JPS6110512A - 新規な脳代謝賦活剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の適用分野 本発明は、医薬において、特に害された精神作業（ｂｅ
ｅｌｎｔｒＭｃｈｔｔｇｔｓ　ｍｅｎｔａｘｅ　Ｌｅｉ
ｓｔｕｎｇｅｎ　）の治療に、使用することのできる脳
代謝賦活作用（ｎｏｏｔｒｏｐｅｒ　Ｗｉｒｋｕｎｇ　
）を示す薬剤に関する。

本発明は医薬品工業に使用される。

既知の技術的解決策の特性 ６−メチルウラシル（Ｉ）は、非生理的に生じるピリミ
ジン訪導体である；その製造は（例えばドイツ民主共和
国特許ＷＰ６９１５０によシ）既に知られている。チェ
ング（ｃｈｅｎｇ）等（Ｐｒｏｇｒｅｅｓ　ｉｎ　Ｍｅ
ｄｉ’ｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　７．１９７０
、第２８５〜３４１頁）は多数の生物作用をこの化合物
のために記載したが、もちろん中枢神経系へのどんな種
類の作用も記載しなかった。

）（３ｃ　−０’＼ｃ−。

ＩＩ　　　Ｉ　　　　　　　　１ ６−メチルウラシルは既に広範囲に実験によって薬理的
及び臨床的に調査された；該物質に多数の生物学的に変
調する効果が与えられる。

かくて６−メチルウラシルはからだの免疫状態を改善す
ることになる、即ち抗体産生（Ｍａｌｎｏｖｓｋａｙａ
　、　　１９ＦＩＯ、Ｖｙｅｓｔｓｉ　Ａｋａｄ。

Ｎａｖｕｋ、　Ｂ５５Ｒ５ｙｅｒ、　５ｙｅｌｅｋｏｈ
ｏｓｐｏｄ　Ｎａｖｕｋ　Ｏ（２）　：１１６　；　　
Ｂｕｒｍｉｓｔｒｏｖａ　Ａ、Ｌ、、　　１９７４　、
　　Ｕｃｈ、　　Ｚａｐ。

、Ｔａｒｏ＋ｉｈ、Ｇｏｓ、　　ＰＭａａｇｏｇ、工ｎ
ｓｔ、、　　１３１　　：　　１６１　　）及びインタ
ーフェロン形成（Ｔｏｒｓｏｖ　Ｔ、Ｍ、等、１９７２
、Ｂｏｐｒ、　’ＶｉｒｕｓｏＬ　　１７　（４，１：
　４６０　）　　が増大される。更にまた抗生物質との
組合せで一方ではからだの防ぎよりが（Ｄａｖｉｄｏｖ
ａ　Ｖ、Ａ、、　１９７４、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｋｉ　
１８　（Ｌ５　：　１０９４　）、また他方では抗生物
質の効力が（０ｒｄｓｈｏｎｉｋｉ＋ｉｓｅ　、　　１
９７９、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｋｉ　２４　（９）　：　
６５９　）　　高められる。

起源の様々な胃腸のかいようは６−メチルウラシルで治
療することによってなおすことができる（　Ｍｙａｇｋ
ｏｖａ　Ｌ、　Ｐ、等、１９８０、ＰａｔｏＬＦｉｚｉ
ｏｌ、　Ｅｋｓｐ、　Ｔｅｒ、旦（６ン：４１（アスピ
リンが原因で生じた）　；　Ｌｅｓｃｈｃｈｉｎｓｋｉ
　Ｌ、Ａ、Ｌ等、１９７２、Ｋ１１ｎ、　Ｍｅｄ、　５
０（３）：６８（消化性かいよう）　；　５ｖｉｓｔｕ
ｎｏｖａ工、Ａ、、　　１９７０、Ｓｏｖ、　Ｍｅｄ、
３３Ｑ２）　：　５８　；　Ｋｏｃｈｋａｒｅｖ　Ｖ、
Ｍ、、　　１９７０、Ａｚｅｒｂ。

Ｍｅｄ、　　Ｚｈ、　　７　　：　　６　　：　　Ａｋ
ｉｍｏｖ　　Ａ、Ａ、、　　　１９６８　、Ｆａｒｍａ
ｋｏｌ、　　ｉ　　Ｔｏｋｅｉｋｏｌ、　　３１　　：
　　１　　）。

上記物質は軽微な抗不整脈特性を示すということが文献
に指摘されている。この効果は、ストロファンテン−及
びアコニチン不整脈のモデルで（Ｋａｒａｐｅｔｙａｎ
　Ａ、　Ｅ、及びＩＲ，Ａ、　Ｇｅｖｏｒｋｙａｎ。

