JPS6113477B2 - - Google Patents

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JPS6113477B2
JPS6113477B2 JP52068373A JP6837377A JPS6113477B2 JP S6113477 B2 JPS6113477 B2 JP S6113477B2 JP 52068373 A JP52068373 A JP 52068373A JP 6837377 A JP6837377 A JP 6837377A JP S6113477 B2 JPS6113477 B2 JP S6113477B2
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JP
Japan
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sulfoxide
cephalosporin
formula
bromide
alkyl
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Application number
JP52068373A
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English (en)
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JPS52151193A (en
Inventor
Deii Hatsutofuiirudo Roeru
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPS52151193A publication Critical patent/JPS52151193A/ja
Publication of JPS6113477B2 publication Critical patent/JPS6113477B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
セフアロスポリンスルホキシドは、セフアロス
ポリン抗生物質の合成において幅広く用いられて
いる中間体である。例えば、セフアロスポリンス
ルホキシドは３−メチル−３−セフエム（デスア
セトキシセフアロスポリン）化合物を３−置換−
メチル−３−セフエム抗菌化合物に変換する工程
に用いられている。この３−メチル−３−セフエ
ム化合物の官能誘導体への変換反応は、３−メチ
ル−３−セフエムから３−メチル−２−セフエム
への異性化、２−セフエム化合物の活性な３−メ
チル基の、例えば臭素などによる官能化を経て、
３−置換−メチル−２−セフエム化合物のスルホ
キシドへの酸化という経路で行われる。スルホキ
シドへの酸化は、２−セフエムから３−セフエム
への異性化を誘発する。３−ハロメチル−２−セ
フエム化合物の対応する３−ハロメチル−３−セ
フエム化合物への異性化はマーフイー
（Murphy）によつて米国特許第3705897号に記載
されている。２−セフエム化合物を３−セフエム
化合物に変換する反応においてスルホキシドを用
いた例は、さらにクーパー（Cooper）によつて
米国特許第3647786号に、そしてウエバー
（Webber）によつて米国特許第3766177号、第
3637678号、および第3708479号に記載されてい
る。 セフアロスポリンスルホキシドを用いた例とし
ては、さらに７−β−ホルムアミド−３−ハロメ
チル−３−セフエムスルホキシドの脱ホルミル化
工程（Humber、米国特許第3716533号）、３−ホ
ルミル−３−セフエムスルホキシド（Webber、
米国特許第3674784号）、および７−（Ｄ−２・２
−ジメチル−３−ニトロソ−５−オキソ−４−フ
エニル−１−イミダゾリジニル）−３−ブロモメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸スルホキシ
ド（Chaney et al.、米国特許第3767655号）があ
る。 さらに、セフアロスポリン抗生物質の合成にお
けるセフアロスポリンスルホキシドの使用例をあ
げると、７−アシルアミド−２−スピロシクロプ
ロピルセフアロスポリンスルホキシド（Spry、
米国特許第3843640号）、２−メチレンおよび２−
メチル置換セフアロスポリンスルホキシド
（Wright、米国特許第3660396号）および三環式
セフアロスポリンスルホキシド（Spry、米国特
許第3907785号）がある。また、アゼチジノンス
ルフイニルクロリドとルイス酸型フリーデル・ク
ラフト触媒による３−エキソメチレンセフアムス
ルホキシドの製造方法は、クコルヤ（Kukolja）
によつてベルギー特許第837041号に開示されてい
る。これらの３−エキソメチレンセフアムスルホ
キシドは、３−ハロ置換セフアロスポリンの製法
（Chauvette、米国特許第3925372号）および３−
メトキシ−３−セフエム抗生物質の合成法
（Chauvette、米国特許第3917587号および同第
3917588号）における有用な中間体である。例え
ば、３−エキソメチレンセフアムスルホキシドの
エステルを対応する３−エキソメチレンセフアム
エステルに還元し、次いでオゾンと反応させて対
応する３−ヒドロキシ−３−セフエムエステルを
形成し、さらに三塩化リンと反応させると対応す
る３−クロル−３−セフエムエステルを得る。ま
た、３−ヒドロキシエステルをジアゾメタンと反
応させると対応する３−メトキシ−３−セフエム
エステルを得る。３−ハロおよび３−メトキシエ
ステルを脱エステル化すると対応する３−ハロも
しくは３−メトキシ置換セフエム酸を得る。 前述のように、セフアロスポリンスルホキシド
は一般に、セフアロスポリン抗生物質の合成にお
いて有用である。セフアロスポリンのスルホキシ
ド形を用いた反応または合成法の終了に伴つて、
スルホキシド基は還元されて、セフアロスポリン
が還元状態あるいはスルフイド状態で得られる。
本発明以前の好ましいセフアロスポリンスルホキ
シドの還元方法は、マーフイー等が開示したもの
である（Murphy et al.、米国特許第3641014
号）。この方法によれば、セフアロスポリンスル
ホキシドは(1)水素および水素化触媒、(2)スズ、
鉄、銅またはマンガンカチオン、(3)亜二チオン酸
塩、ヨウ化物またはヘキサシアノ鉄（）酸塩、
(4)三価のリン化合物、(5)ハロシラン、または(6)ク
ロルメチレンイミニウムクロリドで還元されてい
る。但し、これらの還元剤のあるものはアセチル
クロリドあるいは三塩化リンなどの活性化剤を使
用する必要がある。例えば、亜二チオン酸ナトリ
ウムは還元に際してアセチルクロリドで活性化さ
れる。 セフアロスポリン抗生物質の合成におけるセフ
アロスポリンスルホキシドの有用性の観点に立つ
と、もつと効果的なセフアロスポリンスルホキシ
ドの還元方法が必要となつて来た。本発明の目的
は、セフアロスポリンスルホキシドの新規還元方
法を提供することである。 本発明の新規方法によれば、セフアロスポリン
スルホキシドをその遊離酸あるいはエステルの形
で、臭素捕集剤の存在下に２〜３モルの臭化アシ
ルと不活性溶媒中で反応させると対応するセフア
ロスポリン遊離酸もしくはエステルを得る。反応
は約−25〜50℃、好ましくは約０〜25℃で実施す
る。反応に使用し得る臭化アシルには以下のもの
が含まれる： 低級アルキルカルボン酸臭化物（例えば、臭化
アセチル、臭化ブチリル）およびハロゲン、シア
ノもしくはエステル化されたカルボキシ基で置換
された低級アルキルカルボン酸臭化物；シクロア
ルキルカルボン酸臭化物（例えば、シクロヘキサ
ンカルボン酸臭化物およびシクロペンタンカルボ
ン酸臭化物）；芳香族カルボン酸臭化物（例え
ば、臭化ベンゾイルおよびフエニル基に低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ
を有する置換臭化ベンゾイル）、またはナフトエ
酸臭化物。 本発明に用い得る臭素捕集剤には、オレフイ
ン、アセチレン、ジエン、シクロアルケンもしく
はビシクロアルケン；トリアリールホスフアイト
（例えば、トリフエニルホスフアイト）、トリアル
キルホスフアイト（例えば、トリエチルホスフア
イト）のような有機ホスフアイト；ジエチルフエ
