【発明の詳細な説明】
本発明は新規なカルボスチリル誘導体に関す
る。
本発明の化合物は新規化合物であり、一般式
〔式中Ｒは低級アルキル基を、Ｙはイオウ原子又
はスルホニル基を、ｎは１〜４の整数を、３、４
位の点線は飽和若しくは二重結合を夫々示す。〕
で表わされるカルボスチリル誘導体である。該化
合物は血小板凝集抑制作用及び消炎作用を有し、
血栓予防薬及び消炎剤として有用である。
一般式（）で表わされる化合物において、Ｒ
で示される低級アルキル基としては炭素数１〜４
の直鎖もしくは分枝状のアルキル基を挙げること
ができ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、tert
−ブチル基、sec−ブチル基等を例示できる。
本発明の代表的な化合物を以下に掲げる。
６−（３−エチルチオプロポキシ）−３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル、６−（３−エチルチオプ
ロポキシ）−カルボスチリル、６−（４−メチルチ
オブトキシ）−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル、６−（２−ブチルチオエトキシ）−カルボスチ
リル、６−エチルチオメトキシ−３・４−ジヒド
ロカルボスチリル、６−（３−イソプロピルチオ
プロポキシ）−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル、６−（４−tert−ブチルチオブトキシ）−カル
ボスチリル、６−（２−sec−ブチルチオエトキ
シ）−カルボスチリル、６−（３−エチルスルホニ
ルプロポキシ）−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル、６−（３−エチルスルホニルプロポキシ）−カ
ルボスチリル、６−（３−イソプロピルスルホニ
ルプロポキシ）−３・４−ジヒドロカルボスチリ
ル、６−（４−tert−ブチルスルホニルブトキ
シ）−カルボスチリル、６−メチルスルホニルメ
トキシ−３・４−ジヒドロカルボスチリル、６−
（２−エチルスルホニルエトキシ）−カルボスチリ
ル
本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その好ましい１例を挙げれば下式に示す如く
公知の一般式（）で表わされるヒドロキシカル
ボスチリル誘導体と一般式（）で表わされる化
合物とを反応させることにより一般式（）で表
わされるカルボスチリル誘導体を得、次いで一般
式（）の化合物と一般式（）で表わされるチ
オールのアルカリ塩とを反応させることにより一
般式（）の化合物中Ｙがイオウ原子である化合
物（−Ａ）が製造される。また一般式（−
Ａ）の化合物を酸化することにより一般式（）
の化合物中Ｙがスルホニル基である化合物（−
Ｂ）が製造される。
一般式（）の化合物と一般式（）の化合物
との反応は通常の脱ハロゲン化水素反応の条件下
に行なわれる。用いられる脱ハロゲン化剤として
は種々の塩基性化合物があり、たとえば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸銀などの有機塩基、ナトリウム、カ
リウムなどのアルカリ金属、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラートなどのアルコラート、
トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ・Ｎ−ジメチル
アニリンなどの有機塩基が挙げられる。斯かる反
応は無溶媒でも、あるいは溶媒の存在下でも行な
われ、溶媒としては反応に悪影響を与えない不活
性のものがすべて用いられ、たとえば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、エ
チレングリコールなどのアルコール類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モ
ノグライム、ジグライムなどのエーテル類、アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステルな
どのエステル類、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン
酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒、水な
どが挙げられる。また、本反応は沃化ナトリウ
ム、沃化カリウムなどの金属沃化物の存在下に行
なうのが有利である。一般式（）の化合物と一
般式（）の化合物との使用割合は特に限定され
ず広範囲の中から適宜に選択されるが、通常前者
に対して後者を等モル〜５倍モル、好ましくは等
モル〜２倍モル量にて用いるのが望ましい。ま
た、その反応温度はとくに限定されないが、通
常、室温〜200℃、好ましくは50〜150℃で行なわ
れる。反応時間は通常１〜30時間、好ましくは１
〜15時間である。
一般式（）の化合物と一般式（）の化合物
との反応は無溶媒であるいはメタノール、エタノ
ール等のアルコール類、モノグライム、ジグライ
ム等のグライム類、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、クロロホ
ルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等の溶媒中で行な
われる。一般式（）の化合物の使用量は一般式
（）の化合物に対して通常等モル〜５倍モル、
好ましくは等モル〜２倍モルである。この反応の
反応温度は通常０〜200℃、好ましくは室温〜100
℃であり、反応時間は0.5〜12時間である。以上
の如くして一般式（−Ａ）の本発明化合物が製
造される。
一般式（−Ａ）の化合物の酸化反応は慣用の
配化剤、例えば過酸化水素水、過酢酸、過安息香
酸、メタクロロ過安息香酸等の有機過酸、無水ク
ロム酸と空気等を用いて行なわれる。斯かる酸化
剤の使用量は一般式（−Ａ）の化合物に対して
通常２倍〜大過剰量、好ましくは２〜４倍モルで
ある。該酸化反応は通常の不活性溶媒、例えば酢
酸、プロピオン酸、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行なわれ
る。反応温度は通常−20〜100℃、好ましくは０
〜50℃であり、反応時間は通常１〜24時間であ
る。以上の如くして一般式（−Ｂ）の本発明化
合物が製造される。
斯くして得られる本発明化合物は反応終了後常
法に従つて反応混合物から単離される。例えば反
応混合物の溶剤を留去あるいは稀釈することによ
り得られる。得られた化合物を必要に応じ分別再
結晶法、カラムクロマトグラフイー、薄層クロマ
トグラフイー等の通常の方法により更に精製する
ことができる。
更に一般式（）における（−CH2）−oが有枝の
アルキレン基に置き変わつた化合物、例えば６−
（３−エチルチオ−２−メチルプロポキシ）−３・
４−ジヒドロカルボスチリル、６−（３−エチル
スルホニル−２−メチルプロポキシ）カルボスチ
リルも本発明化合物と同様の薬理活性を有する。
以下に実施例を掲げて本発明を更に明らかにす
る。
実施例 １
エタノール200mlに６−ヒドロキシ−３・４−
ジヒドロカルボスチリル32.5ｇ、ナトリウムエチ
ラート16.5ｇ及び沃化カリウム0.5ｇを加えて還
流させ溶解させる。この溶液に１−ブロモ−３−
クロロプロパン35ｇを加えて還流撹拌を３時間行
う。冷後、反応液を飽和食塩水に注ぎ析出晶を
取する。希水酸化ナトリウム水溶液で十分洗浄し
たのち水洗する。得られた結晶をエタノールから
再結晶して無色針状晶の６−γ−クロロプロポキ
シ−３・４−ジヒドロカルボスチリル28ｇを得
る。融点131〜133℃
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド50mlに沃化カリ
ウム0.2ｇ及びエチルメルカプタン２mlを加えて
室温撹拌下水素化ナトリウム0.25ｇを添加する。
水素の発生終了後、６−γ−クロロプロポキシ−
３・４−ジヒドロカルボスチリル1.5ｇを添加し
80〜90℃にて３時間撹拌する。冷後反応液を水約
350mlに注ぎ析出晶を取する。得られた結晶を
乾燥後リグロインから再結晶して無色針状晶の６
−（３−エチルチオプロポキシ）−３・４−ジヒド
ロカルボスチリル1.3ｇを得る。
融点87〜89℃
上記と同様にして下記化合物を得る。
Γ６−（３−エチルチオプロポキシ）−カルボス
チリル 融点126〜128℃
