙動、体重増加率を記録し、末梢血液計
数値（ヘモグロビン、赤血球、白血球、血小板、特異血
液計数値）の測定を行った。肝臓、腎臓および隣臓の機
能状態を知るため、尿（蛋白、糖、および胆汁色素含量
）ならびに血液（糖、コレステロール、ピリルピン、尿
素、アルカリ性ホスフアターゼおよび塩化物含量）の生
化学的特性値の測定を行った。試験期間の終了後、試験
群の子牛を殺し、内臓の肉眼および顕微鏡観察を行った
。観察の結果、上記投与量のヒースー（Ｎ・Ｎージメチ
ルーＮーカルボデシルオキシメチル−Ｎ一エチレンアン
モニウム）ースルフイド・ジクロリドでは慢性試験条件
で子牛に顕著な変化を起こさなかった。試験したすべて
の特性値において、試験群の子牛は対照群と変わりがな
かった。脳、心臓、肝臓、勝臓、腎臓、副腎、胃腸管、
卵巣、骨髄、隣臓および甲状腺の剖検、および肉眼、顕
微鏡の両方の検査で何ら病的変化は見られなかつた。

上記化合物の水溶液は安定であり、１％および０．１％
水溶液として６か月間放置後も活性を失わなかった。

上記化合物を２．５気圧で６０分間のオートクレープ処
理を１回および２回行ったが、いずれの場合も抗菌活性
は変わらなかった。上記化合物の抗菌活性は生物学的媒
質の特徴であるｐＨ値５〜８で変化しない。

試験結果を解析することにより、ビス−（Ｎ・Ｎージメ
チル−Ｎーカルボデシルオキシメチル一Ｎ一エチレンア
ンモニウム）−スルフイド・ジクロリＮま強力な抗菌作
用を示し且つ低毒性物質群に属することが示される。

本発明の新規の化学療法用抗菌性製剤は、有効成分とし
てのビスー（Ｎ・ＮージメチルーＮーカルボデシルオキ
シメチル一Ｎ−エチレンアンモニウム）ースルフィド・
ジクロリドと製剤用挺体との組み合わせから成る。

経口投与および耳腔中への点滴投与用の洗浄液またはロ
ーションには、製剤用担体として食塩水を用い、有効成
分濃度を０．０１〜０．５重量％とすることが好ましい
。

下記の成分 有効成分 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・…・・０．１タ塩化ナトリウム ……………５
．９多蒸留水 ・・・…・・・・・・・…・・・・・
・・・・・・１０００の乙から成り、生理的溶液を製剤
用担体として用いた化学療法用抗菌性製剤の１つを用い
て、口内病学において慢性の尖端歯板膜炎（ａｐｉｃａ
ｌｐｅｎｃｅｎｅｎｔｉｔｉｓ）の治療の試験を行った
。

上記製剤は次のようにして調製した。各成分の上記指示
量に等しい量を計量し、蒸留水を３０〜４０００に加温
し、この温水に有効成分を溶解し、かくして得られた溶
液は塩化ナトリウムを加えた後、塩化ナトリウムが完全
に溶解するまで損拝した。治療方法は下記の通り行った
。鞠喬を通常の手段で機械的に清掃し且つ削り、歯根の
内容物を過酸化水素でパルプ抽出器によって除去し、き
れいになった蟻橋を水洗し且つ上記組成の化学療法用抗
菌性製剤で洗浄した。

次にタンポンを該製剤の一部分に浸潰し、上記のように
処理した歯髄腔中に入れ、２０〜３０分間２．３〜３．
０のＡで竜気泳動を行った。このように処置した歯髄腔
を常法で乾燥した後、歯板から始めて充填した。上記方
法を用いて、６３０人の患者の７７５本の歯の治療を行
い、そのうち１９５人につき２年間個々の結果を観察し
た。

むしばの再発は見られなかった。下記成分 有効成分 ・・……・・・・・・・・・・・・・・
・・１タ塩化ナトリウム ……………９タ蒸留水
…・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・１０００泌から成り、生理的溶液を製剤用担体と
して用いたもう１つの化学療法用抗菌‘性製剤を若い農
場動物（子牛および幅乳豚）の胃腸管病の治療の試験に
用いた。

上記組成の製剤は前述のようにして調製した。

この製剤の味を良くするため葡萄糖粉末１０〜２０夕を
加えた。中毒性消化不良、大腸菌症および食中毒にかか
っている子牛ならびに感染性人種学の胃腸炎にかかって
いる０甫乳豚の治療を行った。治療方法は下記の通りで
ある。

上記組成の製剤を確病動物に１０の９′ｋ９体重の割合
で経口投与した。必要な場合、例えば中毒性消化不良に
おける下痢の場合、同じ製剤投与量の投与を２４〜２斑
時間で繰返した。雁病子牛には乳首型水飲み器（ｎｉｐ
ｐｌｅ幻ｕｎｔａｉｎ）で製剤を投与し、０甫乳豚では
ゴム管付き注射器で口の中に導入した。