ニルホスフアイトのような混合アリールアルキル
ホスフアイト；フエノールおよび置換フエノール
（例えば、クレゾール）のような、容易に臭素化
され得る芳香族化合物、アニソール、フエネトー
ル、ｍ−ジメトキシベンゼンおよびグアイアコー
ルのようなフエノールエーテルがある。 本発明工程において好ましい臭化アシルは臭化
アセチルであり、特に好ましい臭素捕集剤はC2
〜C5アルケン（例えば、エチレン、プロピレ
ン、ブチレンまたはアミレン）である。 本発明において対応するスルホキシドの還元に
よつて得られるセフアロスポリン遊離酸もしくは
エステルは、セフアロスポリン分野の常法によつ
て還元混液から回収し得る。 本発明の新規方法では、セフアロスポリンスル
ホキシドを臭素捕集剤の存在下に臭化アシルと反
応させて対応するセフアロスポリンに還元する。
さらに詳しくは、３−セフエムスルホキシドもし
くは３−エキソメチレンセフアムスルホキシドを
不活性溶媒中、臭素捕集剤の存在下に 式 R3−CO−Br で表わされる臭化アシルと反応させて対応するセ
フアロスポリンに還元する。但し、式中R3はC1
〜C10アルキル；ハロゲン、シアノ、フエニル、
C1〜C4アルコキシもしくはC1〜C4アルコキシカ
ルボニルで置換されたC1〜C10アルキル；フエニ
ル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキ
ル、C1〜C4アルコキシもしくはC1〜C4アルコキ
シカルボニルで置換されたフエニル、またはC3
〜C8シクロアルキルを表わす。 この反応を一般式で示すと次のようになる。 上記式中、Ｒは置換アミノ、R1は水素、低級
アルキルまたは低級アルコキシ、R2は水素また
はカルボン酸保護基、Ｙは以下の(a)もしくは(b)を
それぞれ表わす。 〔式中、Ｚ、Z1およびZ2は水素または置換基を表
わす〕 また、R3はカルボン酸臭化物の有機性残基を
表わす。 本発明のスルホキシド還元反応は、すべてのセ
フアロスポリンスルホキシドに応用できる。すで
に説明したように、数多くのセフアロスポリンス
ルホキシドが今までに開示され、そしてセフアロ
スポリン抗生物質の合成における中間体として用
いられている。 本明細書中の“セフアロスポリンスルホキシ
ド”とは、式（）で示されるように、６員環の
チアジンもしくはジヒドロチアジン環に４員環の
β−ラクタム環が結合した二環式化合物のことで
ある。式（）においてＹが前記(a)である場合に
は、セフアロスポリンスルホキシドはセフアム式
命名法によつて３−セフエムスルホキシドと命名
することもできる。同様に、Ｙが(b)である場合に
は、セフアロスポリンスルホキシドはセフアムス
ルホキシドとして、さらに詳しくは３−エキソメ
チレンセフアムスルホキシドと命名され得る。 式（）において、置換アミノ基Ｒはβ配位で
あるのに対して、R1はα配位である。例えば、
Ｒは７β−フエノキシアセチルアミノのようなア
シルアミノを表わし、R1は7a−メトキシを表わ
す。 式（）のＺ、Z1およびZ2は水素または公知セ
フアロスポリン化合物の置換基、例えば前記引例
に記載されている公知セフアロスポリンに存在す
る置換基を形成するものを表わす。Ｚは具体的に
水素、メチル、アセトキシメチル、ブロモメチ
ル、ホルミル、ビニル、エトキシカルボニルビニ
ル、メトキシメチルまたはメチルチオメチルを表
わす。Z1およびZ2は、例えば、水素、メチル、エ
キソメチレン基またはスピロシクロプロピル基で
ある。 本発明に用い得るセフアロスポリンスルホキシ
ドはα配位であつてもβ配位であつてもよい。前
記反応図においてスルホキシド基の硫黄と酸素原
子との結合を示すために用いた矢印は、α、β、
いずれの配位であつてもよいことを示す。 セフアロスポリンスルホキシドは、反応中に臭
化アシルでアシル化され得る非置換もしくは遊離
アミノ基のような反応基を有していないことが好
ましい。しかし、アミノ基のようにアシル化され
得る基は、還元反応中保護してアシル化を防ぐこ
とができる。 本発明は、セフアロスポリンスルホキシドを、
その遊離酸もしくはエステルの型で、スルホキシ
ド１モルに対して少なくとも２モルの臭化アシル
と不活性溶媒中で反応させて実施する。還元反応
の進行に伴つて臭素が副生成物として得られる
が、この臭素とセフアロスポリン生成物とによる
望ましくない副産物の形成を防ぐために“臭素捕
集剤”を使用し、この臭素と反応させるかまたは
不活性化させる。 本発明を実施する温度はそれほど重要な要因で
はない。例えば、スルホキシドの還元反応は約−
25〜50℃、好ましくは約０〜30℃で実施する。 前記反応図で指摘したように、還元を完全に行
なうには少なくとも２当量の臭化アシルを要する
ので、セフアロスポリンスルホキシド１モルに対
して２〜３モルの臭化アシルを用いるのが好まし
い。反応は、実質的に無水条件下で実施するのが
好ましいが、微量の水は無視できるので混液を完
全に無水に維持する必要はない。 すでに述べたように、スルホキシドの還元は不
活性溶媒中で行なう。本明細書で言う“不活性溶
媒”とは、セフアロスポリンスルホキシドが少な
くとも部分的に可溶であり、臭化アシルとセフア
ロスポリンスルホキシドとの反応に関与しない有
機溶媒のことである。本発明には広範囲の有機溶
媒を用いることができ、その具体例には以下のも
のが含まれる： メチレンクロリド、クロロホルム、ジクロルエ
タン、トリクロルエタンなど、クロル化した炭化
水素溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、
ブチロニトリルなどの有機ニトリル；テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、およびエチレングリコー
ルのジメチルエーテル、ジエチルエーテルとジブ
チルエーテルなどのエーテル溶媒；アセトン、メ
チルエチルケトン、ジエチルケトンなどのケト
ン、低級アルカノールおよび低級カルボン酸で形
成されたエステル、例えば、酢酸メチル、酢酸エ
チル、酢酸イソアミル、酪酸メチル、プロピオン
酸エチルなど。 有機化学で一般に用いるアミド溶媒、例えばジ
メチルホルムアミドとジメチルアセトアミドも本
発明において溶媒として、あるいは補助溶媒とし
て前記溶媒と共に用いることができる。同様に、
混合溶媒を使用してもよい。 本発明に用いる還元剤は、 式 で表わされるカルボン酸臭化物である。還元剤と
しては広範囲のカルボン酸臭化物を用い得る。例
えば、R3はC1〜C10アルキル基であつて、反応条
件下において不活性な置換基で置換されていても
よい。置換基としては、例えばハロゲン（フツ
素、塩素、臭素）、シアノ、C1〜C4アルコキシカ
ルボニル（エステル化されたカルボキシ基）、C1
〜C4アルコキン、およびフエニルがあげられ
る。このようなアルキルカルボン酸臭化物の具体
例には、臭化アセチル、臭化プロピオニル、臭化
ブチリル、臭化イソブチリル、臭化バレリル、臭
化イソバレリル、臭化カプロイル、臭化ヘプタノ
イル、臭化オクタノイル、臭化イソオクタノイ
ル、臭化ノナノイル、臭化デカノイルなどが含ま
れる。本発明に用い得る置換アルキルカルボン酸
臭化物の具体例には以下のものが含まれる： 臭化ブロモアセチル、臭化シアノアセチル、臭
化２−クロルプロピオニル、臭化メトキンアセチ
ル、臭化エチルマロニル、臭化フエニルアセチ
ル、臭化３−フエニルブチリル、臭化４−クロル
ブチリル、臭化４−シアノブチリル、臭化エチル
スクシノイル、臭化エチルグルタリール、および
同様なハロ、シアノ、フエニルおよびエステル化
カルボキシ−置換アルキルカルボン酸臭化物。 シクロアルキルカルボン酸臭化物も還元剤とし
て用い得る。従つて、R3はC3〜C8のシクロアル
キル残基、具体的には以下のものを表わす； シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシク
ロオクチル。 シクロアルキルカルボン酸の酸臭化物の具体例
には、シクロプロパンカルボン酸、シクロブタン
カルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロ
ヘキサンカルボン酸、シクロヘプタンカルボン
酸、およびシクロオクタンカルボン酸の酸臭化物
がある。 同様に、臭化アシルは芳香族カルボン酸臭化物
であつてもよい。この場合、R3はフエニルまた
は１個以上のフツ素、塩素、臭素、シアノ、ニト
