JPS6117520A - 腎疾患の治療に有用なアンギオテンシン転換酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高血圧症および欝゛血性心麻痺の治療においてアンギオ
テンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の効能は公知であり
、［米国特許第４，３７４゜８２９号、Ａ、Ａ、バチエ
ツト（Ｐａｔｃｈｅｔｔ）等、ネイチュア、第２８８巻
、第２８０〜２８３頁（１９８０年）、Ｄ、Ｍ、グロス
（Ｇｒｏｓｓ）等、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　ａｎｄ　Ｅｘ
ｐｔ、　ｔｈｅｒ、第２１６頁、第５５２〜５５７頁（
１９８１年）］に詳細に説明されている。かかるＡＣＥ
阻害剤の使用は様々な腎疾患症状において、アンギオテ
ンシンＩＩ　（ＡＩＩ）制御の陽性効果を示している［
Ｃ，Ｄ、スミス等、関節炎とリウマチ（Ａｒｔｈ−ｒｉ
ｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）　（１９８４
年）］。

一般に腎因子が高血圧症のいくつかの形態に包含される
ことはかなり長い間知られていだが、比較的最近ではも
っばら１ルニンアンギオテンシン系″における複合関係
性の一部が解明されてきている。アルドステロンの副腎
分泌の直接の血管昇圧効果および制御のほかに、ＡＩＩ
は糸球体サイズおよび基礎膜孔隙に直接の効果を有する
［、Ｄ、Ｐ、ハレー（Ｈａｌｅｙ）等、Ａｂｓｔｒａｃ
ｔ　ｏｆ　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒ、
　Ｓｏｃ。

ｏｆ　Ｎｅｐｔｈ、　１５１Ａ　（１９８３年）、Ｓ、
Ｊ。

ホールンチｘ　（Ｈｏｏｒｎｔｊｅ）コ。

それ故、臨床上の研究は高血圧症および欝血性心麻痺を
ｍす御する体循環におけるレニンアンギオテンシン系の
遮断に向けられている。

特定のレニンアンギオテンシン系は１例えば腎臓、心臓
、・脳および血管のような特定器官系の細胞内に存在す
ることが観察されている。

［Ｍ、Ｒ，セリオ（Ｃｅｌｉｏ　）等、Ｐｒｏｃ、　Ｎ
ａｔｌ。

〉 Ａｃａｄ、　Ｓｃ’ｊ　、　ＬＩＳＡ　、第７８巻、第
３８９７頁（１９８１年）およびヒストケミストリー（
Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第７２巻、第１頁（１
９８１年）、Ｋ、ナセル等コはラットにおいてアンギオ
テンシンＩ（ＡＩ）からＡＩＩ産生の得異的糸球体部位
を確認し、ＡＣＥ阻害剤化合物、エナラプリル（ｅｎａ
ｌａｐｒｉｌ）によってその後の遮断を示している。

また、腎糸球体の標本へのＡＩＩの注入は、蛋白尿への
展開を伴う糸球体の収縮およびフットプロセスのスマジ
ング（Ｓｍｕｄｇｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅｆｏｏｔ　ｐｒ
ｏｃｅｓｓｅｓ）を生じることが見出されている［上の
Ｓ、Ｊ、、１−ｉ−ルンチェコ。注入したＡＩＩを除去
するときには、これらの急性の一過性変化は消失し、蛋
白尿、糸球体容量およびフットプロセスの形状はそのと
き正常に戻る。まだ確立されていないが、糸球体硬化症
は、腎臓疾患の発生病因にかかわらず腎機能の進行性退
化に主な役割を果たすと思われる。臨床上、腎疾患の蛋
白尿の制御が、基礎となる胃病状を制御する結果となる
ことば仮定されている［Ｒ，Ｂ、マイヤース（Ｍｙｅｒ
’ｓ）等、Ａｍｅｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　　第４６巻、
第９１９頁（１９６９イ１→　コ　。

また高血圧症が腎疾患を生じ、腎疾患が高血圧症を生じ
ることは公知である［レナル・アンド・　エレクトロラ
イト・　ジソーダーズ（Ｒｅｎａｌ　ａｎｄ　Ｅｌｅｃ
ｔｒｏｌｙｔｅ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　）　、第２８２
頁、Ｒ，Ｗ、シュリア（Ｓｃｈｒｉｅｒ）による編集（
１９７６年）コ。ＡＣＥ阻害剤の使用による高血圧症の
制御は確立されている［Ｍ。

