JPS61140593A

JPS61140593A - 新規ベンジルホスフイン酸エステル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物

Info

Publication number: JPS61140593A
Application number: JP26343884A
Authority: JP
Inventors: Koichiro Yoshino; 公一郎吉野; Tominori Morita; 森田　富範; Masaru Moriyama; 勝森山; Keizo Ito; 敬三伊藤; Goro Tsukamoto; 悟郎塚本
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1984-12-12
Filing date: 1984-12-12
Publication date: 1986-06-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産−１野本発明は新規なベンジルホスフィン酸エステル誘導体、
その製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物に関
する。

さらに詳しくは一般式（Ｉ）（式中、ｎは３〜５を表わす、）で示されるベンジルホスフィン酸エステル誘導体、その
製造法および該化合物を有効成分として含有するカルシ
ウム拮抗作用に基づく虚血性心疾患治療または高血圧治
療剤に関する。

え遼Ｊと充ヨ従来、カルシウム拮抗作用を有する種々の化合物が知ら
れているが、ベンジルホスフィン酸エステル型化合物に
間しては報告例が全くない。

一方、ベンジルホスホン酸ジエステル誘導体およびその
類縁化合物がカルシウム拮抗作用を有し、冠血管拡張作
用および抗高血圧作用を示すことが知られている（特公
昭５７−４２８０８号、同５８−４８８５号、同５８−
２９２１３号、同５８−５１９５８号および同５９−５
５８８号の各公報参照）、なかでも特に下式で示される
４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ベンジルホスホン
酸ジエチルエステル（化合物Ａ）については、その後詳
細な薬理学的研究結果が報告されている（Ｔ、Ｍｏｒｉ
ｔａ他、　Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、／Ｄｒｕ
ｇ　Ｒｅｓ。

、■（Ｈ）、１０３７〜１０８８（１９８２）参照〕。

（化合物Ａ）（・　　　　　−。　　ヘカルシウム拮抗作用を有し、狭心症、心筋梗塞症、不整
脈症のごとき虚血性心疾患および高血圧症の予防薬びに
治療（以下これらをまとめて単に治療という）に一層有
効な薬剤の開発を目指し種々検討を加えた。

１　点　　　　るた　の手本発明者らは種々検討を重ねた結果、前記一般式（Ｉ）
で示される新規ベンジルホスフィン酸エステル誘導体が
、かかる要請を満足することを見い出し本発明を完成し
た。

本発明のベンジルホスフィン酸エステル誘導体（ｉは、
具体的には以下に列挙した３化合物である。

−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ベンジル−２−
オキソピロリジノホスフィン酸　エチルエステル〔一般
式（Ｉ）においてｎが３の化合物〕−４−（ベンゾチア
ゾール−２−イル）ベンジル−２−オキソピロリジノホ
スフィン酸　エチルエステル〔一般式（Ｔ）においてｎ
が４の化合物〕φ４−（ベンゾチアゾール−２−イル）
ベンジル−２−オキンホモピペリジノホスフィン酸　エ
チルエステル〔一般式（１）においてｎが６の化合物〕
本発明のベンジルホスフィン酸エステル誘導体（Ｉ）は
下式の方法によって製造することができる。

（式中、ｎは前記に同じ０Ｍは金属を表わす、）即ち、
先ず４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ベンジルホス
ホン酸モノエチルエステル（ＩＩ）（特公昭５９−５５
９８号公報参照）を、無溶媒あるいはクロロホルム、四
塩化炭素等の溶媒中で過剰の塩化チオニルと、好ましく
は触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、室温から溶
媒の沸点で通常１〜８時間反応させることによってホス
ホン酸クロライド塩酸塩（ＩＩＩ）を得る。

次いで、化合物（Ｉ［［）と、化合物（ｍ）に対して１
〜３倍モルのラクタム化合物の金属塩（ＩＶ）を反応溶
媒中トリエチルアミンの如き有機アミンの存在下通常室
温で１〜２４時間反応させることにより目的とするベン
ジルホスフィン酸エステル誘導体（Ｉ）を製造すること
ができる。

反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン等ノ芳香族炭化
水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロト
ン性溶媒が挙げられる。

ラクタム化合物の金属塩（■）は、２−ピロリドン、２
−ピペリドン（δ−バレロラクタム）またはε−カプロ
ラクタムを常法に従って金属重上することによって得ら
れる。金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩が挙げられる。