ロ、低級アルキル（例えば、メチル、エチル）、
低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ）、
もしくはエステル化されたカルボキシで任意に置
換されたフエニルである。芳香族カルボン酸臭化
物の具体例には、臭化ベンゾイル、トルエン酸臭
化物、臭化４−クロルベンゾイル、臭化３−ブロ
モベンゾイル、臭化４−ニトロベンゾイル、臭化
３−シアノベンゾイル、臭化３−クロル−４−メ
チルベンゾイル、臭化３・４−ジメトキシベンゾ
イル、テレフタル酸モノエチルエステルの酸臭化
物などがある。 好ましい臭化アシルは、R3がC1〜C10アルキ
ル；ハロゲン、シアノ、フエニル、C1〜C4アル
コキシ、もしくはC1〜C4アルコキシカルボニル
で置換されたC1〜C10アルキル；フエニル；ハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、C1〜
C4アルコキシ、もしくはC1〜C4アルコキシカル
ボニルで置換されたフエニル；またはC3〜C8シ
クロアルキルを表わす場合である。 ジカルボン酸の酸臭化物も還元剤として使用で
きる。具体的には、例えばマロン酸、クエン酸、
グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸などの酸臭
化物を用い得る。還元剤としてジカルボン酸臭化
物を用いる場合には、セフアロスポリンスルホキ
シド１モルに対して少なくとも１モルのジカルボ
ン酸臭化物で十分である。これに対して、モノカ
ルボン酸臭化物の場合には、すでに指摘したよう
にセフアロスポリンスルホキシド１モルに対して
少なくとも２モルを必要とする。 前述のように、臭化アシルによるセフアロスポ
リンスルホキシドの還元は、臭素捕集剤の存在下
に実施するのが好ましい。ここで言う“臭素捕集
剤”とは、臭素と容易に反応する有機物質のこと
である。例えば、臭素捕集剤はアルケン、シクロ
アルケン、ジエン、シクロジエン、アルキン、ビ
シクロアルケン、臭素と容易に求電子置換を行な
う置換芳香族炭化水素（例えば、一価フエノール
および一価または多価フエノールのエーテルとエ
ステル）、または有機ホスフアイトであつてもよ
い。有機ホスフアイトは臭素と錯体を形成して臭
素による他の反応を不活性化する。このような臭
素捕集剤には、エチレン、プロピレン、１−ブテ
ン、２−ブテン、イソブチレン、１−ペンテン、
２−ペンテン、２−メチル−１−ブテン、３−メ
チル−１−ブテン、１−ヘキセン、１−ヘプテ
ン、１−オクテン、ノネンおよびその異性体など
のC2〜C10アルケン；シクロペンテン、シクロヘ
キセン、シクロヘプテンおよびシクロオクテンの
ようなC5〜C8シクロアルケン；ペンタジエン、
ヘキサジエン、ヘプタジエン、シクロペンタジエ
ン、シクロヘキサジエン、シクロオクタジエン、
２・３−ジメチル−１・３−ジブタジエンおよび
イソプレンなどのC4〜C8ジエンおよびC5〜C8シ
クロジエン；アセチレン、メチルアセチレン、エ
チルアセチレン、ジメチルアセチレン、１−ペン
チン、２−ペンチン、ヘキシンおよびその異性
体、３−メチル−１−ブチン、３・３−ジメチル
−１−ブチン、オクチンおよびその異性体などの
C2〜C8アルキンプロピオル酸メチルおよびプロ
ピオル酸プロピルのような置換アセチレン、ジメ
チルエチニルカルビノール、シクロヘキシルエチ
ニルカルビノール、シクロペンチルエチニルカル
ビノールのような第三級アセチレンカルビノー
ル、およびアセチレン結合に臭素が容易に付加す
るアセチレン；ピネンとカンフエンのような二環
式不飽和炭化水素；および、式 〔式中、R4は水素、C1〜C4アルキルまたはC2〜C5
アルカノイル、R5およびR6は独立して水素、C1
〜C4アルコキシ、C2〜C5アルカノイルまたはC1
〜C4アルキルをそれぞれ表わす。〕 で表わされるフエノール、置換フエノールおよび
これらの低級アルキルエーテルと低級アルカノイ
ルエステル誘導体がある。このようなフエノール
およびその誘導体には以下のものが含まれる： フエノール、クレゾール、ヒドロキノンモノメ
チルエーテル、ヒドロキノンジメチルエーテル、
アニソール、フエネトール、ｍ−ジメトキシベン
ゼン、ベラトロール、グアイアコール、アノー
ル、オイゲノール、プロピオン酸フエニル、酢酸
フエニル、レゾルシノール二酢酸、および臭素と
容易に反応する同様なフエノールおよびそのエー
テルならびにエステル、また、トリアリールホス
フアイト、トリ−低級アルキルホスフアイトおよ
び混合アリールアルキルホスフアイトも用い得
る。その例としては、トリフエニルホスフアイ
ト、トリクレシスホスフアイト、トリトリルホス
フアイト、トリメチルホスフアイト、トリエチル
ホスフアイト、ジフエニルエチルホスフアイト、
フエニルジエチルホスフアイトなどがある。 他の臭素捕集剤としてはスチレン、１・１−ジ
フエニルエチレン、１・２−ジフエニルエチレ
ン、ジフエニルアセチレンおよびアリルベンゼン
があげられる。 臭化アシルと臭素捕集剤に関する前記定義か
ら、還元剤として使用する臭化アシルそのものが
臭素捕集剤としての機能を具備している場合があ
る。例えば、臭化クロトニルのような不飽和カル
ボン酸臭化物またはプロピオル酸のようなアセチ
レンカルボン酸の酸臭化物は、不飽和化合物であ
るから、還元剤としても臭素捕集剤としても用い
得る。 本発明を実施するにあたつては、まずセフアロ
スポリンスルホキシドを不活性溶媒に溶解もしく
は懸濁して臭素捕集剤を加え、さらに臭化アシル
を加える。臭化アシルが液体である場合には直接
に、そうでない場合には不活性有機溶媒に溶解し
た溶液として混液は還元が終了するまで撹拌し、
その工程を薄層クロマトグラフイーで追跡する。
例えば、微量サンプルを次々に取出して、出発物
質と生成物との比較薄層クロマトグラフイーで検
定する。 すでに説明したように、本発明法はセフアロス
ポリンスルホキシドの還元に幅広く応用できる。
セフアロスポリンスルホキシドの製法はこの分野
ではすでに公知である。例えば、スルホキシドは
過酢酸、過安息香酸そして特にｍ−クロル過安息
香酸などの過酸を用いて製造し得る。同様に、過
ヨウ素酸ナトリウムまたは過酸化水素などの無機
酸化剤を用いることもできる。 式（）の構造式は好ましいセフアロスポリン
スルホキシドであつて、対応するセフアロスポリ
ンに還元し得る。 式中、Y1は
【式】または
【式】を 表わし、Z3は (1) 水素、ハロゲン、ホルミル、カルボキシ、
C1〜C4アルコキシカルボニル、C1〜C4アルコ
キシ、C1〜C4アルキル、フエニル、ヒドロキ
シ、C1〜C4アルキルスルホニルオキシ、フエ
ニルスルホニルオキシ、またはハロゲンもしく
はC1〜C4低級アルキルで置換されたフエニル
スルホニルオキシ； (2) ビニルまたは 式 −CH＝CH−Y2 で表わされる置換ビニル（但し、Y2はC1〜C4
アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、
ジフエニルメトキシカルボニルまたはフエニル
を表わす）；または (3) 式 −CH2−Z4 で表わされる置換メチル基（但し、Z4はハロゲ
ン、ヒドロキシ、カルバモイルオキシ、C2〜
C5アルカノイルオキシ、C1〜C4アルキルチ
オ、C1〜C4アルコキシ、または
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】 から選んだ複素環メルカプト基であり、R10は
水素またはC1〜C4アルキルである）； を表わす。また、R8は (1) ホルミル、C2〜C6アルカノイル、シアノア
セチル、ブロモアセチル、またはベンゾイル； (2) 式 R11−（Ｏ）o−CH2−CO− で表わされるアシル基（但し、R11はフエニ
ル、チエニル、フリルまたはテトラゾリル、ｎ
は０または１を表わし、ｎが１のときはR11は
フエニルである）、または (3) 式 で表わされる置換アシル基（但し、R12はフエ
ニル、チエニルまたはフリル、Ｑはヒドロキ
シ、ホルミルオキシ、C2〜C4アシルオキシ、
カルボキシ、アミノまたはｔ−ブチルオキシカ
ルボニル、トリクロルエトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニルもしくはｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルで置換されたアミノで