製剤投与前に、初乳または乳の授乳を抜かし、投与後（
３〜４時間後）少量ずつ初乳または乳を与えた。この製
剤は高い化学療法効果を示し（第３表参０照）、このこ
とは大農場で動物の密集度が高い場合に特に重要である
。上記組成の製剤による治療で、抗生物質の投与をしな
いですませることができる。

第 ３ 表 胃腸病の若い農場動物の治療効果 下記成分 有効成分 ……・・・・・・…・……・・２タ塩
化ナトリウム ……………９タ蒸留水 ・・・
・・・・・……・・・・・・・・・・・・・１０００肌
から成り、生理的溶液を製剤用担体として用いた第３番
目の化学療法用抗菌性製剤を、ヒトの中耳の炎症性疾患
、すなわち急性の耳炎および中腰化膿性洞炎、慢性の化
膿性中鼓室炎および慢性の化膿性上鼓室炎の治療の試験
に用いた。

上記組成の製剤は前述のようにして調製した。

６５人の患者の治療を行った。

処置方法は、中耳、上鼓室およびュースタチアン管（Ｅ
ｕｓｔａｃｈｊａｎｔ肋ｅ）から化膿浸出液および胆脂
自重塊を最大に除去するための完全且つ十分な洗浄〔ハ
ートマンのカニューレまたはブラントした（ｂｌｕｎｔ
ｅｎｄｅｄ）針による〕から成る。

予備検査中に中耳内の顎粒形成が明らかになったら、こ
れらをまず取除いた。慢性の化膿性中鼓室炎の治療（乾
燥耳炎メディアへの）には、６〜７回の鼓室の洗浄が必
要である。

慢性の化膿性上鼓室炎の治療（乾燥状態への）には、平
均７〜９回の鼓室および上鼓室の洗浄が必要である。す
べての患者の回復が達成された。

得られた結果は、再発や合併症が全く見られなかったの
で、上記製剤の高度の治療効率を確証した。

上記と同じ目的でペニシリン、ストレプトマイシンおよ
び他の化学製剤の溶液を用いた場合、２倍ぐらいまたは
それ以上の鼓室の洗浄が必要であり、多くの場合、回復
が得られなかった。

下記成分 有効成分 ・・・・・…・・・・・・・・・・・・
・・・・５タ塩化ナトリウム ……………９夕蒸
留水 ・・…・……・・・………・・・１０００柵か
ら成り、生理的溶液を製剤用挺体として用いた第４の化
学療法用抗菌一性製剤を子供の慢性扇桃炎の治療の試験
に用いた。

上記組成の製剤を前述のようにして調製した。

５才から１２才までの子供１２４人に治療を施した。

患者には、口蓋舌弓の充血および血管拡張、口菱扇桃の
顕著な腫脹および繊弱、扇桃小額における膿栓、ならび
に局所リンパ節の腫脹が見られた。上記組成の製剤によ
る治療は１日１回の口蓋扇桃小高の鍵注から成り、この
袷療コースを平均８〜ｌｏ日間続けた。

各子供に１コースまたは２コースの治療を行った。多く
の患者（８２人）において、２〜４回の潅注でも一般的
症状の顕著な改善、扇桃中毒作用の減少「体温の正常化
、食欲の回復、局桃および口蓋舌弓の充血ならびに咽喉
粘膜の炎症の軽減または完全消失が見られた。多くの患
者において、頚部および下顎部のりンパ腺炎の比較的迅
速な退化が認められた。１０８人の子供を反復検査した
が、慢性局桃炎の再発は見られなかった。

本発明によれば、有効成分としてのビス−（Ｎ・Ｎ−ジ
メチルーＮーカルボデシルオキシメチル−Ｎ一エチレン
アンモニウム）ースルフイド・ジクロリドと製剤用担体
としての生理的溶液とから成る化学療法用抗菌性製剤は
２．５〜３．の重量％のグリセリンをも含むことが好ま
しい。

グリセリンは本発明の化学療法用抗菌性製剤からつくら
れるエーロゾルを安定化し、口腔および呼吸器の粘膜か
らの上記有効成分の吸収の迅速化を助ける。グリセリン
添加によって改良された、下記成分有効成分 ・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２タ塩
化ナトリウム ……………９タグリセリン
・・…・・・・・・・・・・・・・・・・３０タ蒸留水
・・・・・・・・・…・・・・・・・・・・・・・
・・１０００の【から成る、かかる化学療法用抗菌性製
剤の１つを用いて、若い農場動物の呼吸病の大量袷療な
らびに予防の試験を行った。

