JPS611659A - ４‐［２‐（ジアルキルアミノ）エチル］イサチン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、４−［２−（ジアルキルアミノ）エチルコイ
サチンである新規化合物に関する。この化合物を活性成
分として用いる本発明の医薬組成物は、高血圧症の治療
に有用な特異的ドーノクミン様またはＤ２−拮抗剤活性
を惹起する。

発明の背景 米国特許第４３１４９４４号は、腎臓ドーパミン様用途
を有する一連の４−アミノアルキル−７−ヒドロキシ−
２（３Ｈ）−インドロンを開示している。イザチン中間
体は、インドロン調製の一連の反応における中間体とし
て記載されている。イサチン化合物に関する生物学的活
性の記載はすＧＡ、。

発明の概要 本発明の化合物は、次の構造式により示される：〔式中
、ｋは、水素、ヒドロキシ、塩素また（、マ臭素等のハ
ロゲン、あるいは炭素数１〜６のアルコキシ、ｋｌおよ
びＲ２は、各々、炭素数１〜６のアルキル、ベンジル、
フェネチル、メトキシフェネチルまたはヒドロキシフェ
ネチルを意味する〕。

発明の詳説 ｋ　および艮２が両方ともｎ−プロピルであるかまたは
、ｎ−プロピルおよび４−ζドロキンフェネチルである
式（Ｉ）の化合物（いずれの場合もＫはヒドロキシであ
る）が好ましい。

式（Ｉ）の遊離塩基の有用性を有する医薬上許容される
酸付加塩も、本発明に含まれる。これらは公知の方法に
より調製され、例えば、マレイン酸、フマル酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、酒
石酸、グルコン酸、グリコール酸、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、または硝酸等の非毒性無機または有機酸
を用いで形成される。ハロゲン化水素酸塩、および、特
にメタンスルホン酸塩を用いるのが好都合である。

式（Ｉ）の化合物の炭素数２〜６のＯ−アルカノイル誘
導体も本発明に含まれる。これらは、好ましくは塩であ
る、式（Ｉ）の構造においてヒドロキシ基を有する化合
物を、塩基の存在下で、炭素数２〜６のハロゲン化アル
カノイルまたは無水アルカノイルでＯ−アシル化するこ
とにより調製する。

これらは、本発明の化合物のグロドラッグの形態である
。

式（Ｉ）の化合物は、以下の一連の反応により調製され
る： ■　　　　　　　　　　■ ■　　　　　　　　　■ ■　　　　　　　　　　　■ ■　　　　　　　　　　　■ 〔式中、Ｒ，Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおり、ｋ　
は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６のアルコキシ、お
よびＲ４は水素、″ハロゲンまたはヒドロキシを意味す
る〕 ７−ヒドロキシ構造の好ましい化合物を形成する場合は
、■から■の最終工程が必要である。

前記の一連の反応において、全ての化学的反応性中心を
保護した適当な第二級アミンを、ハロゲン化置換フェナ
セチル■と反応させる。例えば、ヒドロキシ基は、メチ
ルまたはベンジルエーテルの形態とすることができ、所
望により、もし以前に除去していなければ、最後の脱ア
ルキル化工程■→■で除去しでもよい。

３−アミノ−フェネチルアミン■は、一連の反応におい
て重要な中間体である。この化合物を、希酸中、還流温
度にて、抱水クロラールおよび硫酸ヒドロキシルアミン
と反応させてオキシム■を得、これを次いで硫酸、トリ
フルオロ酢酸、またはリン酸等の強酸中で加熱すること
により環化して、４−アミノエチルイサチン■を得る。

オキシム■の環化反応は、４位を塩素または臭素等の保
護基で保護しで行なうことができ、該保護基を環化反応
後除去して、７位が置換されていない（Ｒ＝Ｕ）イサチ
ン生成物を得る。

一連の反応の所望の最終工程において、構造式■の保護
基を除去する。７位のアルコキシ基、および他の同様な
保護基、例えば芳香環の４′−アルコキシ置換基（Ｒお
よびｋ　がフェネチル基の場合）等の開裂は、中間体■
を、還流４８％臭化水素、冷三臭化ホウ素または三塩化
ホウ果、塩酸、塩化アルミニウム、ピリジン塩酸塩、ま
たは他の脱アルキル開裂剤と反応させることにより行な
う。