ある）； を表わし、R9は独立して水素、またはR8とR9が
互いに結合して隣接する窒素原子と共にスクシン
イミドまたはフタルイミドを表わし；R7は水素
またはC1〜C4アルコキシ、そしてR2は水素また
はカルボン酸保護基を表わす。 式（）の定義における“ハロゲン”とはフツ
素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素ま
たは臭素；“C1〜C4アルキル”とは直鎖または
分枝の低級アルキル炭化水素基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
sec−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）；“C1
〜C4アルコキシ”とはメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブト
キンなど；“C1〜C4アルキルメルカプト”と
は、メチルメルカプト、エチルメルカプト、プロ
ピルメルカプト、ブチルメルカプト、イソプロピ
ルメルカプト、イソブチルメルカプトなど、“C1
〜C4アルキルスルホニルオキシ”とは、メチル
スルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プ
ロピルスルホニルオキシなどをそれぞれ表わす。 定義中の“カルボン酸保護基”とは、前記式に
おいてR2で表わされる基であつて、セフアロス
ポリンスルホキシドのカルボン酸基を保護する基
である。R2とは具体的に、ｔ−ブチル、ベンジ
ル、またはｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、３・５−ジメトキシベンジル、ジフエニ
ルメチル、４−メトキシジフエニルメチル、３・
５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジルな
どの置換ベンジル、２・２・２−トリクロルエチ
ル、２・２・２−トリブロモエチル、メトキシメ
チル、ヨードメチル、テトラヒドロピラニルおよ
びフタルイミドメチルである。セフアロスポリン
分野で考えられる他のカルボン酸保護基も本発明
に用い得る。 本発明に用いるセフアロスポリンスルホキシド
はエステル化されていなくてもよい。例えば、前
記式中のR2が水素であつても還元反応は上記方
法によつて実施し得る。 本発明に用い得る上記化合物の具体例には、以
下のセフアロスポリンのスルホキシドが含まれ
る： ７−アセトアミド−３−クロル−３−セフエム
−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル、 ７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３
−ブロモ−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジル、 ７−シアノアセチル−３−クロル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチル、 ７−（２−ｔ−ブチルオキシカルバミド−２−
フエニルアセトアミド）−３−クロル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル、 ７−フエノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ
−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ル、 ７−フエノキンアセトアミド−３−メトキシ−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ル、 ７−フエニルアセトアミド−３−エトキシ−３
−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル、 ７−（２−ｔ−ブチルオキシカルバミド−２−
フエニルアセトアミド）−3H−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル、 ７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエ
ニルメチル、 ７−（２−ｔ−ブチルオキシカルバミド−２−
フエニルアセトアミド）−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフエニルメチル、 ７−フエノキシアセトアミド−３−メチルスル
ホニルオキシ−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジル、 ７−フエニルアセトアミド−３−（ｐ−メチル
フエニルスルホニルオキシ）−３−セフエム−４
−カルボン酸、 ７−（２−カルボキシ−２−フエニルアセトア
ミド）−３−（2′−ｔ−ブチルオキシカルボニルビ
ニル）−３−セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブチ
ル、 ７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３
−（2′−エトキシカルボニルビニル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチル、 ７−ホルムアミド−３−ホルミル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸、 ７−〔２−（２−フリル）アセトアミド〕−３−
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジル、 ７−ホルムアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル、 ７−フエニルアセトアミド−３−ブロモメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸３・５−ジメト
キシベンジル、 ７−アセトアミド−３−ヒドロキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸２・２・２−トリク
ロルエチル、 ７−ホルムアミド−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸、 ７−マンデルアミド−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル、 ７−（２−ホルミルオキシ−２−フエニルアセ
トアミド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル、 ７−テトラゾールアセトアミド−３−（５−メ
チル−１・３・４−チアジアゾール−２−イルチ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−フエノキシアセトアミド−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ル、 ７−フエノキシアセトアミド−３−エキソメチ
レンセフアム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ル、 ７−フエニルアセトアミド−３−エキソメチレ
ンセフアム−４−カルボン酸２・２・２−トリク
ロルエチル、 ７−ホルムアミド−３−エキソメチレンセフア
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル、 ７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３
−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンジル、 ７−ベンズアミド−３−アセトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンジル、 ７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸、 ７−〔２−（２−フリル）アセトアミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸、 ７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３
