JPS61167614A - ステロイド含有軟膏剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の技術分野］ 本発明は、ステロイド含有軟膏剤に関し、更に詳しくは
、安定性の改善されたエステル化フルチコステロイド含
有軟膏剤に関するものである。

［従来技術及びその問題点１ コルチコステロイドは、優れた抗炎症作用を有すること
から、種々の皮膚疾患に軟膏剤、クリーム又はローショ
ン剤として使用されている。軟膏剤やクリームは、その
基剤の種類により、活性成分の基剤からの放出性が異な
り、薬効に影響を及ぼすといわれている。また、同じ基
剤での活性成分の粒径などに大きく影響を受け、粗粒子
よりも微粒子、微粒子よりも溶解させたものの方が経皮
吸収がよくなるといわれている。このようなことから、
ステロイド含有軟膏剤では、活性成分であるステロイド
の溶解性に優れているプロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、１．３−ブチレングリコール等のグリ
コール類に活性成分を溶解し、炭化水素系基剤に分散さ
せる方法が製法としてよく用いられる。

しかしながら、以上のようにして調製される軟膏剤のう
ち、有効成分がエステル化コルチコステロイドであるも
のは、長期保存することにより、有効成分のエステル結
合が加水分解され、安定性の点で問題がある。

そこで、本発明者らは、エステル化コルチコステロイド
を含有する軟膏剤の安定性を改善することを目的として
鋭意研究を重ねた結果、軟膏剤に有機酸及びグリコール
類を含有させることにより、安定性及び経皮吸収性がと
もに優れた軟膏剤が得られることを見出し本発明を完成
するに至った。

［発明の構成］ 本発明は、エステル化コルチコステロイドを含有する軟
膏剤において、有機酸及びグリコール類を含有すること
を特徴とする軟膏剤に関するものである。

本発明に用いるエステル化コルチコステロイドとしては
、ステロイド骨格の例えば、１７位、２１位の少なくと
も一つがエステル化されたものであれば如何なるもので
もよい。

エステルを形成する酸としては、酢酸、プロピオン酸、
酪醜、吉草酸、コハク酸、ピバリン酸、カプリン酸、安
息香酸、リン酸などが挙げられる。

かかるエステル化コルチコステロイドの具体例としては
、醋酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ベタメタシン、プロピ
オン酸クロベタゾール等のモノエステル類及び醋酸プロ
ピオン酸ヒドロコルチゾ゛　ン、吉草酸酢酸プレドニゾ
ロン、ジプロピオン酸ベタメタシン、ジプロピオン酸ベ
クロメタゾン、ジフルプレドネート等のジエステル類な
どが挙げられる。

これらのエステル化コルチコステロイドは、通常、単独
で用いるが、二種以上の混合物として用いてもよい。

これらのエステル化コルチコステロイドの配合割合は、
通常、軟膏剤全体に対し、０．０１−１％である。

本発明に用いる有機酸としては、乳酸、コハク酸、フタ
ル酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、ラウリン酸、ミリ
スチン酸、パルミチン酸、グルタミン酸、ステアリン酸
等が挙げられるが、コハク酸、フタル酸、酒石酸、クエ
ン酸、マロン酸等の多塩基酸を用いることが好ましい。

これらの有機酸は、通常、単独で用いるが、二種以上の
混合物として用いてもよい。

これらの有機酸の配合割合は、通常、グリコール類に対
し、０．００５〜２０％、好ましくは０．０５〜５％で
ある。前記配合割合が、グリコール類に対し、　０．０
０５％未満であると、エステル化コルチコステロイドの
安定性が不充分であり、２０％を超えると、有機酸をグ
リコール類に溶解するのに長時間を要し、また、安定性
も頭打ちとなる。

本発明に用いるグリコール類としては、ポリエチレング
リコール（分子量２００〜６００）、プロピレングリコ
ール、１．３−ブチレンゲリコール等が挙げられる。

これらのグリコール類は、通常、単独で用いるが、二種
以上の混合物として用いてもよい。

これらのグリコール類の配合割合は１通常、軟膏剤全体
に体し、２〜１５％である。前記配合割合が、前記下限
未満であると、経皮吸収性が不充分であり、前記上限を
超えると、基剤成分との親和性が損なわれ、経皮吸収性
も低下する。

本発明の軟膏剤において、基剤としては１通常、炭化水
素系基剤、例えば、ワセリン、流動パラフィン、パラフ
ィン等を用いる。

本発明の軟膏剤には、他の添加剤、例えば、界面活性剤
、増粘剤、酸化防止剤、防腐剤等を適宜配合してもよい
。

界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪エステル、グリセリン脂
肪酸エステル等の非イオン性界面活性、剤を用いること
が好ましい。

