JPS6110507A - 新規遅効性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、放出制御特性を有る、薬理学的活性成分の
形態、特に水性媒質中において成分の持効特性を有る、
前記成分の固体分散体に関る、ものである。

〔発明の背景〕

固体分散体または溶液中に活性成分を含有させることに
より、これまでは単に放出を加速させてきたたけてあっ
た。例えば薬剤の固体分散形態は例えはドイツ国公開公
報第２５４９７４０号からもわかるように公知であるか
、そこではグリセオフルビンの固体分散体をポリエチレ
ングリコールに含有させたものが記載されている。ポリ
エチレングリコールに含有させたグリセオフルビンの固
体分散体を製造る、ことにより、グリセオフルビンの低
い溶解速度およびそれに応した低い生物学的利用能（第
１１頁第４〜５行参照）が改善された。具体的に記載さ
れた薬剤すなわち錠剤の場合、かなり改善されたグリセ
オフルビンの溶解速度が再ひ低下る、ように見えるので
固体分散体顆粒に崩解剤を加えなければならなかった。

ポリエチレングリコール分子間の強い結合の結果として
錠剤製造時の圧力は錠剤粒子間にかなりの結合力をもた
らす。

崩解剤として架橋ポリビニルピロリドンを加えると、錠
剤の初めの顆粒粒子を再形成できるようになり、グリセ
オフルビンがより安定した可溶形態として存在る、こと
になった。

水可溶性ポリエチレングリコールか水性媒質と接触して
、顆粒から拡散抽出されると、微細に分離したグリセオ
フルビンが迅速に溶解できる状態になった。

ドイツ国公告公報第２５４６５７７号によると、塩がポ
リアルキレングリコール類および特に分子１１００００
以」−のポリビニルピロリドン中に固溶体状態で存在し
ている場合、水難溶性エルゴタミン化合物の（特にジヒ
ドロエルゴタミンーメタンスルホン酸塩、ジヒドロエル
ゴクリスチンーメタスルホン酸塩、ジヒドロエルゴクリ
ブチン−メタンスルホン酸塩およびジヒドロエルゴコル
ニンーメタンスルホン酸塩の）塩の溶解速度および吸収
の増加がもたらされる。前述の成分はメタンスルホン酸
塩の形態で０．０１％以上の水溶性を有る、が、この点
てこの発明で用いられる活性成分とは異なる。

ヨーロッパ出願第７８４３０号によると、少量の液体有
機溶媒中で例えば分子量２５０００を有る、ポリビニル
ピロリドンとジヒドロピリジン化合物、特にニフェジピ
ン（Ｎ１ｆｅｄｉｐｉｎｅ）およびニモジピン（Ｎｉｍ
ｏｄｉｐｉｎｅ　）のような成分を溶かし、固体粒子が
丁度溶けた直後にこの溶液を吸収能力が大きな固体担体
と混合造粒して有機溶媒が蒸発る、ようにる、と、これ
ら成分の溶解速度の増加および吸収性維持が認められる
。

成分は、溶解状態で固体のポリビニルピロリド中に存在
し、水性媒質と接触させると溶解速度の増加を示す。こ
れら両特徴により、公知生成物とこの発明による組成物
は区別される。

カナダ国特許第９８７５８８号によると、水難溶性薬剤
がポリエチレングリコールおよび他の水溶性マトリック
ス物質、例えばペンタエリスリトール、ペンタエリスリ
トールテトラアセテートまたはくえん酸中において固体
分散体として存在る、とき、その溶解速度および生物学
的利用能は、増加る、。

公知薬剤の１７−メチルチストステロンジギトキシン、
酢酸プレドニソロンおよび酢酸ヒドロコルチゾンはマト
ニックス物質中５％以下の濃度で存在し、したがってこ
の発明による分散体とは異なる分散体をもたらす。既に
述べたように、薬剤のグリセオフルビンはｏ、ｏｉ％よ
り大きい水溶性を有る、ため、この発明で用いられる活
性成分とは区別される。

〔発明の記載〕

事実上水不溶性の薬理学的活性成分を含む固体分散体を
このようなマトリックス物質中で使用る、と、水性媒質
における溶解速度の期待されるような顕著な増加は認め
られないことが判明した。

その代わりに減少が観察されるが、生物学的利用能の実
質的喪失はともなわなかった。

さらに、溶解速度の減少は第二次構造体として後述る、
薬剤のコヒーレント結晶形に起因し、水溶性マ）　マト
リックス物質が例えば水のような水性媒質と接触して除
去された場合でもこの形態は維持されることが判明した
。

第二次構造体の形成を可能にる、ためには、固体分散体
中に成分が５％より大きな濃度で存在し、また好ましく
は５マイクロメートル未満の直径を有る、粒子の結晶形
として５重量％より多く存在し、水に対る、溶解度が０
．０１％以下、好ましくは０．０（１５重量％未満であ
るのが好適である。

したがって、この発明は一面として、活性成分が、 （ａ）３７℃で水に対る、最大溶解度０．０１％を有し
、 （１））　　マトリックス中にマトリックス重量の５％
より多い総濃度で存在し、 （Ｃ）　　マトリックス中にマトリックス重量の５％よ
り多い濃度でコヒーレント結晶形として存在る、、 薬理学的活性成分を担体の結晶マトリックス中に含む固
体分散体を提供る、ものである。

固体分散体の溶解速度は水性媒質中で低下る、。

低下した溶解速度は文献中次のような証例として確認さ
れた。

ドイツ国公開公報第１６１７３６２号の記載では、水性
媒質中で溶解速度が減少る、剤形を製剤る、ために薬理
学的活性成分、特にテオフィリンを溶融したろうに懸濁
させている。ろうとしてはポリエチレングリコ・−ルを
使用る、。

しかしながら、テオフィリンの溶解度は充分に低いわけ
ではなく（０，０１％より高い）、密ろうまたはステア
リン酸のような従来からある遅延賦形剤をさらに加える
ことにより薬剤の溶解速度の減少を満足できる程度にる
、ことができる。

ドイツ国公開公報第３３１８６４９号によると、二相固
体医薬組成物が結晶形ニフェジピンおよびこれとは別に
、マトリックス物質特にポリビニルピロリドンとニフェ
ジピンからなる固溶体を含むものとして記載されている
。水性媒質と接触る、とニフェジピンは、増加した溶解
速度で固溶体から、および減少した溶解速度で固体ニフ
ェジピン結晶から溶解る、。