バーニア（ｌｌｕｒｎｉｅｒ）等、アメル、Ｊ、オブ。

フィジオロジー（Ａｍｅｒ、　Ｊ、　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉ
ｏｌｏｇｙ）、第２４５巻、第２０３頁（１９８３年）
ＨｏＲ，ブルナー（Ｂｒｕｎｎｅｒ）等、Ａｌ１１．　
ｌｎｔ、　Ｍｅｄ。

第９０巻、第１９頁（１９７９年）］。けれども、腎疾
患のその後の展開がこれらの薬剤によって奪われ、また
はまさに鈍らせることは、まだ確定されてはいない。

また、糖尿病性腎臓病が腎および目の特定の病変、高血
圧症［Ｄ、マイヤース等、Ｃ１１ｎ。

Ｒｅｓ、第２７巻、第３１６Ａ頁（１９７９年）］およ
び循環レニンの相対的増加ｃｗ、Ａ、スエー（Ｈｓｕｅ
ｈ　）等、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｅｎｄｏ、　Ｍｅｔａｂ
。

第５１巻、第５３５頁（１９８０年）コを伴うことも公
知である。血管病変がＡＨの血管毒性結果に関連するこ
とは仮定されている。

それ故、ＡＩＩの阻害は、腎疾患の過程で陽性効果を有
することが予期されることになる。

ＡＣＥ阻害剤、エナラプリルの投与は外因性投与ＡＩに
対する昇圧応答を効果的に遮断し、そして約２４時間ま
での間、循環転化酵素の活性を著しく抑制することを示
している［　Ｄ、Ｍ、グロス（Ｇｒｏｓｓ　）等、Ｊ、
　Ｐｈａｒｍ。

ａｎｄ　Ｅｘｐｔ、　Ｔｈａｒ、第２１６巻、第５５２
〜５５７頁（１９８１年）］、腎臓におけるエナラプリ
ルの特定の局在は、系球体内でのＡＨの局所産生に得異
的効果を有するとして示されている。Ｄ、Ｅ、リシク等
によって報告されるように［Ｎ、　Ｅ、　Ｊ、　Ｍａｄ
、第３０８巻、第３７３頁（１９８３年）］、ＡＩＩ依
存動脈狭窄腎臓において、腎不全症はエナラプリルの投
与時に起こると考えられる。しかしながら、腎血管高血
圧症のようなレニン依存症状におけるエナラプリルの投
与は、血圧の効果的な全制御を生じることが示されてい
る［Ｓ。

フランクリン、″プロシーディング、シンポジウム・レ
ノバスキュラー・ハイパーテンション”ズリツヒ（”　
Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ＋　ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＲｅｎｏ
ｖａｓｃｕｌ、ａｒ　１ｌｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　”
Ｚｕｒｉｃｈ　）（１９８４年）。

そこで、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が
腎血液動態を変え、ＡＣＥ阻害剤が進行性腎不全に陽性
効果を有することを見出した。糸球体内の血液動態およ
び蛋白尿に影響を及ぼすことによって腎疾患の進行を変
えるのに有用であることを見出した代表的なアンギオテ
ンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、カルボキシアルキ
ルジペプチド誘導体、カプトプリルＥｌ−（３−メルカ
プト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−ゾロリ
ン］　、２−　［Ｎ−（（Ｓ）−１−二１−キシカルボ
ニルー３−フェニルプロピル）−８−アラニル］−シス
、エンド−２−アザビシクロ［３，３，○］オクタンー
３（Ｓ）−カルボン酸、Ｎ−（（Ｓ）−１−工１−キシ
カルボニルー３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−
Ｎ−（２−インダニル）−グリシン、１−　（Ｎ−［（
Ｓ）−１−二１〜キシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル］−Ｌ−アラニル）−シス、シン−オクタヒドロ−（
Ｈ−インドール−２−８）−カルボン酸、２−（Ｎ−［
（Ｓ）−１−二トキシカルボニル−３−フ、二ニルプロ
ピル］−Ｌ−アラニル）−１，２゜３．４−テトラヒド
ロイソ−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸および１
−カルボキシメチル−３（Ｓ）　−（１（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ）−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ［１］−ベンツアゼピン
−２−オンのようなＡＣＥ阻害剤である。