これらの界面活性剤の配合割合は、通常、軟膏剤全体に
対し、　０．１〜５％である。

増粘剤としては、ミツロウ、鯨ロウ、ステアリルアルコ
ール、セタノール、ラノリン等が挙げられる。酸化防止
剤としては、トコフェノール類、ジブチルヒドロキシト
ルエン、没食子酸プロピル等が挙げられる。防腐剤とし
ては、ソルビン酸、デヒドロ酢酸、パラヒドロキシ安息
香酸エステル類等が挙げられる。

本発明の軟膏剤は、例えば、以下のようにして調製する
ことができる。

即ち、エステル化コルチコステロイドを、有機酸を含有
するグリコール溶液に溶解させる。これを、予め加温溶
解した基剤及び必要に応じて界面活性剤、増粘剤等の混
融液に加えて、加温下、充分に攪拌混合し、Ｗｌ拌しな
がら冷却することにより、本発明の軟膏剤を調製するこ
とができる。

〔発明の効果］ 本発明によれば、安定性及び経皮吸収性がともに優れた
エステル化フルチコステロイド含有軟膏剤を提供するこ
とができる。

［発明の実施例］ 以下、実施例及び試験例により本発明を更に詳細に説明
するが、これらは、本発明の範囲を何ら制限するもので
はない。

実施例１ 白色ワセリン８５．９４ｇ、流動パラフィン２０ｇ、　
　ミツロウ５ｇ、ニラコール５Ｏ−１５（日光ケミカル
ズ社製ソルビタンセスキオレエート）ｉｇを加温融解し
て、油相成分を調製した０次に、クエン酸ｏ、ｏｔｇを
プロピレングリコール８ｇに加温溶解し、これにジフル
プレドネート０．０５ｇを加えて溶解した。これを油相
成分に加え、攪拌して充分に分散させた後、攪拌しなが
ら冷却して軟膏剤１００ｇを得た。

実施例２ 吉草酸ベタメタシン　　　　　Ｏ，１２ｇプロピレング
リコール　　　８ｇ 酒石酸　　　　　　　　　　　０．０５ｇ５ｇニラコー
ル５Ｏ−１１ｇ 流動パラフィン　　　　　　１０ｇ 白色ワセリン　　　　　　　残量 計　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ実施例１に
準じて前記配合の軟膏剤を調製した。

試験例１ 実施例１で調製した軟膏剤及び、対照としてジフルプレ
ドネー）　　０．０５ｇを白色ワセリン９９．９５ｇに
混合して調製した軟膏剤について、血管収縮作用を比較
した。試料は、前記２種類の軟膏剤を活性成分を含まな
いそれぞれの軟膏基剤で順次４倍希釈して６段階の濃度
とした。Ｉ！常人男子１０名の上背部に１２試料をラン
ダムに割り付け、パッチテスト用絆創膏（鳥居薬品■製
）を用いて塗布し、密封貼布した。ｖ、封時間は４時間
とし、試料を除去後、４時間後に判定した１判定基準は
、ステロイドの血管収縮反応に伴う蒼白現象により「著
明な蒼白現象」（◆＋）、「明らかな蒼白現象」（＋）
、「微弱な蒼白現象」　（±）、「反応なし」（−）の
４段階とし、（÷＋）（÷）及び（±）を血管収縮反応
陽性とし、ＥＤ５Ｑ値を算出し効果を比較した。その結
果を第１表に示す。

第１表 この結果より明らかなように、本発明の軟膏剤は、優れ
た効力を示す製剤であることがわかった。

試験例２ 実施例１及び２で調製した軟膏剤並びに、対照として実
施例１の軟膏剤からクエン酸を除いて調製した軟膏剤（
以下「対照ｌ」という）及び実施例２の軟膏剤から酒石
酸を除いて調製した軟膏剤（以下「対照２」という）に
ついて、　４０℃に保存し、エステル化ステロイドの残
存率を測定した。

第２表 前記のように、有槻皺を含有する本発明の軟膏剤は、対
照１及び２に比べて非常に安定であり、有機酸によりエ
ステル化ステロイドが安定化されることがわかった。

実施例３ 実施例１の軟膏剤において、ジフルプレドネートの代わ
りに醋酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン０．１ｇを用い
て同様に調製した軟膏剤及びこの軟膏剤からクエン酸を
除いた軟膏剤を調製した。これらの軟膏剤について試験
例２と同様に安定性を調べた結果、有機酸を加えた方が
安定であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. エステル化コルチコステロイドを含有する軟膏剤におい
   て、有機酸及びグリコール類を含有することを特徴とす
   る軟膏剤。