上記組成の製剤をほぼ前述と同様にして調製した。

グリセリンは塩化ナトリウムの溶解液に添加した。治療
方法は確病した動物が入っている建物内の空間１の当た
り上記組成の製剤１０Ｍを含む微細分散ェーロゾルをつ
くることから成っていた。

ヱーロゾルをつくるため、４〜５気圧の圧縮空気で作動
する贋霧発生器を用いた。建物の漏洩防止を行った後に
「全体の吸入治療を行なった。吸入治療の期間は１時間
であった。吸入治療後、建物の排気を行った。治療コー
スは吸入給療を１日１回の割合で、第３日および第６日
後５日または６日間隔で９回の吸入会を行うことから成
っていた。２３１４頃の確病子牛を収容する養牛場の子
牛室に上記袷療を施した所、２２７額頃（９８％）が完
全に回復した。

急性呼吸病を防ぐため、上記吸入治療を各吸入治療の間
に１日の間隔を置いて連続３回行い、この３回吸入を８
日または１０日で反復するのが得策である。

この治療によって子牛の確病率は２〜３％に減少する。
上記組成の製剤をェーロゾルの形で施すことにより、高
い治療および予防効果（９８％まで）が保証される。

ェーロゾルは子牛および０甫乳豚に何らの悪影響をも与
えず、建物内空気の細菌汚染を５分の１乃至８分の１に
減少する。付加的な利益は、動物の急性呼吸病の上記治
療または予防に参加する護牛場の職員もこれらの病気に
対する良好な抵抗性を得るということである。本発明に
よれば、塗布またはタンポン用の化学療法用抗菌性製剤
では、製剤用担体として軟膏基剤を用い、０．１〜２重
量％の有効成分を含むことが好ましい。

ヒトの治療には、ラノリン８の重量％につき１８．０〜
１９．９重量部の蒸留水から成る、“ラノリン中蒸留水
型”乳剤の形の軟膏基剤の使用が好ましい。

下記の組成は軟膏基剤を製剤用担体としている化学治療
法用抗菌性製剤の１例である（成分分量はすべて重量部
である）。有効成分 ・・・・・・・・・・・・
・・…・…・・・０．１蒸留水 ・・・・
・・・・・・・・・・・１９．９脱水ラノリン
…・・・・・・・・・・・・・・・８０．０上記組成の
軟膏を次のようにして調製した。指示された比率に従っ
て所要成分を計量し、有効成分、すらわちピス−（Ｎ・
ＮージメチルーＮ−カルボデシルオキシメチルーＮ一エ
チレンアンモニウム）−スルフィド・ジクロリドを蒸留
水に溶解し、得られた溶液を磁製乳鉢中でラノリンと、
均一な乳剤が得られるまで混合した。このように調製し
た軟膏を産梶婦の乳頭亀裂の治療の試験に用いた。

１７才から３９才までの２１０人の産梶婦について観察
を行った。

９５人の婦人には一方の乳頭に亀裂が見られ、１１５人
の婦人には両方の乳頭の亀裂が見られた。

１２０人の婦人の亀裂は浅く、９０人の婦人の亀裂は深
かった。

乳房授乳の直後に、タンポンをつけた軟膏を乳頭亀裂に
つけ、このタンポンを接着テープで固定した。次の乳房
授乳の前に軟膏を取り去り、乳頭をエチルアルコールの
４０％水溶液、次いでフラジン溶液、最後に水で順次洗
浄した。治療中、乳房授乳は止めなかつた。傷ついた表
面と軟膏との密な接触のため、多くの産梶婦は翌日まで
ぐらいの短期間でかなりの回復および乳房授乳中の塔痛
の軽減が見られた。

１〜８日後に乳頭亀裂の袷癒が達成された。

治療期間の亀裂の深さ１こよって異つた。この軟膏によ
る治療後、合併症の影響は何ら見られなかった。

この治療は正常な授乳を何ら乱さなかった。新生児の口
腔または腸機能に何らの変化もなかった。製剤用担体と
して上記軟膏を用いた化学療法用抗菌性製剤のもう１つ
の例は下記組成（重量部での）の軟膏である。

有効成分 ・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・１蒸留水 ・・・・・・・・・・．
・・．．・…．・・．・１９脱水ラノリン
・・・・・…・・…・●８０上記組成の軟膏を上述のよ
うにして調製した。

この軟膏を用いて婦人の生殖器官の急性または慢性炎症
性反応、すなわち睦の粘膜の炎症、管の炎症および卵巣
子宮額部び欄の治療の試験を行った。姑嫁可能年令の４
７６人の女性についてこれらの病気の治療を行った。治
療方法は上記軟膏を十分に浸みこませた綿ガーゼタンポ
ンを連続５〜１０日間中、６〜８時間挿入することから
成り、蔭脂唇標本分析、膝分泌物の量および外観の肉眼
観察ならびに微生物学的試験によって治療方法を調節し
た。

