JPS61183221A - ３‐アミノプロポキシインドール類含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 この発明は、３−アミノプロポギンインドール類に関す
る。

〔発明の記載〕

特に、この発明は、式（１） （式中、Ｒは水素またはヘンジイルである）で示される
化合物のＭｌｉｌｌＰ形または医薬的に許容されるｍ（
＝１加塩形に関する。

Ｒ１ｊ好ましくｔＪベンゾイルである。式（１）で示さ
れろ対応する化合物は一般名ポピント〔ｌ−ル（ｂｏｐ
ｉｎｄｏｌｏｌ　）と１．て公知である。

式（Ｄの化合物およびその塩は、強力なβ−アドレナリ
ン受容体遮断薬である。これらは例えば、ベルギー国特
許７３４１２６および西ドイツ国特許２６３５２０９か
らそれ自体公知である。

β−アドレナリン受容体遮断薬が、例えば高血圧症、不
整脈および狭心症のような心臓血管障害の予防および処
置に適１．ているということは周知である。

このような薬剤を例えば経［１投勺する場合、薬剤の作
用の持続時間が限られたものであるため、通常１日に数
回投Ｊ：ｊを行なう。ずなイつち、プ［ｌプラノ〔ｌ−
ル（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ　）！Ｊ普通、高血圧症に
用いられる場合Ｉ　ＩＥｌ　２回に分ＩＪで約８０ｍｇ
〜約４８０ｍｇおよび狭心症に用いられる場合１日３ま
たは４回に分けて約ｌ０ｍｇ〜約１６０ｍｇの用はで経
１１投与され、また不整脈、片頭痛等の他の適応症に用
いられる場合も普通１Ｆ」に数回繰［−１投）５されろ
〔［モタン・ドラッグ・エンサイクロペディア・アンド
・セラピコ−ティック・インデックス（Ｍｏｄｅｒｎ　
Ｄｒｎｇ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ａｎｄ　Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃＩ　ｎｄｅｘ　）Ｊ　、ルイス著、ヨ
ーク・メディカル・ブックス、１９８１．８２４頁〕。

ピンドロール（ｐｉｎｄｃ＋］ｏｌ　）の経口用量（」
、高血圧症に用いられる場合Ｉｔ”１１回用量として５
〜１５ｍｇまたは１目２もしくは３回に分割または１目
１回で２０〜３０ｍｇ、および他の適応症に用いられる
場合一般に１　、日２もしくは３回に分割または遅延形
でＩ　１−１１回用量として１０〜３０ｍｇである〔ザ
ンドーインデックス（Ｓａｎｄｏｚ−Ｉｎｄｅｘ）１９
８４−１９８６、＋４９頁〕。

同様に、例えばベルギー国特許７３４１２６によると、
式（■）（ただし、■）は水素である）で示される化合
物を約０．５ｍｇないし約５０ｍｇの範囲の１０用量で
投与すればよく、また化合物５ｍｇを＝３− 含有する錠剤の実例がその明細書に開示されている。

驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物の遊離形または医薬
的に許容される塩形は、徐放形でない場合でも、１］」
より長い間隔、例えば隔日または周に１もしく（」２回
の間隔て投与するのに適していることがイっかった。

式（１）の高血圧症の作用の持続時間が非常に延ばされ
たことについて（ｊ、例えば下記臨床研究からも明らか
である。

未処理の本態性高血圧を患い、最小血圧（ＤＢＰ）が〉
９５か−）　＜　１２５　ｍｍｍ１−（であり、平均動
脈圧（ＭＡＰ）が３０〜３９歳の場合＞１１７ｍｍｒ−
ｒ　ｇで４０〜６５歳の場合＞　＋　２７　ｍｍＨｇと
なるような最大血圧（ＳＢＰ）を示す８人の男性患者を
研究用に選択した。平均年齢は５４歳（範囲３５〜０３
歳）であり、平均体重は８７ｋｇ（範囲６７．１〜〜１
１４ｋｇ）であった。この研究はボピント〔７−ルの長
期試験に含まれ、ボビントロールＩｍｇを１０１回投Ｌ
３する場合と、８ｍｇを周１回投＝４− 与する場合との６週にわたる二重盲検比較を意図するも
のであった。仰臥の静止状態で１０分おにび直立姿勢で
２分後に血圧（ＳＢＰおよびＤＢＰ）および心拍数（Ｉ
（Ｒ）を測定した。試験製剤を、ボビントロールＩｍｇ
を含有するカプセルとして毎日投与する場合、または週
の始めにボビントロール８ｍｇを含有するカプセル、以
後はプラセボカプセルを投与する場合に分ＩＪて、３週
間にわたり午前中に投薬した。