Γ６−（２−ブチルチオエトキシ）−３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル 融点86.0〜88.5℃
実施例 ２
６−（３−エチルチオプロポキシ）−３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル1.0ｇを酢酸30mlに溶解さ
せ30％H2O2水２mlを加えて室温下、撹拌を一昼
夜行う。反応後反応液を飽和食塩水約400mlに注
ぎ析出晶を取し、水洗後乾燥する。得られた結
晶をクロロホルムから再結晶して無色針状晶の６
−（３−エチルスルホニルプロポキシ）−３・４−
ジヒドロカルボスチリル0.88ｇを得る。融点184
〜185.5℃
上記と同様にして下記化合物を得る。
Γ６−（３−エチルスルホニル）プロポキシ−
カルボスチリル 融点221〜223℃
実施例 ３
エタノール200mlに６−ヒドロキシ−３・４−
ジヒドロカルボスチリル32.5ｇ、ナトリウムエチ
ラート16.5ｇ及び沃化カリウム0.5ｇを加えて還
流させ溶解させる。この溶液に１−ブロモ−２−
クロロエタン31.9ｇを加えて還流撹拌を３時間行
う。冷後、反応液を飽和食塩水に注ぎ折出晶を
取する。希水酸化ナトリウム水溶液で十分洗浄し
たのち水洗する。得られた結晶をエタノールから
再結晶して６−β−クロロエトキシ−３・４−ジ
ヒドロカルボスチリル18ｇを得る。
融点150−152℃。
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド50mlに沃化カリ
ウム0.2ｇ及びエチルメルカプタン２mlを加えて
室温撹拌下水素化ナトリウム0.25ｇを添加する。
水素の発生終了後、６−β−クロロエトキシ−
３・４−ジヒドロカルボスチリル1.4ｇを添加し
80〜90℃にて３時間撹拌する。冷後反応液を水約
350mlに注ぎ折出晶を取する。白色結晶の６−
（２−エチルチオエトキシ）−３・４−ジヒドロカ
ルボスチリル1.1ｇを得る。融点96−99℃。
元素分析値 C13H17NO2S
Ｃ Ｈ Ｎ
Calcd 62.14 6.82 5.57
Found 61.84 6.62 5.85
以下本発明化合物につき行なつた薬理試験例を
あげる。
〈薬理試験〉
ネイチヤー第927〜929頁（1962年）に記載の方
法に準じて血小板凝集阻止作用を調べた。即ち血
小板凝集阻止作用をAG−型の凝集計
（aggregometer）〔プライスマン・マニユフアク
チユアリング・コンパニー（Bryston
Manufacturing Co.）製〕を用いて測定した。兎
から採取した血液試料はクエン酸ナトリウムと全
血液の混合物でその混合比率は１：９（容量比）
である。該試料を1000rpmで10分間遠心分離し
て、血小板濃度の高い血漿（platelet rich
plasma）（以下「PRP−１」という）を得る。得
られたPRP−１を分離し、残りの血液試料を
3000rpmで15分間さらに遠心分離して血小板濃度
の低い血漿（platelet poor plasma）（以下
「PPP」という）を得る。
前記PRP−１中に含まれている血小板の数をブ
レツチヤー・クロンカイト法（Brecher−
Clonkite Method）で測定し、PRP−１をPPPで
希釈してアデノシン・ジホスフエート（ADP）−
誘発凝集試験に供するため300000／〓の血小板を
含む試料（以下「PRP−２」という）を調製し、
またコラーゲン−誘発凝集試験に供するため
450000／〓の血小板を含む試料（以下「PRP−
３」という）を調製した。
(1) ADP−誘発凝集抑制試験
試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有す
る溶液0.01mlに上記で調製したPRP−２を0.6
ml加え、混合物を温度37℃の恒温槽に１分間入
れた。次に該混合物にADP溶液を0.07ml加え
た。この混合物の透過度を測定し、透過度の変
化を撹拌器の回転速度1100rpmにて凝集計を用
いて測定した。この試験において用いられる
ADP溶液は、オーレン・ベロナール緩衝液を
用い、濃度が7.5×10-5Mとなるように調製し
たものである。血小板の凝集が最大となつた時
点（光の透過度が最大となつた時点）の凝集率
を下記の式より算出した。
凝集率＝ｃ１−ａ１／ｂ１−ａ１×100