この発明によると、薬剤の固体分散体のみが存在し、こ
れが水性媒質と接触る、と、低い溶解速度で薬剤の放出
を起こす。

この発明の固体分散体に対る、薬理学的活性成分の選択
は、溶解性と結晶化条件が適合していれば決定的な問題
ではない。

与えられた活性成分が所望の条件に適合る、かどうかを
試験る、のは単純な日常的方法で実施できる。

この発明の分散体に含まれる事実上不溶性の薬理学的活
性成分としては、例えばジヒドロピリジン類、特に１，
４−ジヒドロ−３，５−ジカルボン酸ジエステル−２，
６−ジメチ、ルビリジン、特に、所望により置換さ、れ
た４−フェニルまたは４−フェニル誘導基を有る、もの
がある。

４−フェニル誘導基は、例えば４−　（２，１，３−ベ
ンズオキサジアゾール−４−イル）基である。

所望により置換された４−フェニル残基を有る、薬剤は
、公知の４−（２−ニトロフェニル）−１゜４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステルにフェジピン）であ
る。

４−フェニル誘導基を有る、薬剤の例としては４−（２
，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−１，
４−ジヒドロ−５−エトキシカルボニル−２，６−ジメ
チル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル（化合物
Ａ）、４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４
−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル
−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸イソプロ
ピルエステル（化合物Ｂ）および（−１−（Ｓ）−４（
２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）−１
，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−１，２，６
−）ツメチル−３−ピリジンカルボン酸イソプロピルエ
ステル（化合物Ｃ）がある。

ジヒドロピリジン化合物は文献で広範に記載されており
、特にカルシウム拮抗作用を有る、。これらは例えば抗
高血圧剤および狭心症処置剤として記載されている。

上記ジヒドロピリジン化合物ＡおよびＢは、例えはヨー
ロッパ特許第１５０号および英国特許第２０３７７６６
号で開示されている。ジヒドロピリジン化合物Ｃは、英
国特許出願ＧＢ２１２２１９２Ａに開示されており、特
にその実施例２Ｃに記載されている。

ジヒドロピリジン化合物、例えば化合物ＡおよびＢは事
実上水不溶性であるため水に対る、溶解度は０．０１％
より少ない。

しかしながら、これらの化合物を固体分散体に製剤る、
と、やはり溶解速度は増加しなかったが、驚くべきこと
にかなりの溶解速度減少が起こり（比較試験１〜５参照
）、１日１回の投与を行なう組成物において有利なもの
となった。

この遅延効果は、所望により存在る、賦形剤とは独立し
て、例えば顆粒形態のような固体分散体に帰因る、もの
である。

有益な点としては、通常生じるドラッグバースト（ｄｒ
ｕｇ　ｂｕｒｓｔ　）が見られないことおよび生物学的
利用能がそれほど減少しない（比較試験参照）ことが挙
げられる。

このように、この発明は、化合物ＡまたはＢの治療有効
量を含有る、、１日１回投与に適した医薬組成物を提供
る、ものである。マトリックス物質は好ましくは医薬的
に許容し得る固体化合物、好適には医薬賦形剤として広
く用いられるものかよい。

上記マトリックスは好ましくは水溶性でなければならな
いので、極性を有しているべきである。

したがってこれらのマトリックス物質のほとんどは、例
えばオキシ基、特にヒドロキシ基のような極性基を有し
ている。

好ましい医薬組成物は、薬理学的活性成分を含む固体分
散体を、ポリアルキレングリコーノペ特にポリ（Ｃ２−
３）アルキレングリコール、例えばポリエチレングリコ
ール中に含有る、。ポリエチレングリコールは好ましく
は分子量１０００〜２００００、特に４０００〜２００
００、特に４０００〜８０００（例、６０００）を有る
、。

固体分散体は、液化分散剤に活性成分を５重量％以上の
濃度で溶かし、得られた混合物を凝固させることにより
得られる。

分散剤は、溶かすか、液体有機溶媒を加えることにより
液化される。

分散剤を含有る、液状活性成分は、例えば冷却る、か液
体有機溶媒を濃縮る、ことにより凝固る、。

したがってこの発明はまた、活性成分が３７℃で水に対
る、最大溶解度ｏ、ｏｉ％、好ましくは０゜０（１５％
未満を有し、液化マトリックス中に５重量％以上の濃度
で溶解し、得られた混合物を固体に変態し、活性成分を
結晶化させることを特徴とる、、薬理学的活性成分を担
体の結晶マｌ−ＩＪラックス中含む固体分散体の製造方
法を提供る、ものである。

次に、得られた固体分散体を、従来からの粒子の大きさ
にる、と、さらに次の工程で有用な顆粒が得られる。

少なくとも成分の５重量％の割合で固体分散体中に存在
る、粒子は非常に小さいため、常用の光学測定器で見る
ことはできない。なぜなら測定る、ために水性媒質中に
けんだくさせると、これらの粒子はブラウン永久運動を
起こすと思われるからである。

したがって一般に粒子は５マイクロメートルまたはそれ
より小さい直径を有る、と思われる。

水性けんだく液におけるレーザー光線分散試駆により、
粒子サイズは０．５マイクロメートルよりもさらに小さ
いことが確認された。

固体分散体と対応る、機械的混合物のギニアーデーボ／
ｌ／　７　（Ｇｕｉｎｉｅｒ　−ｄｅ　Ｗｏｌｆｆ　）
　スペクトルを比較しても大きな違いを示さなかった。

さら昏ここのスペクトルにより、分散体中の活性成分お
よびマトリックス物質の両方か結晶形をしていることが
わかった。

マトリックス中の活性成分濃度は、５〜８０重量％、特
に２０〜５０重量％、さら齋こ２０〜４０重量％の範囲
で変化し得るものであり、この発明による持続放出効果
を与える。（濃度がこれより大きいと、溶解速度がかな
り減少る、ことになる。時間−ｒ　（時間単位）に対る
、溶解量を重量％て示した第５図の曲線１４〜１８参照
。化合物Ａの濃度を１０ないし５０重量％と増加させる
と、溶解速度の減少が起こり得る。） 第５図の曲線１４〜１８は、それぞれ化合物Ａを１０．
２０．３０．４０および５０重量％の割合て含有る、、
同じサブフラクンヨンの固体分散体顆粒に対応している
。

活性成分の適当な１日用量は、化合物Ａの場合好ましく
は２５０　Ｔｎｆ／思下、さらには２００■以下、特に
１００り以下であり、化合物Ｂの場合５０７７１９す、
下、好ましくは３０　ｍ９以下、特ｉコ１０〜２５ｍｇ
である。合理的に投与可能な分散体量に対る、マトリッ
クス中の活性成分濃度は１０〜８０重量％であるが、平
均る、と化合物Ａの場合５０重量％以丁（例、４０重量
％）および化合物Ｂの場合２０重量％以下である。