常法により平均値±ＳＥＭを計算した。プラセボ処置で
得られた値との統計的有意差を、スヂューデン＋−１検
定を用いた分散分析により計算した。

ｐ＜０．０５の場合に差を有意なものとみなした。

異なる用量範囲で測定された坐位Ｂ■）およびＨＲを比
較すると、第１図から明らかなように、週１回のボビン
トロール８ｍｇによる治療を行なっている間、ＢＰレベ
ルは毎日１ｍｇずつ投与した場合の結果と比べて充分に
維持されている。各週の始めに８’ｎｉｇの用量として
゛ボビントロールを投与した場合、３処置週の最後のＢ
Ｐは、＋４６±５／９７±４、＋４１±６／９０±５お
よび１４３±７／　９６　、：：Ｌ　５　ｍｇ　１１ｇ
であった。ポピンド［７−ルを毎日１ｍｇずつ投Ｉラシ
た場合、対応するＩ３Ｐは、１３９　ｘｉ：　５　／　
９７−！丁４．１４２±６　／　９５　：Ｌ　５および
１４３±７１／９２±４ｍｇ＋−Ｉｇであった。ＦＩＲ
に関する有意差は認められなかった（第１図参照）。

第１図（Ｊ１ボビントロールを毎ａ１ｍｇずつまたは週
１回８ｍｇ投Ｉｊ、することによる処置期間中の坐位１
［Ｔｌ圧（１３Ｐ　）および心拍数（ｔ（Ｒ）の値を示
す（矢印で示１．に時点で錠剤摂取）。曲線は、１３Ｐ
（ＳＩＩＰ、Ｄ　Ｂ　Ｐ　）およびＴｉＲの平均±ＳＥ
Ｍを示す（ｎ＝８）。

観察された副作用（」ごくわずかで、かつ耐性良好のも
のであった。副作用の頻度は、プラセホ療法の場合と差
は無かった。

毎日１回の投薬と週１回の投薬との比較結果から、週１
回だ（」の服用でも充分耐性があり、またピーク効能中
に心拍数および血圧の過度の減少をもたらさず、血圧コ
ントロールを維持できることがわかる。

この予想外の浸れた耐性のため、よる１週間分の用型を
１回だけの投与または半周毎２回の投与で摂取可能とな
った。ざらに、短期間のいらに誤って過剰投与する恐れ
もなくなった。

ずなイっち式（１）の化合物を用いると、１［」より長
い間隔、例えば隔日または週１回もしく（３２回の投与
が可能になる。

この発見は非常に驚くべきことである。実際、プロプラ
ノロールまたはデモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ　）のよう
なβ−アドレナリン受容体遮断薬は、光通数時間しか効
能が保てないため、少なくとも１１」に１回または２回
投！ｊ・するか、または徐放形で投与しな（」ればなら
ない。しかしながら、徐放形でも通常２４時間以下の限
られた範囲で効力の持続時間を延長し得るた１Ｊである
。これは、せいぜい製剤が胃腸管内を通過するのに要す
る時間しか効能が持続しないためである。さらにこのよ
うな徐放形製剤は高価で製造困難であり、一定の血漿濃
度を達成しにくい。

最近になってβ−アドレナリン受容体遮断薬、−７＝ 例えばナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ　）が開発されたが
、これは約２４時間以北におよぶ薬剤自体の作用を有す
るしのである。これまでより長期間持続作用を有オろ抗
高血圧症剤の投与を、これまで、にり低頻度間隔すなわ
ち週１同または２回の投与ですませ（ｑろ可能性につい
て、専門家の間で考究されたことはなかったと思われる
。