−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジル、 ７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３
−カルバモイルオキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル、 ７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−７
−メトキシ−３−カルバモイルオキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル、 ７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−７
−メトキシ−３−エキソメチレンセフアム−４−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル、 ７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３
−エトキシカルボニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチル、および ７−フタルイミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル。 本発明に従つて還元し得るセフアロスポリンス
ルホキシドの中で、特に好ましいのは、前記式
（）においてR9とR7が共に水素であり、Y1が である場合の化合物である。 これらの好ましい化合物の具体例を以下に列記
する。R2は水素または記載のエステルを表わ
す。
【表】
【表】 Y1が
【式】の場合 R8 R2 ホルミル DPM 〃 pNB 〃 TCE アセチル pNB フエニルアセチル 〃 〃 DPM 〃 TCE 〃 pMB フエノキシアセチル pNB 〃 DPM 〃 TCE ２−チエニルアセチル 〃 〃 pNB 〃 DPM 〔註〕 pNB ｐ−ニトロベンジル DPM ジフエニルメチル（ベンズヒドリ
ル） TCE ２・２・２−トリクロルエチル pNB ｐ−メトキシベンジル これらの好ましい化合物の具体例には以下のも
のがある： ７−フエニルアセトアミド−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル、 ７−アセトアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル、 ７−フエニルアセトアミド−３−アセトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル、 ７−フエニルアセトアミド−３−エキソメチレ
ンセフアム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ル、 ７−フエノキシアセトアミド−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル、 ７−フエノキシアセトアミド−３−エキソメチ
レンセフアム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ル、 ７−フエノキシアセトアミド−３−ブロモメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメ
チル、 ７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３
−エキソメチレンセフアム−４−カルボン酸ベン
ジル、 ７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３
−エキソメチレンセフアム−４−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル、 ７−〔２−（２−チエニル）アセトアミド〕−３
−ブロモメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル、 ７−ホルムアミド−３−エキソメチレンセフア
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチル、および ７−ホルムアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル。 セフアロスポリンスルホキシドの還元は前記条
件下に実施しうるが、特定の条件と試薬を用いて
実施するのが好ましい。臭化アシル還元剤として
は、容易に利用できる臭化アセチルが好ましく、
また、臭素捕集剤としてはアルケン、特にエチレ
ン、プロピレン、ブチレンあるいはアミレンなど
のC2〜C5アルケンが好ましい。本発明において
は一般に用いる有機溶媒を使用できるが、応用範
囲が広いのはメチレンクロリド、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒で
ある。 本発明において異なつた溶媒を使用した場合の
具体例として、７−フエノキシアセトアミド−３
−エキソメチレンセフアム−４−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル、スルホキシドを０℃において
種々の溶媒中、アミレンの存在下に臭化アセチル
で還元し、単離して収率を計算した。生成物は、
反応混液を減圧下に蒸発乾固し、無水アルコール
から結晶化して単離した。生成物は減圧乾燥して
から秤量した。以下に生成物の収率を溶媒別に列
記する。 溶 媒 収率※（％） アセトニトリル 84.3 テトラヒドロフラン 61.2 アセトン 78.5 クロロホルム 87.6 メチレンクロリド 93.8 ※液中には未回収の目的物質が多少残つてい
た。 すでに説明したように、本発明は臭素捕集剤の
存在下に実施するのが好ましい。種々の臭素捕集
剤が使用され得ることを示すために、７−フエノ
キシアセトアミド−３−エキソメチレンセフアム
−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル・
スルホキシドと臭化アセチルとの一連の反応をメ
チレンクロリド中、０℃において行なつた。各還
元反応には異なつた臭素捕集剤を使用し、生成物
を単離して乾燥した後に収率を計算した。各臭素
捕集剤に対する収率は次のとおりである： 臭素捕集剤 収率※（％） １−オクテン 81.6 シクロオクテン 85.3 カンフエン 84.9 シクロヘキセン 81.2 シクロペンテン 80.8 シクロヘプテン 83.9 １−ヘキセン 81.8 フエニルアセチレン 59.7 ｍ−ジメトキシベンゼン 58.3 ※液中には未回収の目的物質が残存してい
た。 本発明に用い得るスルホキシドについてはすで
に記載されている（例えば、前記引用米国特
許）。式（）においてZ3がカルボキシまたはC1
〜C4アルコキシカルボニルを表わす場合の化合
物は、スプライ（Spry）によつて米国特許第
3953346号（1976年４月27日）に記載されてい
る。一方、３−ヒドロキシ−３−セフエムスルホ
キシドおよび３−エキソメチレンセフアムスルホ
キシドはシヤウベツト（Chauvette）によつて米
国特許第3917587号（1975年11月４日）に述べら
れている。また、３−ビニルおよび３−置換−ビ
ニル−３−セフエム化合物（Z3は−CH＝CH2ま
たは−CH＝CH−Y2）は米国特許第3769277号に
開示されている。さらに、クーパー（Cooper）
は米国特許第3647686号に、セフアロスポリンス
ルホキシドの合成に一般に利用できる方法を開示
している。 本発明によつて得られる生成物は公知抗菌化合
物であるか、抗生物質の製造において有用な中間
体である。例えば、前記式中においてR2がエス
テル基である場合には、このエステル基を反応後
に除去して抗菌性の遊離酸とする。同様に、式
（）においてR8で表わされるアミノ保護基（例
えばｔ−ブチルオキシカルボニル）を除去する
と、還元した遊離の７−アミノ核化合物を得る。
この７−アミノ核化合物はカルボン酸の適切な活
性誘導体（例えば、チオフエン−２−酢酸の酸塩
化物）でアシル化すると抗菌性化合物を得る。 本発明の好ましい具体例において出発物質とな
