JPS61145121A - ジペプタイド誘導体を含有する、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 筋萎縮性側索硬化症は神経系の疾患であり、その際すべ
ての体の動きに関する命令を脳から筋肉へ伝える運動神
経が破壊される。この運動命令の欠損によって筋肉創傷
が生じ、それによって病気の進行と共に種々の生体機能
が欠落し、たとえ脳がそれ自体完全に機能しうる状態で
あるにしても、つかむ、歩く、話す、最後に呼吸さえも
不可能となる。患者の死亡は最初の症状の発生後平均５
年以内に起る。この疾病の原因は知られていない。今日
まで筋萎縮性側索硬化症（以下”ＡＬＳ″′と略称する
。）の治療も比較的長く持続する苦痛の軽減も不可能で
あった。

今や本発明者は有効物質として少なくとも１つの式（１
） （式中Ｒ４は水素原子、炭素原子６個まで有するアルキ
ル基、シクロヘキシル基又はベンジル基を示し、２は星
印のボンドで環内のＣＯ−基と結合する基の１つ を示し、Ｒ２はＲ５と一緒になって更にボンドであり、
あるいは２が（１））残基である場合、水素原子であり
、Ｒ４及びＲ５は水素原子又はａ、−Ｃ，アルキル基を
示し、Ｒ５は更にフェニル基であってもよく、Ｒ６は水
素原子又はメチル基を示す。） で表わされるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学
的に妥当な塩を含有する薬剤の投与によって、筋萎縮性
側索硬化症−患者に臨床的症状の改善を達成することが
でき、しかもこれは投薬の中止後より長い時間持続する
ことを見い出した。

好ましい式（１）なる化合物は式 Ｈ 又は （式中Ｒ４及びＲ５は上述の意味を有する。）に相当す
る。

式（＋）　、　（ｌａ）又は（Ｉｂ）に於て好ましくは
Ｒ１は水素原子を示す。

特に好ましい式（１）なる化合物はオロチル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−プロリンアミド及び５−オキソ−６−メチ
ル−チオモルホリン−３−（Ｌ）−カルボニル−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−プロリンアミドである。

式（１）なる化合物及びその製造法はたとえばシュグル
トナー（Ｓｃｈｗθｒｔｎθｒ）等による”天然ぺ版、
ベルリン−ニューヨーク１９８１、第５９７−４１５頁
並びにドイツ特許第２．４４９．１６７号及び第２．６
１５．４５５号明細書に記載されている。

この文献から式（１）なる化合物が腸管外又は経口投与
後長く持続的に中枢興奮作用を示し、僅かじか毒性を有
しないことは公知である。この薬理学的性質に基づき前
記及びその他の文献の記載に従って式（１）なる化合物
を精神刺激剤として又は抗抑うつ剤として使用すること
ができる。

したがって式（Ｉ）なる化合物の公知の適応症範囲は脳
それ自体、たとえば運動神経が侵されていない疾病に関
係する。それに対して初めに説明した様にＡＬＳの場合
完全に機能する、健康彦　　　　□゛脳を有する患者に
於いて運動神経が侵されている。したがって式（１）な
る化合物又はこれを含有する薬剤がＡＬＳ、すなわち未
知の起源の全く他の疾病の発生でその疾病によってひき
起された苦痛に有利な影響を与えることは予想されなか
った。

よって本発明は式（１）なるジベプタイド誘導体を含有
する、筋萎縮性側索硬化症を治療するための薬剤に関す
る。

式（１）なるこの化合物が化学的に極めて安定であるの
で、その投与は薬学的調製物の形で当業者にとって問題
とならない。その理由を以下に述べる。

投与の種類は第一に処理すべき個々の患者に観察される
病状に従う。式（１）なる化合物のＡＬＳ−患者への投
与を注入剤、特に脳腔内注入あるいは静脈内又は筋肉又
は腹膜内注射の形で可能にする薬剤又は有効物質調製物
が好ましい。この様な公知の調製物形態は特に乾燥、無
菌の形で（場合により凍結乾燥体として）穿刺可能な栓
を有する薬ビン中に詰められた有効量から成る。

