JPS6112899B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−（α−ヒドロキシアルカノイル）−
ペプチドの製造法に関し、詳しくは、α−ヒドロ
キシカルボン酸とα−アミノ酸を前者の融点以上
の温度に加熱して反応させることを特徴とする方
法に関する。 Ｎ−（α−ヒドロキシアルカノイル）−ペプチド
は抗ウイルス作用、抗菌作用、抗カビ作用等の生
物活性や薬理活性が着目されており、農薬、防カ
ビ塗料等の分野に有用な物質であるが、その工業
的製造法に関しては未だ充分満足すべき方法は見
当らない。 本発明者らは種々検討の結果、ジケトピペラジ
ン環がα−ヒドロキシ酸存在下の熱反応で一部開
環してＮ−（α−ヒドロキシアルカノイル）−ジペ
プチドを生成するとの知見を得たが、この反応に
よる方法では目的物の収率が比較的低いので、更
に引続きこの方法を改良する方向で研究を重ねた
結果、本発明の方法を完成するに至つた。 即ち、本発明の方法はα−ヒドロキシカルボン
酸とα−アミノ酸を適当な比率に混合して、α−
ヒドロキシカルボン酸の融点以上の温度に加熱し
て均一相になるまで撹拌下に反応させると容易に
脱水縮合反応が起り、Ｎ−（α−ヒドロキシアル
カノイル）−ペプチドの１種ないし混合物が得ら
れ、そしてこの反応混合物は水によく溶け、イオ
ン交換樹脂等にて処理することにより簡単に未反
応のα−ヒドロキシ酸やアミノ酸と分離すること
ができるとの知見に基づくもので、前記の方法と
較べて収率よく、しかも安価且簡単に製造し得る
利点を有する。 尚、本発明の方法は一見単純なペプチド合成法
の如く見えるが、本反応を廻る以下の諸点を考え
併せれば、可成り特異的な反応であることが窺わ
れる。例えば、 (1) 本反応は原料としてα−ヒドロキシカルボン
酸を用いるが、同じヒドロキシ酸でもβ−ヒド
ロキシカルボン酸ではこの反応は起らない。即
ち、β−ヒドロキシカルボン酸とα−アミノ酸
を混合して加熱しても脱水縮合反応が進まず、
アミノ酸がなかなか溶解しない。むりに反応を
進めようとして更に高温度にし、且長時間加熱
すると、所期の目的物とは全く異なる製造不明
の物質が生成してしまう。 (2) α−ヒドロキシカルボン酸は加熱により容易
にそれ自身環化して、グリコリド誘導体になる
ことが知られており、同様にα−アミノ酸も加
熱によりジケトピペラジン誘導体になり易いと
言われている。しかるに、α−ヒドロキシカル
ボン酸とα−アミノ酸を共存させて加熱する
と、このような環化反応が抑えられて表記の如
き鎖状の縮合物が得られる。 (3) ヒドロキシ酸とアミノ酸が分子間で脱水縮合
反応を起す場合、反応（結合）の可能性として
は２つあり、いずれが、優先するかは必ずしも
定かではない。即ち、ヒドロキシ酸とアミノ酸
の間の反応としてはａ）ヒドロキシ酸のヒドロ
キシル基とアミノ酸のカルボキシル基との間の
脱水縮合によるエステル結合の生成とｂ）ヒド
ロキシ酸のカルボキシル基とアミノ酸のアミノ
基との間の脱水縮合によるアミド結合の生成の
２通りの可能性があるにも関らず、本発明の方
法に於いてはａ）の反応は殆んど起らずに専ら
ｂ）の反応が主反応となる。更に、ヒドロキシ
酸同志の縮合や、アミノ酸同志の縮合も抑えら
れる。尚、第１段階の縮合反応で生成したＮ−
（α−ヒドロキシアルカノイル）−アミノ酸の未
端カルボキシル基には、引続き次のアミノ酸が
縮合し易くなる傾向が生じる。 かくの如く、本反応はａ）α−ヒドロキシ酸に
特有の反応であること、ｂ）同一分子間の縮合、
環化反応は起り難く、専ら異分子間の反応が進む
こと、ｃ）縮合反応に方向性、選択性があること
等の特徴を有し、それ自体さまざまな生物活性、
薬理活性を有する各種ペプチドの合成、或いはよ
り分子量の大きなポリペプチド、抗生物質等の合
成のための前駆物質の製造法として巾広く適用さ
れる。 以下、本発明の方法について更に詳細に説明す
れば、原料として用いられるα−ヒドロキシカル
ボン酸としては一般式HO−CHR₁−COOH（式
中R₁は水素原子又は炭素数１〜25を有する直鎖
状若しくは側鎖を有するアルキル基を表わす。）
にて表わされ、具体的には例えば、グリコール
酸、乳酸、α−オキシ酪酸、α−オキシ吉草酸、
α−オキシカプロン酸、α−オキシパルミチン
酸、α−オキシドコサン酸、α−オキシヘキサコ
サン酸、α−オキシブタン酸、α−オキシメチル
ペンタン酸、α−オキシメチルヘキサン酸等が代
表的なものとして挙げられる。また、α−アミノ
酸は一般式H₂N−CHR₂−COOH（式中R₂は水素