上記発見は明らかに広範囲な含蓄を有する。例えば、軽
い高血圧症に患った若年患者が長期治療を受１Ｊるべき
場合でも、１日１回の処置に対してさえ＝１ンプライア
ンス（服薬順守）を劇的に改善するこ七ができる。さら
に、徐放性製剤にする必要がないため、製剤の薬物動力
学的特性に対する、例えば食餌に関連または胃腸機能に
関連した患者間の差の影響も減少する。

従ってこの発明は、前記式（１）の化合物の遊離形また
（Ｊ医薬上許容される塩形を含有する、心臓血管薬物療
法において１目より長い間隔をおいた投与に適した医薬
組成物（以後、［−この発明の組成物１と称する）を提
供する。

この発明の組成物により、普通β−アドレナリン受容体
遮断薬で処置される病気、特に高血圧症のような心臓血
管疾患の予防および治療の新たな解決が可能になった。

前述の用途の場合、勿論正確な用量（」、使用する化合
物、投与方法および所望の処置により異なる。しかしな
がら一般に、約０．０５〜約０　、５　ｍｇ／ｋｇ（動
物体重）の週用爪を、好都合に（」週１〜４回の分割用
量または作用の持続時間をさらに延ばしたい場合徐放形
で投与すると、嵩足す−・き結果が得られる。大型哺乳
類の場合、総週用量は約４ｍｇ〜約３２ｍｇの範囲であ
り、経口または非経［１投与に適する用量形態は、化合
物的１ｍｇ〜約３２ｍｇを固体または液体医薬用担体ま
たは希釈剤と混合したものである。週用量の１例として
は、約４ｍｇ〜約１６ｍｇである。好ましＩＪ約４ｍｇ
〜約１０ｍｇの週用量であり、特に約４ｍｇ〜８ｍｇで
ある。週２回投Ｊｊの場合ｉｆＩ記用量は半分に減らず
ごとになり、すなわち犬型呻乳類の場合、総［−週２回
」用量は約２ｍｇ〜約１６ｍｇである。週２回用里の１
例ど１．て（」、約２ｍｇ〜約５ｍｇ、特に約２ｍｇ〜
約４ｍｇである。

式（ｒ）において、Ｒがヘンジイルである化合物が好ま
しい。

この発明の組成物は、式（１）め化合物の遊離形または
医薬的に許容される塩形、好ましくは例えば酸性マロン
酸塩形のような酸イ；１加塩形を医薬用担体または希釈
剤と組め合わ■たものとして投与され得る。このような
塩形は遊離形と同じ活性オーダーを示し、常法により容
易に製造される。

この発明の組成物は、例えばカプセル、経皮用ばんそう
こうまたは錠剤の形をとり得る。経］−１また（Ｊ経皮
投与が好ましい。

またはこの発明は、処置を必要とする対象に、１　［１
より長い間隔、例えば隔日または週１回もしくは２回、
好ましくは週１回の間隔でこの発明の組成物を投りする
ことからなる、普通β−アドレナリン受容体遮断薬で処
置される病気の予防および治療方法を提供する。

またこの発明は、約１ｍｇ〜約３２ｍｇの化合物を含み
、普通β−アドレナリン受容体遮断薬で処置される病気
、特に高血圧症のような心臓血管障害の予防および治療
において１０より長い間隔で投与するのに適（、た中位
用量形態の用途を提供ずろ。

さらに−！１記発見により、式（＋）の化合物（ｊ長時
間作用の利尿剤と組み合わけるのに中し分なく適してい
ることがイつかる。しかしながら、用いられる特定の利
尿剤の選択（」問題と（」ならない。明らかに好ましく
は比較的長時間作用のものであるべきである。公知利尿
剤、例えば土ド〔１り１１０デアシト（ｈｙｄｒｏｃｈ
ｌｏｒｏＬｈｉａｚｉｄｅ）、クロルサリドン（ｃｈｌ
ｏｒｔｈａｌ　１ｄｏｎｅ）、メトラゾン（ｍｅＬｏｌ
ａｚｏｒ＋ｅ）、アミロライド（ａｍｉ　１ｏｒｉｄｃ
）、インダパミＦ’（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）等は６時
間以上の持続作用を有ずろ。