特に進行性腎不全にこの陽性効果を有することが見出さ
れるカルボキシアルキルジペプチド誘導体の種類は、米
国特許第４，３７４，８２９号に開示されるものであり
、さらに、それらの製造方法も開示され、この特許は本
明細書中に引用される。米国特許第４，３７４，８２９
号に開示されるカルボキシアルキルジペプチドのエナラ
プリルとして公知であり、本明細書中に引用されるＮ−
［１，（Ｓ）−工（・キシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、エナラプリル
ニ酸として公知であり、本明細書中に引用されるＮ−［
１（Ｓ）−力ルボキシー３−フェニルプロピル］−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリンおよびリシナプリル（ｌｉｓｉ
ｎａｐｒｉｌ）として公知であり、本明細書中に引用さ
れるＮα−［１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンが本発明において特
に重要なものである。

従って本発明は、 カルボキシアルキルジペプチド誘導体、１−（３−メル
カプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロ
リン、２−　［Ｎ　−（Ｓ）−１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）−８−アラニル］−シス、エ
ンド−２−アザビシクロ［３，３，Ｏｒオクタン−３（
Ｓ）−カルボン酸、Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（
２−インダニル）−グリシン、１−　（Ｎ−［（Ｓ）−
１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ
−アラニル）−シス、シン−オクタヒドロ−（Ｈ−イン
ドール−２−８）−カルボン酸、２−　（Ｎ−［（Ｓ）
−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］　
−Ｌ−アラニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸および１−カル
ボキシメチル−３（Ｓ）−（１（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピルアミノ）　−２，３，４，
５−テトラヒドロ−Ｌ　Ｈ［１，１−ペンツアゼピン−
２−オン からなる群から選択された一員であるアンギオテンシン
転換酵素阻害剤化合物の腎不全阻害量を、治療を必要と
している人に投与することを包含している進行性腎不全
の治療に関するものである。

好ましくは、アンギオテンシン転換酵素阻害剤化合物゛
は、 Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−［，１，（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンまたは Ｎα−［１（Ｓ）−”カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル］　−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンの群から選択される
一員である。

本発明によれば、これらの腎不全阻害化合物の１種の投
与は、糸球体内の血液動態および蛋白尿に影響を及ぼす
ことによって、すなわち腎臓の機能、濾過組織内の血圧
および尿中のアルブミン量に影響を及ぼすことによって
腎疾患の進行を変じる結果をもたらすのである。

進行性腎不全の治療における用途に対して、ＡＣＥ阻害
剤化合物は、経口的に、経皮的にまたは非経口的に、す
なわち静脈内に、腹膜内などに、およびあらゆる適当な
用量形態で投与することができる。従って、化合物は、
（ａ）経口投与に対して、例えばタルク、植物油、ポリ
オール、ベンジルアル］−ル、ゴム、ゼラチン、デンプ
ンおよび他の担体のような習慣上使用される他の配合成
分と混合した錠剤として、適当な液体担体に溶解または
分散または乳化して、カプセル剤または適当な被包剤で
被包した形態で、または（ｂ）非経口投与に対して、例
えば適当な液体担体に溶解または分散してまたは乳化し
た形態で与えることができる。

配合成分、すなわち担体、希釈剤などの配合成分に対す
る活性化合物の比は、用量形態の必要に応じて変化する
。どのような用量形態を使用するにしても、投与される
化合物の量は、（ａ）血圧制御、（ｂ）蛋白尿の減少お
よび（Ｃ）糸球体病変の低下をもたらすのに十分である
べきである。一般に、本発明の化合物の服用量は、１日
当たり約０．１■〜１ｇ、好ましくは約５〜５００■の
量で投与することができる。用量は、必要とされる日用
量および４１位用量に依存して一回または複数回である
ことができる。

次の実施例は、本発明を実施するために一般に知られる
最良の方法を示すものであり、本発明を具体的に例示す
るものであって限定するものではない。

実施例　１゜ 糸球体毛細血管圧（Ｐ　　）及び流量（Ｑ　　）の増大
は、低下したネフロン数、すなわち腎臓内の機能単位数
を有するラットにおける進行性糸球体損傷に関連する。