つている３−エキソメチレンセフアムスルホキシ
ドは、ベルギー特許第837041号（S.Kukolja）に
記載の方法に従つて製造する。この方法によれ
ば、ペニシリンＶスルホキシドｐ−ニトロベンジ
ルエステルを例として示されているように、ペニ
シリンスルホキシドエステルを３−エキソメチレ
ンセフアムスルホキシドエステルに変換する。ま
ず、６−フエノキシアセトアミドペニシラン酸ｐ
−ニトロベンジル・スルホキシドをＮ−ハロイミ
ド（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド
（NBS））と反応させてハロゲン化アゼチジノン−
２−スルフイニルエステルに開環する。この塩化
スルフイニルエステルは、さらに不活性溶媒中で
ルイス酸−フリーデル・クラフト触媒（Lewis
Acid−Friedel−Crafts catalyst）、例えば塩化第
二スズと反応させて７−フエノキシアセトアミド
−３−エキソメチレンセフアム−４−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル・スルホキシドに変換する。 この合成過程を図示すると次のようになる。 pNB＝ｐ−ニトロベンジル 生成物の３−エキソメチレンセフアムスルホキ
シドエステルは、３−置換−メチルセフアロスポ
リン抗生物質の製造において有用である。例え
ば、３−エキソメチレンセフアムスルホキシドを
本発明法に従つて対応するスルフイドエキソメチ
レンエステルに還元し、３−ブロモメチル−３−
セフエムエステルに変換する。この３−ブロモメ
チルエステルは、適切なアルコール（例えば、チ
オール）あるいはアミンと反応させてブロモ基の
求核置換を行ない、目的の置換基を導入すること
ができる。例えば、３−ブロモメチル−３−セフ
エムエステルを５−メチル−１・３・４−チアジ
アゾール−２−チオールもしくは１−メチル−
1H−テトラゾール−５−チオールと反応させる
と対応する７−アシルアミド−３−複素環チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸を得る。 ３−エキソメチレンセフアムエステルの３−ブ
ロモメチル−３−セフエムエステルへの変換は、
コツペル（Koppel）によつて係属中の米国出願
第669365号〔1976年３月22日出願〕に記載されて
いる方法で行い得る。 この方法によれば、３−エキソメチレンセフア
ムエステルを臭素の存在下に１・５−ジアザビシ
クロ〔５・４・０〕−５−ウンデセン（DBU）と
不活性溶媒中で反応させると３−ブロモメチル−
３−セフエムエステルを得る。 また、３−エキソメチレンセフアムスルホキシ
ドエステルを前記方法によつて３−ブロモメチル
−３−セフエムスルホキシドエステルに変換し、
次いで本発明方法に従つて還元することもでき
る。さらに、３−ブロモメチル−３−セフエムス
ルホキシドエステルをチオール、例えば１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−チオールと反応さ
せ、得られた３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオメチル）−３−セフエムスルホ
キシドエステルを還元する方法もある。 前記工程を図示すると以下のようになる： セフアロスポリンスルホキシドは、セフアロス
ポリン抗生物質およびその中間体の単離および精
製に有用である。セフアロスポリンのスルホキシ
ド型は、一般に対応するスルフイド型よりも極性
であつて、容易に精製できる。従つて、セフアロ
スポリン抗生物質またはその中間体（例えば、そ
のエステル）はスルホキシドに変換してクロマト
グラフイーで精製し、次いで本発明法に従つて還
元することができる。 式（）においてZ3がC1〜C4アルキルスルホ
ニルオキシ基あるいはフエニルもしくは置換フエ
ニルスルホニルオキシ基である場合のセフアロス
ポリンスルホキシドは、ベルギー特許第813107号
に開示されている方法に従つて製造される。これ
らのセフアロスポリン３−スルホン酸エステル
は、７−アシルアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フエムエステルをハロゲン化水素受容体の存在下
にハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化フエニ
ルスルホニルと非プロトン性溶媒中で反応させる
と得られる。例えば、７−〔２−（２−チエニル）
アセトアミド〕−３−ヒドロキシ−３−セフエム
−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを
プロピレンオキシドの存在下にメタンスルホニル
クロリドとDMF中で反応させると７−〔２−（２
−チエニル）アセトアミド〕−３−メチルスルホ
ニルオキシ−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルを得る。同様に３−ヒドロキシ−
３−セフエムエステルスルホキシドからは３−ス
ルホニルオキシ−３−セフエムエステルスルホニ
ルが得られ、このものは本発明に従つて還元し得
る。 本発明のスルホキシド還元反応を以下の実施例
でさらに詳述する。 以下の実施例で得られる生成物は、標品と薄層
クロマトグラフイーにより比較し、さらに多くの
場合NMRスペクトルの比較によつて同定した。 実施例 １ ２−メチル−２−ブテン約１mlを含むメチレン
クロリド25mlに７−フエノキシアセトアミド−３
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル・スルホキシド2.50ｇ（５
ｍＭ）を懸濁して臭化アセチル0.9ml（12ｍＭ）
を加え、室温で1.5時間撹拌して約40分後に透明
な溶液を得た。反応溶液を減圧蒸留してメチレン
クロリドを除去し、生成物を灰白色の固体残渣と
して得た。生成物をメタノール25mlで摩粋し、
取してメタノールで洗浄した後に乾燥して目的物
質７−フエノキシアセトアミド−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
230ｇ（95％）を得た。 実施例 ２ ２−メチル−２−ブテン約２mlを含むメチレン
クロリド100mlに７−フエノキシアセトアミド−
３−クロル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル・スルホキシド5.2ｇ（10ｍＭ）
を懸濁して臭化アセチル1.6ml（22ｍＭ）を加え
た。混液を30分間にわたつて撹拌し、この間、わ
ずかに発熱して温度は20℃から22℃に昇温した。
室温で１時間撹拌すると透明な溶液が得られた。
90分間撹拌後、混液を減圧下に回転蒸発に付して
生成物をシロツプ状の残渣として得た。この残渣
は、メタノール50mlを徐々に加えると結晶化し
た。こうして得られた目的物質とメタノールの懸
濁液を15分間撹拌して過し、ほぼ白色の結晶を
紙上でメタノールで洗浄して乾燥し、７−フエ
ノキシアセトアミド−３−クロル−３−セフエム
−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル4.46ｇ
（88.5％）を得た。 実施例 ３ ２−メチル−２−ブテン１mlを含むメチレンク
ロリド40mlに７−フエノキシアセトアミド−３−
エキソメチレンセフアム−４−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジル・スルホキシド2.50ｇ（５ｍＭ）を
懸濁して約０℃に冷却した。塩化カルシウム乾燥
管を用いて混液を大気中の水分から保護し、混液
を撹拌しながら臭化アセチル0.9ml（12ｍＭ）−メ
チレンクロリド６mlを滴下した。混液を０℃にお
いて90分間撹拌して溶媒を減圧留去し、目的物質
を固体残渣として得た。残渣をエタノール25mlか
ら結晶化させて７−フエノキシアセトアミド−３
−エキソメチレンセフアム−４−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジル2.27ｇ（93.8％）を白色の結晶と
して得た。 実施例 ４ アミレン２mlを含むメチレンクロリド50mlに７
−フエニルアセトアミド−３−エキソメチレンセ
