JPS61194099A - アシル化ヘキソース誘導体及び該誘導体を含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は１，４．６−トリ−Ｏ−モ ミルペプチド誘導体及び類縁Ｄ−マンノース−又はＤ−
ガラクトース誘導体、その製造方法、該誘導体を含む医
薬製剤並びにその医薬としての用途に関する。

〔発明の概要〕

本発明は、特に、一般式（Ｉ）： （Ｌン 〔式中ヘキソース部分はＤ−グルコース、Ｄ−マンノー
ス又はＤ−ガラクトースから誘導され、ｎはＯ又は１を
表し、Ｒ１、Ｒ４及びＲ６はそれぞれ独立に低級アルカ
ノイル基又はベンゾイル基を表し、Ｒ２は低級アルキル
基又はフェニル基を表し、Ｒ３、Ｒ５及びＲ７はそれぞ
れ独立に水素又は低級アルキル基を表すか、又はＲ５は
Ｒ８と一緒にトリメチレン基を表し、Ｒ７は水素を表し
、Ｒ８は水素又は非置換低級アルキル基又はフェニル基
、ヒドロキシ基、メルカプト基若しくは低級アルキルチ
オ基で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ９及びＲｌ
ｔはそれぞれ独立にヒドロキシ基、アミノ基、炭素原子
数１〜１０のアルコキシ基、了り−ル低級アルコキシ基
、炭素原子数１６以下のアルカノイルオキシ低級アルコ
キシ基、アロイルオキシ低級アルコキシ基、３−コレス
テリルオキシ基又は２−トリメチルアンモニオ−エチル
オキシ基を表し、Ｒ１０は水素、カルボキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基又はアリール低級アルコキシカル
ボニル基を表し、Ｒ目は水素又は非置換又はアミノ基、
ヒドロキシ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルカ
ノイルオキシ基、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−エチル−スルフィニル基、２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−エチル−スルホニル基、２−低級アルコキ
シカルボニルアミノ−エチル−スルフィニルＬ２−低級
アルコキシカルボニルアミノーエチルースルホニル基若
しくはグアニジノ基で置換された低級アルキル基を表す
が、基Ｒ９及びＲｌｔのうち少なくとも１個はヒドロキ
シ基、アミノ基及び炭素原子数１〜７のアルコキシ基と
は異なるか、又はＲＩＧは水素、カルボキシ基及びアル
コキシ部分の炭素原子数が７以下であるアルコキシカル
ボニル基とは異なるものを表す〕の化合物及び少なくと
も１個の塩形成基を有する該化合物の塩に関する。

〔具体的な説明〕

ヘキソース部分はＤ−グルコースから誘導されているの
が好ましい。

非対称置換の場合、旦−Ｒ３、旦−Ｒ８又は旦−ＣＯ−
Ｒ９の炭素原子の個所の構造は、一般式（Ｉ）に記載し
たようにそれぞれ（Ｄ）、（Ｌ）又は（Ｄ）である。Ｃ
Ｒ１１の個所の構造は、非対称置換の場合、（Ｌ）又は
（Ｄ）、好ましくは（Ｄ）である。

低級アルカノイル基Ｒ１、Ｒ４及びＲ６は、特に炭素原
子数２〜６のアルカノイル基、例えばｎ−ヘキサノイル
基、好ましくは炭素原子数２〜４のアルカノイル基、例
えばブチリル基、プロピオニル基又は好ましくはアセチ
ル基である。

低級アルキル基Ｒ２は、好ましくは炭素原子数１〜４、
特に炭素原子数１〜２のアルキル基である。

低級アルキル基Ｒ３、Ｒ５又はＲ７は、好ましくは炭素
原子数１〜３のアルキル基、特にメチル基である。

非置換低級アルキル基Ｒ１１又はＲ”は、好ましくは炭
素原子数１〜４のアルキル基、例えばエチル基、イソプ
ロピル基、２−メチルプロピル基、５ｅｃ−ブチル基又
は特にメチル基である。

フェニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基又は低級アル
キルチオ基、例えば特に、メチルチオ基で置換された低
級アルキル基Ｒ８は、好ましくは対応して置換された炭
素原子数１〜２のアルキル基、例えばベンジル基、ヒド
ロキシメチル基、１−ヒドロキシ−エチル基、メルカプ
トメチル基又は２−メチルチオ−エチル基である。

アルコキシ基Ｒ９又はＲｌｔは、好ましくは炭素原子数
１〜４のアルコキシ基、例えばメトキシ基、ｎ−ブチル
オキシ基又はｔｅｒｔ−ブチルオキシ基である。

アリール低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシカ
ルボニル基又はアロイルオキシ低級アルコキシ基の一部
としてのアリール基は、特に非置換又は１個以上の、例
えば１〜３個の下記のアリール置換基で置換されたフェ
二゛ル基若しくはナフチル基、好ましくは非置換フェニ
ル基である。

了り−ル置換基は、特に低級アルキル基、例えばメチル
基、フェニル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ基、例えばメトキシ基、低級アルカノイルオキシ基
、例えばアセトキシ基、アミノ基、モノ−若しくはジ低
級アルキルアミノ基、例えば七ノー若しくはジメチルア
ミノ基又は低級アルカノイルアミノ基、例えばアセチル
アミノ基である。

アリール低級アルコキシ基Ｒ９及び／又はＲ′″は、１
個以上、例えば１〜３個、好ましくは１個若しくは２個
のアリール基で置換された低級アルコキシ基、例えば了
り−ルメトキシ基、例えば特にベンジルオキシ基又はベ
ンズヒドリルオキシ基である。

アリール低級アルコキシカルボニル基Ｒ１０は、１個以
上、例えば１〜３個、好ましくは１個若しくは２個のア
リール基で置換された低級アルコキシカルボニル基、例
えばアリールメトキシカルボニル基、例えば特にベンジ
ルオキシカルボニル基又はベンズヒドリルオキシカルボ
ニル基である。

低級アルコキシカルボニル基ＲＩＧは、好ましくは炭素
原子数５以下のアルコキシカルボニル基、例えばメトキ
シカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基又はｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である。

アミノ基又は低級アルカノイルアミノ基で置換された低
級アルキル基Ｒｌ　ｌは、好ましくは４−アミノ−ｎ−
ブチル基又は４−低級アルカノイルアミノ−ｎ−ブチル
基である。２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチ
ル−スルフィニル基若しくは−スルホニル基又は２−低
級アルコキシカルボニルアミノーエチルースルフィニル
基若しくは一スルホニル基で置換された低級アルキル基
Ｒ１は、好ましくは対応して置換されたメチル基、例え
ば、Ｃｂ　Ｈｓ　−ＣＨｚ　　ＯＣ（＝Ｏ）　　ＮＨ−
ｃＨｚ　−ｃＨｚ　−ｓ　（＝Ｏ）　−ｃＨｚ−基又は
Ｃｂ　Ｈｓ　−ＣＨｔ　　ＯＣ（＝Ｏ）　　ＮＨＣＨｚ
−ＣＨｔ　　５Ｃｈ−ＣＨｚ−基である。グアニジノ基
で置換された低級アルキル基Ｒ”は、３−グアニジノ−
ｎ−プロピル基である。

アルカノイルオキシ低級アルコキシ基Ｒ９又はＲ１２は
、特に低級アルカノイルオキシメトキシ基、例えばピバ
ロイルオキシメトキシ基である。

アロイルオキシ低級アルコキシ基Ｒ９又はＲ１１は、特
にアロイルオキシメトキシ基、例えばベンゾイルオキシ
メトキシ基である。

ヒドロキシ基又は低級アルカノイルオキシ基で置換され
た低級アルキル基Ｒ１は、特に対応して置換された炭素
原子数１〜２個のアルキル基、例えばヒドロキシメチル
基、１−ヒドロキシ−エチル基、低級アルカノイルオキ
シメチル基又は１−低級アルカノイルオキシエチル基で
ある。

３−コレステリルオキシ基は、コレステリンのヒドロキ
シ基から水素を除去することによって形成される基であ
る。

以上及び以下において使用する一般的概念は、好ましく
は下記の意義を有する。

用語「低級」は、炭素原子数７以下、特に４以下の基を
表す。

ハロゲンは、特に塩素又は臭素、更に弗素又は沃素であ
る。

一般式（１）の化合物における塩形成基は、酸性基、例
えば遊離カルボキシ基、又は塩基性基、例えば特に遊離
アミノ基若しくはグアニジノ基である。トリメチルアン
モニオ基を有する一般式（Ｉ）の化合物は、塩の形で存
在する。塩形成基の種類に応じて、一般式（Ｉ）の化合
物は金属塩、アンモニウム塩又は酸付加塩を形成する。

一般式（Ｉ）の化合物の塩は、好ましくは医薬に使用で
き、毒性を有しないものであり、例えば、アルカリ金属
塩若しくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、
カリウム塩、マグネシウム塩若しくはカルシウム塩、又
はアンモニア若しくは適当な有機アミンとの塩であり、
特に、脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族若しくは芳香脂
肪族の第一級、第二級若しくは第三級モノ−、ジー若し
くはポリアミン、及びヘテロ環式塩基、例えば低級アル
キルアミン、例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ低級
アルキルアミン、例えば２−ヒドロキシ−エチルアミン
、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、２−ヒド
ロキシ−エチル−ジエチル−アミン若しくはトリー（２
−ヒドロキシエチル）−アミン、カルボン酸の塩基性脂
肪族エステル、例えば４−アミノ−安息香酸−２−ジエ
チルアミノエチルエステル、低級アルキレンアミン、例
えば１−エチルピペリジン、シクロアルキルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン又はベンジルアミン、例えばＮ、
Ｎ９−ジベンジルエチレンジアミン、更にピペリジン型
の塩基、例えばピリジン、コリジン若しくはキノリンが
塩形成に使用される。少なくとも１個の塩基性基を有す
る一般式（１）の化合物は、例えば無機酸、例えば塩酸
、硫酸若しくは燐酸、又は適当な有機カルボン酸若しく
はスルホン酸、例えばトリフルオロ酢酸、及びアミノ酸
、例えばアルギニン及びリジンと酸付加塩を形成するこ
とができる。数個の酸性又は塩基性基が存在する場合に
は、モノ塩又はポリ塩を形成することができる。酸性基
、例えば遊離カルボキシ基及び遊離塩基性基、例えばア
ミノ基を有する一般式（，１）の化合物は、分子内塩、
即ち双性イオンの形で存在するか、又は分子の一部が分
子内塩として存在し、他の部分が普通の塩として存在す
ることもできる。

単離又は精製のため、医薬には不適当な塩を使用するこ
とができる。しかし、治療には、薬学的に許容しうる無
毒性塩だけが使用され、従ってこれが好ましい。

フランス特許出願第７４２２９０９号（公告番号筒２２
９２４８６号）明細書から、Ｎ−アセチル−ムラミル−
し−アラニル−Ｄ−イソグルタミン化合物（“ＭＤＰ”
）型のムラミルペプチドが公知である。これらの化合物
は、免疫学的アジュバントとして記載されている。即ち
、これらは、接種効果を改善するためワクチンに混合し
て使用することができる。特有の試験を、例えばインフ
ルエンザウィルスに感染したマウスで行ったところ、Ｎ
−アセチル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミン自体は、即ち、ワラチンに混合しなければ、ウィル
ス感染の予防及び治療には無効であることが判った。構
造的に簡単なムラミルペプチド及びその類縁体のウィル
ス感染に対する利用可能性は従来記載されていない。

本発明は、温血動物に投与することによりウィルス感染
の予防及び治療に関して高活性である、構造上、比較的
に簡単で、従って比較的容易に製造しうるムラミルペプ
チド誘導体を提供することを目的とする。

本発明によれば、前記の一般式（１）の化合物及びその
薬学的に許容しうる塩が、ウィルス感染の予防及び治療
に著しく適当であることが意外にも判明した。このこと
は、例えば実施例の部分に例示するように動物実験から
明らかになる。これらの動物実験では、動物、例えばマ
ウス又はモルモットを未処理（対照）動物の全部又は大
多数にとって致死量である量、例えばＬＤ、。−７゜の
種々のウィルスで感染させ、未処理の対照動物における
感染経過を、感染前、同時又は感染後に前記の化合物又
はその塩で処理した動物と比較して観察した。

その際、予防効果は感染前、数日〜数週間、例えば４週
間前に一般式（Ｉ）の化合物を投与したときに起こり、
治療効果は感染後数日、例えば１週間後に投与しても起
こることが判った。

一般式（１）の化合物は、マウスでの前記試験で０．０
００１■／瞼〜０．１■／　ｋｇの投与量範囲で既に有
効である。

前記の化合物は、広いウィルススペクトルに対して有効
であることも注目に値する。

一般式（１）の化合物は、特に、以下に詳述するウィル
スによって起こされる病気の予防及び治療に使用するこ
とができる〔命名については、Ｊ。

Ｌ、　Ｍｅｌｎｉｃｋ、　Ｐｒｏｇ、　ｍｅｄ、　Ｖｉ
ｒｏｌ、　２６巻２１４〜２３２頁（１９８０）及び２
８巻２０８〜２２１頁（１９８２）参照〕　：即ち、立
方体対称及び裸のヌクレオキャプシドを有するＤＮＡ−
ウィルス、被覆されたウィルス粒子を有する゛ＤＮＡ−
ウィルス並びに立方体対称を有するＲＮＡ−ウィルス及
びキャプシドのらせん対称を有するＲＮＡ−ウィルス。