活性成分の化学的安定性が高くない場合、例えはポリア
ルキレングリコールのような溶融マトリックス物質の温
度を好適には低く維持る、べきである。ポリアルキレン
グリコールにさらに活性成分を加える場合には最高許容
温度で溶解し得る。

過剰分は溶解しないかけんたく液として含有されること
（こなる。

不溶のフラクション粒子は好ましくは多くとも１００マ
イクロメートルまでの粒子サイズを有る、べきである。

けんだく液を冷却後、溶かして冷却したとき多くとも５
マイクロメートルの直径を有る、結晶形として見い出さ
れる活性成分のフラクションに加えて、これらの粒子が
同じ大きさで分散体中に見い出され得る。

すでに簡単に記載した粒状化工程において、固体分散体
を好ましくは５０〜２０００マイクロメートノペ特に９
０〜１０００．さらに詳しくは１２５〜５００マイクロ
メートルはどの粒径にる、。

顆粒のこのような粒子サイズかこの発明の放出抑制効果
をもたらすことになる（粒子が大きいと□溶解速度がか
なり減少る、。時間Ｔに対る、溶解量を重量％で表わし
た第６図の曲線１９〜２２参照。粒径か増加る、と溶解
速度の減少が起こる。

曲線１９〜２２は要因として、ポリエチレングリコール
６０００中に４０％の濃度で存在る、化合物Ａの分散体
をふるいにかけて粒状化る、際の大きさ９０〜１８０．
１８０〜３５５．３５５〜５００および５００〜７１０
マイクロメートルにそれぞれ対応る、。） 結論として要約る、と、固体分散体中の活性成分濃度を
変えるか、また固体分散体顆粒の粒子サイズを変えるこ
とにより、薬理学的活性成分の放出を調節る、ことがで
きる。

驚くべきことには、分散体顆粒、例えば実施例１の顆粒
を水中に入れると、マトリックスフラクションは急速か
つ定量的に溶解る、ことが確認された。分散体中で例え
ば５マイクロメートル以Ｆの大きさを有る、活性成分粒
子はコヒーレント第二次構造を形成る、が、その密度お
よび直径はマトリックス中の活性成分濃度および顆粒の
粒径により変化る、。

したかつてこの発明は、例えば水性媒質中でマトリック
ス物質を選択的に抽出した後固体分散体から形成される
第二次活性成分構造を提供る、ものである。この二次構
造は、分散体顆粒と同等の直径を有し得る。これは水中
において溶解速度の低下を示す。強力な超音波処理によ
り、部分的に５マイクロメートル以下の本来の粒子に戻
すことができる。

分散体顆粒中で例えば１００マイクロメートル以Ｆの直
径を有る、活性成分粒子は、そのままの状態で封入され
ている５マイクロメートル以丁の粒子から加工される。

５マイクロメートル以下の本来の薬剤粒子および１００
マイクロメートル以下のさら番こ封入された薬剤粒子が
放出調整効果をもたらすため、その固体分散体および第
二次活性成分構造体もこの発明に属る、ものである。

活性成分の第二次構造体粒子の直径および表面積につい
て研究が行なわれてきた。これらは不規則な亀裂状の溝
を示し、外部表面と内部表面を有している。

外部表面の大きさおよび構造の両方が、例えば水性の溶
媒媒質における溶解速度に影響を及ぼす。内部表面は１
マイクロメートル以下の狭い礼状を呈しており、はとん
ど活性成分を放出る、ことはない。これはこれらの孔か
溶媒媒質を含んでいる場合移動性か強く抑制されるため
である。

第二次構造体の大きさは、これらの構造体が由来る、固
体分散体顆粒の粒子の大きさに対応る、。

例えば乾燥る、ことにより溶媒媒質を除去した後、特定
の表面および孔の容量を測定る、ことができる。

この発明は、好ましくは５０〜２０００、さら番こ好ま
しくは９０〜１０００、特に１２５〜５００マイクロメ
ートルの直径を有る、ものであって、ＢＥＴ−法で測定
る、と１〜１５ｍ／Ｌ好ましくは２〜１２ｄ／１１てあ
り、水銀−多孔度測定法で測定る、と孔容量か２０〜９
５％の特定表面を特徴とる、、孔構造を有る、活性成分
の第二次構造体を提供る、ものである。

固体分散体顆粒および第二次構造体粒子は、医薬化合物
の製造に有用である。

したがって、この発明はまた固体分散体顆粒または第二
次構造体粒子を含有る、医薬組成物を提供る、。

固体分散体顆粒を含有る、医薬組成物は、生体内での作
用がプロドラッグの場合と同等であるため、第二次構造
体粒子を含有る、対応組成物の製剤前駆体とみなすこと
ができる。

固体分散体を含有る、医薬の経口投与形態の製造に際し
、固体分散体顆粒を常法により適当な医薬賦形剤、例え
はラクトースのような充填剤、例えは二酸化珪素のよう
なグライダントおよび例えばステアリン酸マグネンウム
のような滑沢剤（例、実施例２．５．６および９参照）
ならび（こ所望によりクロスポビドンのような架橋ポリ
ビニルピロリドン（例、実施例２．３．５および６）ま
たはカルボキンメチルセルロースナトリウム（実施例９
参照）のような崩解剤と混合してもよく、また錠剤やカ
プセル剤のような従来からの固体経口投与形態に製造し
てもよい。

錠剤を製造る、場合、固体分散体顆粒を好ましくは例え
ばラクトース、二酸化珪素およびステアリン酸マグネン
ウムと混合る、（実施例４．５．６および９参照）。

多孔性第二次構造体成分の粒子は錠剤化る、ときの圧力
に対る、抵抗力が弱いので好ましくはカプセル剤に用い
る。

カプセルを製造る、場合、第二次構造体成分粒子中の固
体分散体顆粒を、常法により、ラクトース、でんぷんお
よびポリビニルピロリドンのような好適な賦形剤ででき
たブラセボ顆粒ならびにクロスホヒドン、二酸化珪素お
よびステアリン酸マグネンウムの混合物（実施例２およ
び３参照）と混合る、のが好ましい。カプセル内容物を
けんだくる、ために崩解剤を用いてもよい。

一般に医薬投与形態、特にカプセルおよびこれより低い
程度ではあるが錠剤の場合も、背部を通過る、間にドラ
ッグバーストを起こすが、表面に腸溶被覆を適用る、こ
とによりかなりの程度これを妨げることができる。好ま
しい腸溶被覆吻はヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレートを含有る、（実施例３．５．６および１２参
照）。