ここでa1：PRP−２の透過度
b1：PPPの透過度
c1：試験化合物及びADPを混合したPRP−２
の透過度
上式で算出された凝集率をB1とする。また
試験化合物を使用しない以外は上記と同様にし
て血小板を凝集させて凝集率を求め、この凝集
率をコントロールの凝集率A1とする。
試験化合物の血小板凝集阻止作用は、コント
ロールの凝集率に対して阻止率（％）として求
めた。
阻止率（％）＝Ａ１−Ｂ１／Ａ１×100
(2) コラーゲン−誘発凝集抑制試験
試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有す
る溶液0.01mlに上記で調製したPRP−３を0.6
ml加え、混合物を温度37℃の恒温槽に１分間入
れた。次に該混合物にコラーゲン溶液を0.07ml
加えた。この混合物の透過度を測定し、透過度
の変化を撹拌器の回転速度1100rpmにて凝集計
を用いて測定した。この試験においてコラーゲ
ンは、100mgのコラーゲンにオーレン・ベロナ
ール緩衝液（PH7.35）５mlを加えてすりつぶ
し、その上澄液を使用した。血小板の凝集が最
大となつた時点（光の透過度が最大となつた時
点）の凝集率を下記の式より算出した。
凝集率＝ｃ２−ａ２／ｂ２−ａ２×100
ここでa2：PRP−３の透過度
b2：PPPの透過度
c2：試験化合物及びコラーゲンを混合した
PRP−３の透過度
上式で算出された凝集率B2とする。また試
験化合物を使用しない以外は上記と同様にして
血小板を凝集させて凝集率を求め、この凝集率
をコントロールの凝集率A2とする。
試験化合物の血小板凝集阻止作用は、コント
ロールの凝集率に対して阻止率（％）として求
めた。
阻止率（％）＝Ａ２−Ｂ２／Ａ２×100
後記する各実施例で得た本発明化合物につき、
上記で求めた阻止率（％）が50％となる各試験化
合物の使用濃度（IC50）を求めた結果を下記第１
表に示す。
供試化合物
No.1 ６−（３−エチルチオプロポキシ）−３・
４−ジヒドロカルボスチリル
No.2 ６−（３−エチルチオプロポキシ）カルボ
スチリル
No.3 ６−（３−エチルスルホニルプロポキシ）
−３・４−ジヒドロカルボスチリル
No.4 ６−（２−ブチルチオエトキシ）−３・４
−ジヒドロカルボスチリル
No.5 ６−（３−エチルスルホニルプロポキシ）
カルボスチリル
No.6 ６−（２−エチルチオエトキシ）−３・４
−ジヒドロカルボスチリル
結果を下記第１表に示す。第１表における数値
は阻止率（％）である。
【表】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel carbostyril derivatives. The compound of the present invention is a new compound and has the general formula [In the formula, R is a lower alkyl group, Y is a sulfur atom or a sulfonyl group, n is an integer of 1 to 4, 3, 4
Dotted lines at positions indicate saturation or double bonds, respectively. ]
It is a carbostyril derivative represented by The compound has platelet aggregation inhibiting action and anti-inflammatory action,
It is useful as a thromboprophylactic and anti-inflammatory agent. In the compound represented by the general formula (), R
The lower alkyl group represented by has 1 to 4 carbon atoms.
straight-chain or branched alkyl groups, specifically methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert.