一般式（Ｉ）の化合物を被覆されたウィルス粒子及びキ
ャプシドの立方体対称を有するＤＮＡ−ウィルス、キャ
プシドの立方体対称及び裸のウィルス粒子を有するＲＮ
Ａ−ウィルス及びキャプシドのらせん対称を有するＲＮ
Ａ−ウィルス（表面膜にヌクレオキャプシド外被が存在
する）、更にアデノウィルス科（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄ
ａｅ）　、ポックスウィルス科（Ｐｏｘν１ｒｉｄａｅ
）及びコロナウィルス科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ
　）のウィルス、例えば特にヒトのコロナウィルスの場
合に使用するのが有利である。

一般式（１）の化合物を特にヘルペスウィルス科（Ｉ（
ｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ　）　、ピコルナウィルス科
（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウィルス及びミク
ソウィルス、更にマストアデノウィルス、例えば特にヒ
トアデノウィルス、コルドボックスウイルス亜科（Ｃｈ
ｏｒｄｏｐｏｘｖｉｒｉｎａｅ）のウィルス、例えば主
としてオルトポックスウィルス、例えば特にワクシニア
ウイルス、レオウィルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）の
ウィルス、殊に（特にヒト）ロタウィルス、並びにカリ
シウィルス科（Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ　）及びラ
ブドウィルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ　）のウ
ィルス、例えば特にヒト並びにウマ、ウシ及びブタのベ
シクロウイルスの場合に使用する。

一般式（１）の化合物は、主として、アルファヘルペス
ウィルス亜科（八１ｐｈａｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｎａｅ
）のウィルス、例えば水痘ウィルス、例えばヒトの水痘
−帯状ヘルペスウィルス、ライノウィルス、カルジオウ
ィルス及びオルトミクソウィルス科（Ｏｒｔｈｏｎ＋ｙ
ｘｏｖｉｒｉｄａｅ）のウィルス、更にベータヘルペス
ウィルス亜科（Ｂｅｔａｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｎａｅ　
）のウィルス、例えば特にヒトサイトメガロウィルス、
アフトウィルス、特に偶蹄類、例えば主としてウシのア
フトウィルス、並びにバラミクソウィルス科（Ｐａｒａ
ｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ　）のウィルス、例えば特にニ
ューモウイルス、例えばヒトのＲＳウィルス、及び更に
はしかウィルス又はバラミクソウィルス属ウィルス、例
えばパラインフルエンザウィルス、例えばヒトパライン
フルエンザ及びセンダイウィルス並びにアルボウィルス
又は水痘ウィルス、例えば水庖性口内炎ウィルスの場合
に使用される。

一般式（１）の化合物を、特に、単純ウィルス、例えば
ヒトの単純ヘルペスウィルス１型及び２型、ヒトの脳心
筋炎ウィルス、インフルエンザウィルス、主としてイン
フルエンザＡ型及びインフルエンザＢ型ウィルス、ワク
シニアウイルス及びパラインフルエンザウィルス及び殊
に実施例に挙げたウィルスの場合に使用する。

一般式（Ｉ）の化合物を、特に適当な助剤又は賦形剤と
一緒に腸管内又は腸管外に投与することによって、ヒト
を含めて特に溢血動物におけるウィルス感染の予防及び
治療に使用することができる。該化合物を粘膜に、例え
ば鼻内、直腸内、膣内に投与するか又は目の粘膜に又は
経口投与するのが好ましい。しかし、抗ウイルス効果は
、他の方法での投与、例えば皮下、静脈内、筋肉的投与
又は正常な皮膚上への適用でも生じる。

有効成分の投与量は、殊に、温血動物の種類、生体の防
御状態、投与方法及びウィルスの種類に左右される。投
与量と作用との関係は、あまり顕著ではない。

予防のためには、体重約７０ｋｇの溢血動物、例えばヒ
トに１回の投与量で有効成分約０．０１ｍｇ〜約１０■
、好ましくは０．０５〜１■、例えば０．２■を投与す
る。この投与量の予防作用は数週間に及ぶ。必要に応じ
て、例えば感染の危険が高い時期には、この投与量の投
与を繰り返すことができる。

体重約７０ｋｇの温血動物に対する治療用の投与量は、
特に経口投与で０．１■〜２５■、好ましくは０．１〜
１■、例えば０．５■である。局所、特に鼻内投与にお
ける投与量は、それより１／１０まで低い。必要に応じ
て、一般式（Ｉ）の化合物の投与を、病気の軽快が起こ
るまで繰り返すこともできる。しかし、しばしば１回の
投与で十分である。

一般式（１）の化合物は、更に、抗腫瘍作用を有する。

この作用は、例えば多重膜リポソーム又は燐酸塩で緩衝
した生理食塩液（ＰＢＳ）中で体内に混入すると、身体
に固有の防御細胞が腫瘍細胞を死滅させる（細胞毒性）
か又はその成長を妨害する（細胞抑制）ことができるよ
うに、マクロファージを活性化する能力に基づく。試験
管内及びインシトゥでラットの抗腫瘍及び腫瘍抑制性肺
胞マクロファージの誘発は、例えば下記の試験で証明さ
れる。

肺胞マクロファージは、培地で肺を洗浄することによっ
て得られる。これらのマクロファージはラットに試験物
質を注射（静脈内又は鼻内に、インシトウー活性化）す
るか、又はＣＯ，−保温蓋中で一般式（Ｉ）の化合物と
共に２４時間予備培養する（試験管内−活性化）ことに
よって活性化する。こうして活性化したマクロファージ
を、更に７２時間腫瘍細胞と共に培養する。

マクロファージの抗腫瘍活性を測定するため、７２時間
培養する前に腫瘍細胞を１２５１−ヨードデオキシウリ
ジンで標識した。溶解した腫瘍細胞によって遊離された
放射能を洗浄除去した後、残留する放射能に基づいて死
滅しない腫瘍細胞を測定することができる。

マクロファージの腫瘍抑制活性を測定するには、７２時
間の培養が終わる８時間前に培養液に３Ｈ−チミジンを
添加し、その後、腫瘍細胞中に組み込まれた″Ｈ−チミ
ジンを測定する。試験管内において、物質をＰＢＳに溶
解しても、リポソームに組み込んでも、２０ナノグラム
１０．２ｍｌ培養液の投与量で既に抗腫瘍性ラット−肺
胞マクロファージを誘発することができる。ラットの場
合、リポソームに組み込んで化合物を１回静脈注射する
と、１６０μｇ／動物の投与量で抗腫瘍及び腫瘍抑制性
肺胞マクロファージを誘発することができる。更に、Ｐ
ＢＳ中の物質を２５μｇ／ラットの投与量で１回鼻内に
投与すると、抗腫瘍性肺胞マクロファージを誘発するこ
とができる。

一般式（Ｉ）の化合物は、従って、ヒトを含めて温血動
物において腫瘍疾患の治療に、特に例えば、−次腫瘍を
手術で除去する際の、転移の形成を回避するために使用
することができる。

本発明は、特に、ヘキソース部分がＤ−グルコース、Ｄ
−マンノース又はＤ−ガラクトースから誘導され、ｎが
Ｏ又は１を表し、Ｒ１、Ｒ４及びＲ６がそれぞれ独立に
低級アルカノイル基又はベンゾイル基を表し、Ｒｔが低
級アルキル基又はフェニル基を表し、Ｒ３、Ｒ５及びＲ
７がそれぞれ独立に水素又は低級アルキル基を表すか、
又はＲ５がＲ８と一緒にトリメチレン基を表し、Ｒ？が
水素を表し、Ｒａが水素又は非置換又はフェニル基、ヒ
ドロキシ基、メルカプト基若゛シ＜は低級アルキルチオ
基で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ９及びＲｔ２
がそれぞれ独立にヒドロキシ基、アミノ基、炭素原子数
１〜１０のアルコキシ基、了り−ル低級アルコキシ基、
炭素原子数１６以下のアルカノイルオキシ低級アルコキ
シ基、アロイルオキシ低級アルコキシ基又は３−コレス
テリルオキシ基を表し、Ｒ１０が水素、カルボキシ基、
低級アルコキシカルボニル基又は了り−ル低級アルコキ
シカルボニル基を表し、ＲＩ　１が水素又は非置換又は
アミノ基若しくはヒドロキシ基で置換された低級アルキ
ル基を表すが、基Ｒ９及びＲ”の少なくとも１個がヒド
ロキシ基、アミノ基及び炭素原子数１〜７のアルコキシ
基とは異なるか、又はＲ１１１が水素、カルボキシ基及
びアルコキシ部分の炭素原子数が７以下のアルコキシカ
ルボニル基とは異なるものを表す一般式（１）の化合物
及び少なくとも１個の塩形成基を有する該化合物の塩に
関する。

Ｒ９及びＲＩＭがそれぞれ独立にヒドロキシ基、アミノ
基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭素原子数１
６以下のアルカノイルオキシ低級アルコキシ基、３−コ
レステリルオキシ基又はフェニル部分が非置換又は低級
アルキル基、例えばメチル基、フェニル基、ハロゲン、
ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、
低級アルカノイルオキシ基、例えばアセトキシ基、アミ
ノ基、モノ−若しくはジ低級アルキルアミノ基、例えば
モノ−若しくはジメチルアミノ基、若しくは低級アルカ
ノイルアミノ基、例えばアセチルアミノ基で置換された
フェニル−又はベンゾイルオキシ−低級アルコキシ基を
表し、Ｒ１（１が水素、カルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基又はフェニル部分が非置換又は低級アルキ
ル基、例えばメチル基、フェニル基、ハロゲン、ヒドロ
キシ基、低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、低級ア
ルカノイルオキシ基、例えばアセトキシ基、アミノ基、
モノ−若しくはジ低級アルキルアミノ基、例えば七ノー
若しくはジメチルアミノ基、若しくは低級アルカノイル
アミノ基、例えばアセチルアミノ基で置換されたフェニ
ル低級アルコキシカルボニル基を表し、残りの置換基が
前記のものを表すが、基Ｒ９及びＲ１２の少なくとも１
個ががヒドロキシ基、アミノ基及び低級アルコキシ基と
は異なるか、又はＲＩＧが水素、カルボキシ基及び低級
アルコキシカルボニル基とは異なるものを表す前記一般
式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１個の塩形成基を有す
る該化合物の塩が好ましい。

ヘキソース部分がＤ−グルコース又はＤ−マンノースか
ら誘導され、ｎがＯ又は１を表し、Ｒ１、Ｒ４及びＲ６
がそれぞれ独立に炭素原子数２〜４のアルカノイル基又
はベンゾイル基を表し、ＲＺが炭素原子数１〜４のアル
キル基又はフェニル基を表し、Ｒ３、Ｒ５及びＲ７がそ
れぞれ独立に水素又はメチル基を表すか、又はＲＳがＲ
１１と一緒にトリメチレン基を表し、Ｒ７が水素を表し
、Ｒ８が水素、炭素原子数１〜４のアルキル基又はフェ
ニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基若しくはメチルチ
オ基で置換された炭素原子数１〜２のアルキル基を表し
、Ｒ９及びＲＺ２はそれぞれ独立にヒドロキシ基、アミ
ノ基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基、
低級アルカノイルオキシ低級アルコキシ基、ベンゾイル
オキシ低級アルコキシ基又は３−コレステリルオキシ基
を表し、ＲＺ６が水素、カルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基又はフェニル低級アルコキシカルボニル基
を表し、Ｒ１が水素又は非置換又はアミノ基若しくはヒ
ドロキシ基で置換された炭素原子数１〜４のアルキル基
を表すが、基Ｒ９及びＲａ２の少なくとも１個がヒドロ
キシ基、アミノ基及び低級アルコキシ基とは異なるか、
又はＲ１０が水素、カルボキシ基及び低級アルコキシカ
ルボニル基とは異なるものを表す一般式（Ｉ）の化合物
及び少なくとも１個の塩形成基を有する該化合物の塩が
特に好ましい。

極めて好ましい化合物は、ヘキソース部分がＤ−グルコ
ース又はＤ−マンノースから誘導され、ｎが０又は１を
表し、Ｒ１，Ｒ４及びＲ６がそれぞれ独立に炭素原子数
２〜４のアルカノイル基又はベンゾイル基を表し、Ｒ２
が炭素原子数１〜２のアルキル基又はフェニル基を表し
、Ｒ：Ｉ、Ｒ５及びＲ７がそれぞれ独立に水素又はメチ
ル基を表し、Ｒ８が炭素原子数１〜４のアルキル基を表
し、Ｒ９及びＲ１２がそれぞれ独立にヒドロキシ基、ア
ミノ基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、フェニル−
メトキシ基、低級アルカノイルオキシメトキシ基、ベン
ゾイルオキシメトキシ基又は３−コレステリルオキシ基
を表し、Ｒ１１１が水素、カルボキシ基、炭素原子数５
以下のアルコキシカルボニル基又はフェニルメトキシカ
ルボニル基を表し、Ｒ１１が炭素原子数１〜４のアルキ
ル基を表すが、基Ｒ９及びＲＺ２の少なくとも１個がヒ
ドロキシ基、アミノ基及び炭素原子数１〜４のアルコキ
シ基とは異なるか、又はＲ１（ｌが水素、カルボキシ基
及び炭素原子数５以下のアルコキシカルボニル基とは異
なるものを表す一般式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１
個の塩形成基を有する該化合物の塩である。