活性成分が腸の上部で吸収される場合−ジヒドロピリジ
ン化合物がこのような成分である−このような被覆は非
常に有利なものとなり、吸収過程をそこなわずにすむ。

錠剤は、成分を圧縮状態で含有る、ものであり、それほ
どこの被覆を必要とはしないが、崩壊剤は省くべきであ
る（架橋ポリビニルピロリドンを含有していない、実施
例４の錠剤を参照）。

脂肪酸グリセリルエステルのような疎水性賦形剤を固体
分散体に加えれば、腸溶被覆をせずにカプセル剤や錠剤
を製造してもよいことが確認された（実施例８および９
ならびに比較試験Ａ４参照）。この疎水性エステルは背
部におけるドラッグバーストを抑制し、また腸内での吸
収過程をそれほど妨げることはない。このような組成物
を製造る、には、薬理学的活性成分を液体マトリックス
に溶解し、できるだけ多く、得られた混合物を例えば脂
肪酸グリセリルエステルのような疎水性物質で乳化した
後、得られた混合物を冷却して凝固させればよい。

好ましい脂肪酸グリセリルエステルは生理学的に許容し
得るエステル類、例えばバルミチン酸および／またはス
テアリン酸グリセリルエステルのような（Ｃ□。〜２０
）脂肪酸とのエステルである。

これらのエステルは例えばグリセリンのモノ、ジーおよ
び／またはトリエステルであってよい。

脂肪の量は、固体分散体全重量の６０％以下が好ましく
、例えば５〜６０％であり、特に１５〜２５％以下、例
えば２０％である。

この発明による持効形組成物は、非常に相異なる、事実
上水不溶性の活性成分を投与る、ために用いられる。ま
たこれらの公知適用法に用いてもよい。

活性成分の投与量は、様々な要因、例えば処置される状
態、所望の処置の持続性および活性成分の放出速度など
により変化し得る。

生体内測定技術、例えば血清中の活性成分濃度測定によ
り、必要な各活性成分量および放出速度を測定る、こと
ができる。

例えば化合物ＡおよびＢの医薬組成物は、例えばヨーロ
ッパ特許第１５０号および英国特許第２０３７７６６号
に記載されている適用法と同じ用途に用いられる。

抗高血圧剤として用いる場合、１日当たり例えば化合物
Ａなら２５０■以下、特に２００Ｗ以下、さらには５０
〜１００Ｍ１を用いればよく、化合物Ｂなら５０■以下
、特に２５■以下、特に１０〜２０■を用いればよい。

この発明は特に、１用量に活性成分５０■を含む場合、
少なくとも２２時間１　ｍｌ当たり化合物Ａ２〜８ｎ９
のプラズマレベル（血漿濃度）である医薬組成物を提供
る、ものである。この観察は、第１〜４図におけるプラ
ズマレベル曲線１．３．４．５および６〜１３に基づく
。

この発明はまた、１用量に活性成分１０ダを含む場合、
少なくとも２２時間１ｄ当たり化合ｔｖＪＢ１〜２．５
　ｎ、９のプラズマレベルである医薬組成物を提供る、
ものである。この観察は、第７および８図におけるプラ
ズマレベル曲線２３および２６に基づく。

化合物Ａのプラズマレベルを示す第１〜４図中の曲線１
〜１３（濃度対時間）はガスクロマトグラフィーにより
測定され得る。

ＮａＯＨによりｐＨ１３に調整したプラズマ試料１ｄを
トルエンで抽出し、このトルエンを濃縮し、残留物をト
ルエン０．５ｄに溶かした。生成溶液２マイクロリツト
ルを、キャリヤガス（速度６０−６／分）としてアルゴ
ン／メタンガス（９５：５ｖ／ｖ　）混合物を用い、０
Ｖ１７カラム（ガスクＯム（Ｇａｓｃｈｒｏｍ　）　Ｑ
　１００〜２００メツシュ上６％）中３００℃で分離し
た。電子捕獲検出器を用いて分析を行なった。化合物へ
の保持時間は３．１分であった。

ピーク測定により化合物濃度を計算し、内部標準ピーク
と比較した。検出限界はプラズマのｌ　ａｔ当たり活性
成分０．５０ｐである。

曲線１４〜２２で表わされる試験管内での化合物Ａ、実
施例１３における化合物Ｃおよび実施例１４におケルニ
フェジピンの溶解度（重量バーセントで示した溶解量対
時間）を、１分当たり５０回転で回転パドル法（米国薬
局方ＸＸ）により、３７℃の温度で溶媒１１０００ａに
おいて測定した。化合＠Ａおよびニフェジピンに対して
は０．１モルＨＣ／水溶液を溶媒媒質として用いた。２
時間後ｐＨ６，８の緩衝液を含有る、界面活性剤を加え
ることによりｐＨを調整した。化合物Ｃは、水溶液を含
む中性界面活性剤で試験した。

２０マイクロリツトルの活性成分の濾過試料とレファレ
ンス溶液を、室温で１５０バールの圧力下移動相として
メタノール／水８５：１５（Ｖ／Ｖ）を用い、固定相と
して物質ＲＰ、１８．（５マイクロメートル）を含有る
、、長さ１０ｃ１Ｒ１直径４゜６ｊ１１の２本のカラム
においてクロマトグラフィー分離し、波長３２６１１１
で測定した。

第７および８図の曲線２３〜２６で表わされる化合物Ｂ
のプラズマレベルも同様に、クロマトグラフィーにより
測定した。２ｄのプラズマ試料を、Ｎａ　ＯＨでｐＨ１
３に調節し、トルエンで抽出した。トルエンを濃縮し、
残留物をトルエン２５マイクロリツトルに溶かした。生
成溶液２マイクロリツトルを、キャリヤガスとしてヘリ
ウムを用い（入力時の圧カニ　０．７　ａｔｍ、の過圧
）、０■　１７毛管カラム（内径０，３Ｍａ＋、長さ２
５ｍ）中、３００℃の温度で分離した。

添加ガスとしてアルゴン／メタン（９０：　１０ｖ／ｖ
　）ガス混合物（速度３ＯＮｌｌＺ分）を用い、電子捕
獲検出器により３００℃で分析を行なった。化合物Ｂの
保持時間は１１．５分であった。

化合物Ｂの濃度計算も化合物Ａの場合と同様に行なった
。検出限度はプラズマのｌ　Ｒ１当たり活性成分５０ピ
コグラムである。

〔実施例〕

実施例１ ４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル
）−１，４−ジヒドロ−５−エトキシカルボニル−２，
６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル
（化合物Ａ） 固体分散体の製造 ４重量部のうろこ状ポリエチレングリコール６０００を
５５〜６３℃の温度で溶かし、攪拌しながら約８５℃に
なるまで加熱る、。