本発明化合物ＣＩ）は、後述するごとくカルシウム拮抗
作用を有し、強力な冠血管拡張作用並びに降圧作用を示
し、しかも低毒性であって狭心症、心筋梗塞症、不整脈
症のごとき虚血性心疾患および高血圧症の治療に有用で
ある。

本発明化合物（Ｉ）は経口投与時の吸収性に優れ、通常
経口投与剤として用いられる。

経口投与のための剤形としては、本発明化合物ＣＩ）を
通常の医薬添加物１例えば乳糖１合成ケイ酸アルミニウ
ム、ブドウ糖、マンニトール等の賦杉剤、カルボキシメ
チルセルロース、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、あるいは
コーンスターチ、ポ、リビニルビロリドン等の結合剤と
共に、常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤とするかもしく
はそれら顆粒剤、散剤を適宜のカプセルに充填してカプ
セル剤としたものを用いることができる。

本発明化合物（Ｉ）の投与量は、症状、体重、年令等に
よって一定しないが、成人１日当たり通常５０〜２５０
　ｍｇであり、これを１度にまたは２〜３回に分けて投
与する。

ｌ見立型」未発明化合物（Ｉ）の薬理効果を動物実験の結果を用い
て示す。

１、カルシウム拮抗作用〔被検化合物〕（１）４−　（ベンゾチアゾール−２−イル）ベンジル
−２−オキソピロリジノホスフィン酸　エチルエステル
・・・・本発明化合物（Ｉ−ａ）（２）　４−　（ベンゾチアゾール−２−イル）ベンジ
ル−２−オキソピペリジノホスフィン酸　エチルエステ
ル・・・・本発明化合物〔Ｉ−ｂ）（３）４−　（ベンゾチアゾール−２−イル）ベンジル
−２〜オキソホモピペリジノホスフイン酸　エチルエス
テル・・・・本発明化合物（ｒ−ｃ）（４）化合物Ａ・
・・・対照化合物（前記引例の化合物）〔試験方法〕体重４０５〜５５０ｇの雄性モルモットを撲殺後約２ｃ
ｍの摘出盲腸紐標本を作成した６得られた盲腸紐標本を
、空気を通気し栄養液を満たしたマグヌス槽（液温３０
±　１℃）中に懸垂し、　０．５ｇの負荷のもとでその
収縮反応を等優性トランジューサーを介して下記の方法
に従って測定した。まず、盲腸紐→→ 標本をＣａ　　−ｆｒｅｅ　Ｒ５ｎｇｅｒ−Ｌｏｃｋ液
（ＮａＣＱ；１５４ｍＭ、ＫＱ）　Ｒ５，８ｍＭ、Ｎａ
ＨＣＯｌ　：２．３ｍＭ、Ｇｌｕｃｏｓｅ：５．５ｍＭ
）中で十＋十分に脱カルシウムした後、Ｃａ　　−ｆｒｅｅ、に＋
−ｒｉｃｈＲｉｄｅｒ−Ｌｏｃｋ　　液　（Ｎａ（Ｑ　
；５９．８ｍＭ、　　ＫＣＱ　；１００ｍＭ、ＮａＨＣ
Ｏ）；２．３ｍＭ、　Ｇｌｕｃｏｓｅ；５．５ｍＭ）中
で０．０３〜１００　ｍＷのカルシウムを累積的に添加
してカルシウムによる濃度−反応曲線を求め、再び脱カ
ルシウムして被検化合物存在下にカルシウムによる濃度
−反応曲線を求めこの反応の違いから被検化合物のカル
シウム拮抗作用の９Ａａ値を算出した。

〔試験結果〕

第１表に結果を示した。

第１表２、冠血管拡張作用および血圧降下作用〔被検化合物〕前記「カルシウム拮抗作用」の場合と同じ〔試験方法〕冠血管拡張作用は冠面流量増加作用を指標として検討し
た。