しかしながら、２種の特定の長時間作用利尿剤すなわち
クロルザリドンおよびインダパミドが特に式（１）の化
合物との組り合イつ且に適していることがわかった。

したがってこの発明は、別の態様として眞記式（１）の
化合物の遊離形または医薬的に許容される一Ｉ＋− 酸付加塩形およびクロルザリドンまたはインダパミトの
しずれか一方を含有する医薬組成物（以後、「この発明
の組合わせ剤」と称する）を提供する。

クロルザリドンおよびインダパミドは、式（１）の化合
物との組合イつせおよび高血圧症に対する使用に最適で
ある。作用の開始は緩慢なので、投！づ直後の２時間内
の急激な利尿を避けることができる一方、作用の持続は
利尿薬としては比較的長いものであるが、夜間利尿に悩
まされるほど長いものではない。

２種の活性成分は、好ま１．＜は固定した配合剤である
。この場合も活性成分の融和性は驚異的に良好である。

実際、固定した組合わ且の開発は決して無視できろ問題
ではなく、抗高血圧症分野ではその性格」−多くの雑多
な患者群が関与することになるから特に然りである。患
者は差異のある速度で活性成分を新陳代謝するため、成
分割合も絶えず変化する。結果的に治療活性の強さもま
た絶えず変化１７、したがって肝臓における第一通過効
果等のような要因に関して融和性のある薬力学的−１２
＝ プロフィールを有する成分を選択することが重要である
。

ボビントロールはβ−遮断薬として好ましい。

クロルサリドンは利尿剤として好ましい。両店性成分を
用いた組成物の投与は、例えば１日１回ベースまたはそ
れより長い間隔、例えば隔日または週に１回もしくは２
回、好ましくは１日１回ベースで実施され得る。

式（１）の化合物は、組合わせ剤中で遊離形または塩形
、例えば塩酸塩、フマル酸塩、酸性マロン酸塩等、好ま
しくは酸性マロン酸塩の形をとり得る。

この組合わせ剤を抗高血圧症の治療に使用した場合、副
作用はほとんど見られない。起立性低血圧も認められず
、まためまい、頭痛、耳鳴り、全身疲労等のように抗高
血圧症治療に通常伴いがちな症状も微小なものである。

抗高血圧処置は驚異的に持続する。

β−受容体遮断薬が抗高血圧処置の対象の血圧を低下さ
せることは周知であるが、この発明の組合わせ剤がこの
ような有利な作用を有すること（Ｊ予想外のことであっ
た。

またこの発明（Ｊ、例えば錠剤、糖衣錠等、好ましくは
錠剤のように腸内または非経に１投勺に適した形の、こ
の発明の組合わ］１−を含有する医薬組成物を包含する
。このような組成物を製造するためには、常用のａ機ま
たは無機の薬理学的に不活性な助剤を用いて組合わ且物
を処理する。例えば乳糖、澱粉、ポリビニルピロリドン
、ステアリン酸、ソルビン酸、タルク、メヂルセルロー
ス、アルコール類、クリセリン等が使用され得る。ざら
に組成物は、適当な甘味料また（」着色剤、着香剤等を
含有し得る。

前述のようにクロルサリドンまたはインダパミドと組合
わせて用いる場合、勿論正確な用量は使用される化合物
、投与方法および所望の処置により異なる。しかしなが
ら、一般に八尾すべき結果を得るためには、利尿剤につ
いては約１ｍｇ〜約５０ｍｇの１日用量、特にクロルザ
リドンの場合好ましくは約２　、５　ｍｇ〜約５０ｍｇ
、好ま１．＜は約１０πｇ〜約５０ｕｙ、特に約１２．
５ｕｙ〜約２５ｍ９、またインダパミドの場合好まｔ、
＜ｉＪ約ＩＴ１ｇ〜約５肩９、特に約１ｍ７〜２ｇ７に
対応する用量と組合イっ且て、約０　、　ｌ　ｍｇ−約
２ｍｇ、好ましくは約０　、５　ｍｇ　〜約１ｖｒｇの
−日用量に対応する用量でβ−受容体遮断薬を投与する
。