フアム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・ス
ルホキシド4.84ｇを懸濁して０℃に冷却した。臭
化アセチル1.8ml（24ｍＭ）−メチレンクロリド３
mlを滴下して０℃において２時間撹拌し、透明な
溶液が得られてから20℃に昇温した。溶媒を減圧
留去して残渣をメタノール50mlで結晶化し、取
してメタノール30mlで洗浄した後、減圧乾燥して
７−フエニルアセトアミド−３−エキソメチレン
セフアム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
4.31ｇ（92.1％）を得た。 実施例 ５ アミレン４mlを含むメチレンクロリド100mlと
ジメチルホルムアミド10mlに７−フエノキシアセ
トアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・スルホキシド10
ｇを溶解して混液を15℃に冷却し、臭化アセチル
3.6mlを加えた。混液を90分間撹拌し、この間、
温度は25℃以下に保つた。混液を各100mlの稀塩
酸で２回、そして塩化ナトリウム稀水溶液100ml
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通して過し
た。液は回転蒸発に付して残渣をエタノールか
ら結晶化した。結晶性生成物７−フエノキシアセ
トアミド−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルを取してエタノ
ールで洗浄し、減圧乾燥した。目的物質の収量は
7.17ｇ（73.8％）であつた。 結晶化を行なつた後の液を放置すると、さら
に0.35ｇの結晶性生成物が得られた。 実施例 ６ メチレンクロリド25mlに７−フエノキシアセト
アミド−３−アセトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・スルホキシ
ド0.557ｇを溶解して０℃に冷却し、アミレン２
mlを加え、さらに臭化アセチル0.18mlを加えた。
混液を０℃において２時間撹拌し、溶媒を減圧留
去してゴム状の残渣を得た。この残渣を酢酸エチ
ル−テトラヒドロフラン（３：１、ｖ：ｖ）に溶
解し、炭酸水素ナトリウム稀薄溶液、水、および
塩化ナトリウム稀薄溶液で洗浄して蒸発乾固し、
ゴム状の残渣を得た。生成物は酢酸イソプロピ
ル、イソプロパノール、およびメタノールから結
晶化しなかつた。反応生成物のNMRスペクトル
は、目的のスルホキシド還元生成物７−フエノキ
シアセトアミド−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルのス
ペクトルと一致した。 実施例 ７ メチレンクロリド７mlに７−フエノキシアセト
アミド−３−メチルスルホニルオキシ−３−セフ
エム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・スル
ホキシド580mgに懸濁し、アミレン0.25mlおよび
臭化アセチル0.185mlを１分間にわたつて滴下し
た。混液を室温において１時間撹拌し、アミレン
0.25mlと臭化アセチル0.185mlを再び加えた。10
分間撹拌すると透明な溶液が得られた。混液をさ
らに２時間撹拌して活性炭で処理し、過した。
液をイソプロパノールで稀釈して減圧下に濃縮
し、放置して７−フエノキンアセトアミド−３−
メチルスルホニルオキシ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジル523.8mlを得た。 実施例 ８ アミレン２mlを含むメチレンクロリド80mlに７
−フエノキシアセトアミド−３−エキソメチレン
セフアム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・
スルホキシド5.0ｇ（10ｍＭ）を溶解して０℃に
冷却し、臭化プロピオニル3.29ｇ（2.4ｍＭ）を
加えた。反応混液を90分間撹拌し、薄層クロマト
グラフイーによつて出発物質がすべて反応したこ
とを確認した。混液を過補助剤を用いて過
し、液を回転蒸発に付して残渣を無水エタノー
ルで処理し、７−フエノキシアセトアミド−３−
エキソメチレンセフアム−４−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルを結晶化した。結晶性生成物を取
してアルコールで洗浄し、減圧乾燥して目的物質
4.43ｇ（91.5％）を得た。 実施例 ９ 臭化プロピオニルの代わりに臭化ベンゾイル
4.44ｇ（24ｍＭ）を用いて実施例８に記載の還元
反応を実施した。混液を０℃において90分間撹拌
後、薄層クロマトグラフイーによつてほぼ50％の
出発物質が未反応のまま残つていることを確認し
た。混液を室温に暖めて約18時間撹拌した。この
間に出発物質はすべて反応した。還元生成物を混
液から回収して実施例８と同様に結晶化し、結晶
性の目的物質3.24ｇ（66.9％）を得た。 実施例 10 臭化プロピオニルの代わりに臭化ブロモアセチ
ル4.85ｇ（24ｍＭ）を用いて実施例８に記載の還
元反応を実施した。０℃において90分間反応させ
て結晶性生成物1.89ｇ（39.0％）を得た。 実施例 11 臭化プロピオニルの代わりに臭化２−ブロモプ
ロピオニルを用いて実施例８に記載の還元反応を
実施した。臭化２−ブロモプロピオニル5.4ｇ
（25ｍＭ）とメチレンクロリド10mlの混液を冷反
応混液に速やかに滴下し、０℃において90分間撹
拌して実施例８の回収および結晶化工程を実施
し、結晶性の目的物質3.58ｇ（74.0％）を得た。 実施例 12 アミレン３mlを含むテトラヒドロフラン100ml
に７−フエノキシアセトアミド−３−（2′−エト
キシカルボニルビニル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ｔ−ブチル・スルホキシド5.0ｇ（10ｍ
Ｍ）を溶解して０℃に冷却し、臭化アセチル2.8
ｇを加えた。混液を２時間撹拌して蒸発乾固し、
エタノールで結晶化して７−フエノキシアセトア
ミド−３−（2′−エトキシカルボニルビニル）−３
−セフエム−４−カルボン酸ｔ−ブチルを得た。
また、還元によつて得られたエステルを室温にお
いて98％ギ酸で水解すると結晶性の遊離酸、７−
フエノキシアセトアミド−３−（2′−エトキシカ
ルボニルビニル）−３−セフエム−４−カルボン
酸が得られた。 実施例 13 この実施例は、遊離酸としてのセフアロスポリ
ン・スルホキシドを還元する場合の本発明方法に
関するものである。 メチレンクロリド８mlとジメチルホルムアミド
２mlに７−フエノキシアセトアミド−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸スルホキシド
0.68ｇ（1.87ｍＭ）を溶解してアミレン0.5mlを加
え、さらに臭化アセチル0.31mlを加えた。混液を
室温において90分間撹拌し、薄層クロマトグラフ
イーによつて出発物質がすべて目的物質に変換さ
れていることを確認した。溶媒を減圧留去して残
渣をエタノール10mlから結晶化し、７−フエノキ
シアセトアミド−３−メチル−３−セフエム−４
−カルボン酸0.42ｇ（65％）を得た。生成物は、
NMRスペクトルおよび比較薄層クロマトグラフ
イーで同定した。結晶化した際の液はさらに生
成物が含まれていたが回収しなかつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ３−セフエムスルホキシドおよび３−エキソ
    メチレンスルホキシドから選らばれたセフアロス
    ポリンスルホキシドを臭素捕集剤の存在下に、 式 R3−CO−Br で表わされる臭化アシルと不活性溶媒中で反応さ
    せて対応するセフアロスポリンに還元することを
    特徴とするセフアロスポリンスルホキシドの還元
    方法。 〔式中、R3はC1〜C10アルキル；ハロゲン、シア
    ノ、フエニル、C1〜C4アルコキシもしくはC1〜
    C4アルコキシカルボニルで置換されたC1〜C10ア
    ルキル；フエニル；ハロゲン、シアノ、ニトロ、
    C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシもしくはC1
    〜C4アルコキシカルボニルで置換されたフエニ
