JPS6112670A - アロマターゼ阻害活性を有するｎ‐置換イミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式・ 〔式中、ｎは１または２、Ｒ，は水素、ヒドロキロ てあり、＋１　、　ｉｉ　−、ＣＨ＝　ＣＨ２、ヂエニ
ル、ハ（ｌヂＲ６ １Ｎ８お、１、び’Ｌｉ：Ｉそれぞれ独立して水素、メ
トキノ、ハ〔Ｉケン、トリフルオロメチルまたはニトロ
を表−４”〕 て示されるイミダゾール類またはその塩を、アロマター
ゼ阻害剤、またはエスト〔１−ケン依存性疾、１−のｐ
防または治療剤の製造に使用する方法に関゛４ろらので
ある。

］―記の式で示されるイミダゾール類は、酵素ア［Ｊマ
ターゼ阻害活性を有するので、エストロゲン依存性疾患
、特に哺乳動物の乳がんの治療および予防に有用である
。

従来技術 エストロゲン類はアンドロゲン系ステロイド類から合成
される。エストロゲンの生合成過程においては、芳香族
化が必須の工程である。一般に、このアロマターゼ（芳
香族化）酵素を効果的に阻害し得たならば、エストロゲ
ン依存性疾患の治療に有用であろうと考えられている（
カンザー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈ）４２巻、増刊、８．３２６１ｓ（１！？８２）参照
）。

アロマターゼ阻害剤で治療し得るニストロケン依存性疾
患には幾つかのものかある。その様な疾患には、乳がん
、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、良性乳房症、および
子宮内膜がん等が含まれる。

抗ニストロケン剤の乳がん治療？こおける有用性は既に
立証されている（プリティッシュ・ジャーナル・オブ・
カンサー（Ｂｒ、　Ｊ　、　、Ｃａｎｃｅｒ）２５　２
７０（＋９７１）参照）。２つの既知のアロマターゼ阻
害剤、テストラクトンおよびアミノグルテチトは、乳が
んの治療に有効であることかわかっている（カンザー・
リサーチ（同」二）参照）、。

１′−宮内１１（Ａ　ｌｉｌは、ｒ宮内膜の異常な増殖
を特徴と］゛ろ、、子宮内膜の増殖はエストラジオール
依存性て１．″）す、従−）で、エストロゲン生成阻害
剤によってこの疾患の進行を停止させろことかできるは
すである。

良性乳房りには、ｌ、はしば線維嚢胞性乳房症とも呼ば
れろ疾！トコあＣ）、卵巣ステロイドホルモン依（ｆ性
と思われる（カンザー（Ｃａｎｃｅｒη１９　２５３’
Ｉ（＋９８２）参照）。この疾患に対してアロマターゼ
阻害剤の使用を試みた例はないか、抗エスト（ｌケン類
は有効であると思われる（オブステトリ′タス・ギネ＝
１０ンイ（ＯｂｓＬｅｔ、　Ｇｙｎｅｃｏｌ、）５４８
０（１９７９）参照）。

多嚢胞性卵巣疾患は、女性における不妊症の最乙一般的
な原因の１っである。この疾患の病因は、スアロイトの
代謝異常にあるら］２く、該疾患の主要な治療剤（」抗
ニストロケン剤、クロミツエンである（タリニープＪｌ
し・エンドクリノロノイ（ＣＩｉｎＥｎｄｏｃｒｊｎｏ
ｌ、　）ｊ　２　１７７（１９８０）参照）。

発明の構成および目的 □□□□□□□□□□□□−□□□□□□□−一一□□
÷□−□□〜□□□□□□□□□□□□□□□□□□□
□□□□□□□□□□□本発明に於いて使用し得る好ま
しい化合物群は、（ａ）Ｒ３が水素であるもの、および （ｂ）Ｒ３おにびＲ４の少なくとム一方がハロゲン、好
ましくは塩素、特にフェニル環のパラ位にある塩素であ
るもの、である。