原子又はアルキル基、アルケニル基、シクロアル
キル基、酸素、硫黄、或いは窒素原子等の異種原
子を含むアルキル基、アルケニル基、若しくはシ
クロアルキル基、アリル基、アラルキル基等のア
ミノ酸残基を表わす。）にて表わされ、具体的に
は例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、セリン、スレオニン、リジ
ン、アルギニン、システイン、メチオニン、フエ
ニルアラニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシ
プロリン、ヒスチジン、トリプトフアン、サルコ
シン、α−メチルアラニン、オルニチン、ホモセ
リン、ドーパ等が代表的なものとして挙げられ
る。 これらα−ヒドロキシカルボン酸とα−アミノ
酸の使用割合は通常、モル比１／１の化学量論量
で行われるが、必要に応じて、いずれか１方の成
分を若干過剰に用いることは別段差支えはない。
反応はα−ヒドロキシ酸の融点以上、好ましくは
100℃以上、180℃以下、に10分乃至数時間加熱す
ることにより行われ、この際、反応液を充分撹拌
し、また不活性ガス雰囲気中にて反応を行うこと
が好ましい。反応の進行に伴い固形分は次第に溶
解して反応終了時には均一な液体となる。反応生
成物は水に良く溶け、イオン交換樹脂、その他の
分離、精製手段により容易に未反応の原料等を分
離することができる。 以下、本発明の方法について代表的な例を示し
更に具体的に説明するが、これらの例は単なる例
示であつて本発明の方法はこれらのみに限定され
ないことは言うまでもなく、前記本発明の範囲内
にて種々実施し得ることは勿論である。尚、実施
例中“％”は“重量％”を意味する。 実施例 １ 乳酸9.0ｇ（0.1モル）とバリン18.9ｇ（0.1モ
ル）を混合して窒素置換したガラス反応管中に封
じ、160℃の油浴中にて30分間加熱、反応させる
と反応液は均一な液体となつた。反応物を水に溶
かして高速液体クロマトグラフイーにて分析した
ところ、乳酸の転化率は62.5％であり、Ｎ−（α
−ヒドロキシプロピオニル）バリンの選択率は80
％であつた。 実施例 ２ 乳酸9.0ｇとアラニン8.9ｇ（0.1モル）を混合し
て窒素置換したガラス反応管中に封じ、150℃の
油浴中にて30分間加熱、反応させると反応液は均
一な液体となつた。反応物を水に溶かして高速液
体クロマトグラフイーにて分析したところ乳酸の
転化率は73％であり、Ｎ−（α−ヒドロキシプロ
ピオニル）−アラニンの選択率は49％であつた。
他にＮ−α−ヒドロキシプロピオニル）−アラニ
ルアラニン、Ｎ−（α−ヒドロキシプロピオニ
ル）−アラニルアラニルアラニンが夫々31％、
20.5％の選択率で生成した。 比較例 β−ヒドロキシｎ−酪酸10ｇ（0.1モル）とア
ラニン8.9ｇを混合して実施例１と全く同様の反
応を行つたが、反応は遅々として進まず、そこで
加熱開始1.0時間後に油浴の温度を180℃に上昇さ
せて引続き１時間反応させたところ、漸く均一相
の反応液が得られた。反応混合物を水に溶かして
高速液体クロマトグラフイーにて分析したがヒド
ロキシアルカノイルペプチドは全く得られず、構
造不明の物質の生成が確認されたのみであつた。 実施例 ３ ２−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタン酸13.2
ｇ（0.1モル）とグリシン7.5ｇ（0.1モル）を混合
して窒素置換したガラス反応管中に封じ、140℃
の油浴中にて30分間加熱、反応させると反応液は
均一な液体となつた。反応物を水に溶かして高速
液体クロマトグラフイーにて分析したところ２−
ヒドロキシ−３−メチル−ペンタン酸の転化率は
35％であり、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチル
−ペンタノイル）−グリシンの選択率は56％であ
つた。他にＮ−（２−ヒドロキシ−３−メチルペ
ンタノイル）−グリシルグリシン、Ｎ−（２−ヒド
ロキシ−３−メチルペンタノイル）−ジグリシル
グリシンが夫々26.7％、17.3％の選択率で生成し
た。 実施例 ４〜８ 以下、同様にして種々のα−ヒドロキシ酸とア
ミノ酸を反応させて次のような結果を得た。 【表】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ α−ヒドロキシカルボン酸とα−アミノ酸を
   前者の融点以上の温度に加熱して反応させること
   を特徴とするＮ−（α−ヒドロキシアルカノイ
   ル）−ペプチドの製造法。