好ましくは午前中に投１ｊを行う。

ずなイっち、２種の活性成分は通常、利尿剤に対ずろβ
−受容体遮断薬の重電比が約１・５００＝約２１、好ま
しくは約］：］００〜約１：１、さらに具体的にはり［
フルザリドンの場合、好ましくは約１　＋５００〜約１
＋１．２５、特に約１　＋５００〜約１５、殊に約１２
５０〜・約１：６．２５、特に約１２０で、インダパミ
ドの場合、特に約１：５０〜約２１、好ましくは約１・
２０〜約２１、特に約１２の割合で存在する。

〔実施例〕

以下実施例によりこの発明を明らかにする。

Ａ）心臓血管薬物療法にお（Ｊる週１回または２回の間
隔で行なイつれる活性成分の投与。

＝１５一 実施例１ 心臓血管薬物療法にお（Ｊる週間隔の投与に適した組成
物。

ザー之ｊ（身づ碧□カフ：す辺己ＶぢすＷ分−−−−−
−−−−−叫ｇ、−−−−ボビン）−ロール（酸性マロ
ン酸塩） （＝８ｍｇ塩基）　　　　　　　　　　　　１０．１８
４乳糖　　　　　　　１９１．０６６ コーンスターヂ　　　　　　　　　　　＋４０．０シリ
カ〔ア」−ロソル（Ａｃｒｏｓｉｌ　）２００、商標、
デグッザ社製〕１７５ ステアリン酸　　　　　　′７０ ３５０．０ 実施例２ 心臓血管薬物療法におｌ−する週間隔の投与に適した組
成物。

一−終糾史卑郁）−−一−−−　　□−Ｊト−ボピンド
ロール（酸性マロン酸塩） （−］Ｏｍｇ塩基）　　　　　　　　　　　　１２．７
３乳糖　　　　　　　９１．５５ コーンスターチ　　　　　　　　　　　　１２８ヒドロ
ギシブ［Ｊピルメチルセルロース〔ファーマコーｔ・（
Ｐ　ｈａｒｍａｃｏａｔ　）　６０３、商標、ンンエツ
社製〕６５ 酸化鉄、赤色　　　　　　　　　　　　　０．０５５７
〔ノン酸　　　　　　　　　　　　　　０２１水添トウ
ゴマ油〔クチナ（Ｃｕｔｉｎａ　）１−１　、Ｒ、商標
’］　　　　　　　　　　　　　　１．９．５カルボギ
シメチル澱粉すｌ・リウム 〔プリモノエル（Ｐ　ｒｉｍｏｊｅｌ　）、商標〕４．
２ 錠剤直径：　９ｍｍ　　　　　　　　　　　１３０．０
実施例３および４ 心臓血管薬物療法における週１回または２回の投与に適
した組成物。

錠剤中の成分　　　　　実施例３　実施例４（週１回）
　（週２回） 、　　　　、、、、　　　　　　　　　　（ｍリー−」
緋トーボピンドロール（酸性マロ ン酸塩Ｘ＝ＩＯまたは５ ｍｇ塩基）　　　　　　　　　　　１０．１８４　　　
５．０９２乳糖　　　　　１６６．２９　１４７．３０
６コーンスターヂ　　　　　　　２２．０　　　１９．
０ヒドロギンプロピルメチル セルロース〔ファーマコー ）　（Ｐ　ｈａｒｍａｃｏａｔ　）　６０３、商標、ソ
ンエツ社製）　　　　　＋１．０　　　　９．５酸化鉄
、赤色　　　　　　　　０．０９０６　　０．０８マロ
ン酸　　　　　　　　　　　０．０２５４０．０２２水
添トウゴマ油〔クルティ ナ（Ｃｕｒｔｉｎａ　）Ｉ−ＩＲ，商標〕３．３　　　
　２．８５ カルポギノメヂル澱粉すト リウム〔ブリモジエル （Ｐｒｉｍｏ、ｊｅｌ　）、商標）　　　　　？、１１
．　　　６．１５合　　　計　　　　　２２０　　　　
　１９０錠剤直径：　　　　　　　　　９　ｍｍ　　　
　　８ｍｍ実施例５〜８ 心臓血管薬物療法における投与に適した組成物。

ゼラチン硬カプセル中の成分。

それぞれ実施例１〜４で述べた成分、ただしボビントロ
ールの代イつりに、モル等量の４−（３−を−ブチルア
ミノ−２−ヒドロギノプロピキソ）＝２−メチルインド
ール〔式（１）（ただしＲは水素である）で示される化
合物〕の酸性マロン酸塩形を用いる。

