JPS61193666A - 硬組織補綴およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生物学的分解可能な合成ポリマーと非焼結リ
ン酸カルシウム生体材料とからなる複合材料およびその
使用法に関する。該複合材料は、骨補綴物のような硬組
織補綴物として有用である。

更に、本発明は、α−アミノ酸ポリマーと焼結あるいは
非焼結リン酸カルシウム生体材料とから成る複合材料の
製造のためのその揚重合法に関する。

リン酸カルシウムは、硬組織補綴物として潜在的に有用
な、生理学的に許用される生体材料として文献で公知で
ある。これらの中で最も広範囲に研究されているものは
水酸化リン灰石お工びリン酸三カルシウムである。これ
らの材料を成形し、多孔化する場合、硬組織補綴物とし
て単独に使用されるか、あるいは骨６補充用あるいは増
量用として使用される。リン酸カルシウムは、適当な条
件下、適当なリン酸カルシウムの形で再吸収され新しい
骨が成育される。リン酸カルシウムは高圧下で圧縮され
て成形される。成形リン酸カルシウム生体物質の多孔化
は、ナフタリン含有粉末リン酸カルシウムを圧縮後ナフ
タリンを浸出か昇華に工り除去することにより一般的に
おこなわれる。

また海産サンゴ状構造の熱水交換法（即ち、リン酸カル
シウムに対する炭酸カルシウム）お工び過酸化水素分解
法が、多孔構造をつくるために使用されてきた。

濃密あるいは”生”の形状のリン酸カルシウム移植材料
は、機械的性質が骨に等しいかあるいはそれ以上にすぐ
れているが、それぞれの孔の形状は劣っており、このた
め硬組織補綴物としての有用性に相当に制限されている
。

天然および合成のポリマーを硬組織補綴物として使用す
るために機械的強度を向上させる目的で、あるいは生の
組織に対する鍋あるいはプラスチックの補綴物の結合力
を向上させる目的で、これらと多孔性および粉末状のリ
ン酸カルシウムの工うな様々な無機鉱物充填剤とを併用
することは文献に記載されている。天然ポリマーは、コ
ラーゲ／お工びゼラチンである。合成ポリマーは、ポリ
アクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリエ
チレン、ポリスルホン、ポリアミド、ポリエステル、ポ
リテトラフルオロエチレン、お工ヒボリカーボネート；
ポリアセテートおよびポリグリコレート；エポキシド、
ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリウレタン、
ポリアセタール、シリコン樹脂、およびフラン樹脂；ポ
リビニルピロリドン、ポリビニルアルコール；お工ヒ架
橋ペンタペプチドである。天然ポリマーおよび多くの合
成ポリマーは再吸収性、即ち生分解性である。

更に成形複合物をつくるため塩化す）　１３ウムのＬう
な無毒性、水溶性物質を、粉末アクリルポリマー、液状
ポリマーお工びその他の成形成分の混合物中に添加する
ことができるし更に重合した混合物中に添加することも
できる。その後複合物は、水で塩化ナトリウムを浸出さ
せることにより多孔化することができる。

いろいろなポリマー−リン酸カルシウムが、数多くの方
法によりつくられる。即ちリン酸カルシウムと重合性バ
インダーとを混合後成形する方法；真空下でポリマーに
よる焼結、多孔性リン酸カルシウムの含浸法；プレポリ
マーの溶融物あるいは溶液による多孔性リン酸カルシウ
ムを含浸後、ポリマーをその孔中で更に重合するかある
いはキユアリングするか、あるいは溶剤を蒸発させるこ
とにより固形化する方法；α−シアノアクリレートの工
うな非常に反応性のあるポリマーあるいはモノマーと触
媒とを多孔性リン酸カルシウムの体へ含浸させた後加熱
重合する方法；ポリマーとリン酸カルシウムとの完全な
混合微粉化混合物を加圧成形する方法；お工び樹脂に対
し良好な結合、性を得るためにリン酸カルシウムを樹脂
親和性材料で被覆した樹脂にセラミックリン酸カルシウ
ム粒子を充填する方法あるいは、プレコート粒子と樹脂
モノマーとを共重合する方法；である。

ま九リン酸カルシウムーポリマー複合材料は、調性ある
いはプラスチック性補綴物との併用に工り補綴物との接
着性お工び骨の成育を容易にすることができる。更に複
合物は、例えば、陽極処理チタン／アルミニウム／バナ
ジウム合金臀部補綴物に対する被覆物として使用するこ
ともできる。

補綴物を固定させる上での必須の要件は、周囲の組織へ
の接触が、生体活性リン酸カルシウムのさ中あるいはそ
れが詰めこまれた表面を通じておこなわれていることが
確認され補綴物のまわりの新しい骨の成長が誘起されて
いることであろう。

複合材料が、主部に↓り徐々に吸収され接合部が広範囲
な炎症あるいは生長するといった望ましくない副作用が
なく、同時に骨組織と置き換えられることが望ましい。

また硬組織補綴物用として、リン酸カルシウム単独より
すぐれ次機械的性質をリン酸カルシウムペース複金物が
有していることが望ましい。従来文献には、ある種のポ
リマーとある種のリン酸カルシウムから成る複合物が記
載されているが、しかしこのタイプの複合物中のリン酸
カルシウムは、焼結工程が必要であると記載されている
。

驚くべきことには、我々は、複合物が前述の所望の性質
を有するために１合成生分解性ポリマーとリン酸カルシ
ウムとの複合物中のリン酸カルシウムが焼結工程を必要
としないことを見出したのである。本発明の複合物にお
いてリン酸カルシウムの焼結が不必要であることは、従
来技術での教示に比較しいちじるしい改良である。焼結
工程は、実質上のエネルギレベルとして１，０００〜１
，３００℃の工うな高温での加熱がおこなわれる。従っ
て焼結が必要でないことは、エネルギー消費の低下につ
ながる。更に焼結工程の省略は時間の節約をもも九らす
、従つで本発明の複合物は、低コストでつくることがで
きる。