ヘキソース部分がＤ−グルコースから誘導され、ｎが０
又は１を表し、Ｒ１、Ｒ４及びＲ６がアセチル基又はブ
チリル基を表し、Ｒ２が炭素原子数１〜２のアルキル基
又はフェニル基を表し、Ｒ″が水素又はメチル基を表し
、Ｒ５及びＲ？が水素を表し、Ｒ８が炭素原子数１〜３
のアルキル基を表し、Ｒ９がアミノ基、炭素原子数１〜
４のアルコキシ基、ピバロイルオキシメトキシ基又はモ
ノ−若しくはジフェニルメトキシ基を表し、ＲＩＧが水
素を表し、Ｒ”がメチル基を表し、ＲＩｔがモノ−若し
くはジフェニルメトキシ基又は３−コレステリルオキシ
基を表す一般式（１）の化合物が殊に好ましい。

ヘキソース部分がＤ−グルコースから誘導され、ｎが０
又は１を表し、Ｒ１，Ｒ４及びＲ６が炭素原子数２〜６
のアルカノイル基を表し、Ｒ２が炭素原子数１〜４のア
ルキル基又はフェニル基を表し、Ｒｆｆ、Ｒ５及びＲ″
がそれぞれ独立に水素又はメチル基を表し、Ｒ８が炭素
原子数１〜４のアルキル基゛を表し、Ｒ９がアミノ基、
低級アルコキシ基、ピバロイルオキシメトキシ基、ジフ
ェニルメトキシ基、ベンジルオキシ基又は２−トリメチ
ルアンモニオ−エトキシ基を表し、Ｒ１０が水素又は低
級アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ１１が炭素原子数
１〜４のアルキル基、低級アルカノイルオキシメチル基
又は（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル）
−スルホニル−メチル基ヲ表し、ＲＩ２がアミノ基、低
級アルコキシ基、ピバロイルオキシメトキシ基、ジフェ
ニルメトキシ基、ベンジルオキシ基、２−トリメチルア
ンモニオ−エトキシ基、３−コレステリルオキシ基又は
ベンゾイルオキシメトキシ基を表すが、基Ｒ９及びＲＩ
！の少な（とも１個はアミノ基及び低級アルコキシ基と
は異なるものを表す一般式（１）の化合物及び塩を形成
しうる該化合物の塩も殊に好ましい。

殊に、基Ｒ９及びＲＩ２の少なくとも一方がピバロイル
オキシメトキシ基、ジフェニルメトキシ基、ベンジルオ
キシ基、２−トリメチルアンモニオ−エトキシ基、３−
コレステリルオキシ基又はベンゾイルオキシメトキシ基
を表し、他方の基Ｒ９及びＲＩ２が前記のものを表す一
般式（１）の化合物及び塩を形成しうる該化合物の塩が
特に好ましい。

一般式（１）の実施例に記載した化合物が最も好ましい
。

一般式（１）の化合物は、それ自体公知の方法で製造さ
れる。

これらの化合物は、例えば、 ａ）一般式（■）： （Ｌ） 〔式中基Ｒ”％　Ｒ”％　Ｒ”及びＲ”の少なくとも１
個は水素を表し、これらの基の残りはＲ’、基Ｒ”　−
Ｃ（＝Ｏ）−１Ｒ’　又はＲ’　を表Ｌ、残すの置換基
は前記のものを表し、一般式（ｎ）の化金物中に存在す
る遊離官能基は、反応に関与すべき基を除いて場合によ
り容易に脱離されうる保護基で保護されている〕の化合
物を、導入すべき基Ｒ’　、Ｒ”　−Ｃ（＝０）−１Ｒ
４又はＲ６を転移するアシル化剤と反応させ、存在する
保護基を必要に応じて脱離させるか、又は ｂ）一般式（■）： 〔式中置換基は前記のものを表す〕の化合物又はその反
応性誘導体を一般式（■）： ＬＬ） 〔式中Ｘは反応性エステル化ヒドロキシ基を表し、残り
の置換基は前記のものを表し、一般式（Ｉ’／）の化合
物中に存在する遊離官能基はＸを除いて必要に応じて容
易に脱離されうる保護基で保護されている〕の化合物と
反応させ、存在する保護基を必要に応じて脱離させるか
、又は Ｃ）一般式（Ｖ）： （Ｌ） 〔式中ｑ、ｒ、ｓ及びｔはそれぞれ独立に０又は１を表
し、置換基は前記のものを表し、一般式（Ｖ）の化合物
中に存在する遊離官能基は、反応に関与すべき基を除い
て場合により容易に脱離されうる保護基で保護されてい
る〕の化合物又はその反応性カルボン酸誘導体を一般式
（■）：以下余白 （Ｌ） 〔式中ｕ、ｖ及びＸはそれぞれ独立に０又は１を表し、
残りの記号及び置換基は前記のものを表し、一般式（Ｖ
ｌ）の化合物中に存在する遊離官能基は、反応に関与す
べき基を除いて場合により容易に脱離されうる保護基で
保護されており、一般式（Ｖ）の反応成分おいてｑ及び
ｔが０である場合には、ｕ、ｖ及びＸは１を表し；ｑが
１で、ｔがＯである場合には、Ｕは０を表し、そしてＶ
及びＸは１を表し；ｑ、ｒ及びｔが１を表し、そしてＳ
が０である場合には、Ｕ及びＶは０を表し、そしてＸは
１を表し；或いはｎが１を表す一般式（Ｉ）の化合物を
製造する場合、ｑ％　ｒ、Ｓ及びｔが１である場合には
、Ｕ及びＸはＯを表す〕の化合物又はその反応性誘導体
と反応させ、存在する保護基を必要に応じて脱離させる
か、又は ｄ）Ｒ９が前記の定義の他にヒドロキシ基及びアミノ基
を表し、及び／又はＲ”が低級アルコキシカルボニル基
又はアリール低級アルコキシカルボニル基を表し、残り
の置換基が前記のものを表す一般式（１）の化合物を製
造するため、一般式（■）： （Ｌ） 〔式中基Ｒ１０ｍ及びＲ１１の少なくとも一方はカルボ
キシ基を表し、基Ｒ１１１１及びＲＩ３の他方はＲ′６
又は基Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−の前記定義を有し、残りの置
換基は前記のものを表し、一般式（■）の化合物中に存
在する遊離官能基は、反応に関与すべき基を除いて、必
要に応じて容易に脱離されうる保護基で保護されている
〕の化合物又はその反応性カルボン酸誘導体をエステル
化し、存在する保護基を必要に応じて脱離させるか、又
はｅ）基Ｒ’　、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ”及び
Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”の少なくとも１個が、所望の目的物質
の定義に対応しない、保護された形で存在する一般式（
Ｉ）の化合物中の対応する保護基を脱離させるか、又は ｆ）Ｒ９がアミノ基を表し、残りの置換基が前記のもの
を表す一般式（１）の化合物を製造するため、一般式（
■）： （Ｌ） 〔式中Ｒ１４はカルボキシ基を表し、残りの置換基は前
記のものを表し、一般式（■）の化合物中に存在する遊
離官能基は、反応に関与すべき基を除いて、必要に応じ
て容易に脱離されうる保護基で保護されている〕の化合
物又はその反応性カルボン酸誘導体をアミド化し、存在
する保護基を必要に応じて脱離させ、 方法ａ）〜ｆ）の一つを実施した後、必要に応じて、少
なくとも１個の塩形成基を有する一般式（Ｉ）の得られ
た化合物を塩に変えるか又は得られた一般式（１）の化
合物の塩を遊離化合物に変え、及び／又は得られた異性
体混合物を分離することによって製造される。

方法ａ、ｃ、ｄ及びｅ、更に、方法ｆが好ましい。

前記方法の実施を以下に詳述する： 方法ミニ アシル基Ｒ１，Ｒ４及び／又はＲ６を導入するには、方
法ａ）を使用するのが好ましい。この場合、基Ｒ２ｍが
基Ｒ”　−Ｃ（＝Ｏ）を表す一般式（ｎ）の化合物から
出発するのが好ましい。

一般式（Ｉｆ）の化合物中に場合により存在する遊離官
能基（好ましくは、容易に脱離されうる基で保護されて
いる）は、特に、基Ｒ＠における遊離ヒドロキシ基若し
くはメルカプト基、遊離カルボキシ基Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）
−１Ｒ１（ｌ若しくはＲ”−Ｃ（＝Ｏ）−並びに基Ｒ目
における遊離アミノ基、ヒドロキシ基若しくはグアニジ
ノ基である。遊離カルバモイル基Ｒ’　−Ｃ（＝Ｏ）−
又はＲ”−Ｃ（＝Ｏ）−を場合により保護する。

保護基、その導入及び脱離は、例えば、”　Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅ＋ｍ１ｓｔｒｙ″（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓｓロ
ンドン、ニューヨーク（１９７３年）〕及び”　Ｍｅｔ
ｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅ
ｍｉｅ　″（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　、　４版、１５
巻／　ｌ　、Ｇｅｏｒｇ−−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａ
ｇ　、シュトットガルト（１９７４）　）並びにＴｈｅ
ｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ、　　”Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ　’　　（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　　＆
５ｏｎｓ、ニューヨーク（１９８１年）〕に記載されて
いる。保護基に特徴的なことは、容易に、即ち不所望な
副反応を起こすことなく、例えば加溶媒分解、還元、光
分解又は生理学的条件下に脱離しうろことである。

ヒドロキシ保護基は、例えばアシル基、例えば場合によ
り、例えばハロゲンで置換された低級アルカノイル基、
例えば２，２−ジクロロアセチル基、又は炭酸半エステ
ルのアシル基、特にｔｅｒｔ　−ブチルオキシカルボニ
ル基、場合により置換されたベンジルオキシカルボニル
基、例えば４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル基若
しくはジフェニルメトキシカルボニル基、又は２−ハロ
ゲン−低級アルコキシカルボニル基、例えば２，２．２
−トリクロロエトキシカルボニル基、更にトリチル基若
しくはホルミル基、又は有機シリル−若しくはスタニル
基、更に容易に脱離されうるエーテル化基、例えばｔｅ
ｒｔ−低級アルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル基、２
−オキシ−若しくは２−チア−脂肪族若しくは脂環式炭
化水素基、特に１−低級アルコキシ低級アルキル基若し
くは１−低級アルキルチオー低級アルキル基、例えばメ
トキシメチル基、■−メトキシエチル基、１−エトキシ
エチル基、メチルチオメチル基、■−メチルチオエチル
基若しくは１−エチルチオエチル基、又は５〜６個の環
原子を有する２−オキサ−若しくは２−チアシクロアル
キル基、例えばテトラヒドロフリル基若しくは２−テト
ラヒドロピラニル基又は対応するチア類縁体、並びに場
合により置換された１−フェニル低級アルキル基、例え
は場合により置換されたベンジル基若しくはジフェニル
メチル基であり、フェニル基の置換基としては、例えば
ハロゲン、例えば塩素、低級アルコキシ基、例えばメト
キシ基及び／又はニトロ基が該当する。

カルボキシ基は、通常、エステル化された形で保護され
、このようなエステル基は緩和な条件下で容易に脱離さ
れうる。このように保護されたカルボキシ基は、エステ
ル基として、特に１−位が分岐しているか又は１−位若
しくは２−位が適当に置換された低級アルキル基を含む
。エステル化された形で存在する好ましいカルボキシ基
は、殊にｔｅｒ　を−低級アルコキシカルボニル基、例
えばｔｅｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニル基、１個若し
くは２個のアリール基を有するアリールメトキシカルボ
ニル基（了り−ル基は場合により例えば低級アルキル基
、例えばｔｅｒｔ−低級アルキル基、例えばｔｅｒ　ｔ
−ブチル基、低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、ヒ
ドロキシ基、ハロゲン、例えば塩素、及び／又はニトロ
基で１個以上置換されたフェニル基を表す）、例えば、
場合により、例えば前記のように、置換されたベンジル
オキシカルボニル基、例えば４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル基、若しくは４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基、又は場合により、例えば前記のように、置
換されたジフェニルメトキシカルボニル基、例えばジフ
ェニルメトキシカルボニル基若しくはジー（４−メトキ
シフェニル）−メトキシカルボニル基、■−低級アルコ
キシ低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシメト
キシカルボニル基、１−メトキシエトキシカルボニル基
若しくは１−エトキシメトキシカルボニル基、１−低級
アルキルチオ低級アルコキシカルボニル基、例えば１−
メチルチオメトキシカルボニル基若しくは１−エチルチ
オエトキシカルボニル基、アロイルメトキシカルボニル
基（アロイル基は場合により、例えばハロゲン、例えば
臭素で置換されたベンゾイル基を表す）、例えばフェナ
シルオキシカルボニル基、２−ハロゲン低級アルコキシ
カルボニル基、例えば２，２．２−トリクロロエトキシ
カルボニル基、２−ブロモエトキシカルボニル基若しく
は２−ヨードエトキシカルボニル基、又は２−（トリ置
換シリル）−エトキシカルボニル基（置換基は、それぞ
れ独立に場合により置換、例えば低級アルキル基、低級
アルコキシ基、アリール基、ハロゲン及び／又はニトロ
基で置換された脂肪族、芳香脂肪族、脂環式又は芳香族
炭化水素基、例えば、対応する、場合により置換された
低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、シクロアル
キル基又はフェニル基を表す）、例えば２−トリ低級ア
ルキルシリルエトキシカルボニル基、２−トリメチルシ
リルエトキシカルボニル基若しくは２−（ジ−ｎ−ブチ
ル−メチル−シリル）−エトキシカルボニル基、又は２
−トリアリールシリルエトキシカルボニル基、例えば２
−トリフェニルシリルエトキシカルボニル基である。