これらの血液動態の変化の役割は腎質量の８５％寄与、
すなわち腎臓の８５％の外科的切除に委ね、処理しない
（Ｃ）かまたは本発明の化合物、すなわちエナラプリル
（Ｅ）を投与した雄のムニッヒーウイスター（Ｍｕｎｉ
ｃｈ−１１ｉｓｔａｒ　）ラットを比較することによっ
て評価した。４週間後に得た結果は、Ｅが全身の血圧を
制御し［収縮圧（Ｓ　Ｂ　Ｐ）を起こし、麻痺状態の動
脈圧（ＡＰ）を意味する］、Ｐ　　　をほぼ正常にする
、−力無処理（Ｃ）ラットの切除腎臓に見られる正常以
上の単一ネフロン糸球体濾過速度（ＳＮＧＥＲ）および
流量（Ｑ　　）は、わずかに低下しただけであった。こ
れらの結果は以下の表Ｉに示され、数値は±Ｉ　　ＳＥ
、すなわち標準誤差として示され、ｎは試験動物（ラッ
ト）の数を示し、ｍ　Ｑ　／　ｍは１分当たりのｍＡを
示し、ｒ＋ｌＩ／ｍは１分当たりのｎｆｌを示し、■／
ｄは１日当たりの■を示し、そしてＧＦＲは糸球体濾過
速度を示す。

および糸球体病変の著しい低下を示す。

前述の結果は、本発明のＡＣＥ阻害剤化合物の使用によ
る糸球体高血圧症の制御が腎切除のラッＩ−において糸
球体損傷を効果的に制限し、これらの糸球体血液動態の
変化の結果としてネフロン数が低下する場合、進行性胃
損傷は調停される（ｍｅｄｉａｔｅｄ）ことを示す。

また、膜透過選択的透過性［（Ｋｆ）または（ＬｐＡ）
］は蛋白尿に寄与するばかりでなく、後続の糸球体硬化
のある脈管膜への蛋白質の通過を変えることが前述から
明らかになる。

実施例　２゜ ストレゾ１ゝシトシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ
）　（６０■／ｋｇ）を注射して４〜６週間後、雄のム
ニッヒーウィスターラットを調べた。ラットの血液グ・
ル］−ス（Ｂ　Ｇ）　　レベルを毎日ウルトラレンチ（
ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ）インシュリンを注射することに
よって２００〜４００■／ｄに維持した。ラットを二つ
のグループに分け、一つのグループは追加処理を受け（
ＤＭグループ）、他のグループは飲料水中エナラプリル
（Ｅ）１５ｍｇ／Ｑを受けた（ＤＭＸグループ）。

年齢をそろえた正常ラットのもう一つのグループを対照
グループとして評価した（Ｃグループ）。これらの研究
の結果を以下の表Ｈに示し、結果は±ＩＳＥとして示し
、ＭＡＰは平均動脈圧を示し、ＫＷは腎臓の重量を示し
、そして△Ｐは糸球体膜を横ぎった反対側で測定した圧
力の差異を示す。

試　　　験　　　　　　ＢＧ　　　　　　　ＭＡＰラッ
トグループ　　（ｍｇ／ｄ）　　　　（ｍｍ　Ｈｇ）Ｃ
（ｎ＝７）　　　８７±３１１８±３ＤＭ（ｎ＝８）　
　　３５０±ｎｏ　　　　　１１５±４Ｄ　　Ｍ　　Ｘ
（ｎ＝８）　　　　３４６±１４１　　　　　　　９８
±４拳亭申　Ｐ＜０．０５対Ｃ ＄拳　Ｐ＜０．０５対ＤＭ 上記表■に示した結果はラットのＤＭＸグループ腎臓の
重量（ＫＷ）、単一ネフロン糸球体濾過速度（ＳＮＧＦ
Ｒ）、増加した糸球体毛細血管流量（０人）および糸球
体膜圧（ΔＰ）に著しい上昇を有したことを示している
。

ＢＧレベルが同様に増加しているにもかかわらず、ラッ
トの０ＭＸグループはΔＰの正常化並びに主としてＭＡ
Ｐ低下の結果として５ＮＧＥＲおよびＱ′□Ａの弱い上
昇を示した。

■表 ＫＷ　　５ＮＧＦＲＱ　　ΔＰ （ｇ）　　　　　　（ｎｌ／ｍ）　　　　　（ｎｌ／ｍ
）　　　　　（ｎ＋ｍ　Ｈｇ）１．１±０．１　４６±
４１５４±３８３９±１１．５±Ｏ’、１＊　　８’２
±６傘　２６９±２６−　５２±２＄１．３±Ｏｊ＊＄
　　　　　　　７２±７傘　　　　　　　　２２７±１
．４＊　　　　　　３７±１傘さらに同じタイプのグル
ープ、すなわちＣ２ＤＭおよびｉ＋　Ｍ　Ｘグループに
分けたラットを６〜８り月同じ条件下で維持した。これ
らのラットのグループに対するアルブミン尿素（■／２
４時間）は次の通りであることがわかった。