本発明は、硬組織補綴物として有用なリン酸カルシウム
生体材料と有機材料との複合材料において、該複合材料
が、２５〜７５重量−の非焼結水酸化リン灰石、非焼結
リン酸三カルシウム、非焼結ピロリン酸カルシウムある
いはこれらの混合物と、２５〜７５重量％の合成生分解
性ポリマーとから成り、該重量％がリン酸カルシウム生
体材料プラス有機材料の全重量に基いたものであり、該
複合材料が更に、任意に３０重量−までの水溶性多孔一
生成剤を含有し、該チがリン酸カルシウム生体材料プラ
ス有機材料プラス多孔一生成剤の全重量に基くものであ
ることを特徴とするリン酸カルシウム生体材料と有機材
料との複合材料に関する。本発明の複合物は、望ましい
機械的性質および生体吸収性質をもっている。多孔一生
成剤が存在する場合には水に↓る多孔一生成剤の浸出に
より複合材料は多孔化される。

本発明の複合材料は、４０〜６０重量％のリン酸カルシ
ウム生体材料と４０〜６０重量−の有機材料と金含有し
、該チがリン酸カルシウム生体材料プラス有機材料の全
重量に基〈ものであることが好適である。更に該複合材
料が、１０〜２０重量−の多孔一生成剤を含有し、該チ
がリン酸カルシウム生体材料プラス有機材料プラス多孔
一生成剤の全重量に基くものであることが好適でおる。

更に、本発明は、α−アミノ酸の相当する反応性モノマ
ー（即ち、α−アミノ酸Ｎ−カルボキシ無水物）と焼結
あるいは非焼結リン酸カルシウム生体材料とを、この二
成分を適当な溶剤ベヒクル中で混合して原位置重合する
ことによる、α−アミノ酸ポリマーと焼結あるいは非焼
結リン酸カルシウム生体材料との複合材料の製造方法に
関する。

本発明の原位置重合によりつくられた複合材料は、その
後で適当な多孔一生成剤と混合されて濃密な形状の物質
に成形され、前述のようにして、該多孔一生成剤を浸出
させることにより多孔化される。

本発明の複合材料に使用される適当な合成生分解性ポリ
マーは、孔数、グリコール酸ヒドロキシブチレート、ア
ミノ酸等のようなモノマーの重合によりつくられる。好
適なポリマーの例は、孔数のポリエステル、グリコール
酸のポリエステルおよびポリヒドロキシブチレートであ
る。最適なものは、α−アミノ酸である１本発明の目的
における１合成生分解性ポリマー”とは前述の少なくと
も２ｓ類のモノマーの重合生成物であるコーポリマーお
工び前述のポリマーの混合物を意味する。

本発明の複合材料のリン敗カルシウムは、一種以上の非
焼結リン酸カルシウムであり、例えば水酸化りン灰石あ
るいは単純なリン灰石として知られる三塩基性リン酸カ
ルシウム（Ｏａｌ。（ＯＨ）ｔ（ＰＯ４）ｅ　）　；非
焼結リン酸三カルシウム（Ｃａｔ（Ｐｏ４）ｔ）：様々
な非焼結ピロリン酸カルシウムあるいはこれらの混合物
である。好適なり／酸カルシウム生体材料は、非焼結水
酸化リン灰石、非焼結リン酸三カルシウムあるいはこれ
らの混合物である。

本発明の複合材料の製造は、合成生解性ポリマー全プレ
重合した後粉末非焼結リン酸カルシウムと混合するか、
あるいはあらかじめつくっておいた非焼結リン酸カルシ
クムにモノマー、プレポリマーあるいはポリマーを浸透
させた後所望ならば重合することによりおこなわれる。

本発明の複合材料の最も好適な製造法は粉末非焼結リン
酸カルシクムの存在下でのモノマーの原位置重合法であ
る。原位置重合は、後で詳述するが本発明とは違った別
に解釈されるものである。原位置重合は非焼結リン酸カ
ルシウムに限定されるものではない。

即ち、該方法は、焼結リン酸カルシウムにも同様に応用
可能である。焼結リン酸カルシウムを含有しない後述の
工うな原位置重合にエリつくられた複合材料は、本発明
の複合材料の範囲内のものである。

本発明の複合材料は、使用しやすいように微細な、流動
性パウダーに粉砕される、この流動性パウダーは、実質
上すべての形状に好ましくは補綴物としての解剖組織用
途に使用しうる形状に、容易に成形することができる。

ついでこの解部組織的形状物は補綴が必要な動物に外科
手術により移植されることにより硬組織に補填あるいは
置換される。更にここに記載された複合物質は、文献に
公知な一般的な補綴物と併用しうるように意図するもの
である。例えば、全臀部接合置換の場合において、金属
棒のまわりにここに記載し＊１ｆ１１以上の複合材料を
成形し、これを大腿骨に移植すると新たに骨が成長する
に適合した表面を提供する一方金属補綴物を支持するた
めに充分な強度とすることが可能である。ここに記載し
た方法およびその他の方法は関連技術者には容易に推測
することができるであろう。

ここに記載の複合材料の多孔化処理は、粉末複合物と適
合した多孔一生成剤とを充分に混合することによりおこ
なわれる。多孔一生成剤は、水溶性ポリマー（ＰＩＣＯ
Ｘとして後述するポリ（２−エチル−２−オキサゾリン
；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；する
いはメチルセルロース）および／あるいは水溶性不活性
材料（塩化ナトリウムあるいは塩化カリウム）である。