温度範囲は公知の如く、保護基および脱アルキル化剤の
性質番こより、−１５℃から還流温度まで変化、する。

反応は通常１〜５時間で完工する。所望の生成物は、通
常の化学的方法により、塩基または酸付加塩として単離
される。

全体の反応を以下の実施例１（こ示す。

本発明の化合物は１．特異的ドーパミン拮抗剤としで、
心血管系障害の治療、特に高血圧症、狭心症、うつ血性
心不全の症状の治療、または腎臓の血流を増加させるの
に有用である。

さら１こ詳しくは、本発明の化合物、特に４−〔２−（
シー０−プロピルアミノ）エチル〕−７−ヒドロキシイ
サチン臭化水素酸塩は、選択的末梢Ｄ２−拮抗剤である
ことが明らかとなった。主要な作用中心は、シナプス前
部のドーパミン様受容体１、または「Ｉ）２−受容体」
とも称される交感神経末端部である。交感神経末端部の
Ｄ２−受容体の活性化（こよりノルエピネフリンの放出
が阻害され、それ（こより交感神経系の刺激により起こ
る心拍数の増加および末梢血管収縮を抑制する。これら
は、過度の、または不適当な交感神経系の刺激のレベル
に伴う症状において有利な心血管の作用である。

Ｄ２−拮抗剤活性に関する標準的潅流ウザギの耳動脈テ
ストにおいで、前記化合物は、２〜７ｎＭの範囲のＥ　
Ｃ５ｏ値を示した。同様のテストにおいて、標僧的な従
来法の化合物であるジ−ｎ−プロピルドーパミンは、５
０〜５　Ｑ　ｎＭのＥＣ５ｏ値を示した。

例えば、腎臓血管拡張、血液動力学的不均衡を修正する
能力、抗アンギナ活性、抗高血圧症活性および徐脈等の
心血管系（こおける薬理活性を有する本発明の医薬組成
物は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬り許容され
る酸付加塩またはエステルを、許容される調剤法１こ従
い、その非毒性でか一〕動物またはヒト患者において所
望の薬理活性を生じさせるのに十分な量を、非毒性の医
薬担体と合した通常の単位投与形態齋こ調製する。好ま
しくは、該組成物は、投与単位あたり塩基として約１０
ｍ１〜約３００”’？、好ましくは約５０〜１５０７’
ｌ！７の範囲から選ばれた活性かつ非毒性量の活性成分
を含有する。この量は、代表的な化合物である４−〔２
−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）工、チル〕−７−ヒドロ
キシイサチンに対する所望の塩基化合物の相対的効力に
依存し、また、所望の特異的生物学的活性、投与経路（
即ち、経口かまたは非経口か）、および患者の症状およ
び大きさにも依存する。

投与単位形態に用いられる医薬担体は、例えば、固体ま
たは液体のいずれかである。固体担体の例としては、ラ
クトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、
またはステアリン酸が挙けられる。液体担体の例として
は、非経口用食塩等偏成、あるいはソフトゼラチンカプ
セル用シロップ、ビーナツツ油、オリーブ油、または水
が挙けられる。同様に、担体または賦形剤は、公知のい
ずれの遅延物質、例えば、セルロースエステルまたはエ
ーテル、およびグリセリルエステルの単独またはロウと
の併用が包含される。かかる持続性放出製品および活性
な鋭化合物（こ徐々に変化し得る前記エステルプロドラ
ッグ誘導体は、本発明の化合物独特の生物学的活性を持
続させたり、または特定の位置の受容体を攻撃するため
に用い得る。

広範囲に及ぶ医薬形態を採用し得る。従って、経口また
は経直腸投与用固体担体を用し）る場合、混合処方剤は
、錠剤にしたり、粉末または持続性放出ベレット形態で
ハードゼラチンカプセル（こ入れたり、皮膚貼剤、坐剤
、またはトローチまたはロゼンジの形態ｌこし得る。固
体担体の量は広範囲（こ及ぷが、好ましくは、約２５ｍ
２〜約１ｇである。

液体担体を用いる場合は、処方剤は、シロップ、乳濁液
、ソフトゼラチンカプセル、アンプルまたは複投与量バ
イアル用滅菌注射液、または経口投与用水性または非水
性懸濁液の形態である。