化合物Ａ１重量部を加え、一定温度で攪拌しながら完全
に溶解る、。次いで、この溶液を金属シート中に注いで
急冷し、厚さ２１１ＩＩ＋の薄層に固める。

室温まで冷却後、固まった層をシートからはがし、粗粒
に（だき、次いでメツシュの大きさを小さくしながら（
２，５，１，０および０．５　ｍ　）ふるいにかけるか
、またはハンマーミルで小片に粉砕る、ことにより、錠
剤またはカプセル用混合物の製造において使用可能な顆
粒を製造る、。

実施例２ ゼラチン硬カプセル 成分：　　　　　　　　　　　　　　量（■）１、化合
物Ａ−ポリエチレングリコール６０００顆粒（２０％）
、実施例１ により製造　　　　　　　　　　　　　２５０．０２、
プラセボ顆粒 （ラクトース　　　　　　　　８３部 コーンスターチ　　　　　　１０部 ポリビニルピロリドン　　　６部）　　　４１．．０３
、架橋ポリビニルピロリドン　　　　　　　　６．０４
、二酸化珪素　　　　　　　　　　　　　　１．５５ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１，５３００
．０ １、および２．の両顆粒を混合る、。成分３．〜５．も
同様に混合した後、１．および２．の混合物を３．〜５
゜の混合物と混合し、好適な容量のゼラチンカプセルに
充填る、。

実施例３ 実施例２のゼラチン硬カプセルを、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート３３，３■およびジエチル
フタレート３．３ｍｑの混合物と共にウルスター力うム
中で常法により腸溶被覆る、。

実施例４ 錠剤 成分−量（■） ■、化合物Ａ−ポリエチレングリコール６０００顆粒（
２０％）、実施例１ により製造　　　　　　　　　　　　　２５０．０２、
ラクトース（無水）■８８．５ ３、二酸化珪素　　　　　　　　　　　　　　２．５４
、ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　９．０４
５０．０ 成分１．〜４．を軽く混合し、この混合物をふるい（６
３０ミクロメータメツシユ）にかけ、再び混合し、常法
により錠剤にる、。

実施例５ 錠剤 成分：　　　　　　　　　　　　　　量（〜）１、化合
物Ａ−ポリエチレングリコール６０００顆粒（２０％）
、実施例１ により製造　　　　　　　　　　　　２５０．００２、
ラクトース（無水）　　　　　　　　　　１７７．２５
３、架橋ポリビニルピロリドン　　　　　　１１．２５
４、二酸化珪素　　　　　　　　　　　　　２，５（１
５、ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　９．００
成分１〜５．を混合し、実施例４と同様に錠剤化る、。

この錠剤を、実施例３と同様に次の混合物と共に腸溶被
覆る、： ヒドロキシプロピルメチルセルロー スフタレート９％、および ジエチルフタレート９％　　　　　　　ｓｏ、ｏ。

５００．００ 実施例６ 実施例１と類似の方法により、ポリエチレングリコール
６０００に溶かした化合物Ａの４０％分散体を１２５℃
の温度で製造る、。実施例５と同様に、この分散体顆粒
を圧縮成型して活性成分５０および１００■を含有る、
錠剤にる、。

錠剤 成分：　　　　　　　　　　　　　量（ｗｒｇ）１、化
合物Ａ−ポリエチレン グリコール６０００顆粒 （４０％）　　　　　　　　　　１２５．０　２５０．
０２、ラクトース（無水）　　　　　　　　６５．０　
　１３０．０３、架橋ポリビニルピロリド ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５．０　　　　１０．０４、二酸化珪素　　　
　　　　　　　　１．０　　　２．（１５、ステアリン
酸マグネシウ ム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４．０　　　　　８．０腸溶性被覆物＊２０．０　
　４０．０ ２２０．０　　４４０．０ ＊次の組成から成る被覆物　　　　　　重量％ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース フタレート　　　　　　　　　　　　　　　　　９３二
酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　３．５酸化
鉄、黄色　　　　　　　　　　　　　　３，５常法によ
り、この被覆物をウルスター力うム中で適用る、。

比較試験＆１ 成分１．〜５．から成る顆粒と成分６．〜９．から成る
混合物の外用相を含有る、、従来の被覆されていないゼ
ラチン硬カプセル： 量（〜７） １、化合物Ａ、　　　　　　　　　　　　　　　５０，
０２、ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　２１
６．０３、架橋ポリビニルピロリドン　　　　　　　　
６．０４、ポリオキシエチレンーポリオキシ プロピレンボリマー　　　　　　　　　　１Ｏ１（１５
、ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　７．５６
、架橋ポリビニルピロリドン　　　　　　　　５．５７
、ポリエチレングリコール６０００　　　　　ｉｏ、。

（可溶化剤） ８、コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　５２，
０９、ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　３．
０３６０．０ を、実施例３の腸溶性被覆遅効性カプセルおよび実施例
２の非被覆遅効性カプセルと比較した。

絶食させた１９〜４０歳の男性ボランティア８人におい
で、実施例３の腸溶性被覆遅効性カプセルは投与後３時
間から２８時間まで化合物Ａ（約５ナノグラム／ｍりの
ほとんど一定のプラズマレベルを示した（第１図におけ
る平均曲線１）。

′同ボランティアにおいて、従来のゼラチン硬カプセル
の場合は、従来の形である第１図の平均曲線２を示′し
、活性成分は大部分６時間以内に放出された。■および
２の両曲線の下部領域はほとんど同じである：それぞれ
ＡＶＣ″＊＝２１０および１９６．２ナノグラム／ｍｌ
／時。これは、この発明のカプセルが生物学的利用能の
重大な喪失を招くものて′はないことを示す。

第２の試験において、実施例２の被覆していない遅効性
カプセルを８人の健康な男性ボランティアに投与した。

このボランティアのうち４人は、腸溶性被覆遅効性カプ
セルを用いた第１の試験の参加者でもあった。従来のカ
プセルと比較しく曲線２）、遅効有効性が得られる（第
１図における平均曲線３）、、しかしながら、実施例２
の被覆していない遅効性カプセルはドラッグバースをも
たらす傾向にある（曲線３）。

ここで両試験の結果から、腸溶被覆をした新規固体分散
体顆粒を組み合わせると、優れた制御力のある遅効性効
果をもたらすことが確認できる。

実施例２および３の遅効性カプセル、特に実施例３の腸
溶性被覆をしたものは、１日１回の投与を可能にる、。

従来形の場合２〜３個のカプセルを、１日のうち一定期
間をおいて投与しなければならない。

＊−ＡＶＧｏ−曲線の下部領域（無限大まで補性）比較
試験漸２ 別のグループの健康な男性ボランティアにおいて、比較
試験盃１の従来の被覆していないセラチン硬カプセルと
実施例５の腸溶遅効性錠剤を用いて比較試験を行なった
。