得られた混合物は、ついで、所望の形状に成形された後
、水によって相応した多孔一生成剤を浸出させる。

該浸出処理は主として２〜２１日問おこなわれれば満足
でおる。多孔化処理においてはＩ’ＥＯＸあるいは塩化
ナトリウムを多孔一生成剤として使用するのが好ましい
。多孔一生成剤は特に塩化ナトリウムが好適である。

ここに記載の複合材料は、数多くの用途、例えば歯や整
形外科用あるいは関連技術者達がここに記載のような生
理学上認められる材料としての使用が予想される用途の
硬組織補綴物に使用することができる。

ここに記載の複合材料は、任意に、かつ、好ましくは、
組織の内部成長すなわち、補綴物装着後に成長しつづけ
る骨および麓のような組織が入りこみ、組織近くのすき
間を占めろ現像、を容易にするため多孔性にする必要が
ある。この組織の内部成育は、補綴物が固定される手段
を提供するものであり、このことによって移植材料の機
械的安定性が得られる。

ここに記載のようにしてつくられたα−アミノ酸ポリマ
ーを含有する好適な複合物は、おそらくこの物質を蛋白
質類似とするα−アミノ酸ポリマーマトリックス中にお
けるペプチド結合の存在により、酸素や水の浸透性がよ
く生分解性とな、る。

リン酸カルシウム生体材料は、徐々にα−アミノ酸ポリ
マーマトリックスが分解されて再吸収され、更に多孔化
がおこなわれ、そのため組織の内部成長が容易におこな
われる。例えば、リン酸カルシウム生体材料が再吸収さ
れ、α−アミノ酸ポリマーマトリックスがゆっくりと分
解して新しい自然の自己−支持性硬組織がつくられる。

いろいろな組合せのα−アミノ酸が、一種以上のリン酸
カルシウム生体材料と共に重合することができる。この
ようにして生成した複合材料の性質が、無機充填剤の再
吸収速度および／あるいはポリマーマトリックスの分解
速度を変えるように改良されるため、関連技術者は、所
定の複合物をすぐれた特殊な用途に使用しりろのである
。

本発明の方法において使用されるα−アミノ酸は、相当
する反応性α−アミノＷＲＮ−カルボキシ無水物モノマ
ー（この後α−アミノ酸ＮＯＡ　と記す）として重合す
ることができる一般的なすべての天然あるいは合成α−
アミノ酸である。

使用されるα−アミノ酸の例は、アスパラギン酸、グル
タミン酸、リジン、アルギニン、アラニン、バリン、ロ
イシン、セリン等の化合物である。

ここで使用されるα−アミノ酸は、Ｄ−あるいはＬ−配
置、あるいはり、Ｉｉ−配置のものである。

α−アミノ酸ＮＣＡ重合時に側鎖反応あるいは異なるア
ミノ酸のアミノ基とカルボキシ基との間の相互作用がお
こなわれないようにすることが必要である。これらのこ
とは該相互作用を避けるような方法で反応をおこなうこ
とにより、あるいは保護基を側鎖すなわちアミノ基およ
び／あるいはカルボキシル基へ加えたα−アミノＩ！！
を用いることＫより阻止することができる。このような
保護基を有するアミノ酸は、公知の方法により容易につ
くることができるし、あるいは商業的に入手することが
できる。

本発明で使用されるα−アミノ酸の中でグルタミン酸が
好適である。グルタミン酸は前述の保護基を添加せずに
公知゛の方法により重合することができる。またグルタ
ミン酸の誘導体も使用可能である。使用するために特に
好適なものは、一般式；（式中、Ｒはアルキル基ＩＳる
いはアラールキルである） のグルタミン酸のＴ−エステル誘導体である。

ここで用いる１アルキル”は、炭素原子が１〜１０個の
脂肪族の直鎖あるいは分枝鎖のラジカルあるいは炭素原
子が３〜８個の環状脂肪族ラジカル；”アラールキル”
は、フェニルエチル、ベンジルおよび環−置換ペンジル
のようなラジカル；を示す。ここでの使用に最も好適な
ものは、Ｒがメチルあるいはベンジルである（１）式の
化合物である。

前述のα−アミノ酸ＮＣＡは、文献に公知の方法による
所望のα−アミノ酸とホスゲンとの反応によりつくられ
る。図示した（１）式の化合物のＮ−カルボキシ無水物
は、つぎの反応式（Ｒは（１）式と同じものである）に
よりつくられる；ＯＨ。

〒Ｈ２ ＯＯＲ α−アミノ酸ＮＣＡは、ついで容易に重合してつぎのよ
うなα−アミノ酸ポリマーとなる；０ＯＲ （式中、Ｒは（Ｔ）式に示したものと同様であり、ｎは
正の整数である）。ここで示したその他のα−アミノ酸
ポリマーもまた前述の反応と同じような方法でつくられ
る：（Ｉ）式の化合物の使用は、代表的なものである。

更に関連技術者にとっては、これらのα−アミノ酸ポリ
マーを前述の方法と異る他の方法（即ち、α−アミノＩ
Ｉ　ＮＣＡ七ツマ−の重合と異なる他の方法）により例
えば活性エステルおるいは亜すン醸トリフェニルとイミ
ダゾール等との使用によってつくることができることは
明白である。

本発明の方法では、α−アミノ識ＮＯＡの重合は、一種
以上の焼結あるいは非焼結リン酸カルシウム′１ 生体材料の存在下でおこなわれる。リン酸力Ｉ゛シウム
生体材料は、例ルば、水酸化リン灰石あるいは単純にリ
ン灰石として公知の焼結あるいは非焼結三塩基性リン酸
カルシウム（Ｃａ＋ｏ　（ＯＲ）ｔ（Ｂｏａ）ａ　）、
リン酸三カルシウム（ｃａ、　（ｐｏ４）２　）　、様
々などロリン酸カルシウムあるいはこれらの混合物であ
る。