有利には、前記の単位投与量の範囲から選ばれた投与量
を１日に数回、例えは１〜５回投゛与する。

１日の投与量は、約１０１ｎ９〜約１．０ｇ、好まし、
くは、経口投与に関しでは５０〜５００　ｍ？、非経口
投与に関しては１０〜２５０　ｍ９の範囲から選ばれる
３、前記方法を実施するとＤ２−　拮抗剤活性が生じる
。

活性成分として４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）
エチル〕−７−ヒドロギシイサヂン臭化水素酸塩を用い
る場合、平均的な大きさのヒトに対する非毒性のＤ２−
拮抗剤投与量は、各経［］投投与量に塩基として約２５
〜１５．０　ｍ！ｉ’の範囲から選ばれ、これを１日に
２〜４回投与する。

実施例　゛ つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ 氷酢酸３００−中４−ヒドロキシフェニル酢酸５０ｇ（
０，３２モル）を１０℃に冷却し、この温度にて硝酸１
００＋＋！！をゆっくり添加する。混合物を室温まで放
冷し、次いで水１１を注ぐ、析出した固体を水で洗浄し
、エタノールから再結晶して４−ヒドロキシ−３−二ト
ロフェニル酢酸３５ｇを得る。融点１４４〜１４６℃ 該ニトロ化合物および塩化チオニル１００−の混合物を
３．５時間還流加熱し、トルエンを２度除去しで、黄色
固体の酸塩化物を得る。これをクロロホルムに溶かし、
塩化メチレン２００ｍＪ中ジーｎ−プロピルアミノ１０
９ｒｎｌに滴下する。この溶液を１０％塩酸および水で
洗浄する。乾燥した溶液の溶媒を除去する。残ｉを水性
メタノール、次いでシクロヘキサンから再結晶してＮ、
Ｎ−ｎ−プロピル−３−二トロー４−ヒドロキシフェニ
ルアセトアミド３０ｇを得る。融点６３〜６５℃該アミ
ド２８ｇ（０，１モル）を水／ジメチルホルムアミド８
０ｒｎｌと混合し、次いで炭酸カリウム３６ｇ（０，２
６モル）と混合する。赤色混合物を３５℃に保ち、攪拌
しながら硫酸メチル１５ｒｎｌ（０，１６モル）を滴下
する。反応混合物を水２５〇−中でクエンチし、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液をアルカリ、水、酸、および食
塩水で洗浄する。

乾燥し、溶媒を除去してメチルエーテル生−物を得る。

この化合物１４．７　ｇ　（ｏ、ｏ　ｓモル）およびテ
トラヒドロフラン１００−の混合物を攪拌しながら０．
１Ｍテトラヒドロフラン中水素化ホウ素１００ｍ／　（
０，１モル）を添加する。混合物を２時間還流下で加熱
する。１０％塩酸（１００ｄ）を添加する。還流を１時
間続ける。混合物の溶媒を除去し、１０％塩酸１００ｍ
１を添加する。生成物を塩化メチレンに抽出し、乾燥し
、溶媒を除去する。残渣を減圧下に２時間放置して黄色
油状のＮ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−３−二トロー４−メ
トキシフェネチルアミン塩酸塩１６ｇを得る。

該第三級アミン１６ｇ（ｏ、ｏｓモル）をエタノール２
５０ｍ１に溶かし、減圧下で９時間、酸化白金０．１ｇ
を用いて水素添加する。沖過した反応混合物の溶媒を除
去して、重要な中間体であるＮ、Ｎ−ジーｎ−プロピル
−３−アミノ−４−メトキシフェネチルアミン塩酸塩の
粗生成物１２．７ｇを得る。インプロパツール／エーテ
ルから再結晶した後、１色ジアミン７．５ｇ（融点１３
９〜１４°１℃）を回収する。

水１６５−中硫酸２−中該ジアミン８．５８ｇを抱水ク
ロラール５．１３ｇ、硫酸ヒドロキシルアミン１５．４
５ｇ、および水４２−と混合する。混合物を短時間加熱
還流し、次いで冷却する。炭酸水素ナトリウムでｐＨを
８にした後、反応混合物をクロロホルムで抽出し、仕上
処理して、所望のオキシム９．５５ｇを得る。融点１６
７〜１７３℃二次生成物は１８９〜１９３℃にて融解す
る（分解）。