実施例５の腸溶被覆遅効性錠剤は第２図の平均曲線４て
示されるプラズマレベルを示し、比較試験盃ｌの従来形
カプセルは曲線２に匹敵る、平均結果を示した。実施例
５の腸溶被覆遅効性錠剤は、投ケ、後５ないし３２時間
まで化合物Ａ（約６〜７ｎｇ／ｍｔ、　）の事実上一定
したプラズマレベルヲ示した（曲線４）。

腸溶被覆遅効性錠剤を用いると、やはり（相対的）生物
学的利用能の重大な喪失は生じない。したがって１日１
回投与が可能になる。従来のゼラチン硬カプセルの場合
１日２〜３回服用しなければならない。

比較試険廉３ ８人の健康な男性被験者を用いる別の人体研究において
、比較試験盃１で記載した通常の被覆しでいないカプセ
ルを、ポリエチレングリコール６０００中の４０％固体
分散体として５０ｍＶの化合物Ａを含有る、実施例６の
腸溶被覆遅効性錠剤を含む３つのさらに別の製剤とフロ
スオーバーブサインで比較した。

この研究において、すべての製剤を１５０ｍ１の水とと
もに、絶食させた被験者に投与した。標梨的な朝食を２
５時間後に与えた。

第３図の平均曲線５は、７２時間以内の腸溶被覆遅効性
錠剤のプラズマレベルを示している。

消化後７ないし３６時間に３ないし５ｎｇ／ｍｌの濃度
となり、吸収は２９時間持続る、。通常のカプセルと比
較る、と、遅効性錠剤の相対的生物学的利用能は８８％
であり、標準偏差値は３６％であった。両側【−検定に
基づくと、この値は統計上１００％と有意差がなく、生
物学的利用能の喪失を示さない。

この遅効性錠剤の薬物動力学的作用の顕著な特徴は、第
４図の個人の動力学的性質を示すグラフ曲線６〜１３か
られかるように、比較的低い個体白変化性である。

あらゆる場合においで、プラズマレベルは、いずれの被
験者にも一切重大なドラッグバーストを起こすことなく
２〜８０ｇ／−の範囲内に入るのが認められる。さらに
、錠剤を絶食状態に投与る、と、胃内抵抗被覆の存在は
吸収前に高度に再現性のある遅延をもたらした（２．６
±０．８時間）。

これらの結果により、４０％の固体分散体を成分とる、
腸溶被覆錠剤は優れた作用を果たすので５０〜の１日１
回適用を可能にる、ものであり、さらに多量の服用、例
えば薬物１００〜の１日１回適用の可能性もあり得るこ
とが明らかである。

実施例７ ４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル
）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，
６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸イソプロピルエ
ステル（化合物Ｂ） 固体分散体および分散体顆粒の製造： ６重量部のポリエチレングリコール６０００をパルミチ
ン酸およびステアリン酸のモノ−、ジーおよびトリエス
テルおよびグリセロール（プレシロール（Ｐｒｅｃｉｒ
ｏｌ　）ガツテフオツセの商標から成る市販の混合物２
重量部ならびに化合物Ｂ２重量部と混合し、次いで、７
５〜８５℃の温度で溶かし、７０℃の一定温度で激しく
攪拌しながらできるだけ多く溶解させる。次いで、この
混合物を予め冷却した金属シート上に注ぐことにより、
室温まで急冷し、３時間４℃の温度に保つ。この混合物
は、約４ｍの厚さの層として凝固る、。

固まった層を粗粒になるまで砕き、ハンマーミル〔フイ
ッパトリック（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ　）型、アメリ
カ合衆国〕に通すと、錠剤化用またはカプセル化用混合
物の製造に有用な顆粒が製造される。

ＲＲ３−Ｂ−分布の特徴的粒子サイズ−ｘ’　＝約３２
０マイクロメートル。

ｎ−約３（分布範囲の相互測定） （エッチ・ザラカー、ファルマッオイテイッシエ・チク
／ロギー（Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｉｅ）ゲオルク・チーメ・フエルラーク、シ
ュツットガルト１９７８．１１０頁）。

実施例８ 錠剤 成分：　　　　　　　　　　　　　　量（■）１、化合
物Ｂ−ポリエチレングリコール６０００−脂肪酸グリセ
リルエステ ル混合物−顆粒（実施例７により製 造）　　　　　　　　　　　　　ｓｏ、。

２、ラクトース（無水）　　　　　　　　　　　　６８
．８３、ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１
．２１２０．０ 成分１．および２．を短時間混合る、（５分）。混合物
を篩にかけ（メツシュ＝８００マイクロメートル）、再
び篩にかけ（１０分）、成分３．と混合しく５分）、回
転打錠機上で従来方法により錠剤化る、。

この錠剤は直径７ミリであり、４６ニユートンの圧縮強
度を示す。

実施例９ 錠剤 成分：　　　　　　　　　　　　　　量（ｍ２）１、化
合物Ｂ−ポリエチレングリコール６００〇−脂肪酸グリ
セリルエステ ル混合物−顆粒（実施例７による）　　　５０．００２
、ラクトース（無水）　　　　　　　　　　　６１．４
２３、二酸化珪素　　　　　　　　　　　　　　０．２
３４、カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　
　　　　　　　　　　　　　２．２（１５、ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　　１．１５１１５．００ 成分１１．２．および４．を短時間混合しく５分）、混
合物を篩にかけ（メツシュ：８００マイクロメ−トル）
、再び混合る、（１０分）。

成分３．および５．を１１．２．および４．の混合物の
一部と混合し、ふるいにかけ（ＳＯＯマイクロメートル
）、１１．２．および４．の混合物の残りと混合る、（
５分）。

比較試験＆４ 成分１．〜６．の混合物を含有る、従来の被覆しでいな
いゼラチン硬カプセル： 量（■） １、化合物Ｂ　　　　　　　　　　　　　　　□０．０
２、ラクトース（充填剤）　　　　　　　　　１６７．
０３、ラウリル硫酸ナトリウム（可溶化剤）５．５４、
二酸化珪素（ブライダン））　　　　　　　１．５５コ
ーンスターチ（崩壊剤）　　　　　　　１２８．０６、
ポリエチレングリコール６０００ （可溶化剤）８．０ ３２０．０ を、実施例８の遅効性錠剤と比較した。１９〜４０歳の
８人の絶食させた健康な男性ボランティアの場合、投与
後２〜２４時間に事実上薬物２．３ないしｌ　ｎｇ／ｍ
ｌ、平均したら１．５ないしｌｎｇ／ｍ／の一定したプ
ラズマレベルを示した（第７図の平均曲線２３参照）。