Ｃグループ　＝　３±１ ＤＭ　　グループ　二３２±８ ０ＭＸグループ　：　４±１ （Ｐ＜０．０５ＤＭ対Ｃ，Ｐ＜０．０５ＤＭＸ対ＤＭ）
これらの結果は、糸球体内高血圧症および進行性蛋白尿
が、本発明のアンギオテンシン転換酵素阻害剤化合物で
処理することによって糖尿病性糸球体疾患の発生に容易
に逆行することを＠′ｑする。

手続補正書 昭和６０年７　月１５日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アンギオテンシン転化酵素阻害剤化合 物の腎不全阻害量を、治療を必要としている患者に投与
   することを特徴とする進行性腎不全の治療方法。 ２、該アンギオテンシン転換酵素阻害剤化 合物がカルボキシアルキルジペプチド誘導体、１−（３
   −メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ
   −プロリン、２−［Ｎ−（Ｓ）−１−エトキシカルボニ
   ル−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル］−シス、
   エンド−２−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−３
   （Ｓ）−カルボン酸、Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシカル
   ボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−
   （２−インダニル）−グリシン、１−（Ｎ−［（Ｓ）−
   １−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ
   −アラニル）−シス、シン−オクタヒドロ−（Ｈ−イン
   ドール−２−Ｓ）−カルボン酸、２−（Ｎ−［（Ｓ）−
   １−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ
   −アラニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−イ
   ソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸および１−カルボキ
   シメチル−３（Ｓ）−（１（Ｓ）−（エトキシカルボニ
   ル−３−フェニルプロピルアミノ）−２，３，４，５−
   テトラヒドロ−１Ｈ［１］−ベンツアゼピン−２−オン
   からなる群から選択される一員である特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ３、該カルボキシアルキルジペプチド誘導 体が Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
   ロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、Ｎ−［１（Ｓ
   ）−カルボキシ−３−フェニ ルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンまたは Ｎα−［１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェ ニルプロピル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンからなる群
   から選択される特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル −３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
   ン Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニ ルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンまたは Ｎα−［１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェ ニルプロピル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンからなる群
   から選択されるアンギオテンシン転換酸素阻害剤化合物
   の腎不全阻害量を、治療を必要としている人に投与する
   ことを特徴とする進行性腎不全の治療方法。 ５、医薬的に許容し得る担体およびアンギオテンシン転
   換酵素阻害剤化合物を包含している進行性腎不全の治療
   に有用な医薬組成物。 ６、該アンギオテンシン転換酵素阻害剤化 合物がカルボキシアルキルジペプチド誘導体、１−（３
   −メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ
   −プロリン、２−［Ｎ−（Ｓ）−１−エトキシカルボニ
   ル−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル］−シス、
   エンド−２−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−３
   （Ｓ）−カルボン酸、Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシカル
   ボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−
   （２−インダニル）−グリシン、１−（Ｎ−［（Ｓ）−
   １−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ
   −アラニル−シス、シン−オクタヒドロ−（Ｈ−インド
   −ル−２−Ｓ）−カルボン酸、２−（Ｎ−［（Ｓ）−１
   −エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−
   アラニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ−イソ
   キノリン−３（Ｓ）−カルボン酸および１−カルボキシ
   メチル−３（Ｓ）−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−
   ３−フェニルプロピルアミノ）−２，３，４，５−テト
   ラヒドロ−１Ｈ［１］−ベンツアゼピン−２−オンから
   なる群から選択される一員である特許請求の範囲第５項
   記載の組成物。 ７、該アンギオテンシン転換酵素誘導体が Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３ −フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニ ルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンまたは Ｎα−［１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェ ニルプロピル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンからなる群
   から選択される特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ８、医薬的に許容し得る担体および Ｎ−［１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３ −フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−［１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニ ルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンまたは Ｎα−［１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェ ニルプロピル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンからなる群
   から選択される一員であるカルボキシアルキルジペプチ
   ド化合物を包含している進行性腎不全の治療に有用な医
   薬組成物。