オキシム９．５５ｇ（０，０２６モル）を８０℃に加熱
しておいた硫酸７５−に添加する。添加後、混合物を１
５分間加熱し、氷３００ｇに注ぐ。クエンチした混合物
を、炭酸水素塩でｐＨ８にし、クロロホルムで抽出する
。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去する。残渣
をエーテル６０〇−に溶かし、次いでエーテル性塩化水
素で処理すると４−（２−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エ
チル〕−７−メドキシイサチン塩酸塩４ｇ（２０％）が
析出する。酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウ
ム（８０：１９：１）を用いてシリカカラム上で精製し
て、最終生成物およびエーテル不溶性の副生成物を得る
。

７−メトキシ化合物０．５ｇ（０，００１７４モル）を
４８％臭化水素２−中１１５〜入２０℃にて７時間攪拌
する。冷却すると結晶性沈殿が得られ、これを分取して
水で洗浄し、乾燥して、赤色結晶の４−　［２−（ジ−
ｎ−プロピルアミノ）エチル〕−７−ヒドロキシイサチ
ン臭化水素酸塩３５０ηを得る。融点２５７〜２５８℃
（分解）元素分析値（Ｃ□６Ｈ２３ＢｒＮ２０３・Ｈ２
Ｏとして）イサチン５０ｍ７を、エーテル／炭酸塩中で
反応させて塩基を得、これを、有機抽出物を蒸発させる
ことにより単離する。エーテル中塩基１５ｒｎ９を過剰
のメチ′雪スルホン酸で処理しで、スルポン酸塩を得る
。

イサチン臭化水素酸塩１００　ｍｌをジメチルホルムア
ミド／ピリジンに溶かしミ少し過剰の塩化インブチリル
と反応させて、塩基の７−〇−インブチリル誘導体を得
る。他のＯ−アルカノイル誘導体も同様にして調製され
る。

実施例２ ３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸１７゜５ｇお
よび塩化チオニル５０ｍ／の混合物を５時間加熱還流し
、溶媒を除去し、トルエンを用いで共沸蒸留して酸塩化
物を得る。塩化メチレン１００ｄ中Ｎ−ｎ−プロピル−
Ｎ−（４−メトキシフェネチル）アミン１８．３．　ｇ
溶液にピリジン５ｄを添加する。混合物を１２時間放置
し、酸で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去しで、Ｎ−ｎ−プ
ロピル−Ｎ−（４−メトキシフェネチル）−３−ニトロ
−４−ヒドロキシフェネチルアセトアミドを得る。この
化合物１２ｇを硫酸メチル炭酸塩でＯ−メチル化しで４
−メトキシアミドを得る。次の２段階の反応を実施例１
に記載の如く行なって、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（４’
−メトキシフェネチル）−３−アミノ−４−メトキシフ
ェネチルアミンを得る。

この化合物９ｇを過剰の水性メタノール中抱水クロラー
ルおよび硫酸ヒドロキシルアミンと反応させてオキシム
を得、硫酸で環化させで、本発明の生成物である４−［
２−（ｎ−プロ、ピル−４′−メトキシフェネチルアミ
ン）エチル］−７−メドキシイサチン塩酸塩を得る。

ジメトキシ化合物６ｇおよび塩化メチレン１０〇−の混
合物を、過剰の塩化メチレン中三臭化ホウ素で一５℃ｌ
こて処理する。混合物を仕上げ処理して゛、４−Ｃ２−
（ｎ−プロピル−４′−ヒドロキシフェネチルアミノ）
エチルローフ−ヒドロキシイサチン臭化水素酸塩を得る
。

該塩５００〜を塩化メチレン７５％水性炭酸水素ナトリ
ウム混合物と振とうする。有機層を分岐し、乾燥し、蒸
発させて遊離塩基を得る。エーテル中塩基１００ｍＬｉ
を過剰のメタンスルホン酸塩で処理してメタンスルホン
酸塩を得る。

実施例３ 前記の一連の反応により、以下の生成物を得る：ｎ−ブ
チルーｎ−プロピルアミノより４−〔２−（ｎ−ブチル
−ｎ−プロピルアミノ）エチル〕−７−ヒドロキシイサ
チン塩酸塩を得る。