３回または４回の処置後、すべての患者は疹痛の鎮静、
。

ィコレア（ｌｅｕｃｏｒｒｈｅａ）の量の減少ならびに
孫津の消失を認めた。礎脂骨標本は病原性微生物がなく
なり、その中の白血球の数が次第に減少した。上記軟膏
基剤を製剤用担体として使用する化学療法用抗菌性製剤
のもう１つの例は下記組成（重量部による）の軟膏であ
る。有効成分 ・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・２．０蒸留水 …・・・・・・
・・・・…・・・・・・・・１８．０脱水ラノリン
・・・…・・・・・・・・・８０．０上記組成の
軟骨を上述のようにして調製した。

この軟膏を用いて、２〜２．早手間脚の栄養障害性濃湯
にかかっている、男女両性の、種々の年令の患者８９人
の治療の試験を行った。治療方法は下記のように行った
。緋膿を伴う場合には、９％の塩化ナトリウムを含む、
有効成分の１％水溶液を浸ませた包帯をすることによっ
て治療を開始した。

傷から磯膿がなくなった後、上記組成の軟膏の塗布を行
い、完全治癒または顕著な改善が達成されるまで塗布を
続行した。この治療の結果、８４％の患者が完治し、残
りの患者もかなりの改善を示した。

治療期間は傷の大きさによって異なり、傷の面積が４〜
５孫の場合１０〜１５日、１０〜２０地の場合１８〜３
０日、３５〜４０地の場合５０〜５５日であった。慢性
の濃蕩性腹皮症、化膿性濃蕩および脚の大膿庖疹にかか
っている患者にも治癒が見られた。

治癒した患者で再発したものは見られなかった。農場動
物およびヒトの表皮損傷の治療には、ラノリン医療用ワ
セリン混合物中蒸留水型乳剤の形の軟膏基剤の使用が好
ましい。

この乳剤はラノリン４の軍部部、医療用ワセリン５の重
量部、水８．０〜９．巽重量部から成る。下記の組成（
成分分量はすべて重量部である）は上記軟膏基剤を製剤
用担体として用いる化学療法用抗菌性製剤の１例である
。

有効成分 …・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・０．１蒸留水 ・・・・・・・・・・
・・・・・・．・・・・．・・・・・９．９脱水ラノリ
ン ・・・・・・……・・・・・・４０．０医療
用ワセリン …・・・・・・・・・・・・５０．
０上記組成の軟膏を次のようにして調製した。

所要成分を指示された比率で計量し、ビス−（Ｎ・Ｎ−
ジメチル−Ｎ−力ルボデシルオキシメチルーＮ−エチレ
ンアンモニウム）ースルフイド．ジクロリド（有効成分
）を蒸留水に溶解し：ラノリンを磁製乳鉢中で医療用ワ
セリンと完全に混合し三得られた混合物に上記の有効成
分の水溶液を加え、全体を均一な乳剤が得られるまで完
全に混合する。この軟膏を乳分泌中の１４０頭の雌牛の
乳頭亀裂の治療に用いた。

治療方法は次のようにして行った。

毎回の搾乳後、タンポンにつけた軟膏を乳頭亀裂につけ
、このタンポンを接着テープで固定した。次の搾乳の直
前にタンポンを取り去り、乳頭を４０％エチルアルコー
ル水溶液、および水で’順々に洗い、タオルで乾燥した
。搾乳後、再び上記のように軟膏をつけた。この操作を
亀裂が完治するまで反復した。治療期間は亀裂の深さに
よって異なり、２〜１０日間であった。観察および分析
の結果、乳分泌または乳質に対する上記治療の影響は全
くなかった。上記軟膏基剤を製剤用担体として用いる化
学療法用抗菌性製剤のもう１つの例は下記組成（重量部
による）の軟膏である。

有効成分 ・・・・・・・……・・・・・・・・
・・・１蒸留水 ・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・…・…・９脱水ラノリン ……・・
・・・・・・・…４０医療用ワセリン ・・・・
・・・・・・・・・・・５０上記組成の軟膏を上述のよ
うにして調製した。

このようにして得られた軟膏を用いて、９窓頃の雌牛の
燈の粘膜の炎症性疾患の治療の試験を行った。治療方法
は、上記軟膏を十分に浸ませた綿ガ−ゼタンポンを連続
して数日間、６〜８時間燈中に挿入することから成り、
肉眼および顕微鏡検査で完治が達成するまでこの処置を
続けた。

すべての場合に、完全治癒が見られた。

治癒した雌牛はすべて、人工授精により健康な子牛を産
んだ。上記軟膏基剤を製剤用担体として用いる化学療法
用抗菌性製剤のさらにもう一つの例は下記組成（重量部
による）の軟膏である。