１９７２　、　　Ｆａｒｍａｋｏｌ、　ｉ　Ｔｏｋｅｉ
ｋｏｌ。３５　（３）　：　２９７　）、Ｂ　ａＣ４２
でひき起こされた家うさぎの不整脈のモデルで（Ｌｖｏ
ｖ　、　　１９７３、Ｚｈ、　ＥｋＩｌ！ｐ、　Ｋ／ｌ
ｉｎ、　Ｍｅｄ、　０（６）　：　２４　）　　そして
不整脈がジギタリス治療でひき起こされた大間で（Ｂ＠
ｄａｌｏｖａ　ＥＬ　Ｍ、、　　１９７８、Ｋａｒ４１
ｏ１ｏｇｉｙａ　１８　（４）　：　１３４　）記載さ
れた。

犬での実験によ、る心筋こうそくで保護作用が証明され
た（　Ｖｉｎａｇｒａｄｏｖ　ｖ、　Ｍ、等、１９７０
、Ｒｅｆ、Ｚｈ、Ｏｔｄ、Ｖｙｐ、、　　Ｆａｒｍａｋ
ｏｌ、Ｋｈｉｍｉｏｔｅｒ。

５ｒｅａｓｔｒａ　Ｔｏｋａｉｋｏｌ、　ｈ　＆　５４
．２５５　）。

種々の原因（外科学；角膜損傷；火傷；レントゲン線）
の創傷治ゆも６−メチルウラシルの使用によって促進さ
れる（、　Ｒｕ５ａｋｏｖ’　Ｖ、　、Ｔ、、　１９７
２、Ｋｈｉｒｕｒｇｉｙａ　４８　（２）　：　１０７
　；　Ｅｇｏｒｏｖ　Ｅ、Ａ、、　１９７１、Ｖｅｅｔ
ｎ、０ｆｔａ、１ｍｏ１．４　：　７６　：　Ｊ３１１
１ｃｈ　Ｇ、Ｌ、等、１９７１、Ｋｈｉｒｕｒｇｉｙａ
　４７　（４，１：　３２　；　Ｒａａｋｅ　Ｗ、及び
に、　Ｔｅｍｐｅｌ　、　　１９７８、Ｅｌｔｒａｈｌ
ｅｎｔｈｅｒａｐｉｅ　１５５（２）：　　８４３　　
）。

更に技術文献に他の身体の病気での幾つ力）の治療効果
も記載されている。

医薬（Ｈｕｍａｎｍｅａｉｚｉｎ　’）　　においてろ
−メチルウラシルを放射線防護剤として使用すること力
；知られている（　Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅ’ｌｆｏｒ
ｓｃｈｕｎｇ２７−（Ｉ９７７）　１　：　　１３２〜
１３７）。

６−メチルウラシルのＺＮＳへの作用または脳代謝賦活
効果は今まで知られていない（Ｂｌｏｌｏｇ、。

Ａｂｓｔｒ、　　１９６５〜１９８３　：　Ｊ、　Ｓｃ
ｈｍｉａｔ　、　　１９８４、”　Ｚｕｒ　Ｐｈａｒｍ
ａｌｃｏｌｏｇｉｏ　＋１６ｒ　Ｎｏｏｔｒｏｐｉｋａ
　ａｔ　。

Ｂｅ１ｔｒにｇｅ　ｚｕｒ　Ｗｉｒｋｓｔｏｆｆｏｒｓ
ｃｈｕｎｇ　１　　第１７巻、ベルリン）。

構造上比較しうる化合物であるウラシル（ＩＶ）、チミ
ン（５−メチルウラシル）（２）及びオロット酸（ｎ） ＨＨＨ ｏ　　　　　　　　　　　　　　　　０　　　　　　　
　　　０ｎ　　　　　　　　　　　　　Ｉ［Ｉ　　　　
　　　　　■は天然に産出されるピリミジン誘導体とし
て知られている。

シー・シー・チェング（０，Ｏ，Ｏｈｅｎｇ　）及びと
−のロス（Ｂ、Ｒｏｔｈ　）　（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉ
ｎ　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＯｈｅｍｉｅｔｒｙ　７．１９
７０、第２８５〜３４１頁）によれば、これらの化合物
は生理的に活性なピリミジン誘導体である；医学文献に
も特許文献にも相当する開示が特にオロット酸のために
存在する。かくてオロット酸ないしその無機及び／又は
有機塩は、学習−及び記憶−能力を高めるための製剤の
成分である。上記のテエングの一般的研究には、なかん
ず＜２６’ＭＡＭのオロット酸誘導体が記載されている
。