前記及び下記の有機シリル基又はスタニル基は、珪素原
子又は錫原子の置換基として低級アルキル基、特にメチ
ル基を含むのが好ましい。対応するシリル基又はスタニ
ル基は、殊にトリ低級アルキルシリル基、特にトリメチ
ルシリル基、更にジメチル−ｔｅｒ　ｔ−ブチル−シリ
ル基、又は対応して置換されたスタニル基、例えばトリ
ーｎ−ブチルスタニル基である。

保護された好ましいカルボキシ基は、ｔｅｒ　を−低級
アルコキシカルボニル基、例えばｔａｒ　ｔ−ブトキシ
カルボニル基、特に場合により、例えば前記のように、
置換されたベンジルオキシカルボニル基、例えば４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基、又はジフェニルメト
キシカルボニル基、殊に２−（トリメチルシリル）−エ
トキシカルボニル基である。

保護されたアミノ基は、例えば容易に脱離されうるアシ
ルアミノ基、アリールメチルアミノ基、エーテル化メル
カプトアミノ基、２−アシル−低級アルク−１−エン−
イル−アミノ基゛、シリルアミノ基又はスタニルアミノ
基の形又はアジド基として存在することができる。

対応するアシルアミノ基において、アシル基は、例えば
、炭素原子数が例えば１８以下である有機カルボン酸の
アシル基、特に場合により、例えばハロゲン若しくはア
リール基で置換されたアルカンカルボン酸又は場合によ
り、例えばハロゲン、低級アルコキシ基若しくはニトロ
基で置換された安息香酸又は炭酸半エステルのアシル基
である。

このようなアシル基は、例えば低級アルカノイル基、例
えばホルミル基、アセチル基若しくはプロピオニル基、
ハロゲン低級アルカノイル基、例えば２−ハロゲンアセ
チル基、特に２−クロロ−１２−ブロモ−１２−ヨード
−１２，２，２−トリフルオロ−若しくは２．２．２−
１−リクロロアセチル基、場合により、例えばハロゲン
、低級アルコキシ基若しくはニトロ基で置換されたベン
ゾイル基、例エバベンゾイル基、４−クロロベンゾイル
基、４−メトキシベンゾイル基若しくは４−ニトロベン
ゾイル基、又は低級アルキル基の１−位で分岐している
か又は１−位若しくは２−位が適当に置換された低級ア
ルコキシカルボニル基、特にｔｅｒ　を−低級アルコキ
シカルボニル基、例えばｔｅｒ　ｔ−ブチルオキシカル
ボニル基、１個若しくは２個の了り−ル基を有するアリ
ールメトキシカルボニル基（アリール基は、好ましくは
場合により、例えば低級アルキル基、特にｔｅｒ　を−
低級アルキル基、例えばｔｅｒ　ｔ−ブチル基、低級ア
ルコキシ基、例えばメトキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲ
ン、例えば塩素及び／又はニトロ基で１個以上置換され
たフェニル基を表す）、例えば場合により置換されたベ
ンジルオキシカルボニル基、例えば４−ニトロ−ベンジ
ルオキシカルボニル基、又は置換ジフェニルメトキシカ
ルボニル基、例えばベンズヒドリルオキシカルボニル基
若しくはジー（４−メトキシフェニル）−メトキシカル
ボニル基、アロイルメトキシカルボニル基（アロイル基
は好ましくは場合により、例えばハロゲン、例えば臭素
で置換されたベンゾイル基を表す）、例えばフェナシル
オキシカルボニル基、２−ハロゲン低級アルコキシカル
ボニル基、例えば２，２．２−）リクロロエトキシカル
ボニル基、２−ブロモエトキシカルボニル基若しくは２
−ヨードエトキシカルボニル基、又は２−（トリ置換シ
リル）−エトキシカルボニル基（置換基はそれぞれ独立
に場合により置換、例えば低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アリール基、ハロゲン又はニトロ基で置換され
た炭素原子数１５以下の脂肪族、芳香脂肪族、脂環式又
は芳香族炭化水素基、例えば対応する、場合により置換
された低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、シク
ロアルキル基又はフェニル基を表す）、例えば２−トリ
メチルシリルエトキシカルボニル基若しくは２−（ジ−
ｎ−ブチルメチル−シリル）−エトキシカルボニル基、
又は２−トリアリールシリルエトキシカルボニル基、例
えば２−トリフェニルシリルエトキシカルボニル基であ
る。

アミノ保護基として該当するアシル基は、更に、有機燐
酸、ホスホン酸若しくはホスフィン酸の対応する基、例
えばジ低級アルキルホスホリル基、例えばジメチルホス
ホリル基、ジエチルホスホリル基、ジーｎ−プロピルホ
スホリル基若しくはジイソプロピルホスホリル基、ジシ
クロアルキルホスホリル基、例えばジシクロへキシルホ
スホリル基、場合により置換されたジフェニルホスホリ
ル基、例えばジフェニルホスホリル基、場合によりニト
ロ基で置換されたジー（フェニル低級アルキル）−ホス
ホリル基、例えばジベンジルホスホリル基若しくはジー
（４−ニトロベンジル）−ホスホリル基、場合により置
換されたフェニルオキシ−フェニル−ホスホニル基、例
えばフェニルオキシフェニル−ホスホニル基、ジ低級ア
ルキルホスフィニル基、例えばジエチル未スフイニル基
、又は場合により置換されたジフェニルホスフィニル基
、例えばジフェニルホスフィニル基である。

アリールメチルアミノ基（モノ−、ジー又は特にトリア
リールメチルアミノ基である）において、アリール基は
特に場合により置換されたフェニル基である。このよう
な基は、例えばベンジルアミノ基、ジフェニルメチルア
ミノ基及び特にトリチルアミノ基である。

このような基で保護されたアミノ基におけるエーテル化
メルカプト基は、殊にアリールチオ基又は了り−ル低級
アルキルチオ基であり、その際アリール基は、特に場合
により、例えば低級アルキル基、例えばメチル基若しく
はｔｅｒ　ｔ−ブチル基、低級アルコキシ基、例えばメ
トキシ基、ハロゲン、例えば塩素及び／又はニトロ基で
置換されたフェニル基である。対応するアミノ保護基は
、例えば４−ニトロフェニルチオ基である。

アミノ保護基として使用しうる２−アシル−低級アルク
−１−エニルーイル基において、アシル基は、例えば低
級アルカンカルボン酸、場合により例えば低級アルキル
基、例えばメチル基若しくはｔｅｒ　ｔ−ブチル基、低
級アルコキシ基、例えばメトキシ基、ハロゲン、例えば
塩素、及び／又はニトロ基で置換された安息香酸、又は
特に炭酸半エステル、例えは炭酸低級アルキル半エステ
ルの対応する基である。対応する保護基は、特に１−低
級アルカノイル−プロプ−１−エン−２−イル基、例え
ば１−アセチル−プロプ−１−エン−２−イル基、又は
１−低級アルコキシカルボニル−プロプ−１−エン−２
−イル基、例えば１−エトキシカルボニル−プロプ−１
−エン−２−イル基である。

アミノ基は、プロトン化された形で保護されていて本よ
い：対応する陰イオンとしては、特に強無機酸、例えば
ハロゲン水素酸の陰イオン、例えば塩素イオン若しくは
臭素イオン、又は有機スルホン酸、例えばｐ−）ルエン
スルホン酸の陰イオンが該当する。

好ましいアミノ保護基は、炭酸半エステルのアシル基、
特にｔｅｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニル基、場合によ
り例えば前記のように置換されたベンジルオキシカルボ
ニル基、例えば４−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル
基若しくはジフェニルメトキシカルボニル基、又は２−
ハロゲン−低級アルコキシカルボニル基、例えば２．２
．２−トリクロロエトキシカルボニル基、更にトリチル
基又はホルミル基である。

メルカプト基は、例えばシスティンにおけるように、特
に場合により置換されたアルキル基を用いるＳ−アルキ
ル化、チオアセタール形成、Ｓ−アシル化又は非対称ジ
スルフィド基の作成によって保護することができる。好
ましいメルカプト保護基は、例えば場合によりフェニル
基が例えばメトキシ基若しくはニトロ基で置換されたベ
ンジル基、例えば４−メトキシベンジル基、場合により
フェニル部分が例えばメトキシ基で置換されたジフェニ
ルメチル基、例えば４．４１−ジメトキシジフェニル−
メチル基、トリフェニルメチル基、トリメチルシリル基
、ベンジルチオメチル基、テトラヒドロピラニル基、ア
シルアミノメチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基又はアミノカルボニル基、例えばエチルアミ
ノカルボニル基である。

第一級カルボン酸アミド基（カルバモイル基、ＣＯＮ　
Ｈｚ　）は、例えばＮ−（９−キサンテニル）−誘導体
又はＮ−（モノ−、ジー若しくはトリアリールメチル）
−誘導体の形で保護されている（アリール基は特に非置
換又は同−若しくは異なる５個以下の置換基で置換され
たフェニル基を表す）。このようなフェニル置換基は、
低級アルキル基、例えばメチル基又は低級アルコキシ基
、例えばメトキシ基であるのが好ましい。このようなア
リールメチル保護基の例としては、４−メトキシ−ベン
ジル基、２．４．６−）リメトキシーベンジル基、ジフ
ェニル−メチル基、ジー（４′−メトキシ−フェニル）
−メチル基及びジー（４−メチル−フェニル）−メチル
基が挙げられる。

カルバモイル基の保護は、任意である、即ち適当な反応
条件で、例えば適当な縮合剤を使用して行うことができ
るが、必ずしも必要ではない。

グアニジノ基は、例えば酸付加塩の形、特に塩酸塩又は
トルエンスルホン酸塩として保護する。

基Ｒ’　、　Ｒ”　−Ｃ（＝Ｏ）−１Ｒ４又はＲ６を運
ぶアシル化剤は、特に対応するカルボン酸、即ちＲ’−
０）１．Ｒ”−ＣＯＯＨ，Ｒ’　−ＯＨ又はＲ’−０Ｈ
１又は好ましくはその反応性酸誘導体であり、アシル化
剤として使用するカルボン酸の活性化をその場で一般式
（Ｉｆ）の化合物の存在で行うこともできる。

本発明は、特にアシル基Ｒ１，Ｒ４及び／又はＲ６を導
入する方法ａ）の実施態様に関する。

アシル化剤として使用しうる活性化カルボン酸誘導体は
、特に反応性活性化エステル又は反応性無水物、更に反
応性環状アミドである。

酸の活性化エステルは、特にエステル化する基の結合炭
素原子のところが不飽和のエステル、例えばビニルエス
テル型のエステル、例えば本来のビニルエステル（例え
ば対応するエステルを酢酸ビニルでエステル交換するこ
とによって得られる；活性ビニルエステル法）、カルバ
モイルビニルエステル（例えば対応する酸をイソキサゾ
リウム試薬で処理することによって得られる；１，２−
オキサシリウム法又はウッドワード法）、又は１−低級
アルコキシビニルエステル（例えば対応する酸を低級ア
ルコキシアセチレンで処理することによって得られる；
エトキシアセチレン法）、又はアミジノ型のエステル、
例えばＮ、Ｎ’−ジ置換アミジノエステル（例えば対応
する酸を適当なＮ。

Ｎ１−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ、Ｎ”−ジシク
ロへキシルカルボジイミドで処理することによって得ら
れる；カルボジイミド法）、又はＮ。