このようにしてつくられた複合材料は、前述のようなリ
ン酸カルシウムおよびα−アミノ酸ポリマーと同様な性
質を持っている。

本発明の原位置重合で使用される反応性α−テミノ酸Ｎ
ＯＡの製造においては所望のα−アミノ酸（必要ならば
、保護鎖、アミノ基および／あるいはカルボキシル基を
有したもの）をホスゲンと反応させる。いろいろなホス
ゲン化方法が文献で公知であるが、所望純度のα−アミ
ノ酸ＮＯＡ　’ｉつくるには、アメリカ特許＆３，６５
８，８３１記載と実質上同じである方法および本実施例
に示した方法を利用することが好ましい。高重合度でか
つ高品質のα−アミノ酸ポリマーをつくるためには、高
純度のα−アミノＩ！ＮＣＡを得ることが重要である。

このようにしてつくられたα−アミノ酸は、ついイ、適
当な不活性有機溶剤例えばクロロホルム、ジオキサン、
テトラヒドロフラン（ＴＴｌｌ？　）　、塩化メチレン
あるいはこれらの混谷溶剤中で一種以上の所望のリン酸
カルシウム生体材料と混合される。

使用される好適な不活性有機溶剤は、ジオキサン、ＴＨ
Ｆ’あるいは、これらの混合溶剤である。リン酸カルシ
ウム生体材料゛は粉末状あるいは微粒子状である必要が
おる。主としてリン駿カルシウム粒子の直径は、０．０
５〜１０μｍ好ましくは約１μｍである。前述した如く
、複合材料は、２５〜７５重量％、好ましくは４０〜６
０重量％の一種以上のリン酸カルシウム生体材料、好ま
しくは、水酸化り／灰石、リン酸三カルシウム、あるい
はこれらの混合物から成り、該チはリン酸カルシウムプ
ラスα−アミノ酸ポリマーの全量に基くものである。

同様に、α−アミノ酸ポリマーの７５〜２５重量％、好
ましくは、６０〜４０重量％から複合材料から成り、該
チは、リン酸カルシウム＋α−アミノ酸ポリマーの全量
に基くものである。α−アミノ酸ＮＣＡとリン酸カルシ
ウム生体材料との混合物は、１８〜３０℃で、所望の複
合材料が生成するのに充分な時間（通常２〜１２日間）
攪拌される。混合物を室温、常圧下で３〜６日間攪拌す
るのが好適である。

前述の本発明の原位置重合法は、従来文献に記載の方法
と比較しいちじるしく改良されたものである。本発明の
原位置重合法は、α−アミノ酸ＮＮＣＡ重合用としての
外因触媒あるいは開始剤が不要である。α−アミノ酸Ｎ
ＣＡの重合は、リン酸カルシウムの粒子表面により触媒
活性化される。

更にリン酸カルシウムの粒子表面には、樹脂や他のカッ
プリング剤の存在を必要としない。α−アミ／酸ＮＣＡ
の原位置重合前にリン酸カルシウム粒子を表面改質する
必要がない。更に、本発明の原位置重合は、加熱や冷却
の必要がなく室温下口動的に進行する。またα−アミノ
酸ＮＣＡモノマーおよび生成α−アミノ酸ポリマーの両
者が溶解する溶剤系を用いる必要もない。例えば、しば
しば重合に使用されるジオキサンあるいはＴＨＦにポリ
（γ−メチル）−Ｌ−グルタメートは、不溶である。本
発明の原位置重合法は、従来法と比較し簡単であり低コ
ストですみ、かつ、工程が少ないのである。

本発明の原位置重合法は、これまでに述べた有利性に加
えて、更に生成したα−アミノ酸ポリマーとリン酸カル
シウム生体材料とが単に混合物であると云うのではな゛
く、その間に強い結合力を付与するものである。この強
い結合力は、外因触媒を用いた複雑な方法やあるいはリ
ン酸カルシ、ラムの表面改質を必要とする方法において
は得られない。この原位置重合法は、ポリマーとリン酸
カルシウムとの間に最大の接触性を与える。ポリマーは
、リン酸カルシウム粒子を被覆する連続相であり；この
ことがリン酸カルシウム粒子をポリマーマトリックス中
に比較的一定にかつ均一に分散させている。好適な複合
材料をつくった後、この完全な状態の複合材料を保持し
ながらも、文献に公知の方法により実質上すべての所望
の形状に成形することができる。この好適な複合物は、
任意に、ここに記載の方法を用いて多孔一生成剤をここ
に記載した濃度で使用することにより多孔化することが
できる。