例えばランチではＹ−室での訓練においてオロット酸は
修得を促進する作用がないが、この動物達を１２〜１４
日間１ｏ　ｏ　ａｑ／に９　ｉ、ｐ−で事前に処置する
と顕著に消滅を遅らせる。緊急な投与の影響はわずかで
ある；このことは多分、経口の吸収が少ないことによる
。動物達の学習行動に及ぼすオロット酸及びその化合物
の影響に関する詳細な研究は、マッチース（Ｍａｔｔｈ
ｉ−ｅ８）、オツ）　（０１１）及び協力者によって既
に提出されている（　Ｈ，Ｍａｔｔｈｉｅ８等、Ａｃｔ
ａｂｉｏＬ　ｍａｄ、　ｇｅｒｍ、　　１９６７　／　
１９．１０５３　：　Ｈ。

Ｍａｔｔｈｉｌｌ１８等、上掲書１９６７　／　１９．
７８５　；　Ｔ。

ｏｔｔ等、上掲書１９７１／　２６．７９）。

かくて米国特許第３．７０ａ５８５号にも、なかんずく
天然のピリミジンであるウラシル及びチミンを含有する
学習を改善するだめの薬剤組成物が記載された。

発明の目的 本発明の目的は、使用がめんどうでなく且つできるだけ
副作用のない脳代謝賦活剤（Ｎｏｏｔ−ｒｏｐｉｋｕｍ
　）を開発することである。

発明の詳細な説明 本発明では課題は、事実上無毒であり且つ同時に、技術
水準で既に記載されたような、他の脳代謝賦活剤が示さ
ないような、着干の「プラスの副作用」の点ですぐれて
いる、際立った効果を示す脳代謝賦活剤としての６−メ
チルウラシルを使用することにより解決される。つまり
驚くべきことに、６−メチルウラシルは外生物物質とし
て脳代謝賦活作用を示すということが確認された。従っ
てこれは特に驚異的である、なぜなら構造上隣接したか
らだに特有な化合物であるオロット酸とウラシルとは７
０年の初期以来既に学習改善効果が知られているからで
ある。従ってなかんずく６−メチルウラシルの脳代謝賦
活作用は驚異的である、なぜなら記憶形成に対する現実
の概念によればこの物質が有効になることはあシそうで
なかったからである（　Ｏｔｔ　Ｔ、、及びＨ，Ｍａｔ
ｔｈｉｅｓ、　「２０世紀の心理学」（Ｐｓｙｃｈｏｌ
ｏｇｉｅ　ｄｅｓ　２０．　Ｊａｈｒｈｕｎｄｅｒｔｅ
　”）。

第４巻、テユーリヒ１９７Ｂ）。

以下に６−メチルウラシルの脳代謝賦活効果を証明する
薬理試験を記載する。

１）ラッテでのを軸固定時間（５ｐｉｎａｌ　ｃｏｒ６
ｆｉｘａｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ　）の試験は、物質の脳代
謝賦活効果を検出するのに適する。この処理では、／Ｊ
％脳に外傷を付けることとを髄の離断（Ｔｒａｎ８８ｅ
Ｃｔ１０ｎ　）−このことは判断基準としての後足の片
側の屈曲をもたらす−との間の薬物によって左右される
時間間隔が決定を与える（、　Ｇｉｕｒｇｅａ○、Ｅｌ
等、１９７１、Ａｒｃｈ。

Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　　１９１．２７９
）。

６−メチルウラシルは、この試験で明確な効果を与え、
標準物質のピラセタムと比較することができる。

このモデルでの６−メチルウラシルとピラセタムとの所
見の結果を表１に示した。

表１　：　６−メチルウランルとビラセタムとの０ＦＴ
Ｅ験での効果。

作用は、処理した動物の数に対する陽性の反応（時間の
短縮）を示した動物の数として記載する。

ウラシル　　　腹膜内　　　１０　　　　０　　　　０
１５ＢｔｉＨＦ’３　　　３０　　　　　０　　　　　
６／１０（ａ）腹膜内　　１００　　　　　０　　　　
　４／１１腹膜内　　５　［１００２１５ ビラセタム　　　腹膜内　　１００　　　　　０　　　
　　６／１０６−メチル　　　経口　　　１００　　　
　　０　　　　　３／１０ウラシル　　　　経口　　　
１００　　　　３０　　　　　５／１０（ａ）経口　　
　　３０　　　５０　　　　４／１０（２Ｌ）経口　　
　　１ｏｏ　　　　　ｓｏ　　　　　　７／１ｏ（ａ）
経口　　　　１５０　　　　５０　　　　　８／１０（
ａ）ピラセタム　　　経口　　　１ｓｏ　　　　　５ｏ
　　　　　　ａ／１　ｏ（ａ）（ａ）−ｐ＜ｏ、　Ｏ５ ２）明暗識別反応の活性マイデ試験の学習モデルで（Ｏ
ｔｔ　Ｔ、、　　１９７７、　「記憶形成の機序−行動
生理学的及び薬理学的研究」（“Ｍｅｃｈａ−ｎｉｓｍ
ｅｎ　ｄｅｒ　ｏｅａ’Ｍａｈｔｎｉｓｂｉ１ａｕｎｇ
−ｖｅｒｈａ’ｌｔｅｎ−８ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｓｃ
ｈｅ　ｕｎａ　ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｓｃｈｅＳｔ
ｕｄｉｅ”）イエナ）ラッテを使用して物質に対して次
の表２に示した結果が得られた。

物質の６−メチルウラシルは練習の仕損じのひん度に大
して影響を及はさない。再学習の仕損じと保持指数とか
ら、該物質は特に５０ｍｙ／ｋｇ　１．　ｐ　、及び１
００μｙ／ｋｇ　ｉ　、　ｏ　、　ｖ　、　　の用量で
保持効率の向上を促す作用があるということがわかる。

３）積極的なマイデ反応−棒跳び−のモデルでのＫＯ８
によって生ぜしめられる逆行性健忘症に及ばず影響は、
検出可能でアシ、用量に左右される。

１０■／ｋｌＪ１．ｐ、の６−メチルウラシルはまだ効
果を生じず、３０１１９／に９１．ｐ、では不明瞭な効
果を生じる。それに対して１００　ｍｇ７’ｋｇに用量
を高めると、第２ないし第４日から大きな差が両方のグ
ループ（製剤＋Ｆ！Ｏ８及びＮａ０Ｌ溶液＋Ｅｃｓ）の
被制約的反応の間にできるようになる。この一義的効果
は、３００＊９／ｋｇ　ｉ　、’　ｐ　、に用量を高め
てももはや強くなり得ない。１ 相当する結果が経口投与後に得られた；表３を参照され
たい。

標準物質としてのビラセタムはこのモデルでは腹膜内投
与後に同じ効′果を、経口投与後に弱い作用を生じる。

４）６−メチルウシシルは、マウス達が酸素圧低下の類
型化可能な低酸素症にさらされるときに、それらの生存
率を非常に高める。この場合ビラセタムは少し勝ってい
た。結果を表４に載せることができる。

表４：酸素低下の類型化可能な低酸素症のモデルでの投
薬後の生存率。

使用した動物の総数に対する生存数 の割合を表示した。

結　　果 物　　質　　　用量　投薬　　対照　　製剤６−メチル
ウラシル　　６ｏｏ　　腹膜内　　５／４ｏ　　２ｏ／
４ｏ（ｂ）６−メチルウラノル　　６００　　　腹膜内
　　７／６０　　１７／６０（ａ）ピラセタム　　　　
　　、１ｉ００　　　腹膜内　　６／６０　　１８／６
０（ａ）ピラセタム　　　　　　３００　　　腹膜内　
　６１５０　　１５１５０（ａ）５）たこを越えて生ぜ
しめた電位は、脳代謝賦活剤で助長可能であり、このモ
デルでも６−メチルウラシルの作用が証明された。

ラッテの左側前頭皮質の電気刺激は対何性のがわの対応
点に、際立った表面圧そしてその次に表面負電位成分を
もつ刺激強度に左右される電位を発生させる（　Ｇｉｕ
ｒｇｅａ　Ｏｌ及びＨ０８ａＡａｍａ、１９７７．　Ｐ
ｒｏｇｒ、　Ｎｅｕｒｏ、　Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍ
ａｃ、　１　　：　２５５　）。

３０　ｍｇ／ｋｇ　ｉ　、ｐ　、の用量における６−メ
チルウラシルは著しい効果、初値に対して１４４％まで
の振幅増加を示す。

有効な作用は、最大の半分の刺激強度でも最大の刺激強
度でも得られたのに対して、標準物質のピラセタムにつ
いては５００１９７ｋｇ１、ｐ、及び最大の半分の刺激
強度でだけ得られた。