    ル；またはC3〜C8シクロアルキルを表わす。〕 ２ R3がC1〜C10アルキルである特許請求の範囲
    １記載の方法。 ３ R3がメチルである特許請求の範囲２記載の
    方法。 ４ セフアロスポリンスルホキシドに対して少く
    とも２モル当量の臭化アシルを用いる特許請求の
    範囲１記載の方法。 ５ セフアロスポリンスルホキシド１モルに対し
    て２〜３モルの臭化アシルを用いる特許請求の範
    囲４記載の方法。 ６ スルホキシドの還元を、反応温度約−25℃な
    いし約50℃で行う特許請求の範囲１記載の方法。 ７ スルホキシドの還元を、反応温度約０℃ない
    し約30℃で行う特許請求の範囲６記載の方法。 ８ 不活性溶媒が、メチレンクロリド、テトラヒ
    ドロフラン、アセトニトリルまたはこれらの混合
    物である特許請求の範囲１記載の方法。 ９ 臭素捕集剤が、C2〜C10アルケン；C5〜C8シ
    クロアルケン；C5〜C8シクロジエン；C4〜C8ア
    ルカジエン；C2〜C8アルキン；低級アルコキシ
    カルボニルで置換されたC2〜C8アルキン；水酸
    基で置換されたC3〜C8アルキン；次式の容易に
    ブロム化されるフエノール類 〔式中、R4は水素、C1〜C4アルキルまたはC2〜C5
    アルカノイル；R5およびR6は独立して水素、C1
    〜C4アルコキシ；C2〜C5アルカノイルまたはC1
    〜C4アルキルを表わす。〕；トリ（C1〜C4アルキ
    ル）ホスフアイト；トリフエニルホスフアイト；
    １個以上のC1〜C4アルキルをベンゼン環上の置
    換基として有するトリフエニルホスフアイト；お
    よびC1〜C4アルキルとフエニル（低級アルキル
    で置換されていてもよい）とを有する混合ホスフ
    アイトから選らばれた特許請求の範囲１記載の方
    法。 １０ 臭素捕集剤がC2〜C5アルケンである特許
    請求の範囲９記載の方法。 １１ アルケンが、エチレン、プロピレンまたは
    アミレンである特許請求の範囲１０記載の方法。 １２ セフアロスポリンスルホキシドが下記式で
    表わされる化合物である特許請求の範囲１記載の
    方法。 〔式中、Y1は 【式】または【式】を表わす。 Z3は、 (a) 水素、ハロゲン、ホルミル、カルボキシ、
    C1〜C4アルコキシカルボニル、C1〜C4アルコ
    キシ、C1〜C4アルキル、フエニル、ヒドロキ
    シ、C1〜C4アルキルスルホニルオキシ、フエ
    ニルスルホニルオキシ、またはハロゲンもしく
    はC1〜C4アルキルで置換されたフエニルスル
    ホニルオキシ； (b) ビニルまたは 式 −CH＝CH−Y2 で表わされる置換ビニル（但、Y2はC1〜C4ア
    ルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、ジ
    フエニルメトキシカルボニル、またはフエニル
    を表わす）；あるいは (c) 式 −CH2−Z4 で表わされる置換メチル（但し、Z4はハロゲ
    ン、ヒドロキシ、カルバモイルオキシ、C2〜
    C5アルカノイルオキシ、C1〜C4アルキルチ
    オ、C1〜C4アルコキシ、または から選んだ複素環メルカプトを表わし、R10は
    水素またはC1〜C4アルキルを表わす）； を表わす。 R3は、 (a) ホルミル、C2〜C6アルカノイル、シアノア
    セチル、ブロモアセチル、またはベンゾイル； (b) 式 R11−（Ｏ）ｎ−CH2−CO− で表わされるアシル基（但し、R11はフエニ
    ル、チエニル、フリル、またはテトラゾリル、
    ｎは０または１を表わし、ｎが１のときはR11
    はフエニルである）；あるいは (c) 式 で表わされる置換アシル（但し、R12はフエニ
    ル、チエニル、またはフリル、Ｑはヒドロキ
    シ、ホルミルオキシ、C2〜C4アシルオキシ、
    カルボキシ、アミノ、またはｔ−ブチルオキシ
    カルボニル、トリクロルエトキシカルボニル、
    ベンジルオキシカルボニルもしはｐ−ニトロベ
    ンジルオキシカルボニルで置換されたアミノを
    表わす） を表わす。R9は独立して水素を表わすか、また
    はR8とR9が互いに結合して隣接する窒素原子と
    共にスクシンイミドまたはフタルイミドを表わ
    す。R7は水素またはC1〜C4アルコキシ、R2は水
    素またはカルボン酸保護基を表わす。〕 １３ 臭化アシルがC2〜C10アルキルカルボン酸
    臭化物であり、臭素捕集剤がC2〜C5アルケンで
    ある特許請求の範囲１２記載の方法。 １４ Y1が 【式】である特許請求の範囲１２記載の方 法。 １５ R8がフエノキシアセチル、フエニルアセ
    チル、２−チエニルアセチルまたはホルミル、Z3
    がメチル、アセトキシメチル、ブロモメチル、ヒ
    ドロキシメチル、ホルミル、ヒドロキシ、メチル
    スルホニルオキシ、塩素または臭素である特許請
    求の範囲１４の方法。 １６ 臭化アシルが臭化アセチルであり、臭素捕
    集剤がC2〜C5アルケンである特許請求の範囲１
    ５記載の方法。 １７ R8がフエノキシアセチルまたはフエニル
    アセチルであり、Z3がメチル、アセトキシメチ
    ル、ブロモメチル、ホルミル、塩素、ヒドロキシ
    またはメチルスルホニルオキシである特許請求の
    範囲１６記載の方法。 １８ セフアロスポリンスルホキシドが７−フエ
    ノキシアセトアミド−３−メチル−３−セフエム
    −４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・スルホキ
    シドである特許請求の範囲１６記載の方法。 １９ セフアロスポリンスルホキシドが７−フエ
    ノキシアセトアミド−３−クロロ−３−セフエム
    −４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・スルホキ
    シドである特許請求の範囲１６記載の方法。 ２０ セフアロスポリンスルホキシドが７−フエ
    ノキシアセトアミド−３−アセトキシメチル−３
    −セフエム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
    ル・スルホキシドである特許請求の範囲１６記載
    の方法。 ２１ セフアロスポリンスルホキシドが７−フエ
    ノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフ
    エム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・スル
    ホキシドである特許請求の範囲１６記載の方法。 ２２ セフアロスポリンスルホキシドが７−フエ
    ノキシアセトアミド−３−メチルスルホニルオキ
    シ−３−セフエム−４−カルボン酸・ｐ−ニトロ
    ベンジル・スルホキシドである特許請求の範囲１
    ６記載の方法。 ２３ Y1が 【式】である特許請求の範囲１２記載の方 法。 ２４ R3がホルミル、アセチル、フエニルアセ
    チル、フエノキシアセチルまたは２−チエニルア
    セチルである特許請求の範囲２３記載の方法。 ２５ 臭化アシルが臭化アセチルであり、臭素捕
    集剤がC2〜C5アルケンである特許請求の範囲２
    ４記載の方法。 ２６ R8がフエニルアセチルまたはフエノキシ
    アセチルであり、R2がカルボン酸保護基である
    特許請求の範囲２５記載の方法。 ２７ セフアロスポリンスルホキシドが７−フエ
    ニルアセトアミド−３−エキソメチレンセフアム
    −４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル・スルホキ
    シドである特許請求の範囲２５記載の方法。 ２８ セフアロスポリンスルホキシドが７−フエ
    ノキシアセトアミド−３−エキソメチレンセフア
    ム−４−カメボン酸ｐ−ニトロベンジル・スルホ
    キシドである特許請求の範囲２５記載の方法。
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