以下の実施例により本発明を説明するが、これらは本発
明を制限するものではない。

（実施例１）　α−ベンジルＬ−グルタメート蒸留ヘッ
ドを備えた１２Ｉ−の丸底フラスコにＬ−グルタミン酸
１，４１６Ｆ、６０％硫酸１，５６０ノおよびベンジル
アルコール１，１５２１を仕込んだ。この混合物を７０
℃まで加熱し４５分間攪拌した。冷却しながら生成溶液
を攪拌した後減圧した。真空を約１００１８で安定させ
た後再び７０Ｃまで反応温度を上昇させ、約４．５時間
水を留去させた。−夜装置したところ反応混合物は粘性
となった。ついでこれを重炭酸ナトリウム１，６１３　
Ｆ、氷１．２に？、および水１２２の攪拌している混合
物へゆっくり添加した。生成した沈澱物を濾過により集
め、炭酸ガスを含まない本釣８ぶおよびアセトン８Ｌを
用いて洗浄後、風乾した。沈澱物をエーテル２ｉ’ｌ用
いて粉砕し乾燥したところ、所望のｒ−ベンジルＬ−グ
ルタメー）　１，０４４　Ｐが得られた。融点（ｍ−ｐ
−）は１５６〜１５７℃であった。これを薄層クロマト
グラフィにかけ九ところ粗製物中に未反応のグルタミン
酸の存在が認められ友、粗製物を温水１２．ｊｊ！によ
り再結晶させ加熱ガラスＰ斗の頚部にグラスクールのプ
ラグをして濾過した。冷却後−夜冷凍してから再結晶化
物を集め冷水２Ｊ２に゛より洗浄、ついでＴＨＦ　２　
ｆｉで洗浄し友。生成物を一夜風乾後、室温下３時間真
空乾燥したところ、γ−ベンジルＬ−グルタメー）６９
３Ｆが得られた。これは白色でつやのある板状であり、
ｍ、ｐは、１５６．５〜１５７℃であった。

所望の原料を用い実施例１記載と実質上同じ操作により
つぎの二種類の化合物をつくった。

（実施例２）　　　ｒ−ベンジルＤ、Ｌ−グルタメート
、ｆｆ１．ｐ、　１４５〜１４６℃ （実施例３）　　γ−へキシルＬ−グルタメート、ｍ、
ｐ、　１６２．５〜１６３℃ （実施例４）　γ−メチルＬ−グルタメート、メタノー
ル３１ｉ入れたフラスコへ冷却した塩化アセチル溶液３
００ｄｉゆっくり添加した。ついでこの混合物へＬ−グ
ルタミン酸４４２りを添加した。フラスコに栓をして均
一な溶液にするため数分間振とうさせた。ついでこのフ
ラスコｔ−トきどき振とうさせながら室温で２４時間保
持し九。

ついでピリジン３００−を加えて沈澱物を生成させた。

更に４８時間靜重置後沈澱物を焼結ガラスに集めた後、
エタノール６００ｄで２回、エーテル２５０ｄで１回洗
浄した。この沈澱物を室温で３時間真空乾燥後無水硫酸
カルシウム（Ｄｒｉｅｒｉｔｅ”）を入れた真空デシケ
ータ−中で乾燥した。なお沈澱物からピリジンの蒸気が
認められたので、更にエーテルと共に粉砕し再び乾燥さ
せたところ、白色でつやのある板状の所望のｒ−メチル
Ｌ−グルタメー）２０１．５Ｐが得られた。ｍ　＊　ｐ
　ａは、１６８〜１６９℃であった。

（実施例５）　　γ−メチルＤ、Ｌ−グルタメート実質
上実施例４に記載と同じ方法により、ｒ−メチルＤ、Ｌ
−グルタメートをつくった。このものは白色、粉末状の
結晶で、ｍ、ｐ、は１６６〜１６６．３℃であった。

（実施例６）　ｒ−ベンジルＬ−グルタメートＮ−カル
ボキシ無水物 ３ｆｉのフラスコ中でｒ−、ベンジルＬ−グルタメー）
９２．７５’とＴＨＦ’８４０１Ｊとを混合、加熱した
。窯素およびホスゲンを吹き込み、原料溶液が完全な溶
液になる迄（約２時間）、反応温度を４５〜５０℃に保
った。ついで加熱およびホスゲンの吹き込みは中止した
が、攪拌と窯素吹込みは継続しながらゆっくりと３０℃
まで冷却した（約４５分間）１反応フラスコをホスゲン
化装置から慎重に移動させ栓をした。ついで反応混合物
をロータリーエバポレーターにより（浴温は、最高約３
５℃とした）約２５０−になる迄真空濃縮した。

残った濃縮物を乾燥フラスコへ移し、等容量のへキサン
で注意深く希釈し、種を入れた。反応混合物を室温で、
約１時間結晶化させた後頁にヘキサン約５００−で希釈
し、−３０℃で約８〜１０時間保持した。生成物を室温
までもどした後大気の湿気との接触を最小に保つように
注意しながら焼結ガラス漏斗に集め友。この生成物をＴ
ＨＦ−へキサン（１：３）混合物、ついでヘキサンで洗
浄後Ｐ紙で覆い無水硫酸カルシウム（Ｄｒｉｅｒｉｔｅ
［Ｆ］）を入れた真空デシケータ−中で乾燥した。所望
のｒ−ベンジルＬ−グルタメートＮ−カルボキシ無水物
９２．６Ｆが得られた。このものは、白色の結晶でｍ、
ｐ、が９５〜９６℃であった。

（実施例７）　　γ−メチルＬ−グルタメート　Ｎ−カ
ルボキシ無水物 ２Ｑのフラスコに、窯素の存在下でγ−メチルＬ−グル
タメート１００ノとＴｕｙ６００ｄとを仕込んだ。つい
で上述の実施例６に記載のようにしてホスゲン化反応を
実施した。反応温度′１ｊｃ３時間、４４〜４９℃に保
った。加熱およびホスゲンの添加は中止し、窯素雰囲気
下、反応混合物を約１時間攪拌した後精製した。所望の
ｒ−メチルＬ−グルタメートＮ−カルボキシ無水物９３
．９Ｆが得られた。これは濃密な白色結晶でｍ、ｐ、は
９７．５〜９７℃であった。