適する溶剤、たとえば食塩、グルコース又はイノジット
等々を含有する無菌、等張水性水性溶液−但し式（１）
なる化合物が容易に溶ける−の添加によって注射剤又は
注入剤に使用されうる薬剤の溶液が得られる。

良好に適する適用形態は更に鼻腔内又は経口投与のため
の又は気管支を介する物質の投与のためのスプレーであ
り、これは通常の形で製造することができる。

特にたとえば注入剤形態の投与によって最初に達成され
る効果の維持のために式（１）なる化合物の経口使用可
能な調製物形態、たとえば錠剤、糖衣丸、カプセル、顆
粒、滴剤及び液汁又はシロップも挙げられる。これらの
調製物形態も公知であり又常法で製造することができる
。

たとえば錠剤又は糖衣九−これは夫々式（１）表る化合
物２０〜を含有する−の製造のために有効物質２０ｇと
トウモロコシでんぷん３５Ｉ％コロイドケイ酸１０ｇ、
ステアリン酸マグネシウム５ｇ及び場合により染料及び
／又は香料を含有する添加物とを混合し、顆粒化し、乾
燥し、１０００個の錠剤にプレスし、これを次いで所望
により更に被覆剤で処理する又は楯衣を施す様にして行
う。

式（１）なる化合物夫々２０ｒＩｋｇを含有するカプセ
ルの製造のだめに常法でたとえば有効物質２０９と乳糖
３７６ｇとを混合し、ゼラチン４ｇを含有する水性溶液
で湿した後混合物を顆粒化し、乾燥し、１０００個の硬
ゼラチン−カプセル中に充填する。

場合によりスプレー形態で適用することもできる点鼻液
が公知方法で式（１）なる化合物を塩化ナトリウム、マ
ンニット、ソルビット又はイノジット等々の等張水性溶
液中に溶解し、たとえばポリビニルピロリドン又はポリ
ビニルアルコールを粘稠剤及び／又は保存剤として、た
とえばｐ−ヒドロキ７安息香酸メチルエステル又はベン
ジルアルコールを加えることによって得られる。

式（１）なる有効物質を含有する全開をたとえば４０〜
４５℃で市販の全開基剤の融解、サリチル酸又はマンデ
ル酸３ｇの添加、引き続き有効物質２ｇの混入撹拌及び
全剤型に混合物を充填することによって製造することが
できる。

多くの場合経皮的に適用する調製物（たとえば有効物質
を寄託剤中に溶解された形で、場合により公知の、場合
により主たる浸透を促す剤、たとえばＮ−アルキルラク
タミン等々の添加下に含有する硬膏等々）も挙げられる
。

前記経口、直腸、経皮的又は筋肉内投与可能な調製物形
態を好捷しくけ同様に公知方法で次の様にして製造する
こともで色る；適用径大（りなる化合物をこれからゆつ
くシ遊離し、比較的長い時間間隔で（たとえば２４時間
）患者に有効物質を同一形態で投与することを保証する
。

ＡＬＳ−患者の苦痛の緩和に必要な式（１）なる化合物
の薬用量は投与の種類又は一形態を別として特に治療の
初めに生じる疾病状態に従い、医師によって個々に確定
される。その観点は投与に対する確定すべき薬用量範囲
が１日約５〜１００ダでの注入基準に設定されることを
根拠としている。

式（１）なる化合物又はこれを含有する薬剤のＡＬ日疾
病に於ける驚くべき作用は臨床的治療研究からの結果を
有する次の記載から明白である。

発語−及び咀しやく器官の筋肉のＡＬＳ−起因障害を有
する患者に４日連続、１日Ｓ回オロチル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ｌ−プロリンアミドの増加する量で短時間注入（夫
々４時間間隔で夫々３０分以内）した。有効物質を凍結
乾燥された形でマンニラ）１２％を含有する穿刺薬ビン
中に夫々物質６〜で充填し、注入のために無菌等張食塩
溶液１００ｄ中に溶解した。その際投与は１白目１８１
１に９．２白目３６〜．６８目５４〜及び４８目７２ｑ
の全薬用量である。これは延髄の症状に極だった作用を
示し、患者はたとえば再び話すことができた。この処置
の副作用は重要ではなく、投薬の中止後まだ２〜３日持
続する有益な作用を考慮して無視することができた。