Ｎ−ジ置換アミジノエステル（例えば対応する酸をＮ、
Ｎ−ジ置換シアナミドで処理することによって得られる
；シアナミド法）、適当なアリールエステル、特に電子
吸引性置換基で連単に置換されたフェニルエステル（例
えば対応する酸を縮合剤、例えばＮ、Ｎ”−ジシクロへ
キシル−カルボジイミドの存在で、適当に置換されたフ
ェノール、例えば４−ニトロフェノール、４−メチルス
ルホニル−フェノール、２．　４．　５−）リクロロフ
ェノール、２．　３．　４．　５．　６−ペンタクロロ
フェノール若しくは４−フェニルジアゾフェノールで処
理することによって得られる；活性化了り−ルエステル
法）、シアンメチルエステル（例えば対応する酸を塩基
の存在でクロロアセトニトリルで処理することによって
得られる；シアンメチルエステル法）、チオエステル、
特に場合゛により例えばニトロ基で置換されたフェニル
−チオエステル（例えば対応する酸を、殊に無水物法又
はカルボジイミド法を用いて、場合により例えばニトロ
基で置換されたチオフェノールで処理することによって
得られる；活性化チオールエステル法）、アミノエステ
ル又はアミドエステル（例えば対応する酸をＮ−ヒドロ
キシ−アミノ−若しくはＮ−ヒドロキシ−アミド−化合
物、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシ−ピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド若しく
は１−ヒドロキシ−ベンズトリアゾールで、例えば無水
物法又はカルボジイミド法により処理することによって
得られる；活性化Ｎ−ヒドロキシエステル法）又はシリ
ルエステル（例えば対応する酸をシリル化剤、例えばヘ
キサメチルジシラザンで処理することによって得られ、
ヒドロキシ基と容易に反応するが、アミノ基とは反応し
ない）である。

酸の無水物は、これらの酸の対称無水物又は好ましくは
混成無水物、例えば無機酸との無水物、例えば酸ハロゲ
ニド、特に酸塩化物（例えば対応する酸を塩化チオニル
、五塩化燐又は塩化オキサリルで処理することによって
得られる；酸クロリド法）、アジド（例えば対応する酸
エステルから対応するヒドラジドを経て、これを亜硝酸
で処理して得られる；アジド法）、炭酸手誘導体、例え
ば対応するエステル、例えば炭酸低級アルキル半エステ
ルとの無水物（例えば対応する酸をハロゲン−１例えば
クロロギ酸−低級アルキルエステル又はｌ−低級アルコ
キシカルボニルー２−低級アルコキシ−１，２−ジヒド
ロ−キノリン、例えば１−低級アルコキシカルボニル−
２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンで処理するこ
とによって得られる；混成Ｏ−アルキル炭酸無水物法）
、又はジハロゲン化、特にジ塩素化燐酸との無水物（例
えば対応する酸をオキシ塩化燐で処理することによって
得られる；オキシ塩化燐法）、又は有機酸との無水物、
例えば有機カルボン酸との混成無水物（例えば対応する
酸を場合により置換された低級アルカン−若しくはフェ
ニルアルカンカルボン酸ハロゲニド、例えばフェニル酢
酸クロリド、ピバリン酸クロリド又はトリフルオロ酢酸
クロリドで処理することによって得られる；混成カルボ
ン酸無水物法）又は有機スルホン酸との混成無水物（例
えば対応する酸の塩、例えばアルカリ金属塩を適当な有
機スルホン酸ハロゲニド、例えば低級アルカン−若しく
はアリール−スルホン酸クロリド、例えばメタンスルホ
ン酸クロリド若しくはｐ−）ルエンスルホン酸クロリド
で処理することによって得られる；混成スルホン酸無水
物法）、並びに対称無水物（例えば対応する酸をカルボ
ジイミド又は１−ジエチルアミノプロピンの存在で縮合
することにって得られる；対称無水物法）であってよい
。

適当な環状アミドは、特に芳香族性の５員ジアザサイク
レンとのアミド、例えばイミダゾール類、例えばイミダ
ゾールとのアミド（例えば対応する酸をＮ、Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾールで処理することによって得られる
；イミダゾリド法）、又はピラゾール、例えば３，５−
ジメチル−ピラゾールとのアミド（例えば酸ヒドラジド
をアセチルアセトンで処理することによって得られる；
ピラゾリド法）である。

前記のように、アシル化剤として使用する酸の誘導体を
その場で形成させることもできる。例えば、一般式（Ｉ
Ｉ）の出発原料とアシル化剤として使用する酸との混合
物を適当なＮ、Ｎ−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドの存在で反応さ
せることによってＮ、Ｎ’−ジ置換アミジノエステルを
その場で形成することができる。更に、対応する酸−及
びアミノ−出発原料の混合物をＮ、Ｎ’−ジ置換カルボ
ジイミド、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル−カルボ
ジイミド及びＮ−ヒドロキシ−アミン又はＮ−ヒドロキ
シ−アミド、例えばＮ〜ヒドロキシスクシンイミドの存
在で、場合により適当な塩基、例えば４−ジメチルアミ
ノ−ピリジンの存在で反応させることによって、アシル
化剤として使用する酸のアミノエステル又はアミドエス
テルを一般式（ｎ）のアシル化すべき出発原料の存在で
形成することができる。

反応は、それ自体公知の方法で実施することができ、そ
の際反応条件は特に、アシル化剤のカルボキシ基が活性
化されているか否か、及びどのように活性化されている
かに左右され、通常、適当な溶剤又は希釈剤又はこれら
の混合物の存在で、必要に応じて、縮合剤（例えば反応
に関与するカルボキシ基が無水物として存在する場合に
、酸結合剤であってもよい）の存在で、冷却又は加熱し
ながら、例えば約−３０℃〜＋１５０℃、特に約０℃〜
＋１００℃の温度範囲、好ましくは室温（約＋２０℃）
〜＋７０℃の温度範囲で、密閉反応容器中で及び／又は
不活性ガス雰囲気、例えば窒素ガス雰囲気中で実施する
ことができる。通常の縮合剤は、例えばカルボジイミド
、例えばＮ。

Ｎ′−ジエチル−１Ｎ、Ｎ’−ジプロピル−１Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキシル−若しくはＮ−エチル−Ｎ’−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、適
当なカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾー
ル、又は１．２−オキサシリウム化合物、例えば２−エ
チル−５−フェニル−１，２−オキサシリウム−３′−
スルホネート及び’１−ｔｅｒｔ−ブチルー５−メチル
−イソキサゾリウム過塩素酸塩、又は適当なアシルアミ
ノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル＝１．２−ジヒドロキノリンである。常用の酸結合性
縮合剤は、例えばアルカリ金属炭酸塩若しくは炭酸水素
塩、例えばナトリウム若しくはカリウムの炭酸塩若しく
は炭酸水素塩（通常、硫酸塩と一緒に）、又は有機塩基
、例えば通常、立体障害を有するトリ低級アルキルアミ
ン、例えばＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ＝エチル−アミ
ンである。

一般式（１）の所望の目的物質の成分ではない保護基、
例えばカルボキシ保護基、アミン保護基、ヒドロキシ保
護基又はメルカプト保護基の脱離は、それ自体公知の方
法で、例えば加溶媒分解、特に加水分解、アルコーリシ
ス若しくはアシドリシス、又は還元、特に水素添加分解
若しくは化学的還元によって場合により段階的に又は同
時に行うことができ、酵素法を使用することもできる。

ｔｅｒ　を−低級アルコキシカルボニル基又は２−位が
有機シリル基で置換されているか又は１−位が低級アル
コキシ基若しくは低級アルキルチオ基で置換された低級
アルコキシカルボニル基又は場合により置換されたジフ
ェニルメトキシカルボニル基を、例えば適当な酸、例え
ばギ酸若しくはトリフルオロ酢酸を用いて、場合により
求核性化合物、例えばフェノール若しくはアニソールを
添加して処理することによって遊離カルボニル基に変え
ることができる。場合により置換されたベンジルオキシ
カルボニル基を、例えば水素添加分解によって、例えば
金属水素添加触媒、例えばパラジウム触媒の存在で水素
で処理することによって遊離させることができる。更に
、適当に置換されたベンジルオキシカルボニル基、例え
ば４−ニトロベンジルオキシカルボニル基を化学的還元
によって、例えばアルカリ金属面ニチオン酸塩、例えば
亜ニチオン酸ナトリウム又は還元性金属、例えば亜鉛若
しくは金属塩、例えばクロム（ｎ）塩、例えば塩化クロ
ム（ｎ）を用いて、通常、金属と一緒に発生期の水素を
生成することのできる水素放出剤、例えば酸、特に適当
なカルボン酸、例えば場合により例えばヒドロキシ基で
置換された低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、ギ酸
、グリコール酸、ジフェニルグリコール酸、乳酸、マン
デル酸、４−クロロマンデル酸若しくは酒石酸、又はア
ルコール又はチオール（好ましくは水を添加する）の存
在で処理することによって遊離カルボキシ基に変えるこ
とができる。前記のような還元性金属又は金属塩で処理
することによって、２−ハロゲン−低級アルコキシカル
ボニル基（場合により２−ブロモ−低級アルコキシカル
ボニル基を対応する２−ヨード−低級アルコキシカルボ
ニル基に変えた後）又はアロイルメトキシカルボニル基
を遊離カルボキシ基に変えることもでき、その際アロイ
ルメトキシカルボニル基を同様に求核性、好ましくは塩
形成性試薬、例えばナトリウムチオフェルレート若しく
は沃化ナトリウムで処理することによって分解すること
ができる。置換２−シリルエトキシカルボニル基を、大
環状ポリエーテル（“クラウンエーテル”）の存在で、
弗化水素酸の弗化物イオンを生成する塩、例えばアルカ
リ金属弗化物、例えば弗化ナトリウム若しくは弗化カリ
ウムで処理するか、又は非プロトン性極性溶剤、例えば
ジメチルスルホキシド又はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドの存在で有機第四級塩基の弗化物、例えばテトラ−低
級アルキルアンモニウムフルオリド若しくはトリ低級ア
ルキルーアリールーアンモニウムフルオリド、例えばテ
トラエチルアンモニウムフルオリド若しくはテトラブチ
ルアンモニウムフルオリドで処理することによって遊離
カルボキシ基に変えることもできる。

エステル化カルボキシ基を酵素分解することもでき、例
えばエステル化リジン、例えばリジンメチルエステルを
トリプシンによって分解することができる。

保護されたアミノ基は、それ自体公知の方法で、保護基
の種類に応じて種々の方法で、好ましくは加溶媒分解又
は還元によって遊離させる。２−ハロゲン−低級アルコ
キシカルボニルアミノ基（場合により２−ブロモ−低級
アルコキシカルボニルアミノ基を対応する２−ヨード−
低級アルコキシカルボニルアミノ基に変えた後）、アロ
イルメトキシカルボニルアミノ基又は４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノ基を例えば、適当な化学的還
元剤、例えば適当なカルボン酸、例えば酢酸水溶液の存
在で亜鉛で処理することによって分解することができる
。アロイルメトキシカルボニルアミノ基は、求核性、好
ましくは塩形成性試薬、例えばナトリウムチオフェルレ
ートで処理することによって分解することができ、４−
ニトロ−ベンジルオキシカルボニルアミノ基をアルカリ
金属、例えばナトリウムの亜ニチオン酸塩で処理するこ
とによって分解することもできる。場合により置換され
たジフェニルメトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−
低級アルコキシカルボニルアミノ基又は２−トリ置換シ
リルエトキシカルボニルアミノ基は、適当な酸、例えば
ギ酸若しくはトリフルオロ酢酸で処理することにより、
また、場合により置換されたベンジルオキシカルボニル
アミノ基は、例えば水素添加分解、即ち適当な水素添加
触媒、例えばパラジウム触媒の存在で水素で処理するこ
とにより、また、場合により置換されたトリアリールメ
チルアミノ基又はホルミルアミノ基は、例えば、場合に
より水の存在で酸、例えば鉱酸、例えば塩化水素酸又は
又は有機酸、例えばギ酸、酢酸若しくはトリフルオロ酢
酸で処理することにより分解することができ、有機シリ
ル基で保護されたアミノ基は、例えば加水分解又はアル
コーリシスによって遊離させることができる。２−ハロ
ゲン−アセチル基、例えば２−クロロアセチル基で保護
されたアミノ基は、塩基の存在でチオ尿素で処理するか
、又はチオ尿素のチオレート塩、例えば亜金属チオレー
トで処理し、次いで生じる縮合生成物を加溶媒分解、例
えばアルコーリシス若しくは加水分解することによって
遊離させることができる。

２−置換シリルエトキシカルボニル基で保護されたアミ
ノ基は、対応して保護されたカルボキシ基の遊離に関連
した記載したように、弗化水素酸の弗化物イオンを生成
する塩で処理することによって遊離アミノ酸に変えるこ
とができる。

アジド基の形で保護されたアミノ基は、例えば還元によ
って遊離アミノ基に変えることができ、例えば水素添加
触媒、例えば酸化白金、パラジウム若しくはラネーニッ
ケルの存在で水素で接触水素添加するか、又は酸、例え
ば酢酸の存在で亜鉛で処理することによって遊離アミノ
基に変える。

接触水素添加は、不活性溶剤、例えばハロゲン化炭化水
素、例えは塩化メチレン中、又は水中又は水と有機溶剤
、例えばアルコール若しくはジオキサンとの混合物中で
約２０〜２５℃で、又は冷却又は加熱しながら実施する
のが好ましい。

適当なアシル基、有機シリル基又は場合により置換され
た１−フェニル低級アルキル基で保護されたヒドロキシ
基若しくはメルカプト基は、対応して保護されたアミノ
基と同様にして遊離される。