６）ポルツル）　（ＰａｒθＯ４ｔ　）　　による［行
動断念試験（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｔ−ｄｅｓｐａｉｒ
−Ｔｅｓｔ”）でのマウスの水泳行動（水泳試験）　（
Ｆｏｒθ−ｏｔｔ　Ｒ，Ｄ、、等、１９７９　、　Ｅｕ
ｒ、Ｊ、ｐｈａｒｍａｃ−ｏＬ、　５７°２０１）はな
かんずく脳代謝賦活剤によって活発化される；これは注
目すべきことである。なぜなら脳代謝賦活剤は他のモデ
ルでは自発性の運動する行動へのどんな種類の影響も示
さないからである。６−メチルウラシルは腹膜内投与で
はピラセタムと反対に少量でもう有効な効果を示し、経
口投与では６−メチルウラシルの作用はビラセタムの作
用と一致する；表５を参照されたい。

表５：水泳試験での６−メチルウラシルと物　　　質　
　　用量　投薬方法　全一不動時間（８）６−メチルウ
ラシル　　　３　　腹膜内　　　２１０．６±５．１（
ａ）１０　　腹膜内　　　２１８８±３．４（ａ１６０
　　腹膜内　　　１９６４±５．２（ａ）ビラセタム　
　　　　１００　　腹膜内　　　２２２．４±２７３０
０　　腹膜内　　　２０８８±４．２（ａ）５００　　
腹膜内　　　１９Ｚ２±２３対　　照　　　　　　　　
　　　腹膜内　　　２２９３±２．１物　　質　　　用
量　投薬方法　全一不動時間　（ｅ）６−メチルウラシ
ル　３００　　経口　　　２２４．５±１７５００　　
経口　　２０１３±４．４（ａ）１０００　　経口　　
１９８０±４．４（ａ）ピラセタム　　　　　１００　
　経口　　　２１９２±２．９３００　　経口　　２１
２．２±３．９（ａ）５００　　経口２０　ｘ６±ｓ、
５（ａ）（ａ）　＝　ｐ　＜、　０．０５ −日の用量は患者−人当ｐ６−メチルウラシルが１〜４
Ｆになる。

次に本発明を実施例によって具体的に説明する。

実施例 例１ カプセル剤 ６−メチルウラシルをポリエチレングリコールに懸濁さ
せ、次の組成のゼラチン混合物中へ加える： ゼラチン　　　　　　　　　　１重量部グリセリン　　
　　　　　　　５重量部水　　　　　　　　　　　　　
２重量部例２ 〃−７°ｊオーが１− 次の成分を含む混合物を製造する： ラクトース　　　　　　　　　５重量部ジャガイモ殿粉
　　　　　　　５重量部ステアリン酸マグネシウム　　
　　１重量部この混合物に、必要な量の６−メチルウラ
シルを添加する。

例５ 伴−不−療一鷹一 次の成分を含む溶液を製造する。

Ｎ−メチルアセトアミド　　　２１１ ６−メチルウラシル　　　　　５［］り二回蒸留した水
を加え全量　　　１０００ｙ５りの６−メチルウラシル
を２１ＰのＮ−メチルアセトアミドと一緒にすシつぶし
、二回蒸留した水を補充して１ｏｏｏｙにする。

前記の例は、本発明を具体的に説明することを意図して
おり、本発明は前記の例だけに制限されない。他の調合
物は、糖衣錠、錠剤、しやぶシボンボン、丸剤、顆粒剤
、散剤、水性懸濁液または溶液、シロップ剤等として考
えうる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、化合物の６−メチルウラシル（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I および／またはそれの生理的に危険のない付加化合物を
   含有することを特徴とする、脳代謝賦活作用を示す薬剤
   。 ２、生体内で解離する既知の生理的に危険のない結合剤
   で結合されている、特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３、経口投与用の調合物が薄い被覆層に取囲まれている
   、特許請求の範囲第１項または第２項記載の薬剤。 ４、溶解した化合物の投薬が注射／注入によって行われ
   る、特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ５、脳代謝賦活作用のある他の化合物と結合させること
   が行われる、特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ６、６−メチルウラシルを脳代謝賦活剤として使用する
   方法。 ７、６−メチルウラシルを既知の方法で既知の補助材料
   によって錠剤、糖衣錠、カプセル剤、坐剤および／また
   は注入−／注射−溶液に加工することを特徴とする、脳
   代謝賦活効果のある薬剤の製造方法。