Ｂ）２種の活性成分の配合剤の投与 実施例９および１０ 高血圧症にお（Ｊる例えば１日１回の投与用組成物。

錠剤中の成分　　　　　実施例９　実施例１０−−−−
−−−−−−−」鳶）、　　　−（ｍＢ峙−乳糖（２０
０メツシユ）　　　　　１３０．６］　　　１１８．Ｉ
Ｉヒドロキンプロピルメヂル セルロース　　　　　　　　　９，００　　　９．００
コーンスターヂ　　　　　　　１８．０’０　　　１８
．００ボビントロール（酸性マロ ン酸塩）（−１ｍｇ塩基）　　　　１．２７３　　　１
．２７３クロルザリドン（遊離形）　　　　１２．５０
　　　２５．０酸化鉄（赤色）　　　　　　　　　０．
０７６　　　０．０７６マロン酸　　　　　　　　　　
　０．０２＋　　　　０．０２１水添トウゴマ浦〔クヂ
ナ （Ｃｕｔｉｎａ　）ＨＲ，商標：Ｉ　　　　２．７０　
　　２．７０カルボギシメヂル澱粉ナト リウム　　　　　　　　　　　５．８２　　　５．８２
合　　　計　　　　　１８０．００　　　１８０．００
錠剤直径　　８ｍｍ 実施例１１ 高血圧症にお（ジる例えば１日１回の投与用組成物 錠剤中の成分　　　　　　　　　　　（ｍｇ）乳糖（２
００，）’　ッノユ）　　　　　　　　　　　１４０．
６１ヒドロギンプロピルメチルセルロース ９．００ コーンスターヂ　　　　　　　　　　　　１８．００ボ
ビントロール（酸性マロン酸塩） （＝］ｍｇ塩基）　　　　　　　　　　　　　　Ｉ’、
　２７３インダパミド（遊離形）２５゜ 酸化鉄（赤色）　　　　　　　　　　　　　　０．０７
６マロン酸　　　　　　　　　　　　　　　　０．０２
１水添トウゴマ浦〔クチナ（Ｃｕｔｉｎａ　）２Ｏ− １（Ｒ１商標］　　　　　　　　　　　　　　　２ニア
０カルボキンメチル澱粉ナトリウム　　−ｊ−１’ｊ？
−。

合　　　計　　　　　　　　　　　　１８０．００錠剤
直径　　８ｍｍ 実施例Ｉ２、＋３および１４ 高血圧症にお（Ｊる例えば１日１回の投与用組成物 錠剤成分・ それぞれ実施例９．１０および１１で記載した成分、た
だしボビントロールの代わりに、モル等量の４−（３−
ｔ−、−ブチルアミノ−２−ヒドロギシプロピキソ）−
２−メチルインドールの酸性マロン酸塩形（すなわち、
０．７６ｍｇの遊離塩基に対応する量）を用いる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ボビントロールを毎日１ｍｇずつまたは週１
回８ｍｇ投与することによる処置期間中の坐位血圧（Ｂ
Ｐ）および心拍数（）Ｉ　Ｒ）の値を示４−（矢印で示
した時点で錠剤摂取）。曲線は、ＢＰ（ＳＢＰ、ＤＢＰ
）およびＨＲの平均±Ｓ、　Ｅ　Ｍを示す（ｎ＝８）、
。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素またはベンゾイルである〕で示される
   化合物の遊離形または医薬的に許容される酸付加塩形を
   医薬用担体または希釈剤と共に含有する、心臓血管薬物
   療法において１日より長い間隔で投与するのに適した医
   薬組成物。
2. （２）処置を必要とする対象に１日より長い間隔で特許
   請求の範囲第１項記載の組成物を投与することからなる
   、通常β−アドレナリン受容体遮断薬で処置される病気
   の予防または処置方法。
3. （３）ａ）特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）で示
   されるβ−アドレナリン受容体遮断薬および、 ｂ）クロルサリドンおよびインダパミドから選ばれる利
   尿剤 を含有する医薬組成物。
4. （４）処置を必要とする対象に特許請求の範囲第３項記
   載の組成物の治療有効量を投与することからなる高血圧
   の処置方法。