場合により置換された１−フェニル低級アルキル基、例
えばベンジル基で保護されたヒドロキシ基は、接触水素
添加、例えばパラジウム付き活性炭触媒の存在で水素添
加によって遊離させるのが好ましい。２．２−ジクロロ
アセチル基で保護されたヒドロキシ基又はメルカプト基
は、例えば、塩基性加水分解によって遊離され、ｔｅｒ
　を−低級アルキル基又は２−オキサ−若しくは２−チ
ア−脂肪族若しくは一脂環式炭化水素基でエーテル化さ
れたヒドロキシ基若しくはメルカプト基はアシドリシス
によって、例えば鉱酸又は強カルボン酸、例えばトリフ
ルオロ酢酸で処理することによって遊離される。好まし
くは置換されたメチレン基、例えば低級アルキリデン基
、例えばイソプロピリデン基、シクロアルキリデン基、
例えばシクロヘキシリデン基又はベンジリデン基で一緒
に保護されている２個のヒドロキシ基は、特に鉱酸又は
強有機酸の存在で、酸性加溶媒分解によって遊離するこ
とができる。有機シリル基、例えばトリメチルシリル基
でエーテル化されたヒドロキシ基は、弗化水素酸の弗化
物イオン生成塩、例えばテトラブチルアンモニウムフル
オリドで遊離させることもできる。

保護された官能基が数個存在する場合には、１個より多
くの保護基を同時に、例えばアシドリシスによって、例
えばトリフルオロ酢酸若しくはギ酸で処理するか、又は
還元により、例えば亜鉛及び酢酸若しくは水素及び水素
添加触媒、例えばパラジウム付き活性炭で処理すること
によって脱離しうるように、保護基を選択するのが好ま
しい。

所望の目的物質が保護基を含む場合、例えばＲ′２が了
り−ルメトキシ基、例えばベンジルオキシ基を表す場合
には、反応を行った後に脱離させるべき保護基を、部位
選択性に再び脱離しうるように保護基を選択し、例えば
基Ｒ１１又はＲ′′における有機シリル基でエーテル化
されたヒドロキシ基を弗化物で遊離させることができ、
その際基Ｒ９又はＲＩ２における了り−ルメトキシー保
護基は保持される。

Ｒ”″が水素を表す一般式（ｎ）の出発原料は、例えば
、Ｒ２″がアミノ保護基、例えばベンジルオキシカルボ
ニル基を表す、対応する化合物から製造される。

方法ｂニ 一般式（ｎ［）の化合物の反応性誘導体は、例えば金属
オキシ化合物であり、例えば一般式（ＩＩＩ）の化合物
を適当な塩基、例えばアルカリ金属水素化物又はアミド
と反応させることによって得られる。

反応性エステル化ヒドロキシ基Ｘは、例えば強い無機又
は有機酸でエステル化されたヒドロキシ基、例えば鉱酸
、例えばハロゲン水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素
酸若しくは沃化水素酸、更に硫酸、或いはハロゲン硫酸
、例えばフルオロ硫酸、又は強有機スルホン酸、例えば
場合により、例えばハロゲン、例えば弗素で置換された
低級アルカンスルホン酸又は芳香族スルホン酸、例えば
場合により低級アルキル基、例えばメチル基、ハロゲン
、例えば臭素、及び／又はニトロ基で置換されたベンゼ
ンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸でエ
ステル化されたヒドロキシ基、好ましくは塩化物、臭化
物又は沃化物である。

好ましくは容易に脱離されうる保護基で保護されている
一般式（ＩＶ）の化合物中の遊離官能基は、特にヒドロ
キシ基、メルカプト基又はカルボキシ基である。

反応は不活性有機溶剤中で一３０℃〜＋１５０℃、特に
Ｏ℃〜＋１００℃、例えば＋２０℃〜＋７０℃の温度で
、必要に応じて酸結合剤の存在で実施するのが好ましい
。

一般式（１）の所望の目的物質の成分でない保護基の脱
離は、方法ａ）に記載したように行う。

方法Ｃニ 一般式（Ｖ）の化合物の反応性カルボン酸誘導体は、特
に反応性エステル、反応性無水物又は反応性環状アミド
であり、その際カルボキシ基は方法ａ）に記載した反応
性アシル化剤におけるのと同様に活性化されており、活
性化はその場で行うこともできる。

−ｉ式（Ｖ）又は（ＶＩ）の化合物中に場合により存在
し、好ましくは容易に脱離しうる保護基で保護されてい
る官能基は、特に基Ｒ目におけるアミノ基及びグアニジ
ノ基、基Ｒ１°としてのカルボキシ基及び基Ｒ９又はＲ
′２としてのヒドロキシ基、更に、基Ｒ８におけるヒド
ロキシ基若しくはメルカプト基、又は基Ｒ”におけるヒ
ドロキシ基である。

一般式（Ｖｌ）の化合物の反応性誘導体において、例え
ばホスファイト、例えばジエチルクロロホスファイト、
１．１−フェニレン−クロロホスファイト、エチル−ジ
クロロホスファイト、エチレン−クロロ−ホスファイト
若しくはテトラエチルピロホスファイトと反応させるか
、又はハロゲンカルボニル、例えばクロロカルボニルの
ところで結合させるか、又はイソシアネート基の形でア
ミノ基を活性化する。一般式（Ｖ）の化合物の反応性カ
ルボン酸誘導体を一般式（Ｖｆ）の化合物（反応に関与
するアミノ基又はヒドロキシ基は遊離の形で存在する）
と反応させるように反応を実施するのが好ましい。

反応及びその後に行われる、所望の目的物質の成分でな
い保護基の脱離は、方法ａ）に記載したのと同様にして
実施する。

ｑ、ｒ及びｔが１を表す一般式（Ｖ）の化合物のエステ
ルは、方法ｄ）に記載したエステル化剤を用いて実施す
ることもできる。

方法ｄニ 一般式（■）の化合物中に場合により存在し、容易に脱
離しうる保護基で保護されている遊離官能基は、特にカ
ルボキシ基（エステル化されているべきでない）、更に
ヒドロキシ基、メルカプト基、グアニジノ基及びアミノ
基である。

適当な保護基及びその脱離は、方法ａ）に記載されてい
る。

一般式（■）の化合物の反応性カルボン酸誘導体は、特
に、反応性エステル、反応性無水物又は反応性環状アミ
ドであり、カルボキシ基は方法ａ）に記載した反応性ア
シル化剤の場合と同様に活性化され、活性化をその場で
行ってもよい。一般式（■）の化合物の反応性カルボン
酸誘導体を式Ｈ−Ｒ”（式中Ｒ”はヒドロキシ基及びア
ミノ基を除いてＲ９の前記定義を有する）の化合物と反
応させてカルボキシ基Ｒ１３をエステル化するか、又は
低級アルカノール又はアリール低級アルカノールと反応
させてカルボキシ基Ｒ１（Ｉｌｌをエステル化するよう
に反応を実施するのが好ましい。

遊離カルボキシ基を有する一般式（■）の化合物を、エ
ステル化成分として所望なアルコールの反応性誘導体と
反応させることによってエステル化することもできる。

適当なエステル化剤は、例えば対応するジアゾ化合物、
例えば場合により置換されたジアゾ低級アルカン、例え
ばジアゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾ−ｎ−ブタン若
しくはジフェニルジアゾメタンである。これらのエステ
ル化剤は、適当な不活性溶剤、例えば脂肪族、脂環式又
は芳香族炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン、
ベンゼン若しくはトルエン、ハロゲン化脂肪族炭化水素
、例えば塩化メチレン、又はエーテル、例えばジ低級ア
ルキルエーテル、例えばジエチルエーテル、又は環状エ
ーテル、例えばテトラヒドロフラン若しくはジオキサン
、又は溶剤混合物の存在で、ジアゾ試薬に応じて冷却し
ながら、室温で又はわずかに加熱しながら、更に必要に
応じて密閉容器中で及び／又は不活性ガス雰囲気、例え
ば窒素雰囲気下に使用する。

適当なエステル化剤は、更に、対応するアルコールのエ
ステル、特に強無機又は有機酸、例えば鉱酸、例えばハ
ロゲン水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸若しくは沃化水
素酸、更に硫酸、又はハロゲン硫酸、例えばフルオロ硫
酸、又は強有機スルホン酸、例えば場合により例えばハ
ロゲン、例えば弗素で置換された低級アルカンスルホン
酸、又は芳香族スルホン酸、例えば場合により低級アル
キル基、例えばメチル基、ハロゲン、例えば臭素、及び
／又はニトロ基で置換されたベンゼンスルホン酸、例え
ばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸若
しくはｐ−）ルエンスルホン酸とのエステルである。こ
のようなエステルは、殊に低級アルキルハロゲニド、ジ
低級アルキル硫酸エステル、例えばジメチル硫酸、更に
フルオロスルホン酸エステル、例えば−低級アルキルエ
ステル、例えばトリフルオロスルホン酸メチルエステル
、又は場合によりハロゲンで置換されたメタンスルホン
酸低級アルキルエステル、例えばトリフルオロメタンス
ルホン酸メチルエステルである。

これらは、通常、不活性溶剤、例えば場合によりハロゲ
ン化、例えば塩素化された脂肪族、脂環式又は芳香族炭
化水素、例えば塩化メチレン、エーテル、例えばジオキ
サン若しくはテトラヒドロフラン、又はこれらの混合物
の存在で使用する。この場合、適当な縮合剤、例えばア
ルカリ金属炭酸塩若しくは炭酸水素塩、例えばナトリウ
ム若しくはカリウムの炭酸塩若しくは炭酸水素塩（通常
硫酸塩と一緒に）、又は有機塩基、例えば通常、立体障
害を有するトリ低級アルキルアミン、例えばＮ、Ｎ−ジ
イソプロピル−Ｎ−エチルアミン（好ましくはハロゲン
スルホン酸低級アルキルエステル又は場合によりハロゲ
ンで置換されたメタンスルホン酸低級アルキルエステル
と一緒に）を使用するのが好ましく、その際冷却しなが
ら、室温で又は加熱しながら、例えば約−２０℃〜約５
０℃の温度で、必要に応じて密閉容器中で及び／又は不
活性ガス雰囲気、例えば窒素ガス雰囲気中で操作する。

エステル化剤は、更に、対応するトリ置換オキソニウム
塩（いわゆるメーヤワイン塩）、又はジ置換カルベニウ
ム塩若しくはハロニウム塩（置換基はエーテル化する基
である）、例えばトリ低級アルキルオキソニウム塩、及
びジ低級アルキルハロニウム塩又はジ低級アルキルハロ
ニウム塩、特に錯体弗素含有酸との塩、例えば対応する
テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロホスフェート
、ヘキサフルオロホスフェ−ト又はヘキサクロロアンチ
モネートである。このような試薬は、例えばトリメチル
オキソニウム−若しくはトリエチルオキソニウムーヘキ
サフルオロアンチモネート、−へキサクロロアンチモネ
ート、−へキサフルオロホスフェート若しくは一テトラ
フルオロボレート、ジメトキシカルベニラムへキサフル
オロホスフェート又はジメチルブロモニウムヘキサフル
オロアンチモネートである。これらの試薬を不活性溶剤
、例えばエーテル又はハロゲン化炭化水素、例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンの
存在で、又はこれらの混合物中で、必要に応じて塩基、
例えば有機塩基、例えば好ましくは立体障害を有するト
リ低級アルキルアミン、例えばＮ、Ｎ−ジイソプロピル
−Ｎ−エチル−アミンの存在で、冷却しながら、室温で
又はわずかに加熱しながら、例えは約−２０℃〜約５０
℃で、必要に応じて密閉容器中で及び／又は不活性ガス
雰囲気、例えば窒素ガス雰囲気中で使用するのが好まし
い。

方法ｄ）の好ましい実施態様は、一般式（■）の化合物
のセシウム塩をエステル化成分として所望のアルコール
（ヒドロキシ基は反応性エステル形で存在する）と反応
させることである。

方法ｅ： 基Ｒａ　、　Ｒ９、ＲＩＧ、Ｒ１１及びＲＩ２（Ｄ少す
＜トも１個が保護された形（所望の目的物質の定義に対
応しない）で存在する一般式（１）の化合物は、特に、
基Ｒ１中のヒドロキシ基若しくはメルカプト基、基Ｒ１
中のアミノ基若しくはヒドロキシ基、遊離ヒドロキシ基
Ｒ９若しくはＲＩ２、及び／又はカルボキシ基Ｒ”が所
望の目的物質に含まれていない、容易に脱離されうる保
護基で保護されている化合物である。

容易に脱離されうる保護基は、特に方法ａ）に挙げたも
のである。保護基の脱離は、方法ａ）に記載したのと同
様にして実施する。

方法ｆニ 一般式（■）の化合物中に場合により存在し、容易に脱
離しうる保護基で保護されている遊離官能基は、特にカ
ルボキシ基（アミド化されているべきでない）、及び更
にヒドロキシ基、メルカプト基、グアニジノ基及びアミ
ノ基である。