体重ｌＯ〜１９ｋｇの犬を、ベントパルビタールナトリ
ウム（３０Ｂ／ｋｇ）の静脈内投与により麻酔し、人工
呼吸下に左第５肋間を開胸し、心のう膜を切開して心臓
を露出した。冠血流量は、左冠動脈回旋枝に装着したプ
ローブを電磁流量計（日本光電、　ＭＦ−２７）に接続
し、また、全身血圧は右大腿動脈内に挿入したカニユー
レを圧トランスジューサ（日本光Ｗ　、　ＭＰＵ−０，
５）に接続し、それぞれ多用途監視装置１（日本光電、
　ＲＭ−８５）上に記録した。各被検化合物は、エタノ
ール／生理食塩液（１／１．Ｖ／Ｖ）に３℃ｇ／ｌｌ１
Ｍの漕変で溶解し、大腿静脈内に投与した。

被検化合物を０．０３　、０．１　オＪ：び０．３ｍｇ
／ｋｇノ各用！（各８例）で投与し、冠血流量を投与前
値の７５％増加させるのに必要な用量（Ｃ：ＢＦ−ＩＱ
、、）、また全身平均血圧を投与前値の１５％減少させ
るのに必要な用量（ＭＢＰ−［１０，、）をそれぞれ回
帰直線より算出した。

〔試験結果〕

第２表に結果を示した。

３、急性毒性〔被検化合物〕前記「カルシウム拮抗作用」の場合と同じ。

〔試験方法〕

ｄｄＹ系雄性マウス（体重１８〜２４ｇ、１群５匹）に
０．５％カルボキシメチルセルロース溶液で懸濁した各
被検化合物を経口投与し、その死亡の有無を７日間観察
した。

〔試験結果〕

第２表に結果を示した。

第２表以北の薬理試験結果から、本発明の化合物（Ｉ）が前記
引例の化合物Ａに比してカルシウム拮抗作用、冠血管拡
張作用および血圧降下作用に優れ、また毒性も低く、狭
心症、心筋梗塞症、不整脈症のごとき虚血性心疾患およ
び高血圧症の治療に有用であることは明らかである。

１盈」次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。

実施例１４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ベンジルホスホン
酸モノエチルエステル５．０ｇと塩化チオニル４０ｇを
混合し、ジメチルホルムアミドを１滴加え２．５時＋ｉ
ｉｉ流した０反応後過剰の塩化チオニルを減圧下に留去
して、淡黄色粉末として対応するホスホン酸クロライド
塩酸塩を定量的に得た。

ＮＭＲ（ＣＤＧ）−４，δｐｐｍ）　：１．１〜１．４
（３Ｈ，ｔ）　、３．２（２Ｈ，ｄ）、３．２〜４．３
（２）１．ｍ）　、７．３〜７．６（４８，ｍ）、７．
８〜８．２（４Ｈ，ｍ）。

旧記ホスホン酸クロライド塩酸塩を１００　ｄのテトラ
ヒドロフランに懸濁し、トリエチルアミン８．０ｇをテ
トラヒドロフラン２５峨に溶解し水冷下滴下した。２−
ピロリドン１．５ｇをテトラヒドロフラン２５−に溶解
し水素化ナトリウム（８０％含有）　ｏ、ｅ。

呂を加え、２−ピロリドンのナトリウム塩を調製し、こ
れを先の溶液に加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒
を減圧下に留去し、残液をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）に付し、次いで酢酸
エチルから再結晶することにより無色板状結晶と１．て
標記化合物４．５ｇを得た。（収率７５％）融点＝１２８〜１３０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＱｖ　、δｐｐｍ）：１．３〜１．５（
３Ｈ，ｔ）、１．７〜２゜２（２）１．ｍ）、２．３〜
２．８（２Ｈ，Ｉ）、３．１〜３．８（４Ｈ，！ｌ）、
３．９〜４．４（２Ｈ，ｍ）、７．３〜７．Ｅｌ（４８
，ｍ）、７．８〜８．１（４Ｈ，ｍ）。