「ハロゲン」なる用語は弗素、塩素、臭素および沃素を
意味する。′「チェニル」なる用語は、２位または３位
で結合しているチオフェン乱を意味する。

［ハロヂエニル−１なる用語は、残りの炭素原子の少な
くとも１個にハロゲンが結合したチェニル基を意味する
。

本発明で使用される化合物は当業者には既知であるか、
あるいは当業者によってよく知られている、発表された
方法によって製造される。この様な刊行物？こは米国特
許第４．．０６２，９６６号及び４．３９６，７７１号
が挙げられるが、これらに限られない。これらの特許に
記載されている化合物は、殺真菌剤として有用であり、
かつ、血栓塞栓症、ノジノクおよび狭心症の治療にａ効
であると記載されている。しかしこれらの特許は、アロ
マターゼ阻害剤またはエストローケン依存性疾屯の治療
剤としての利用については何ら記載していない。−当業
行には理解されることだか、本発明化合物は不整炭素を
有し得ろ。本発明は特定の異性体に限定される乙のでは
なく、式ｌて示される化合物の、個々のエナンチオマー
並びにラセミ体を包含４〜ろらのである。

本発明で使用される薬学的に許容し得る酸イ；］加塩に
は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素
酸および亜リン酸等の無機酸から誘導されろ塩類、並ひ
に脂肪族モノ−カルボン酸およびジ−カルボン酸、フェ
ニル置換アルカン酸、ヒト［ｌギン−アルカン酸、ヒド
ロギン−アルカンニ酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸お
よび芳香族スルポン酸等の何機酸から誘導されろ塩類が
含まれる。

従−・て、このような薬学的に許容し得る塩類には、例
えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、ｉＲ曲
硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、−水素りん酸塩、二水素り
ん酸塩、メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩化物、臭化物
、沃化物、弗化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン
酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ぎ酸塩、イソ酪酸
塩、カブロノ酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、
しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スペリン酸塩、
セパノン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸、マンデル酸塩
、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジ
オエート（二酸塩）、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタ
ル酸塩、ヘンゼンスルポン酸塩、トルエンスルホン酸塩
、クロロベンゼンスルポン酸塩、キルンスルポン酸塩、
フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪
酸塩、くえん酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキン酪酸塩、グ
リコール酸塩、りんご酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−■−スルポ
ン酸塩わよびナフタレン−２−スルホン酸塩などが含ま
れる。本発明の好ましい塩は、無機酸、特に塩酸から導
かれる塩であろ、。

本発明で使用される化合物群は、アロマターゼ酵素阻害
活性を右１．でおり、従って、哺乳類動物にお＋Ｊる乳
がん等のエストロゲン依荏性疾患に対１１予防的な、ま
たは治療を目的とした処置に便、、、ＩＩ］できる。本
発明で使用される化合物のアロマターゼ阻害剤性を、ｒ
３ｒｏｄｉｅらの、単離したラット０）卵巣ミク［Ｊシ
ームを用いる方法（ジャーナル・オブ・ステしノイド・
ハイオケミストリイ（Ｊ、、　ＳＬ（！ｒ萌ｄ　　Ｉ３
ｉｏｃｂｃｍ、　）、７：−７８７（１９７６）’）の
改良法により証明した。この実験システムにおいては、
妊馬の＋ｆｎ清ゴナト薯・〔ノピンで処理したラットか
ら卵巣ミクロゾームを単離した。０．Ｉ７ｚＭの４　ア
ントロスアン−３，１７−ジオン、１００゜（１（１０
ｄｐｍの１　、２１’ｌ−１１−アンドロステンジオン
、１−４記のミクロゾームお、及びＮ　Ａ　ｌ）　Ｉ−
）　ｘ−ｒ生成系を含（１−４−ろ反応容器（バイアル
）に被検化合物を加えた。

試験したごの阻害剤の濃度範囲は０００５〜１０ＢＭで
ある。この測定法によれば、アンドロステンジオンの芳
香族化によって［３Ｈ］’−Ｈ２Ｏが生成ずろので、こ
れを、試料をクロロホルムで抽出することによ−）て分
離し、得られた水層を活性炭処理して遊離のステロイド
を除く。試料を液体ンンヂレーンヨン分光器に入れて計
数し、その結果を、阻害剤を加えずにインキュベ−１・
して得た対照試料における結果と比較することにより、
阻害率（％）を求める。効力は、基質（アンドロステン
ジオン）の濃度が０．１μＭの場合において、酵素活性
を５０％阻害するのに必要な阻害剤の濃度（μＭ）に基
づいて表わす（ＥＣ６゜）。前記の式で示されるいくつ
かの化合物のＥＣ５ｏ値を表１に示す。