（実施例８）　リン酸三カルシウム 以下の方法によりリン酸三カルシウム（β−白色結晶）
ｔ−りくり几。水４００ｄに硝酸カルシウム四水和物１
４１．７Ｐ’に溶解した後、濃水酸化アンモニウムでｐ
Ｈｔ−約１１に調整し友。ついでこの溶液を水９００ｍ
で希釈し、滴下Ｐ斗およびメカニカル攪拌装量を備えた
３Ｌのフラスコへ仕込んだ。これとは別に二塩基性リン
酸アンモニウム６６、ＩＰと水７５０ｄとを混合した。

この生成溶液を濃水酸化アンモニウムによりｐＨを約１
１．Ｋ１１ｌ整し九ところ沈澱物ができた。ついでこの
沈澱物を水を加えて溶解させた（溶液の全量は約２，０
００ｄとなった）。ついでこの二塩基性リン酸アンそニ
ウム溶液を、硝酸カルシウム四水和物溶液を含有する反
応フラスコへ徐々に添加した。この生成混合物を一夜攪
拌しつづけた。生成した沈澱物を遠心分離により回収し
た後水洗し、再び遠心分離により回収した。ついで沈澱
物ｔ−２％硫酸アンモニウム水溶液中に懸濁させた後、
濾過し、残渣を９０℃で真空乾燥させたところ、リン酸
三カルシウム６３．７Ｆが得られた。ついでリン醗三カ
ルタラムｔ−１１５０℃で１時間焼結した後、粉砕し微
粉末とした。

（実施例９）　水酸化り／灰石−ボＩＩ　（ｒ−メチー
Ｌ−グルタメート）複合物 ジオキサン−ＴＨＦ（３：１）混合物５０−へγ−メチ
ルーＬ−グルタメートＮ−カルボキシ無水物５．ＯＦを
添加した。溶解後ドライ非焼結三塩基性リン酸カルシウ
ム（即ち水酸化り／灰石）を添加し、この混合物を室温
で７日間混合しつづけた。

ついでこの混合物をメタノール３００ｄ中に混合しなが
ら注入し、生成し次複合物を濾過により集めメタノール
で洗浄後８０℃で６時間真空乾燥した。軟かい白色の均
一な固体９．５８ｊｉが得られ九が、これは６１％（重
量）の水酸化リン灰石を含む水散化リン灰石−ボ１３　
（ｒ−メチルＬ−グルタメート）複合物と同定された。

この複合材料は容易に微粉末に粉砕された。

（実施例１０）　水酸化リン灰石−ポリ（ｒ−メチルＬ
−グルタメート）複合物 実質上実施例９に記載と同様の操作に従ってｒ−メチル
Ｌ−グルタメートＮ−カルボキシ無水物６５．２３’、
非焼結水酸化リン灰石５０Ｆおよびジオキサン−ＴＲＩ
Ｐ　（３：　１　）混合物６７５ｓｆｔ−５日間攪拌し
つづけた。ついＳその混合物へメタノール２１−加えて
、所望の複合材料を実施例９に記載のようにして回収し
た。その後５０％（重量）の水酸化リン灰石を゛含む所
望の水酸化リン灰石−ポリ（ｒ−メチル−Ｌ−グルタメ
ート複合材料９８りを得た。

（実施例１１）　　水酸化リン灰石−ボＩＪ　（ｒ−ベ
ンジルシーグルタメート）複合物 ｒ−ベンジルＬ−グルタメートーＮ−カルボキシ無水物
７２．６１１．非焼結水酸化リン灰石４０Ｆ、およびジ
オキサン−ＴＨｙ（３：１）混合物７００ｄｔ−４日間
攪拌しつづけた。ついでこの反応混合物管エタノール２
，５００ｓｄ中に攪拌しながら注入し九。濾過による残
渣管エタノールで洗浄、風乾後、６０〜７０℃で６時間
真空乾燥した。そして所望の水酸化りン灰石−ポＱ　（
ｒ−ベンジルシーグルタメート）複合材料（６０重量％
水酸化リン灰石）が、白色の短繊維状の固体として得ら
れ友。

（実施例１２）　リン酸三カルシウム−ポリ（ｒ−ベン
ジルｓ−フルタメート）複合物。

ｒ−ベンジルＴ、＋−／ルタメー）Ｎ−カルボキシ無水
物（２，０５Ｐ）と焼結リン酸三カルシウム（１，１４
Ｆ）とをジオキサン−ＴＨＦ　（３：　１　）混合物４
０ｄ中に添加し９日間攪拌しつづけた。反応混合物をエ
タノール２００ｄに（攪拌しながら）注入した後フリッ
トガラスフィルターによりＰ遇し固形の残漬物を得る方
法により生成複合°材料を回収した。ついで残渣物管エ
タノール洗浄後、真空乾燥したところ、所望のリン酸三
カルシウム−ポリ（ｒ−ベンジルシーグルタメート）複
合材料（６０重量−のリン酸三カルシウム）２．７３５
１が得られた。

（実施例１３）　リン酸三カルシウム−ポリ（γ−メチ
ルＬ−グルタメート）複合物 γ−メチルＬ−グルタメートＮ−カルボキシ無水物（１
２９，３５１）をジオキサン−’ｒＨＩＦ　（３：１）
混合物１６００ｄに溶解させた。この系に窯素ガスを通
しながら焼結リン酸三カルシラム９８．９１を加えた後
、その混合物を１２日間攪拌しつづけた。反応混合物を
メタノール約１５００ｄ中に注入後、フリットガラスフ
ィルターによりＰ遇し、固形の残渣物を得る方法により
生成複合物を回収した。ついで残渣物をメタノール各５
００ｍで３回洗浄後、７０℃で゛２０時間真空乾燥させ
たところ、軟かい白色粉末の所望のリン酸三カルシウム
−ポリ（ｒ−メチルＬ−グルタメート）複合材料（５０
重量−のリン酸三カルシウム）１９４．２Ｆが得られた
。