ジメチルアミンより４−１：２−（ジメチルアミノ）エ
チルローフ−ヒドロキシイサチン臭化水素酸塩を得る。

ジフエネチルアミンより４−［２−（ジフエネチルアミ
ノ）エチルローフ−ヒドロキシイサチン臭化水素酸塩を
得る。

フエネｆルーｎ−プロピルアミノより塩基として４−〔
２−（フェネチル−ｎ−プロピルアミノ）エチル〕−７
−ヒドロキシイサチンを得る。

４−４２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチルクイサチ
ン塩酸塩。

実施例４ ４−クロロ−３−二トロフェニル酢酸を４−ヒドロキシ
−３−二トロフェニル酢酸にかえ、もちろんＯ−メチル
化も省略する以外は実施例１の反応を用いて４−４２−
（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル〕−７−クロロイサ
チンの臭化水素酸塩を得る。

実施例５ ４−（２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチルローフ−
ヒドロキシイサチン臭化水素酸塩５０■をラクトース２
００〜およびステアリ、ン酸マグネシウム２■と混合し
、ハードゼラチンカプセルに充填し、これを高血圧症の
ヒト患者に１日につき１〜４回経口投与する。

特許出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは炭素数
   １〜６のアルコキシ、Ｒ＾１およびＲ＾２は各々、炭素
   数１〜６のアルキル、ベンジル、フェネチル、メトキシ
   フェネチルまたはヒドロキシフェネチルを意味する〕 で示される化合物、その医薬上許容される酸付加塩、ま
   たはその炭素数１〜６のＯ−アルカノイル誘導体。
2. （２）ＲがヒドロキシＲ＾１およびＲ＾２が両方ともｎ
   −プロピルであるかまたはｎ−プロピル、４−ヒドロキ
   シフェネチルである前記第（１）項の化合物。
3. （３）４−〔２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル〕
   −７−ヒドロキシイサチンまたはその医薬上許容される
   酸付加塩である前記第（１）項の化合物。
4. （４）４−〔２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル〕
   −７−ヒドロキシイサチン臭化水素酸塩である前記第（
   １）項の化合物。
5. （５）４−〔２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］
   −７−クロロイサチンまたはその医薬上許容される塩で
   ある前記第（１）項の化合物。
6. （６）４−〔２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル〕
   イサチンまたはその医薬上許容される塩である前記第（
   １）項の化合物。
7. （７）４−〔２−（ｎ−プロピル−４′−ヒドロキシフ
   ェネチルアミノ）エチル〕−７−ヒドロキシイサチンま
   たはその医薬上許容される酸付加塩である前記第（１）
   項の化合物。
8. （８）医薬担体と結合した有効かつ非毒性量の前記第（
   １）項の化合物からなることを特徴とする医薬組成物。
9. （９）医薬用の前記第（１）項〜第（７）項いずれか１
   つの化合物。
10. （１０）Ｄ＿２−ドーパミン様用途に用いる前記第（１
    ）項〜第（７）項いずれか１つの化合物。
11. （１１）酸性媒体中で、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は各々、炭素数１〜６のア
    ルキル、ベンジル、フェネチル、メトキシフェネチルま
    たはヒドロキシフェネチル、Ｒ＾３は水素、ハロゲンま
    たは炭素数１〜６のアルコキシを意味する〕 で示されるオキシム化合物を反応させ、次いで適宜の順
    序で、所望により公知の如く後記式（ I ）の化合物か
    ら保護基を除去するか、または、所望により、炭素数２
    〜６のアルカノイルハロゲン化物または無水物を式（
    I ）の化合物と反応させることにより式（ I ）の化合
    物のエステルを形成するか、または、所望により、式（
    I ）の塩基を有機溶媒中で過剰の医薬上許容される酸
    と反応させることにより式（ I ）の化合物の医薬上許
    容される塩を形成することを特徴とする式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは炭素数
    １〜６のアルコキシを意味し、Ｒ＾１およびＲ＾２は前
    記定義のとおりである〕 で示される化合物、その医薬上許容される塩、またはそ
    の炭素数２〜６のＯ−アルカノイル誘導体の調製法。