Examples include -butyl group, sec-butyl group, and the like. Representative compounds of the present invention are listed below. 6-(3-ethylthiopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl, 6-(3-ethylthiopropoxy)-carbostyryl, 6-(4-methylthiobutoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl, 6- (2-Butylthioethoxy)-carbostyryl, 6-ethylthiomethoxy-3,4-dihydrocarbostyryl, 6-(3-isopropylthiopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl, 6-(4-tert- butylthiobutoxy)-carbostyryl, 6-(2-sec-butylthioethoxy)-carbostyryl, 6-(3-ethylsulfonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl, 6-(3-ethylsulfonylpropoxy) -Carbostyryl, 6-(3-isopropylsulfonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl, 6-(4-tert-butylsulfonylbutoxy)-carbostyryl, 6-methylsulfonylmethoxy-3,4-dihydrocarbostyryl , 6-
(2-ethylsulfonylethoxy)-carbostyryl The compound of the present invention can be produced by various methods, but one preferred example is a hydroxycarbostyryl derivative represented by the well-known general formula () as shown in the following formula. A carbostyril derivative represented by the general formula () is obtained by reacting the compound represented by the general formula (), and then the compound represented by the general formula () is reacted with an alkali salt of a thiol represented by the general formula (). As a result, a compound (-A) in which Y in the compound of general formula () is a sulfur atom is produced. Also, the general formula (−
By oxidizing the compound of A), the general formula ()
A compound in which Y is a sulfonyl group (-
B) is produced. The reaction between the compound of general formula () and the compound of general formula () is carried out under normal dehydrohalogenation reaction conditions. There are various basic compounds used as dehalogenating agents, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate,
Organic bases such as potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, silver carbonate, alkali metals such as sodium and potassium, alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate,
Examples include organic bases such as triethylamine, pyridine, and N.N-dimethylaniline. Such reactions can be carried out without a solvent or in the presence of a solvent, and all inert solvents that do not adversely affect the reaction can be used, such as alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, and ethylene glycol. ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, monoglyme, and diglyme; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; Examples include aprotic polar solvents such as N.N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide, and water. Further, this reaction is advantageously carried out in the presence of a metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide. The ratio of the compound of general formula () and the compound of general formula () to be used is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range, but usually the former is equal to 5 times the latter by mole, preferably equal to It is desirable to use it in a molar to 2 times molar amount. Further, the reaction temperature is not particularly limited, but is usually carried out at room temperature to 200°C, preferably 50 to 150°C. The reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 1 hour.
~15 hours. The reaction between the compound of general formula () and the compound of general formula () can be carried out without a solvent or with alcohols such as methanol and ethanol, glymes such as monoglyme and diglyme, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, chloroform, etc. Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride,
dimethylformamide, dimethyl sulfoxide,
It is carried out in a solvent such as hexamethylphosphoric triamide. The amount of the compound of general formula () to be used is usually equimolar to 5 times the molar amount of the compound of general formula (),
Preferably it is equimolar to twice the molar amount. The reaction temperature for this reaction is usually 0 to 200°C, preferably room temperature to 100°C.
℃, and the reaction time is 0.5-12 hours. The compound of the present invention having the general formula (-A) is produced as described above. The oxidation reaction of the compound of general formula (-A) is carried out using a conventional coordinating agent, such as a hydrogen peroxide solution, an organic peracid such as peracetic acid, perbenzoic acid, or metachloroperbenzoic acid, chromic anhydride, and air. It is done. The amount of the oxidizing agent used is usually 2 times to a large excess amount, preferably 2 to 4 times the amount of the compound of general formula (-A). The oxidation reaction is carried out in a conventional inert solvent such as acetic acid, propionic acid, chloroform, methylene chloride, dimethylformamide and the like. The reaction temperature is usually -20 to 100℃, preferably 0
~50°C, and the reaction time is usually 1 to 24 hours. The compound of the present invention of general formula (-B) is produced as described above. After completion of the reaction, the compound of the present invention thus obtained is isolated from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by distilling off or diluting the solvent of the reaction mixture. The obtained compound can be further purified, if necessary, by conventional methods such as fractional recrystallization, column chromatography, and thin layer chromatography. Furthermore, compounds in which (-CH 2 ) -o in the general formula () is replaced with a branched alkylene group, such as 6-
(3-ethylthio-2-methylpropoxy)-3.
4-dihydrocarbostyryl and 6-(3-ethylsulfonyl-2-methylpropoxy)carbostyryl also have the same pharmacological activity as the compound of the present invention. The present invention will be further clarified with reference to Examples below. Example 1 6-hydroxy-3,4- in 200ml of ethanol
Add 32.5 g of dihydrocarbostyril, 16.5 g of sodium ethylate, and 0.5 g of potassium iodide and dissolve under reflux. Add 1-bromo-3- to this solution.