表　１　ラット卵巣ミクロゾームアッセイにおけるアロ
マターゼ阻害作用 ｉ（β−フェニルエチル）　　　　　０６３イミダゾー
ル ■　（３−フェニルプロピル）　　　　　０．４９イミ
ダゾール １．１−ジフェニル−３−（１０，０８４イミダゾリル
）−１プ［）７＜ノール １（２，４−ジクロ訃β−（２，４−ｏ　　３ｉツクＵ
ｌ　［７’＼ンノルオキノ）フェニルエチルコイミダゾ
ール １［：２−（２，４−ノクロロフエニ　（１，９４２ル
）−２−（２−プロペニルオキシ）エチル）　−１１（
−イミダゾール １−（２−（４こトロフェニル）＜０．０５」−チル）
−１Ｈ−イミダゾール １−（３，４−ンクロロフェニル　　０．０８４エヂル
）用旧イミダゾール修酸塩 １−（２−〔（２−クロロ−３−チェ二　００６０ル）
メトギン）−２−（２，４−ジクロロフェニル〕エチル
）−１Ｈ−イミダ ゾール α（２，５−ノメトキシフェニル）、　　ｉ−、ｓＩ　
Ｎ−イミダゾール　ｌ　エタノール硝酸塩 ※　枯質濃度０．１μＭの場合にアロマターゼ活性を５
０％ＩＵ−１害するのに必要な被検化合物の濃度（単位
μＭ）。

本発明に使用される化合物群は、そのアロマターゼ酵素
阻害活性により１．ｌ１ｉｔｉ乳動物でのエストロゲン
生成を阻害し得るので、乳がんの如きエストロゲン依存
性疾患の治療に有用である。この様な活性作用を以下の
インビボでの実験系により証明した。

ＤＭＢＡ−誘発性乳房腫瘍阻害作用 ５０〜６０日令のＳ　ｐｒａｑｕｅ　−Ｄ　ａｗｌｅＹ
ラッ巨雌性）に７．１２−ジメチルベンズ（ａ）アント
ラセン（ＤＭＢＡ）２０ｏを経口摂取さＵることにより
、乳房腫瘍を誘発した。ＤＭＢＡ投与の約６週間後から
、毎週、腫瘍の発現を調べるために乳腺の触診を行った
。ある動物に１またはそれ以上の腫瘍が認められ、それ
が測定可能なものであれば、その時点で該動物を実験対
象として選択した。種々の大きさの腫瘍を均等に処置群
と対照群とに割当て、１つの群のラットが他の群のラッ
トよりも、平均して有意に大きい腫瘍を有することがな
い様にした。対照および試験各群の動物数は８匹であっ
た。被検化合物を、コーン４１１に入れて１日１回経ロ
投ｌＵｊ刀コ３．各実験毎に、腫瘍を有しており、コー
ン油賦形薬のみを経口投与されているラットからなる対
照群を設置−Ｊた。試験開始時に測定した腫瘍の面積は
、一般に、約１５〜１００ｎ＋ｍ２の広さてあ−・た、
各腫瘍の面積は、最も短い直径と最も長い直径との積と
して計算した。動物に対する処置および測定を３Ｊ間続
番」て行った後、最終的な腫瘍（１１積を求めた。平均
腫瘍面積の変化を調べ、１）Ｌｌ旧Ｉｆ！ＬＬのｔ−テ
ストにより、その平均値の変化の白°色性を求めた。こ
れらの試験の結果を次の表２に少オ。

本発明化合物は、経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮お
よび経直腸を含む種々の経路で投与するこ・とかてきる
。本発明化合物は、一般に医薬組成物の形で用いられる
。それらの組成物は製薬業者周知の方法で製造され、少
なくとら１個の前記の式で示されろ活性化合物を含存し
ている。

その様な医薬組成物は、活性成分である前記式の化合物
と、薬学的に許容し得ろ坦体とを含何している。この組
成物を調製オろには、通常、活性１戊分を１！を体と混
合オろか坦体て希釈４−ろか、または、カプセル、ザン
エ、紙等の容器の形状をＧずろ保持体内に旧人４′る１
、 １１１体か希釈剤である場合、それは活性物質に対４ろ
賦形薬、袖＋ｆｇ薬または媒質とし′ζ作用する固型物
質、゛１′Ｘ固型物質または液体物質である。例え（Ｊ
、本発明のｍ酸物は、錠剤、火剤、粉剤、ロセノノ、ザ
ンエ剤、カノエ剤、エリギンル剤、乳剤、液剤、ノロシ
ブ剤、＠副剤、噴霧剤（固体として、また（」液体媒質
に入れて）、軟膏（例えば活性化合物を最高ｌＯ重■１
％含何４〜るもの）、ゼラチンカプセルおよびゼラチン
便カプセル、生薬、滅菌注射用液並びに滅菌包装粉剤等
の網形をとり得る。