（実施例１４） 水酸化りン灰石−ポリ（ｒ−ベンジルシーグルタメート
）複合物を粉砕し２０メツシユスクリーンにてふるいわ
けた。ＰＩＯＸ　（分子量約２００，０００）ヲ粉砕し
３５メツシユのスクリーンにてふるいわけた。この粉末
複合物に全混合物（即ち複合物子ＰＢＯＸ　）の１５重
量−のＰＢＯＸを添加して混合物をローラーにて２時間
混合した。ついでこの混合物をラムプレスに保持され九
ニッケルナツキステンレス鋼製加圧ダイで１６０℃、２
２６７．９６１１Ｐ（２，５ｔｏｎ　）で加圧成形した
。−万のダイは、円筒形であり、複合物の表面に１７５
８１６．３ＫＰａ（２５，５００ｐｓｌ）の圧力を与え
た。また片−万のダイは、犬の骨の形であり、複合物の
表面に１７９２６．３７ＫＰａ（２６００ｐｓｉ）の圧
力を与えた。成形時間は、２０分間であり、予熱したプ
レスおよびダイ全所望の成形温度に近づけるために更に
１０分間成形した。複合物−ｐＦＸｏｘ混合物約３〜３
，５ノを使用して、円筒ダイにより１−２７ｃｓ＋（０
，５１ｎｃｈ　）の成形ディスクをつくった。同様にし
て、複合物−ＰＢＯＸ混合物約７〜７．５１！　’ｆｒ
用いて犬の骨形ダイにより０．３１７５ｏ＊（０，１２
５ｉｎｃｈ　）厚の棒をつくった。成形物は、白色の滑
らかで均一なものであつ几。

（実施例１５） 水酸化リン灰石−ポリ（ｒ−メチルＬ−グルタメート）
複合物とＩ’ｌ！ｉ０Ｘとの混合物を用いて、実施例１
４と同じ操作上繰返した。混合物ｔｍ述のダイを用いて
２２０℃で２２６７．９６ＫＰ（２，５ｔ　）荷重下で
成形した。成形物は白色清めらかで均一なものであつ次
。

（実施例１６） リン酸三カルシウムーボ、す（γ−メチルＬ−グルタメ
ート）複合材料を粉砕し、３５メツシユのスフＵ−ｙに
てふるいわけした。この粉末複合物へ全混合物（即ち複
合物＋塩化す）　１７ウム）の１５重量％となるために
充分な塩化ナトリウムを添加した。この混合物を一夜ロ
ーラーにて混合した。

ついで実施例１５のようにして成形した。

同様に、リン酸三カルシクムーポリ（ｒ−ベンジルシー
グルタメート）複合材料と全混合物（即ち、複合物＋塩
化ナトリウム）の１５重量％となるための充分な量の塩
化す）　ＩＪウラムを混合し次。

この混合物を混合後、実施例１４のようにして成形し友
。

（実施例１７） 多孔一生成剤としてＰＲＯＫの代わりに塩化ナトリウム
を用いて、実施例１４および１５で用い友と同じ操作を
繰返した。生成した成形物は、白色、清めらかで均一な
ものであり几。

（実施例１８） 多孔化技術を説明する九め、水酸化りン灰石−ポリ（ｒ
−メチルＬ−グルタメート°）複合材料（各成分がそれ
ぞれ５０重量％）８７チとＰｌ！ｉｏ　Ｘ１３％とを混
合してつくった２、９３４ＪＦの成形ディスクを密閉容
器内に入れた２０ｄの水の中に合計６日間入れておいた
（水は４日後に入れ変えた）。

ディスクを取出し吸水紙でぬぐうことにより脱水後、６
０℃のオーブン中で更に乾燥させたところ０．３２ＳＰ
の減量があった。これは成形ディスクの使用ＰＸＯＸの
８５．３％であった。多孔性生成物を顕微鏡で調べたと
ころ孔径は、１０〜２５ミクロンであった。

前述の操作により水酸化リン灰石−ポリ（ｒ−メチル−
Ｌ−グルタメート）複合物（各成分がそれぞれ各５０重
量％）と塩化す）　ＩＪウラム５重量％とを混合してつ
くった成形ディスクを密閉容器内の水の中に入れ九（使
用した塩化す）　１７クム中の４８％が除去された）。

ディスクを顕微鏡で調べたところ孔径は大部分が１００
ミクロン以上で６つ友。

同様にリン酸三カルシウム−ポリ（ｒ−メチルＬ−グル
タメート）複合物く各成分がそれぞれ５０重量％）８５
重量％と塩化ナトリウム１５重量％とを混合してつくっ
た成形棒９．９２Ｐｔ−密閉容器内の２５０−の中に入
れた。１０日経過後棒をとりだし９０℃で７時間真空乾
燥した後秤量したところ、使用した塩化ナトリウムのう
ちの、７７．３％（１，１５５１）が除去されていた。

本発明の方法は所望の性質をもつここに記載され友よう
な複合物をつくるために使用される。ここに記載し次操
作により、第１表に示すいろいろな複合材料をつくつｔ
、いろいろな成形複合材料の機械的性質を第２表に示す
。

（実施例３５） 水酸化リン灰石−ポリ（ｒ−メチル−Ｌ−グルタメート
）複合物（各成分がそれぞれ５０重量％）８５チと塩化
ナトリウム１５チとの混合物からなる成形ディスク（今
後は１５　％　Ｍａｉｌ複合物ディスクと略す）をここ
に記載の一般的方法により多孔化した。同様にして水酸
化リン灰石−ポ１３　（ｒ−メチル−Ｌ−グルタメート
）複合物（各成分がそれぞれ５０重量％）８０％と塩化
す）　＋７ウム２０チとの混合物から成る成形ディスク
（今後２０％Ｍａｉｌ複合物ディスクと略丁）をつくり
、多孔化しつぎのようにして評価した。