Add 35 g of chloropropane and stir under reflux for 3 hours. After cooling, the reaction solution is poured into saturated brine to remove precipitated crystals. Wash thoroughly with dilute aqueous sodium hydroxide solution and then with water. The obtained crystals were recrystallized from ethanol to obtain 28 g of 6-γ-chloropropoxy-3,4-dihydrocarbostyryl in the form of colorless needles. Melting point: 131-133°C 0.2 g of potassium iodide and 2 ml of ethyl mercaptan are added to 50 ml of N.N-dimethylformamide, and 0.25 g of sodium hydride is added while stirring at room temperature.
After the completion of hydrogen generation, 6-γ-chloropropoxy-
Add 1.5g of 3,4-dihydrocarbostyryl
Stir at 80-90°C for 3 hours. After cooling, add water to the reaction solution.
Pour into 350ml and remove the precipitated crystals. The obtained crystals were dried and then recrystallized from ligroin to form colorless needle crystals.
1.3 g of -(3-ethylthiopropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl are obtained. Melting point: 87-89°C The following compound is obtained in the same manner as above. Γ6-(3-ethylthiopropoxy)-carbostyryl Melting point 126-128°C Γ6-(2-butylthioethoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl Melting point 86.0-88.5°C Example 2 6-(3-ethylthiopropoxy) )-3,4-dihydrocarbostyril (1.0 g) was dissolved in 30 ml of acetic acid, 2 ml of 30% H 2 O 2 water was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction, pour the reaction solution into about 400 ml of saturated saline to remove the precipitated crystals, wash with water and dry. The obtained crystals were recrystallized from chloroform to form colorless needle crystals.
-(3-ethylsulfonylpropoxy)-3・4-
0.88 g of dihydrocarbostyril is obtained. Melting point 184
~185.5°C The following compound is obtained in the same manner as above. Γ6-(3-ethylsulfonyl)propoxy-
Carbostyril Melting point 221-223℃ Example 3 6-Hydroxy-3,4- in 200ml of ethanol
Add 32.5 g of dihydrocarbostyril, 16.5 g of sodium ethylate, and 0.5 g of potassium iodide and dissolve under reflux. Add 1-bromo-2- to this solution.
Add 31.9 g of chloroethane and stir under reflux for 3 hours. After cooling, pour the reaction solution into saturated saline to collect the crystals. Wash thoroughly with dilute aqueous sodium hydroxide solution and then with water. The obtained crystals were recrystallized from ethanol to obtain 18 g of 6-β-chloroethoxy-3,4-dihydrocarbostyryl. Melting point 150-152℃. 0.2 g of potassium iodide and 2 ml of ethyl mercaptan are added to 50 ml of N.N-dimethylformamide, and 0.25 g of sodium hydride is added while stirring at room temperature.
After the completion of hydrogen generation, 6-β-chloroethoxy-
Add 1.4g of 3,4-dihydrocarbostyryl
Stir at 80-90°C for 3 hours. After cooling, add water to the reaction solution.
Pour into 350ml and remove the crystals. White crystal 6-
1.1 g of (2-ethylthioethoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl is obtained. Melting point 96-99℃. Elemental analysis value C 13 H 17 NO 2 S C H N Calcd 62.14 6.82 5.57 Found 61.84 6.62 5.85 Examples of pharmacological tests conducted on the compounds of the present invention are listed below. <Pharmacological test> The platelet aggregation inhibiting effect was investigated according to the method described in Nature, pp. 927-929 (1962). That is, the platelet aggregation inhibiting effect was measured using an AG-type aggregometer (Bryston Manufacturing Company).
Manufacturing Co.). The blood sample collected from the rabbit is a mixture of sodium citrate and whole blood, with a mixing ratio of 1:9 (volume ratio).
It is. The sample was centrifuged at 1000 rpm for 10 minutes to collect platelet rich plasma.
plasma) (hereinafter referred to as "PRP-1"). The obtained PRP-1 was separated and the remaining blood sample was
Further centrifugation is performed at 3000 rpm for 15 minutes to obtain platelet poor plasma (hereinafter referred to as "PPP"). The number of platelets contained in the PRP-1 was determined by the Bretcher-Cronkhite method.