同ボランティアにおいて非遅効性の従来のカプセルを試
験る、と、従来の形である平均曲線２４を示し、薬物放
出は６時間以内であった。

２３および２４の両回線の下部領域は事実上同じである
。曲線２３および２４のＡＵＣｏを比較る、と、実施例
８の遅効性錠剤の場合相対的生物学的利用能はちょうど
９６．２％であることが確認された。

実施例８で製造した遅効性錠剤を従来の被覆していない
ゼラチン硬カプセルと比較る、とほとんどドラッグバー
ストは見い出されなかった。

従来型カプセルの場合１日２〜３個を一定時間おいて分
割投与しなければならないが、遅効性錠剤の場合は１日
１回投与が可能である。

実施例１０ 固体分散体および分散体顆粒の製造 化合物Ｂ１０重量部を１２５℃の温度で液化ポリエチレ
ングリコール６０００に溶かす。

この混合物を予め冷やしておいた金属製シート上に注ぎ
こんで室温まで急冷し、−夜装置る、。

凝固した層を砕いて粗粒にし、ハンマーミル（フイツパ
トリック型、アメリカ合衆国）に通すと、錠剤化または
カプセル化混合物製造に有用な顆粒が得られる。

実施例１１ 錠剤 成分二　　　　　　　　　　　　　　量（〜９）１、化
合物Ｂ−ポリエチレングリコール６０００顆粒（２０％
、実施例１０ により製造）　　　　　　　　　　　　　５０，００２
、ラクトース（無水）’　　　　　　　　　　６３，８
５３、ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１．１
５１１５．００ 実施例８と類似の方法で錠剤を製造る、（ふるいのメツ
シュは１２５０マイクロメートルであった）。

錠剤：直径７票 圧縮強度：４０ニユートン 実施例１２ 実施例１１の錠剤を、常法によりウルスターカラｌ、中
で次のものから成る混合物を用いて腸溶被覆る、： 量（〜９） ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート　　　　　　　　　　　　　　　１３．８酸
化鉄顔料、赤色　　　　　　　　　　　０．６酸化チタ
ン　　　　　　　　　　　　　　０．６１５．０ 比較試験＆５ 次に示す成分１〜６の混合物をそれぞれ含有る、２種の
従来型非遅効性カプセルを、実施例１２の腸溶被覆遅効
性錠剤と比較した： 量（〜） １、化合物Ｂ５・０ ２、ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　１７２
．０３、ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　５
．５４、二酸化珪素　　　　　　　　　　　　　　　１
．５５、コーンスターチ　　　　　　　　　　　　１’
２８．０６．ポリエチレングリコール６０００ （可溶化剤）８，０ ３２０．０ ボランティアを１１人にふやす点以外は比較試験席４と
同様にこの試験を行なった。

従来型の非遅効性カプセルは両方とも従来形のグラフで
ある第８図の平均曲線２５を示し、薬物は１０時間以内
に放出された。。

実施例１２の腸溶被覆遅効性錠剤は、投与後３〜２８時
間に化合物Ｂ２．５ないし０．８ｎｇ／ｍｌの平均プラ
ズマレベルをもたらしく平均曲線２６）。

その相対的生物学的利用能は低下していないが、これを
従来形カプセルと比較る、。

実施例１２の腸溶被覆遅効性錠剤の場合１日１回投与が
可能であるが、従来形カプセルの場合１日に２〜３回定
期的に投与しなければならない。

実施例１３ （＝）−（Ｓ）−４−（２，１，３−ベンズオキサジア
ゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシ
カルボニル−１，２，６−１−ジメチル−３−ピリジン
カルボン酸イソプロピルエステル（化合物Ｃ） 実施例１および７で記載したものと類似の方法番こより
、２０．３０１４０および５０％の化合物Ｃをポリエチ
レングリコール６０００に含有させた分散体を製造した
。

ここで得られた化合物Ｃ５０■を含む分散体顆粒の溶解
度を回転パドル法（、Ｒｏｔａ　ｔ　ｉｎｇ　−Ｐａｄ
ｄｌ　ｅ−Ｍｅｔｈｏｄ　）　（米国薬局方ＸＸ　）に
より水性媒質中で測定した。

分散体顆粒 ｏｏ　　　　　　　ｏ　　　　　　　　ｏ　　　　　　
　。

ニフエジピン（Ｎｉ　ｆｅｄｉｐｉｎｅ　）実施例１４ 実施例１および７と類似の方法により、ポリエチレング
リコール６０００にニフェジピンヲ２０％および４０％
の割合で分散したものを製造した。

ここで得られたニフェジピン５０ｍ”ｉｌを含有る、分
散体顆粒の溶解度を回転パドル法（米国薬局方ＸＸ）に
より水性媒質中で測定した。

ＯＯＯ

【図面の簡単な説明】

第１図−第４図は薬剤投与後の経時血漿レベルを示し、
曲線１は実施例３て得たカプセル、曲線２は公知方法の
カプセル、曲線３は実施例２で得たカプセル、曲線４は
実施例５の錠剤、曲線５は実施例６の錠剤を用いた平均
値、曲線６−１３は同じ錠剤を用いた個人の変化を示す
。第５図および第６図は経時溶解率を示し、曲線１４−
１８はそれぞれ化合物Ａを１０．２０，３０，４０およ
び５０重量％含むこの発明の顆粒、曲線１９−２２はそ
れぞれ化合物Ａ４０％を含み粒径９０−１８０．１８０
−３５５．３５５−５００および５００−７１０マイク
ロメートルのこの発明の顆粒の場合を示す。第７図およ
び第８図は薬剤投与後の経時血漿レベルを示し、曲線２
３は実施例８で得た錠剤、曲線２４は公知方法のカプセ
ル、曲線２５は公知方法のカプセル、曲線２６は実施例
１２で得た錠剤を用いた平均値を示す。 特許出願人　サ゛ンド・アクチェンゲゼルシャフト代　
理　人　弁理士　青　山　　葆　　　はか１名ｎｇ／ｍ
ｌ ｎｇ　／ｒｎｌ 血漿レベル ｎ９ノ１Ｉ１ ８゜ 時間