大きなディスクをダイヤモンド刃で切断し、前述の成形
複合物の小片をつくりこれをオートクレーブにより殺菌
消毒し友。ついでこの消毒済小片を手術によりうさぎあ
腰部のを椎骨筋の切開部と腸骨稜にあけた穴とに移植し
た。１５％Ｍａｉｌ複合物ディスクを移植したうさぎｔ
−６週間後および１２週間後にＸ−線撮影したところ腰
部を椎骨筋に顕著な軟組織反応が認められずまた慢性炎
症反も示さなかつ次。そして骨移植部位では治癒が認め
られ手術移植された複合材料に新しい再生骨が合体され
ていた。１４週目にうさぎを殺しを椎骨移植のディスク
およびその周囲の筋肉組織を切開し顕微鏡で検査した。

同様に移植物を含有する腸骨稜部を手術により除去し、
石灰質を除去し次後、そこにパラフィンを゛充填した。

テストでは、ディスクは１０〜５０ミクロンの細い繊維
状のカプセル化を示し、わずかな外体反応しか示さなか
、つｔ。

２０％ＮａＣ１複金物デイスクを移植したうさぎは、移
植８週間後、移植箇所周囲に繊維状カプセルの生成がな
かつたことおよびディスクの孔に髄質の生長がみられた
ことを除いて同様の臨床歴を示し次。

（外５名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、硬組織補綴物として有用なリン酸カルシウム生体材
   料と有機材料との複合材料において、該複合材料が、２
   ５〜７５重量％の非焼結水酸化リン灰石、非焼結リン酸
   三カルシウム、非焼結ピロリン酸カルシウムあるいはこ
   れらの混合物と、２５〜７５重量％の生物学的に分解可
   能な合成ポリマーとから成り、該重量％がリン酸カルシ
   ウム生体材料プラス有機材料の全重量に基いたものであ
   り、該複合材料が、更に、任意に３０重量％までの水溶
   性多孔−生成剤を含有し、該％がリン酸カルシウム生体
   材料プラス有機材料プラス多孔一生成剤の全重量に基く
   ものであることを特徴とする、リン酸カルシウム生体材
   料と有機材料との複合材料。 ２、４０〜６０重量％のリン酸カルシウム生体材料と４
   ０〜６０重量％の有機材料とを含有し、該％がリン酸カ
   ルシウム生体材料プラス有機材料の全重量に基いたもの
   であり、更に１０〜２０重量％の多孔−生成剤を含有し
   、該％がリン酸カルシウム生体材料プラス有機材料プラ
   ス多孔−生成剤の全重量に基いたものである特許請求の
   範囲第１項記載の複合材料。 ３、生物学的分解可能な合成ポリマーが、乳酸のポリエ
   ステル、グリコール酸のポリエステル、ポリヒドロキシ
   ブチレートあるいはα−アミノ酸ポリマーであり、かつ
   多孔−生成剤が、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン
   ）、ポリビニル−ピロリドン、ポリビニルアルコール、
   メチルセルロース、塩化ナトリウムあるいは塩化カリウ
   ムである、特許請求の範囲第１項記載の複合材料。 ４、リン酸カルシウム生体材料が非焼結水酸化リン灰石
   であり、生物学的に分解可能な合成ポリマーがグルタミ
   ン酸−γ−エステルであり、かつ多孔−生成剤がポリ（
   ２−エチル−２−オキサゾリン）あるいは塩化ナトリウ
   ムである特許請求の範囲第１項記載の複合材料。 ５、２５〜７５重量％の焼結あるいは非焼結リン酸カル
   シウム生体材料と２５〜７５重量％のα−アミノ酸ポリ
   マーとから成り、該一がリン酸カルシウム生体材料プラ
   スα−アミノ酸ポリマーの全重量に基くものである、複
   合材料の製造法において、該方法が粉末リン酸カルシウ
   ム生体材料の存在下でのα−アミノ酸Ｎ−カルボキシ無
   水物のその場重合から成り、該重合が不活性有機溶剤中
   でおこなわれることを特徴とする複合材料の製造法。 ６、該Ｎ−カルボキシ無水物がグルタミン酸Ｎ−カルボ
   キシ無水物であり、かつ、該リン酸カルシウム生体材料
   が焼結あるいは非焼結水酸化リン灰石、リン酸三カルシ
   ウムあるいはそれらの混合物である特許請求の範囲第５
   項記載の方法。 ７、該複合材料が４０〜６０重量％のリン酸カルシウム
   生体材料と、４０〜６０重量％のα−アミノ酸ポリマー
   とを含有する特許請求の範囲第５項記載の方法。 ８、該その場重合によりつくられた複合材料へ多孔−生
   成剤を添加する追加工程を含む特許請求の範囲第５項記
   載の方法。 ９、該不活性有機溶剤がクロロホルム、ジオキサン、テ
   トロヒドロフラン、塩化メチレン、あるいはこれらの混
   合溶剤である特許請求の範囲第５項記載の方法。 １０、硬組織の補綴補充あるいは補足の方法において、
   該方法が２５〜７５重量％の非焼結リン酸カルシウム生
   体材料と２５〜７５重量％の合成生分解性ポリマーを含
   有する複合物を解剖用の形状に成形することから成り、
   該％がリン酸カルシウム生体材料プラス合成生分解性ポ
   リマーの全重量に基くものであり、更に該方法が該解剖
   用の形状のものを、これらを必要とする動物に移植する
   ことから成ることを特徴とする硬組織の補綴補充あるい
   は補足の方法。