有効成分 ・・・…・…・・・・・・・・・・・
・・・２蒸留水 ・・・・…・・・・・・・・・
・・・…・…・８脱水ラノリン ・・・・・・
・・・・・・・・…・４０医療用ワセリン ・・
・・・・・・・・・・・・・５０上記組成の軟膏を上述
のようにして調製した。

この軟膏を用いて、一次および二次膿皮症にかかってお
り、数例には皮膚濃湯の併発症を伴う、５才〜ＩＺアの
男女両性の子供８２人の治療の試験を行つた。治療は損
傷領域に上記軟膏を５〜１４日間つけ、包帯を毎朝、毎
晩取り替えることによって行った。

７４人の患者に回復が得られた。

残りの８人の子供は治療コースに無関係な理由で３〜５
日後に治療を見合わせた。従って、これらの場合の軟膏
の作用の管理は不可能であった。急性の炎症性疾患の治
療のためには、ポリビニルブチルェーテル中蒸留水型の
乳剤の形の軟膏基剤の使用が好ましい。

上記乳剤はポリビニルブチルェーテル９の重量につき水
９．０〜９．＄重量部から成る。上記軟膏基剤を用いる
化学療法用抗菌性製剤の１つの例は下記組成（重量部に
よる）から成る軟膏である。

有効成分 ・・・・・・・・・・・・・…・・・・・・
・・……・・・０．２蒸留水 ・・・・・・・・・・・
・…・・・・・・・・・・・・・…・・・・・９．８ポ
リビニルブチルエーテル…………９０．０薬理学におい
て“ショスタコフスキーのバルサム（Ｓｈｏｓｔａｋｏ
ｖｓｋｙｓｂａｌｓａｍ）’’または“ビニリン（Ｖｉ
ｎｙｌｉｎ）’’として知られているポリビニルフチル
ェーテルは式を有し、濃鏑な淡黄色液体であり、特異臭
を有し、水にはほとんど不溶「クロロホルム・エー７ル
、植物油に漁荒び性であり、０．９０３〜０．９２１夕
／塊の密度を有する。

上記組成の軟膏を次のようにして調製した。

指示された比率に従って所要成分を計量し、ビス−（Ｎ
・ＮージメチルーＮ−力ルボデシルオキシメチルーＮ−
エチレンアンモニウム）−スルフイド・ジクロリド（有
効成分）を水に溶解し、得られた溶液を、磁製乳鉢中で
ポリビニルブチルェ−テルと、次のクリーム状の塊が得
られるまで混合した。このようにして調製した軟膏を用
いて、虹門領域に亀裂のある患者６４人、痔の炎症のあ
る患者４４人、痔痩の患者１９人、急性直腸周囲炎の患
者１８人ならびに直腸炎および直腸Ｓ状結陽炎の患者１
６人を含む、直腸および直腸隣接組織の炎症性疾患にか
かっている１６４人の成人患者の治療の試験を行つた。

上記組成の軟膏による治療は次のように行った。

就寝前に患者は清浄化用濠腸をし、溢水で洗い、柔いタ
オルで皮膚を乾かし、軟膏を十分に浸みこませた栓塞杵
を虹門中に挿入した。所要の場合、肥門付近の領域をさ
らに軟膏層でカバーした。この操作を７〜１２日間、毎
晩反復した。一般に、翌日までに疹痛および１１産は減
少または完全に消失した。即時結果および１年間追跡し
た長期結果は共に良好であった。

ポリビニルブチルェーテルを含む軟膏基剤を用いる化学
療法用抗菌性製剤のもう１つの例は下記成分（重量部に
よる）から成る軟膏である。

有効成分 ・・・・・・・・・・…・・・・…・…・・
・・・・・・・０．５蒸留水 ・・…・・・・・・・・
…・・・……・……・・・・９．５ポリビニルブチルエ
ーテル………・・・９０．０上記組成の軟膏は上述のよ
うにして調製した。この軟膏を用いて、急性ァフタ性口
内炎患者１３９人、慢性再発性口内炎患者９３人および
濃蕩性口内炎患者６６人を含む、４、５か月から５５才
まで２８９人の患者の口腔病沿療の試験を行った。治療
方法は次の通りであった。口腔の完全な洗浄（歯石の除
去および３％過酸化水素水によるうがい）後、粘膜の負
傷領域に軟膏の薄い層を１５〜２び分間塗布した。第１
回の塗布直後に粘膜の疹痛は消失した。

翌日、濃蕩は被膜形成がなくなり、且つ充血が軽減し、
濃蕩の周りの粘膜浮腫が減少し、且つ唾液分泌が認めら
れた。３日目または４日目に、何らの磯痕もなく濃蕩の
治癒が見られた。