８ケ月の疾病経過を有する１人のＡＬＳ−患者は上述と
同一の治療後やつと再び腕を肩の上に上げることができ
、つまずかないで自由な歩幅で歩くことができ、上手に
階段を昇ることができ、日々の訓練（たとえばひげそり
、洗顔、ナイフ及びフォークを使っての食事、筆記等々
）で再び自立することができる様になった。この効果は
治療終了後数日間以上持続し、次いで次の週の経過中徐
々に消失した。

３人のその他のＡＬＳ−患者一彼らは５又は７又は１２
ケ月発病している−に４日間１日５回５チ水性グルコー
ス溶液中に溶解されたオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
７’ロリンアミド夫々２４１ｈ９を夫々３０分以内で静
脈内注入した。

助けなしにボタンかけ及びファスナー閉じ並びに歩行の
実行可能性の点で明らかな観察が認められた。間代性反
射は正常化し、患者の急速な疲労度は低下した。これら
の患者の場合も重要ではないかつ無視されるべき副作用
が観察されるにすぎなかった。

手の筋肉の極だったＡＬＳ−起因萎縮を有する患者の場
合、（４時間間隔で夫々６ｍ９の注入によって）全体で
１８１！ｖのオロチル−Ｌ−ヒスチジル−し一プロリン
アミドのわずか１日の投与だけで手の筋肉に明らかに有
益な効果を生じた。

これは投薬の中止後まだ２〜５日持続した。

同様な結果がオロチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリン
アミドを含有するその他の薬剤の投与に於て並びに式（
１）なるその他の化合物を対応する薬学的調製物形態で
ＡＬＳ−患者に投与しても観察された。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効物質として少なくとも１個の式（１）▲数式
   、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１は水素原子、炭素原子６個まで有するアル
   キル基、シクロヘキシル基又はベ ンジル基を示し、Ｚは星印のボンドで環内 のＣＯ−基と結合する基の１つ （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼又は（ｂ）▲
   数式、化学式、表等があります▼ を示し、Ｒ＿２はＲ＿３と一緒になつて更にボンドであ
   り、あるいはＺが（ｂ）残基である場合、水素原子であ
   り、Ｒ＿４及びＲ＿５は水素原子又はＣ＿１−Ｃ＿３ア
   ルキル基を示し、Ｒ＿５は更にフェニル基であつてもよ
   く、Ｒ＿６は水素原子又はメチル基を示す。） で表わされるジペプタイド誘導体又はこれと酸との薬学
   的に妥当な塩を含有する、筋萎縮性側索硬化症を治療す
   るための薬剤。
2. （２）式（ I ）なる有効物質として式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２及びＺは上述の意味を有する。）なるジペ
   プタイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当な塩を含
   有する特許請求の範囲第１項記載の薬剤。
3. （３）式（ I ）なる有効物質として式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は上述の意味を有する。） なるジベプタイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当
   な塩を含有する特許請求の範囲第１項または第２項記載
   の薬剤。
4. （４）式（ I ）なる有効物質として式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１及びＲ＿５は上述の意味を有する。）なる
   ジベプタイド誘導体又はこれと酸との薬学的に妥当な塩
   を含有する特許請求の範囲第１項または第２項記載の薬
   剤。
5. （５）式（ I ）なる有効物質としてオロチル−Ｌ−ヒ
   スチジル−Ｌ−プロリンアミド又はこれと酸との薬学的
   に妥当な塩を含有する特許請求の範囲第１項から第３項
   までのうちのいずれか一つに記載の薬剤。
6. （６）式（ I ）なる有効物質として５−オキソ−６−
   メチル−チオモルホリン−３−（Ｌ）−カルボニル−Ｌ
   −ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド又はこれと酸との薬
   学的に妥当な塩を含有する特許請求の範囲第１項、第２
   項又は第４項記載の薬剤。
7. （７）注入剤又は注射剤の形態である特許請求の範囲第
   １項から第４項までのうちのいずれか一つに記載の薬剤
   。
8. （８）経口又は直腸投与形態である特許請求の範囲第１
   項から第４項までのうちのいずれか一つに記載の薬剤。
9. （９）経皮的に適用する形態である特許請求の範囲第１
   項から第４項までのうちのいずれか一つに記載の薬剤。