実施例２４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ベンジルホスホン
酸モノエチルエステル３．３ｇと塩化チオニル２５ｇを
混合し、ジメチルホルムアミドを１滴加え３゜０時間選
流した０反応後過剰の塩化チオニルを減圧下に留去して
、浸酸色粉末として対応するホスホン酸クロライド塩酸
塩を定量的に得た０次に、このホスホン酸クロライド塩
酸塩を５０１１１Ｑのテトラヒドロフランに懸濁し、ト
リエチルアミン４．０ｇをテトラヒドロフラン２０−に
溶解し、水冷下滴下した。δ−八へロラクタム１．２ｇ
をテトラヒドロフラン２０−に溶解し水素化ナトリウム
（８０％含有）０゜４ｇを加えδ−バレロラクタムのナ
トリウム塩を調製し、これを先の溶液に加えた。室温で
２時間攪拌した後、溶媒を減圧下に留去し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル
）に付し、次いで酢酸エチルから再結晶することにより
無色板状結晶として標記化合物１．９ｇを得た。（収率
４６％）融点＝１０７〜１０９℃ ＮＭＲ（ｉｌｌ：ＤＣＱ、　、δｐｐｍ）：１．３〜Ｌ
、５（３Ｈ，ｔ）　、１．８〜１゜９（４Ｈ，ｍ）、２
．３　〜２．８（２）１．ｍ）、３．１　〜３．９（４
Ｈ，履）、３．９〜４．４（２Ｈ，ｍ）、７．３〜７．
８（４Ｈ，ｍ）、７．８〜８．１（４Ｈ，ｍ）。

なお、ヒ記において酢酸エチルのかわりにシクロへキサ
ンから再結晶すると融点１２１〜１２３℃の無色針状晶
として標記化合物が得られた。

実施例３ル：４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ベンジルホスホン
酸モノエチルエステル６．６ｇと塩化チオニル５０ｇを
混合し、ジメチルホルムアミドを１滴加え３゜０時間速
波した０反応後過剰の塩化チオニルを減圧下に留去して
、淡員色粉末として対応するホスホン酸クロライド塩酸
塩を定量的に得た９次に、このホスホン酸クロライド塩
酸塩を１００　ｄのテトラヒドロフランに懸濁し、トリ
エチルアミン８．０ｇをテトラヒドロフラン４０−に溶
解し、水冷下滴下した。ε−カプロラクタム４．５ｇを
テトラヒドロフラン４０−に溶解し水素化ナトリウム（
６０％含有）０．８ｇを加えε−カプロラクタムのナト
リウム塩を調製し、これを先の溶液に加えた。室温で２
時間攪拌した後、溶媒を減圧下に留去し、残液をシリカ
ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル
）に付し、次いで酢酸エチルから再結晶することより無
色リン片状晶として標記化合物５゜１ｇを得た。（収率
６０％）融点：１２５〜１２７°ＣＮＭＲｒＣＤＣＱ３．δｐｐｍ）：０．８〜１．８（９
Ｈ，ｍ）、２．４〜２゜７（２Ｈ，ｍ）、３．３　〜４
．３（８Ｈ，ｍ）、７．３　〜７．６（４Ｈ，厘）、７
．８〜８．１（４Ｈ，＋ｓ）。

実施例４錠剤の調製辻　　　部実施例１の化合物　　　　　　　６０．０乳ｆｉ　　　
　　　　　　　　　　　５４．０トウモロコシデンプン
　　　　　３０．０ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　５．０結晶セルロース　　　　　　　　３０．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１・０操作：実施例１の化合物、乳糖、トウモロコシデ７プン
、ヒドロキシプロピルセルロースの混合物を水と練合し
顆粒とした。乾燥後、結晶セルロース、ステアリン酸マ
グネシウムと混合して１錠１８０　ｌａｇの錠剤に打錠
した。

実施例５カプセル剤の調製コ　　　分　　　　　　　　　　　　　　　　−部実施
例１の化合物　　　　　　　６０ｏＯ乳＠　　　　　　
　　　　　　　　５０．０トウモロコシデンプン　　　
　　３０，０操作：上記成分を混合して混合末とした後
２号硬カプセルに１４０　ｍｇずつ充填してカプセル剤
とした。

実施例６．７実施例４，５において実施例１の化合物のかわりに実施
例２の化合物を用いるほかは同様にして、それぞれ対応
する錠剤およびカプセル剤を得た。

実施例８．９実施例４．５において実施例１の化合物のかわりに実施
例３の化合物を用いるほかは同様にして、それぞれ対応
する錠剤およびカプセル剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】（１）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは３〜５を表わす。）で示されるベンジルホスフィン酸エステル誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは３〜５を表わし、Ｍは金属を表わす。）で示される化合物を反応させることを特徴とする下記一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは前記に同じ。）で示されるベンジルホスフィン酸エステル誘導体の製造
法。（３）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは３〜５を表わす。）で示されるベンジルホスフィン酸エステル誘導体を有効
成分とするカルシウム拮抗作用に基づく虚血性心疾患治
療または高血圧治療剤。