慢性再発生口内炎では、他の治療法では得られない再発
の遅延が上記治療で得られた。

本発明によれば、製剤用担体として桃核油と人工デンチ
ンとの混合物を、下記成分比（重量部による）で口腔病
治療に用いることが好ましい。

有効成分 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・５〜７桃核油 ・・…・・……・・・・・…
・・・２０〜２４人工デンチン ・・・・・・・…
…・・７０〜７３口腔病治療用の化学療法用抗菌性製剤
の１つの例は下記組成（重量部による）のペーストであ
る。有効成分 ・・・・・・・・・・・…・・
…・・５桃核油 …・・……・・・・・…・
…・２２人工デンチン ・…………・・７３上
記組成のペーストを次のようにして調製した。

ビス−（Ｎ・Ｎ−ジメチルーＮ−カルボデシルオキシメ
チル−Ｎ−エチレンアンモニウム）ースルフィド・ジク
ロリド（有効成分）をガラス板上で桃核油と混合し、得
られた混合物に人工デンチンを加え、スパチュラでドウ
状ペーストが得られるまで全成分を完全に混合した。こ
のペーストを１４６人の患者の２８８本の歯の単純な深
部虫歯の治療の試験に用いた。

治療は次のようにして行った。

種々の且つ電気的診断を行った後、虫溝を機械的に処理
し且つ削った。次にこの虫高を３％過酸化水素水で洗浄
し、滅菌タンポンで乾かし、２％の有効成分を含む生理
的溶液をベースとする製剤を十分に浸まてた綿タンポン
を虫筒中に挿入した。次に、虫海壁を滅菌綿球で乾かし
、製剤ペーストの薄層を壁に塗布した。虫窓をさらに人
工デンチンでカバーし、底を削った後、充填した。治療
した患者の管理検査を行った結果、試験した患者全員の
完全な臨床的回復が見られた。

口腔病治療用の化学療法用抗菌性製剤のもう１つの例は
下記組成（重量部による）のペーストである。有効成分
・・・・・・・・・・・・・・・…・・・７
桃核油 ・・・・・・・……・・・・．・…．
・２２人工デンチン ・・・・・・・・・・・
・・・・７１上記組成のペーストを上述のようにして調
製した。

このペーストを用いて、８１人の患者の９６本の歯の急
性の一般的歯髄炎、１３２人の患者の１８０本の歯の急
性の部分的歯髄炎、６６人の患者の９３本の歯の通常の
慢性歯髄炎および４２人の患者の５１本の歯の肥大性歯
髄炎の治療の試験を行った。

上記のすべての場合において、治療は次のように行った
。

傷んだ歯の溝洞を開き、回避機械処理を施し、３％過酸
化水素水で洗い、乾かした後、削った溝洞中に有効成分
２％を含む、生理的溶液をベースとする製剤を十分に浸
ませたタンポンを挿入した。タンポン除去後、溝洞を乾
かし、歯髄に、上記組成のペーストの層を圧力をかけず
に塗り、溝洞を人工デンチンで２〜３日間閉鎖した。こ
の期間後、喬洞を開き、通常の方法で充填した。治療し
た患者における再発は１．５〜２年間見られていない。

調査の結果、ビス−（Ｎ・Ｎ−ジメチルーＮ−力ルボデ
シルオキシメチルーＮ一エチレンアンモニウム）−スル
フイド・ジクロリドをベースとする化学療法用製剤の使
用に対する唯一の禁忌は個人的な不耐性であることがわ
かった。

ビスー（Ｎ・Ｎ−ジメチルーＮ−力ルボデシルオキシメ
チルーＮ一エチレンアンモニウム）ースルフィド・ジク
ロリドは、上記の治療上の特性以外に、植物の生長調整
剤としても使用することができる。

この化合物の効果をレタスおよびオート麦植物について
実験室条件下で７日間試験した。

試験に用いた標準物質は、構造が本発明の化合物に近似
している塩化クロロコリンおよびへテロオーキシン植物
ホルモンであった。

０．１〜０．００００１重量％の濃度の上記物質の存在
下におけるレタスおよびオート麦についての実験を、ベ
トリ皿中で、寒天培地を基質として用いて行つた。

べトリ皿中の上記濃度の被検物質を含む固化した寒天上
に種子を置き、２２〜２４こ０の温度で３日間発芽させ
た。

次に、この芽の出たべトリ皿を照明つきの排気フード中
に入れ、４日間さらに生長させ、芽から出た根、茎、葉
の長さを測定した。測定結果を第４表に示す。第 ４
表 ビス ・（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−カルボデシルオキシ
メチル‐−Ｎ−エチレンアンモニウム）−スルフィド・
ジクロリド．塩化クロロコリンおよびへテロオーキシン
のレタスおよびオート表の芽の発育に及ぼす影響第４表
からわかるように、ビスー（Ｎ・ＮージメチルーＮーカ
ルボデシルオキシメチル一Ｎ−エチレンアンモニウム）
−スルフイド・ジクロリドはその植物生長に及ぼす抑制
効果に関してへテロオーキシン植物ホルモンに似ている
。