適当な保護基及びその脱離は、方法ａ）に記載した。

一般式（■）の化合物の反応性カルボン酸誘導体は、特
に反応性エステル、反応性無水物又は反応性環状アミド
であり、カルボキシ基は方法ａ）に記載した反応性アシ
ル化剤の場合と同様に活性化され、活性化をその場で行
ってもよい。一般式（■）の化合物のカルボン酸誘導体
をアンモニアと反応させるように反応を実施するのが好
ましい。

或いは、遊離カルボキシ基を有する一般式（■）の化合
物を反応性アンモニア誘導体と反応させることもでき、
その際、アミノ基の活性化は例えば方法Ｃ）に記載した
のと同様にして行う。

反応及びその後に行われる、所望の目的物質の成分でな
い保護基の脱離は、方法ａ）に記載したのと同様にして
実施する。

佳皿珂援立： 塩形成基を有する一般式（Ｉ）の化合物の塩は、それ自
体公知の方法で製造することができる。酸性基を有する
一般式（１）の化合物の塩は、適当な塩基との反応、例
えば適当な金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸の
アルカリ金属塩、例えばα−エチル−カプロン酸のナト
リウム塩、又は、適当な無機アルカリ金属若しくはアル
カリ土類金属の塩、特に弱酸、好ましくは揮発性の酸か
ら誘導された塩、例えば炭酸水素ナトリウム、又はアン
モニア若しくは適当な有機アミンでの処理によって形成
され、その際、化学量論的量又は少過剰の塩形成剤を使
用するのが好ましい。一般式（りの化合物の酸付加塩は
、常法で、例えば酸又は適当なアニオン交換試薬で処理
することによって得られる。例えば遊離カルボキシ及び
遊離アミノ基を含む一般式（Ｉ）の化合物の分子内塩は
、例えば塩、例えば酸付加塩を例えば弱塩基を用いて等
電点に中和するか、又は液体イオン交換体で処理するこ
とによって形成することができる。

塩を常法で遊離化合物に変えることができ、例えば適当
な酸で処理することにより金属塩及びアンモニウム塩を
遊離化合物に変え、また、例えば適当な塩基性試薬で処
理することにより酸付加塩を遊離化合物に変えることが
できる。

異性体混合物をそれ自体公知の方法で、例えば分別結晶
、クロマトグラフィー等によって個々の異性体に分離す
ることができる。

保護基の脱離法及び付加的操作を含めて前記の方法は、
特に記載しない限り、それ自体公知の方法で、例えば好
ましくは不活性な溶剤及び希釈剤の存在又は不存在で、
必要に応じて、縮合剤又は触媒の存在で、温度を低下又
は上昇させて、例えば約−２０℃〜約＋１５０℃、特に
約り℃〜約＋７０℃、好ましくは約＋１０℃〜約＋４０
℃の温度範囲で、主として室温で、密閉容器中及び／又
は不活性ガス雰囲気、例えば窒素ガス雰囲気で実施する
。

その際、分子中に存在するすべての置換基を考慮して、
必要に応じて、例えば容易に加水分解しうる基の存在で
は、特に緩和な反応条件、例えば短い反応時間、緩和な
酸性又は塩基性試薬の低濃度での使用、化学量論酌量割
合、適当な触媒、溶媒、温度条件及び／又は圧力条件の
選択を適用する。

本発明は更に、任意の段階で中間生成物として得られる
化合物を出発原料として使用し、残りの工程を実施する
か、又は操作を任意の段階で中断するか、又は出発原料
を反応条件下に生成させるか、又は反応性誘導体若しく
は塩の形で使用する前記方法の実施態様に関する。その
際、特に好ましいとして記載した化合物を操作により生
成するような出発原料から出発するのが好ましい。

新規出発原料及び／又は中間生成物並びにそれらの製造
方法は、同様に本発明の対象であ、る。本明細書に特に
好ましいとして挙げた化合物を生ずる出発原料を使用し
、そのように反応条件を選択するのが好ましい。

本発明は、更に、有効量、特にウィルス感染の予防若し
くは治療又は腫瘍疾患の治療に有効な量の有効成分を、
局所投与、例えば鼻内、腸管内投与、例えば経口投与若
しくは直腸内投与、又は腸管外投与に適当であって、無
機又は有機の固体又は液体の、薬学的に許容しうる賦形
剤と一緒に含む医薬製剤に関する。有効成分を希釈剤、
例えば乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット若しくはソル
ビット、セルロース及び／又はグリセリン、及び／又は
滑沢剤、例えば珪藻土、タルク、ステアリン酸若しくは
その塩、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはステ
アリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコー
ルと一緒に含む錠剤又はゼラチンカプセルを使用する。

錠剤は、同様に結合剤、例えば珪酸アルミニウムマグネ
シウム、澱粉、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉若し
くは米澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロ
リドン、及び／又は必要に応じて崩壊剤、例えば澱粉、
寒天、アルギン酸若しくはその塩、例えばアルギン酸ナ
トリウム、及び／又は発泡剤、又は吸着剤、着色剤、矯
臭剤及び甘味剤を含んでいてよい、更に、本発明の薬学
的に有効な化合物を腸管外投与可能な製剤又は注入溶液
の形で使用することもできる。このような溶液は、等張
水性溶液又は懸濁液であるのが好ましく、その際、例え
ば有効成分を単独又は賦形剤、例えばマンニットと一緒
に含む凍結乾燥製剤、の場合、使用前に製造することが
できる。医薬製剤は、滅菌されていてよく、及び／又は
助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤
、溶解助剤、浸透圧調整塩及び／又は緩衝剤を含んでい
てよい。

本発明による医薬製剤は、必要に応じて、薬理作用を有
する別の物質、例えば抗生物質を含んでいてよく、それ
自体公知の方法で、例えば常用の混合、造粒、糖衣掛け
、溶解又は凍結乾燥法によって製造され、有効成分を約
０．００１％〜２０％、特に約０．０１％〜約１０％、
特に０．１％〜５％含み、１％以下の有効成分濃度は、
特に局所に適用すべき製剤には適当である。

局所に適用すべき製剤としては、有効成分含有率０．０
０１％〜１％、特に０．０１％〜０．１％、例えば０．
０５％のクリーム、軟膏又はペースト剤、例えば鼻内通
用軟膏又はリップスティック、又は有効成分含有率ｏ、
ｏｏｔ％〜１％、特に０．０５％〜０．５％、例えば０
．１％の水溶液、好ましくは等張で、滅菌された、生理
学的に許容しうる溶液、例えば点眼剤、好ましくは１回
の使用のためのマイクロ容器、又は口腔及び咽喉適用の
ためのスプレー剤が好ましい。

実施例に記載する医薬製剤が特に適当である。

クリームは水を５０％より多量に含む水中油型エマルジ
ョンである。油性基剤として゛は、特に脂肪アルコール
、例えばラウリルアルコール、セチルアルコール若しく
はステアリルアルコール、脂肪酸、例えばバルミチン酸
若しくはステアリン酸、液体〜固体ロウ、例えばミリス
チン酸イソプロピル、羊毛ロウ若しくはミツロウ、及び
／又は炭化水素、例えばワセリン（Ｐｅｔｒｏｌａｔｕ
ｍ）若しくはパラフィン油を使用する。乳化剤としては
、著しい親水性を有する表面活性物質、例えば相応する
非イオン性乳化剤、例えばポリアルコール又はそのエチ
レンオキシド付加物の脂肪酸エステル、例ｔばポリグリ
セリン脂肪酸エステル又はポリオキシエチレンソルビタ
ン−脂肪酸エステル（ツイーン）、更にポリオキシエチ
レン−脂肪アルコールエーテル又は脂肪酸エステル、又
は相応するイオン性乳化剤、例えば脂肪アルコールスル
フェートのアルカリ金属塩、例えばラウリル硫酸ナトリ
ウム、セチル硫酸ナトリウム又はステアリル硫酸ナトリ
ウムが挙げられ、これらのアルカリ金属塩は通常脂肪ア
ルコール、例えばセチルアルコール又はステアリルアル
コールの存在で使用する。水相への添加物は、殊にクリ
ームの乾燥を減少する薬剤、例えばポリアルコール、例
えばグリセリン、ソルビタン、プロピレングリコール及
び／又はポリエチレングリコール、更に保存剤、香料等
である。

軟膏は、７０％以下、好ましくは約２０％〜約５０％の
水又は水相を含む油中水型エマルジョンである。脂肪相
としては、特に水結合力の改善に好適なヒドロキシ化合
物、例えば脂肪アルコール又はそのエステル、例えばセ
チルアルコール又は羊毛ロウアルコール、或いは羊毛ロ
ウを含む炭化水素、例えばワセリン、パラフィン油及び
／又は固形パラフィンが該当する。乳化剤は相応する親
油性物質、例えばソルビタン−脂肪酸エステル（スパン
）、ソルビタンオレエート及び／又はソルビタンイソス
テアレートである。水相への添加物は、例えば水分保有
剤、例えばポリアルコール、例えばグリセリン、プロピ
レングリコール、ソルビット及び／又はポリエチレング
リコール、例えば保存剤、香料等である。

脂肪軟膏は無水であり、基剤として特に炭化水素、例え
ばパラフィン、ワセリン及び／又は液体パラフィン、更
に天然又は部分合成脂肪、例えばヤシ油脂肪酸トリグリ
セリド、又は好ましくは硬化油、例えば水素添加した落
花生油又はヒマシ油、更にグリセリンの脂肪酸部分エス
テル、例えばグリセリンモノ−及びジステアレート、並
びに例えば軟膏に関連して挙げた水分吸収力を増強する
脂肪アルコール、乳化剤及び／又は添加・剤を含む。

ペーストは、分泌物を吸収する粉末成分、例えば存在す
る水分又は分泌物を結合する金属酸化物、例えば酸化チ
タン又は酸化亜鉛、更にタルク及び／又は珪酸アルミニ
ウムを含むクリーム及び軟膏である。

発泡製剤は、耐圧容器から投与され、エーロゾルの形で
存在する液体水中油型エマルジョンであり、起泡剤とし
てハロゲン化炭化水素、例えばクロロフルオロ低級アル
カン、例えばジクロロジフルオロメタン及びジクロロテ
トラフルオロエタンが使用される。油相としては、特に
炭化水素、例えばパラフィン油、脂肪アルコール、例え
ばセチルアルコール、脂肪酸エステル、例えば、ミリス
チン酸イソプロピル、及び／又は他のロウを使用する。

乳化剤としては、特に著しい親水性を有するもの、例え
ばポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル（
ツイーン）、及び著しい親油性を有するもの、例えばソ
ルビタン脂肪酸エステル（スパン）の混合物を使用する
。常用の添加物、例えば保存剤等も使用する。

チンキ剤及び液剤は、多くの場合水−エタノール性基剤
を有し、これに特に、蒸発を減少するための水分保有剤
としてポリアルコール、例えばグリセリン、グリコール
及び／又はポリエチレングリコール、及び皮膚からエタ
ノールと共に抽出される脂肪物質の代用物としての脂肪
返還物質、例えば低級ポリエチレングリコールとの脂肪
酸エステル、即ち、水性混合物に可溶性の親油性物質、
及び必要に応じて他の助剤及び添加剤が添加されていて
もよい。

局所に使用しうる医薬製剤の製造は、それ自体公知の方
法、例えば有効成分を基剤又は必要に応じてその一部に
溶解又は懸濁することによって行われる。有効成分を溶
液として調製する場合、一般に有効成分を乳化前に２つ
の相の一方に溶解する。懸濁液として調製する場合、乳
化後に基剤の一部と混合し、次に残りの配合成分に添加
する。

以下の実施例は、本発明を説明するもので、本発明を決
して限定するものではない。Ｒｆ値は、シリカゲル−薄
層プレート（西ドイツ国ダルムシュタソトのメルク社）
で得る。使用する展開剤混合物における展開剤の相互割
合は容量割合（Ｖ／■）で、温度は摂氏で示す。溶剤（
混合物）中の物質の濃度Ｃは、旋光度の場合（重量／容
量）％で示す。

Ｅμ電 Ｂｏｃ　＝　ｔｅｒｔ−プチルオ早ジカルボニルＭｅ　
　＝メチル ＭｅＯＨ＝メタノール 肛 水１．１７モルを含むＮ−プロピオニル−デスメチルム
ラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−ベンズヒ
ドリルエステル（α、β−混合物）１１．４　ｇ　（１
６，７７モル）を無水ピリジン１２０ｍ１に溶解させる
。こうして得られた溶液に酢酸無水物７．６ｍ１（８０
，３ミリモル）を加え、９２時間室温で攪拌する。その
後、帯黄色溶液を高度真空中で４０℃で蒸発により濃縮
する。こうして得られた粗製生成物をジエチルエーテル
１００ｍ１と共に擦り合わせ、こうして得られた懸濁液
を室温で２時間攪拌する。次いで、形成した結晶を吸引
口過し、ジエチルエーテルで洗浄する。

酢酸エチルエステル／イソプロパツール／ジエチルエー
テル（１００：５：４０）から２回再結晶した後、第一
フラクションのクロマトグラフィーにより純粋な１，４
．６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ　−７’ロピオニルーデ
スメチルムラミ／Ｌ／−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミン−ベンズヒドリルエステル（α、β−混合物）が融
点１６５〜１６６℃の無色の結晶として得られる。