適当な坦体、補形薬または希釈剤には、例えば、乳糖、
デギストロース、ンユクロース、ソルヒト−ル、マンニ
ト−ル、デンプン、アカノアゴム、リン酸力ルノウム、
アルギネーｊ−類、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント
、ゼラチン、ノロツブ、メチルセルロース、オギン安息
香酸メチル、オキン安息香酸プロピル、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、水および鉱油か含まれる。また、
本発明の医薬製剤には滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸
副剤、防腐剤、甘味料またはフレーバー等を添加しても
よい。本発明の組成物は、当業者周知の方法を用いて、
患者に投与した後に活性成分を迅速に、持続的にまたは
遅延して放出する様に製剤化することかできる。

経１コ投句の目的には、本発明化合物を坦体および希釈
剤と混合して錠剤に打錠したり、ゼラチンカプセルに充
填することができる。あるいはまた、この混合物を１０
％ブトつ糖水溶液、等偏性食塩水わよひ滅菌水等の液体
に溶削４し、静脈内投与、よ八は注射してもよい。この
様な溶液を、所望により凍結乾燥して滅菌アンプルに保
存しておき、用時滅菌水を加えて筋肉的注射のための注
射液に山調製しく静ろようにしてらよい。

これらの組成物は、投与剤形中に活性成分が約１〜約５
００１、より一般的には約５〜約３００〃ｉｙ含もされ
る様に、投与単位剤形に製剤化ずろことが好ましい。゛
投与単位剤形”という語句は、ヒト対象または他の咽乳
動物に対して適切な単一の用量を含む、物理的に独立し
た−っの投与単位てあ−）て、所望の治療効果を現わす
ことが予測される計穿…の活性成分と、所望の製薬用坦
体とを含０゛するものを指止。

活性化合物は広範な用量域で有効である。例えばｌ　Ｅ
ｌ当たりの投与量は通常的０．０５〜３００ｘｇ／ｋｙ
の範囲内となろう。ヒト成人に対する治療時には、約Ｏ
ｊ〜約５０ｘｇ／ｋｇを１回でまたは分割段Ｌｊオろと
よい。しかしながら、実際の投ＬＪｍは、治療条件、選
ばれた投与化合物、個々の患者の年令、体重および応答
性、症状゛の重篤度、並びに選択された投与経路等を含
む関連事項に照らして医師が決定ケろので、上記の用量
域が決して本発明の範囲を限定するものでないというこ
とは理解されろであろう。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ｎは１または２、Ｒ＿１は水素、ヒドロキシま
   たは−ＯＣＨ＿２Ｒ＿５、Ｒ＿２は水素または▲数式、
   化学式、表等があります▼であり、Ｒ＿５は−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ＿２、チエニル、ハロチエニルまたは▲数式、化学式
   、表等があります▼、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿６、Ｒ＿７
   、Ｒ＿８およびＲ＿９はそれぞれ独立して水素、メトキ
   シ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロを表す
   〕 で示される化合物またはその塩を活性成分として含有す
   るアロマターゼ阻害活性またはエストローゲン依存性疾
   患の予防または治療活性を有する医薬。 ２、Ｒ＿２が水素である化合物を使用する第１項に記載
   の医薬。 ３、Ｒ＿３およびＲ＿４の一方が塩素である化合物を使
   用する第２項に記載の医薬。 ４、Ｒ＿３およびＲ＿４の一方がパラ位の塩素である化
   合物を使用する第３項に記載の医薬。 ５、１−〔２，４−ジクロロ−β−（２，４−ジクロロ
   ベンジルオキシ）フェネチル〕イミダゾールまたはその
   塩を使用する第１項に記載の医薬。 ６、１−〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（
   ２−プロペニルオキシ）エチル〕−１Ｈ−イミダゾール
   またはその塩を使用する第１項に記載の医薬。 ７、１−（２−〔（２−クロロ−３−チエニル）メトキ
   シ〕−２−〔２，４−ジクロロフェニル〕エチル）−１
   Ｈ−イミダゾールまたはその塩を使用する第１項に記載
   の医薬。