被検物質はしタス（双子葉植物）に対してはより植物枯
死性であるが、オート麦（単子葉植物）に対しては葉の
生長よりも根の生長をより強く抑制する。被検物質は０
．１重量％の濃度で双子葉植物に対して選択的除草剤と
して作用する。ビスー（Ｎ・Ｎ−ジメチルーＮーカルポ
デシルオキシメチル一Ｎ−エチレンアンモニウム）−ス
ルフィド・ジクロリドの抑制作用は種まき後３〜５日の
間に現われるが、塩化クロロコリン（通常の生長抑制剤
）は５〜８日後になってしか茎の生長を抑制し始めず、
また０．０１重量％の濃度では根の発育を抑制しないこ
とも注目すべきことである。

被検物質の毒性は農薬で用いられる塩化クロロコリンの
毒性（ラットに対するＬＤ則が２５０の９／ｋ９である
）よりずっと低く、このことは重要な利点である。

試験結果は、ビスー（Ｎ・ＮージメチルーＮ−力ルボデ
シルオキシメチルーＮ−エチレンアンモニウム）−スル
フイド・ジクロリドが植物生長調整性を有し、農業にお
いて実際的な重要性があり得ることを示唆している。

特に０．０００１〜０．１重量％のビスー（Ｎ・Ｎ−ジ
メチルーＮーカルボデシルオキシメチル一Ｎ一エチレン
アンモニウム）ースルフイド・ジクロリドを含む水溶液
は穀草（小麦、ライ麦、大麦、オート麦）のロジング（
ｌｏｄｇｉｎｇ）遅延剤として、またトマトおよびナス
の若木およびキャベツの芽の茎生長遅延剤として用いる
ことができ、このことは温度条件下で、トマト、ブドウ
の木および競果および果実をもつ植物の幹形を得る手段
として、ならびに日照時間の不十分な場合のカネーショ
ン、ギドランジヤ（幻ｄｒａｎｇｅａ）、フリージアの
ような観賞植物の花柄生長遅延剤として特に好ましい。

本発明は新規物質すなわちビス−（Ｎ・Ｎ−ジメチル−
Ｎ−力ルボデシルオキシメチルーＮ−エチレンアンモニ
ウム）−スルフイド・ジクロリドの製造方法の提供にも
関するものであり、本発明の方法は下記経路によるピー
ス−（８−ジメチルアミノェチル）−スルフイドのモノ
クロロ酢酸デシルステルによる四級化から成る。上記反
応成分は１：２以下のモル比で用いられる。

上記反応はビス−（８−ジメチルアミノヱチル）−スル
フィドとモノクロロ酢酸デシルェステルとの混合物で直
接行うことができる。

この場合、反応は次のように進行する。

室温で液状を保っている上記反応成分の混合物は発熱反
応の結果発熱する。この混合物を、高収率を得るため、
また生成物の分解を防ぐため擬伴する。反応開始後１．
５〜２時間で混合物は約８０ｏｏの温度に加熱され、生
成物が結晶化するため固化し始める。この時点で蝿拝を
停止する。固化しつ）ある混合物の温度は潜熱のためお
よびさらに反応が進んで加熱するため９５００に上がり
、次いで徐々に室温に下がる。冷却後、常法で反応塊か
ら最終生成物を単離する。ビスー（８−ジメチルアミノ
エチル）−スルフィドのモノクロロ酢酸デシルェステル
による四級化の反応は、好ましくは溶媒（アセトン）中
で、５０〜７０００の温度で、４時間以上行った後、反
応塊を２０００以下の温度に冷却し、沈殿した最終生成
物を炉週によって分離する。

この場合、反応条件は緩和であり、最終生成物の収率は
高く且つ最終生成物の単離は簡単である。

実施例 １ 蝿梓機、還流冷却器および温度計を備えたガラス製反応
器に２２夕のビスー（８−ジメチルアミノェチル）−ス
ルフイドを入れ、次いで６３．６夕のモノクロロ酢酸デ
シルェステルを加え縄梓機を作動させた。

１．５〜２時間以内で、反応塊は発熱して８０００に加
熱され、固化し始めた。

鷹梓機を止めた。反応魂は結晶化した。温度は９０〜９
５ｏｏに上がり、次いで下降した。反応塊が約２０ｏｏ
の温度に冷却した後、反応塊を２００私のアセトンに加
熱しつ）溶解し、所望の生成物を結晶化によって溶液か
単離した。５２．６夕（収率６５％）のビス−（Ｎ・Ｎ
ージメチル−Ｎ−力ルボデシルオキシメチルーＮ−エチ
レンアンモニウム）ースルフイド・ジクロリドを得た。