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性成分が、 （ａ）３７℃で水に対する最大溶解度０．０１％を有し
   、 （ｂ）マトリックス中にマトリックス重量の５％より多
   い総濃度で存在し、 （ｃ）マトリックス中にマトリックス重量の５％より多
   い濃度でコヒーレント結晶形と して存在する、 薬理学的活性成分を担体の結晶マトリックス中に含む固
   体分散体。
2. （２）活性成分が、ジヒドロピリジン化合物である、特
   許請求の範囲第１項記載の分散体。
3. （３）活性成分が、１，４−ジヒドロ−３，５−ジカル
   ボン酸ジエステル−２，６−ジメチルピリジンである、
   特許請求の範囲第２項記載の分散体。
4. （４）活性成分が、所望により置換された４−フェニル
   −または４−フェニル誘導基を有する、特許請求の範囲
   第１項記載の分散体。
5. （５）活性成分が、２，１，３−ベンズオキサジアゾー
   ル−４−イル基を有する、特許請求の範囲第４項記載の
   分散体。
6. （６）活性成分として、４−（２，１，３−ベンズオキ
   サジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−エ
   トキシ−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸エ
   チルエステルを含有する、特許請求の範囲第５項記載の
   分散体。
7. （７）活性成分として、４−（２，１，３−ベンズオキ
   サジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メ
   トキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカ
   ルボン酸イソプロピルエステルを含有する、特許請求の
   範囲第５項記載の分散体。
8. （８）マトリックスがポリアルキレングリコールである
   、特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の分
   散体。
9. （９）ポリアルキレングリコールマトリックス中に、活
   性成分として４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾー
   ル−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカル
   ボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸エ
   チルエステルを含有する分散体。
10. （１０）ポリアルキレングリコールマトリックス中に活
    性成分として４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾー
    ル−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカル
    ボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸イ
    ソプロピルエステルを含有する分散体。
11. （１１）ポリ（Ｃ＿２＿−＿３）アルキレングリコール
    マトリックス中に存在する、特許請求の範囲第１〜１０
    項のいずれか１項に記載の分散体。
12. （１２）ポリエチレングリコール中に存在する、特許請
    求の範囲第１１項記載の分散体。
13. （１３）分子量１００〜２００００を有するポリエチレ
    ングリコール中に存在する特許請求の範囲第１２項記載
    の分散体。
14. （１４）５マイクロメートル以下の直径を有する結晶活
    性成分粒子が５重量％より多い割合で存在する特許請求
    の範囲第１〜１３項のいずれか１項に記載の分散体。
15. （１５）さらに１００マイクロメートル以下の直径を有
    する包括された活性成分粒子を含有する、特許請求の範
    囲第１４項記載の分散体。
16. （１６）８０重量％以下の活性成分を含有する、特許請
    求の範囲第１〜１５項のいずれか１項に記載の分散体。
17. （１７）顆粒状である、特許請求の範囲第１〜１６項の
    いずれか１項に記載の分散体。
18. （１８）一顆粒あたり２０００マイクロメートル以下の
    直径を有する、特許請求の範囲第１７項記載の分散体。
19. （１９）マトリックス物質を選択的に除去することによ
    り、特許請求の範囲第１〜１８項のいずれか１項記載の
    固体分散体から得られた活性成分の第二次構造体。
20. （２０）水性媒質によりマトリックス物質を除去した後
    、特許請求の範囲第１〜１８項のいずれか１項に記載の
    固体分散体から得られる第二次活性成分構造体。
21. （２１）亀裂状の溝が不規則に貫通し、５マイクロメー
    トル以下の直径の小孔を有する、特許請求の範囲第１９
    または２０項記載の第二次活性成分構造体。
22. （２２）ＢＥＴ法により測定すると１〜１５ｍ＾２／ｇ
    の表面積を有し、水銀−多孔度測定法により測定すると
    孔の容量が２０〜９５％である、第二次活性成分構造体
    。
23. （２３）特許請求の範囲第１〜２２項のいずれか１項に
    記載の分散体または構造体を含有する医薬組成物。
24. （２４）錠剤形である、特許請求の範囲第１〜１８項の
    いずれか１項に記載の医薬組成物。
25. （２５）カプセル形である、特許請求の範囲第１〜２３
    項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
26. （２６）腸溶性被覆形である、特許請求の範囲第２３〜
    ２５項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
27. （２７）固体分散体および脂肪酸グリセロールエステル
    を包含する、特許請求の範囲第２３〜２５項のいずれか
    １項に記載の医薬組成物。
28. （２８）２５０ｍｇ以下の活性成分を含有する単位用量
    形態で１日１回経口投与用の、特許請求の範囲第２３〜
    ２７項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
29. （２９）活性成分として４−（２，１，３−ベンズオキ
    サジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−エ
    トキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカ
    ルボン酸エチルエステルの治療有効量を含有する、１日
    １回の経口投与用医薬組成物。
30. （３０）活性成分として４−（２，１，３−ベンズオキ
    サジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メ
    トキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカ
    ルボン酸イソプロピルエステルの治療有効量を含有する
    、１日１回の経口投与用医薬組成物。
31. （３１）１用量に活性成分として４−（２，１，３−ベ
    ンズオキサジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ
    −５−エトキシカルボニル−２，６−ジメチル−３−ピ
    リジンカルボン酸エチルエステルを含有する場合、少な
    くとも２２時間活性成分２〜８ｎｇ／ｍｌの血漿レベル
    を経口投与の際もたらし得る特許請求の範囲第２９項記
    載の医薬組成物。
32. （３２）活性成分として４−（２，１，３−ベンズオキ
    サジアゾール）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカル
    ボニル−２，６−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸イ
    ソプロピルエステル１０ｍｇを１用量として含有する場
    合、少なくとも２２時間活性成分１〜２．５ｎｇ／ｍｌ
    の血漿レベルを経口投与の際にもたらし得る、特許請求
    の範囲第３０項記載の医薬組成物。
33. （３３）実質的に実施例のいずれか１つに関して後述す
    る、分散体、第二活性成分構造体またはその組成物。
34. （３４）特許請求の範囲第２３〜３２項のいずれか１項
    に記載の医薬組成物を投与することによる医薬組成物中
    の活性成分の持続放出方法。
35. （３５）３７℃で水に対する最大溶解度０．０１％を有
    する活性成分を液体マトリックス中に５重量％以上の濃
    度で溶かし、得られた混合物を固体形態に変形し、活性
    成分を結晶化することを特徴とする、担体の結晶マトリ
    ックス中に薬理学的活性成分を含む固体分散体の製造方
    法。
36. （３６）特許請求の範囲第３５項記載の方法による生成
    物を顆粒形に粉砕し、単位用量形態として錠剤またはカ
    プセルに製剤することを特徴とする、医薬組成物の製造
    方法。
37. （３７）特許請求の範囲第３５項記載の方法による生成
    物を顆粒状に粉砕し、マトリックス物質を選択的に除去
    することを特徴とする、活性成分の第二次構造の製造方
    法。
38. （３８）特許請求の範囲第３７項記載の製造方法による
    生成物をカプセルに封入することを特徴とする、医薬組
    成物の製造方法。