Adenosine diphosphate (ADP) was measured by diluting PRP-1 with PPP.
A sample containing 300,000 platelets (hereinafter referred to as "PRP-2") was prepared for the induced aggregation test,
Also for collagen-induced aggregation test
A sample containing 450,000/〓 platelets (hereinafter referred to as “PRP-
3) was prepared. (1) ADP-induced aggregation inhibition test Add 0.6 ml of PRP-2 prepared above to 0.01 ml of a solution containing the compound to be tested at a predetermined concentration.
ml was added, and the mixture was placed in a constant temperature bath at a temperature of 37°C for 1 minute. Then 0.07 ml of ADP solution was added to the mixture. The permeability of this mixture was measured, and the change in permeability was measured using an agglomerometer at a stirrer rotation speed of 1100 rpm. used in this test
The ADP solution was prepared using Oren-Veronal buffer to a concentration of 7.5×10 −5 M. The aggregation rate at the time when platelet aggregation reached the maximum (the time when the light transmittance reached the maximum) was calculated using the following formula. Aggregation rate = c 1 - a 1 / b 1 - a 1 × 100 where a 1 : Permeability of PRP-2 b 1 : Permeability of PPP c 1 : PRP-2 mixed with test compound and ADP
Let the aggregation rate calculated by the above formula be B1 . In addition, platelets are aggregated in the same manner as above except that no test compound is used, and the aggregation rate is determined, and this aggregation rate is defined as the control aggregation rate A1 . The platelet aggregation inhibiting effect of the test compound was determined as the inhibition rate (%) relative to the aggregation rate of the control. Inhibition rate (%) = A 1 - B 1 / A 1 × 100 (2) Collagen-induced aggregation inhibition test Add 0.6 ml of PRP-3 prepared above to 0.01 ml of a solution containing the compound to be tested at a predetermined concentration.
ml was added, and the mixture was placed in a constant temperature bath at a temperature of 37°C for 1 minute. Next, add 0.07ml of collagen solution to the mixture.
added. The permeability of this mixture was measured, and the change in permeability was measured using an agglomerometer at a stirrer rotation speed of 1100 rpm. In this test, collagen was ground by adding 5 ml of Oren-Veronal buffer (PH7.35) to 100 mg of collagen, and the resulting supernatant was used. The aggregation rate at the time when platelet aggregation reached the maximum (the time when the light transmittance reached the maximum) was calculated using the following formula. Aggregation rate = c 2 - a 2 / b 2 - a 2 ×100 where a 2 : Permeability of PRP-3 b 2 : Permeability of PPP c 2 : Mixed test compound and collagen
Permeability of PRP-3 Let the aggregation rate B2 calculated using the above formula. In addition, platelets are aggregated in the same manner as above except that no test compound is used, and the aggregation rate is determined, and this aggregation rate is defined as the control aggregation rate A2 . The platelet aggregation inhibiting effect of the test compound was determined as the inhibition rate (%) relative to the aggregation rate of the control. Rejection rate (%) = A 2 − B 2 /A 2 ×100 For the compounds of the present invention obtained in each example described later,
The results of determining the concentration used (IC 50 ) of each test compound at which the inhibition rate (%) determined above is 50% are shown in
Shown in the table. Test compound No. 1 6-(3-ethylthiopropoxy)-3.
4-dihydrocarbostyryl No.2 6-(3-ethylthiopropoxy)carbostyryl No.3 6-(3-ethylsulfonylpropoxy)
-3,4-dihydrocarbostyryl No.4 6-(2-butylthioethoxy)-3,4
-Dihydrocarbostyryl No.5 6-(3-ethylsulfonylpropoxy)
Carbostyryl No.6 6-(2-ethylthioethoxy)-3/4
-Dihydrocarbostyril The results are shown in Table 1 below. The values in Table 1 are inhibition rates (%). 【table】