この生成物の融点は１５６〜１５８ｑ０（分解を伴う）
であった。実施例 ２灘梓機、還流冷却器および温度計
を備えたガラス製反応器に２００の‘のアセトン、２２
夕のビスー（８−ジメチルアミノエチル）スルフイドお
よび６３．６夕のモノクロロ酢酸デシルェステルを入れ
た。

この混合物を燈拝しつ）温度５０〜７０ｑ０に加熱した
後、この温度で少なくとも４時間保った。次に蝿梓機を
止め、反応塊を２０ｑ０以下の温度に冷却した。沈殿し
た最終生成物を炉過によって母液から分離し、アセトン
からの再結晶によって精製した。ビス−（Ｎ・Ｎ−ジメ
チルーＮ−カルボデシルオキシメチルーＮ一エチレンア
ンモニウム）−スルフィドジクロリドの再結晶後の収率
は７７％（６２．４９）であった。融点は１５６〜１５
８ｑ０（分解を伴う）であった。分析値： 実験式Ｃ３２日６６ＣＩ２０４Ｓとしての計算値（％）
：塩素、１０．９８；窒素、４．３４；硫黄、４．９６
実測値：素、１０．０８；窒素、４。

３０；硫黄、５．１８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のビス−（Ｎ・Ｎ−ジメチル−Ｎ−カルボデシルオキシ
   メチル−Ｎ−エチレンアンモニウム）−スルフイド・ジ
   クロリド。 ２ ビス−（β−ジメチルアミノエチル）−スルフイド
   をモノクロロ酢酸デシルエステルで四級化すること、該
   各反応物質を１：２以下のモル比で用いることを特徴と
   するビス−（Ｎ・Ｎ−ジメチル−Ｎ−カルボデシルオキ
   シメチル−Ｎ−エチレンアンモニウム）−スルフイド・
   ジクロリドの製造方法。 ３ ビス−（β−ジメチルアミノエチル）−スルフイド
   を、アセトン媒質中において温度５０〜７０℃で少なく
   とも４時間、モノクロロ酢酸デシルエステルで四級化し
   、次いで反応混合物を２０℃以下の温度に冷却した後、
   沈殿した最終生成物を濾過によって分離する、特許請求
   の範囲第２項記載の方法。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のビス−（Ｎ・Ｎ−ジメチル−Ｎ−カルボデシルオキシ
   メチル−Ｎ−エチレンアンモニウム）−スルフイド・ジ
   クロリド有効成分と製剤用担体との組み合せから成る化
   学療法用抗菌性製剤。 ５ 製剤用担体として生理的溶液を含み、この溶液中の
   有効成分の濃度が０．０１〜０．５重量％の範囲である
   、特許請求の範囲第４項記載の化学療法用抗菌性製剤。 ６ さらに２．５〜３重量％のグリセリンをも含む、特
   許請求の範囲第５項記載の化学療法用抗菌性製剤。７
   製剤用担体として軟膏基剤を含み、この軟膏基剤中の有
   効成分の濃度が０．１〜２．０重量％の範囲である、特
   許請求の範囲第４項記載の化学療法用抗菌性製剤。 ８ 軟膏基剤としてラノリン中水型乳剤を含み、上記各
   成分および有効成分が下記の比率（重量部で）有効成分
   ２〜０．１ ラノリン ８０ 蒸留水 １８〜１９．１ で用いられる、特許請求の範囲第７項記載の化学療法用
   抗菌性製剤。 ９ 軟膏基剤として医療用ワセリンおよびラノリン混合
   物中水型乳剤を含み、上記各成分および有効成分が下記
   の比率（重量部で）有効成分 ２〜０．１ ラノリン ４０ 医療用ワセリン ５０ 蒸留水 ８〜９．９ で用いられる、特許請求の範囲第７項記載の化学療法用
   抗菌性製剤。 １０ 軟膏基剤として式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のポリビニルブチルエーテル中水型乳剤を含み、上記各
   成分および有効成分が下記比率（重量部で）有効成分
   ０．１〜０．５ ポリビニルブチルエーテル ９０ 蒸留水 ９．９〜９．０ で用いられる、特許請求の範囲第７項記載の化学療法用
   抗菌性製剤。 １１ 製剤用担体として人工デンチンと桃核油との混合
   物を含み、上記各成分および有効成分が下記比率（重量
   部で）有効成分 ５〜７ 桃核油 ２０〜２４ 人工デンチン ７０〜７３ で用いられる、特許請求の範囲第４項記載の化学療法用
   抗菌性製剤。 １２ 有効成分として０．０００１〜０．１重量％の量
   のビス−（Ｎ・Ｎ−ジメチル−Ｎ−カルボデシルオキシ
   メチル−Ｎ−エチレンアンモニウム）−スルフイド・ジ
   クロリドを含み、残りが水であることを特徴とする植物
   生長調整剤。