再結晶の母液を合し、真空中で蒸発により濃縮する。こ
うして得られた残渣をシリカゲル（６０型、最純粋、メ
ルク社、　０．０６３〜０．２ｍ）６００ｇで、クロロ
ホルム／エタノール（９：　１）の系（１０ｍｌのフラ
クション）でカラムクロマトグラフィーすることにより
精製する。

フラクション２１７〜３１０を合し、真空中で蒸発によ
り濃縮する。第二フラクションのクロマトグラフィーに
より純粋な１．　４．　６・−トリ−Ｏ−アセチルーＮ
−プロピオニル−デスメチルムラミル−し−アラニル−
Ｄ−イソグルタミン−ベンズヒドリルエステル（α、β
−混合物）が得られ、これを第一フラクションと一緒に
無水メタノール２００ａ＋１に溶解させる。こうして得
られた、少し混濁した溶液を次に、ミリボールフィルタ
ー〔フルオロポール（Ｆｌｕｏｒｏｐｏｒｅ）　、ＰＴ
ＦＥ、　０．２　μｍ）で口過し、澄明な口液を真空中
で４０℃で蒸発により濃縮する。次いで、残渣を、予め
ミリボールフィルター〔フルオロポール、ＰＴＦＥ、　
０．２　μｍ）で口過した無水酢酸エチルエステル５０
ｍ１に溶かし、同様にミリボールフィルターで口過した
無水ジエチルエーテル２０ｍ１の添加によって結晶させ
、口過した無水ジエチルエーテルで洗浄する。■。

４．６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−プロピオニル−デス
メチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−
ベンズヒドリルエステル（α、β−混合物）が融点１６
５〜１６６℃の無色結晶として得られる。これはなお０
．２７モルの水を含んでいる。

Ｃｓ５ＨａｌｌＮａ　Ｏ＋ａ　・０．２７　Ｈｚ　Ｏ（
７８９，６８）ＣＨＮＯＨ，０ 計算値　５７．８０　６．２２　　７．１０　２Ｂ、９
１　　０．６２実測値　５７．９１　６．２０　　　？
、１１　２８．７７’　　　０．６２（α）　８０＝　
＋　３２．７±２．１°　（Ｃ＝０．４８６．メタノー
ル）、Ｒｆ＝０．２８（クロロホルム：メタノール＝９
　：　１）　、Ｒｆ　＝０．７０　（クロロホルム：メ
タノール＝４　：　１） 前記のカラムクロマトグラフィーのフラクション１０５
〜１４０から別の生成物が得られる。

真空中で蒸発することにより得られる黄色残漬（０，５
５ｇ、泡状体）をシクロヘキサン／ジエチルエーテル／
塩化メチレン（１０：３０：５）中に静時溶解し、こう
して得られた溶液を室温に冷却する。析出する黄色油を
、溶剤のデカント後、無水ジエチルエーテル５０ｍ１と
１／２時間攪拌する。こうして得られた結晶を吸引口過
し、無水ジエチルエーテルで洗浄する。

次に、結晶をｔｅｒ　ｔ−ブタノール／水（１：　１）
１００ｍｌに溶かす。こうして得られた溶液をミリボー
ルフィルター〔フルオロポール、ＰＴＦＥ、　０．２μ
ｍ〕で口過し、凍結乾燥する。

水１．１１モルを含む１α、４．６−トリ−〇−アセチ
ルー２−デスオキシ−２−プロピオニルアミノ−Ｄ−マ
ンノース−３−０−イル−アセチル−し−アラニル−Ｄ
−イソグルタミン−ベンズヒドリルエステルが無色粉末
として得られる。

以下余白 Ｃ３ａ　Ｈａ　ｓ　Ｎ　ａ　　０１４・　１．１１Ｈ２
０（８０４，８１）ＣＨＮＯＨ，０ 計算値　５６．７１　６．３１　　６．９６　３０．０
３　　２．４８実測値　５６．９４　６．３６　　７．
２２　３０．１５　　２．４８〔α〕６°＝　＋５．５
±２．７°　（ｃ＝ｏ、３６５；メタノール）　、Ｒｆ
　＝０．４９　（クロロホルム：メタノール＝９　：　
１）、Ｒｆ　＝０．７９　（クロロホルム：メタノール
＝４　：　１） 出発原料は、下記のようにして得られる：工程１．１： 水０．７４モルヲ含むＮ−プロピオニル−デスメチルム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン１６．０　
ｇ　（３１，６３ミリモル）をメタノール／ジメトキシ
エタン（１：　１）３００ｍｌに溶かし、次いでジフェ
ニルジアゾメタン９．２ｇ（４７，４ミリモル）を加え
る。全体を室温で２０時間攪拌する。２０時間、４４時
間及び６８時間後に、更にそれぞれジフェニルジアゾメ
タン４．６ｇ（２３，７ミリモル）を添加する。反応終
了（９０時間）後、赤色溶液を真空中で４０℃で蒸発乾
個し、得られた赤色樹脂に無水ジエチルエーテル３００
ｍ１を加え、室温で１／２時間攪拌する。

得られる無色の結晶を吸引口過し、ジエチルエーテルで
洗浄する。

アセトン４００ｍ１から再結晶させた後、Ｎ−プロピオ
ニル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミン−ベンズヒドリルエステルが、水１．１７モル
を含む、融点１８８〜１９０℃（分解）の無色結晶の形
で得られる。

Ｃ３２Ｈ４ｔ　Ｎ　ａ　Ｏｒ　＋・１．１７Ｈ，Ｏ（６
・７９．７８）ＣＨＮ　　　ＯＨｚＯ 計算値　　５６．５５　６．６０　８．２４　２８．６
３　３．０９実測値　　５６．６７　６．６７　８．４
３　２Ｂ、６５　．３．０９（（ｒ）ｇ０＝＋７．５±
Ｏ０１°　（ｃ＝０．８９８；メタノール）、Ｒｆ＝０
．６２（クロロホルム：メタノール：水＝７０　：　３
０　：　５）　、Ｒｔ　＝０．６２　（クロロホルム：
メタノール＋７：３） 劃」− なお１．５９モルの水を含むＮ−プロピオニル−デスメ
チルムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−ベ
ンジルエステル２．３３ｇ（３，８ミリモル）を無水ピ
リジン２４ｍ１に溶かし、次いで酢酸無水物１．４ｍ１
（１４，８ミリモル）を添加し、こうして得られた溶液
を室温で１６時間攪拌する。

次いで、無色溶液を高度真空中で３０℃で蒸発により濃
縮する。得られる淡黄色泡状体をシリカゲル（６０型、
最純枠、メルク社；０．０６３〜０．２１ｍ）４００ｇ
でクロロホルム／エタノール（９：１）の系でカラムク
ロマトグラフィーすることによって精製する（フラクシ
ョン１０ｎ＋１）。その際１．４．６−トリ−Ｏ−アセ
チルーＮ−プロピオニル−デスメチルムラミル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミン−ベンジルエステルのβ−
アノマー、α、β−アノマー混合物及びα−アノマーが
順次、溶離される。

フラクション１１２〜１２６（β−アノマー）、１２７
〜１９０　（α、β−混合物）及び１９１〜２６０（α
−アノマー）をそれぞれ合し、高度真空中で３０℃で蒸
発により濃縮する。

フラクション１１２〜１２６の残渣をクロロホルム：ジ
エチルエーテル（１：　５）　６０ｍｌから結晶させる
。１β、４．６−１−ソー０−アセチル−Ｎ−プロピオ
ニル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミン−ベンジルエステルが融点１８９〜１９０℃の
無色結晶の形で得られる。次いで、結晶を２回蒸溜した
水／１ｅｒｔ−ブタノール（１：　１）１００＋ｗｌ中
に溶かす。こうして得られた溶液をミリポールフィルタ
ー（フルオロボール、ＰＴＦＥ、０．２ｕｍ）で口遇し
、高度真空中で凍結乾燥する。水１．２１モルを含む１
β、４゜６−トリー０−アセチル−Ｎ−プロピオニル−
デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ン−ベンジルエステルが無色粉末として得られる。

Ｃｓｚ　Ｈ４４Ｎ　ａ　Ｏｒ　ａ・１．２１　Ｈ，Ｏ（
７３０，５２）ＣＨＮ　　　ＯＨｚＯ 計算値　　５２，６２　６．４３　７．６７　３３．３
０　２．９８実測値　　５２．９７　６．２７　　？、
８６　３３．２４　２．９８〔α〕ε０＝＋１４．３±
４．２°　（ｃ＝ｏ、２３７；ジメチルホルムアミド）
　、Ｒｆ　＝０．２５　（クロロホルム：エタノール＝
９　：　１）　、Ｒｆ　＝０．６７　　（クロロホルム
：エタノール＝４：１）、Ｒｆ＝０．４５（クロロホル
ム：メタノール＝９　：　１）フラクション１２７〜１
９０の残渣をクロロホルム：ジエチルエーテル（１：５
）１２０ｍｌから結晶させる。１．４．６−トリ−Ｏ−
アセチル−Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−し
−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−ベンジルエステル（
α、β−混合物、’　Ｈ−ＮＭＲによりα：β＝約６：
１）が融点１５６〜１５７℃の無色結晶の形で得られる
。

次いで、結晶を２回蒸溜した水／１ｅｒｔ−ブタノール
（１：　１）１５０＋ｎｌ中に溶かす。こうして得られ
た溶液をミリボールフィルター〔フルオロポール、ＰＴ
ＦＥ、０．２μｍ〕で口遇し、高度真空中で凍結乾燥す
る。水１．００モルを含む１，４．６−トリ−Ｏ−アセ
チルーＮ−プロピオニル−デスメチルムラミル−し−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミン−ベンジルエステル（α、
β−混合物）が無色粉末として得られる。

０３２Ｈ，４Ｎ４　０１４−　１．００　Ｈ２０（７２
６゜７３）ＣＨＮＯＨ，０ 計算値　　５２．８９　６．４１　７．７１　３３．０
２　２．４Ｂ実測値　　５３．１８　６．４２　７゜４
９　３３．８１　２．４８〔α〕６°＝　＋　５６．０
±１．１°　（ｃ＝ｏ、９４８；ジメチルホルムアミド
）　、Ｒｆ　＝０．１７　＋０．２４（クロロホルム：
エタノール＝９：１、ダブルスボッ））　、Ｒｆ　＝０
．４５　　（クロロホルム：メタノール＝９　：　１）
　、Ｒｆ　＝０．６７　（クロロホルム：メタノール＝
４　：　１） フラクション１９１〜２６０の残渣をクロロホルム：ジ
エチルエーテル（１：　５）　９０ｎ＋１から結晶させ
る。１α、４．６−１−リーＯ−アセチルーＮ−プロピ
オニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミン−ベンジルエステルが融点１４７〜１４９℃
の無色結晶の形で得られる。

次いで、結晶を２回蒸溜した水／１ｅｒｔ−ブタノール
（１：　１）１００ｍ＋１中に溶かす。こうして得られ
た溶液をミリボールフィルター〔フルオロボール、ＰＴ
ＦＥ、　０．２μｍ〕で口遇し、高度真空中で凍結乾燥
する。なお水１．１２モルを含む１α、４゜６−トリ−
Ｏ−アセチルーＮ−プロピオニル−デスメチルムラミル
−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−ベンジルエステ
ルが無色粉末として得られる。

Ｃｓ　ｚ　Ｈａ　ａ　Ｎ　ａ　ＯＩａ・１．１２Ｈ，ｏ
　（７２８，８９）ＣＨＮＯＨ！０ 計算値　　５２．７４　６，４３　７．６９　３３．１
８　２．７６実測値　　５２．９６　６．５４　７．６
２　３３．１５　２．７６〔α）ｉ５’＝＋３６．９±
１．７”　　（ｃ＝ｏ、５９３　；塩化メチレン：メタ
ノール＝１：１）、Ｒｆ＝０．１７（クロロホルム：エ
タノール＝９　：　１）、Ｒｆ冨０．４５（クロロホル
ム：メタノール＝９＝１）　、Ｒｆ　＝０．６７　（ク
ロロホルム：メタノール＝４：１） 班主 ２゜２４モルの水ヲ含むＮ−プロピオニル−デスメチル
ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルート−
アラニン−ベンズヒドリルエステル（α、β−混合物）
１．１９ｇ　（１，５４ミリモル）からピリジン１２ｍ
１中の酢酸無水物０．７ｓ＋１（７，４ミリモル）を用
いて、例１と同様にして（２０時間、室温）、１，４．
６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−プロピオニル−デスメチ
ルムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルーし
一アラニンーベンズヒドリルエステル（α、β−混合物
）カ、水１．３３モルを含む無色粉末として得られる。

Ｃ４ＩＨｓｓＮｓ　Ｏ＋ｓ・１．３３　Ｈｚ　Ｏ（８７
９，８５）ＣＨＮＯＨ！０ 計算値　　５５．９７　６．４０　　？、９６　２９．
６９　２．７２実測値　　５６．１４　６．３６　７．
９Ｂ　　２９．５６　２．７２（ｃｒ）　６０＝　＋　
２３．８±２．１’　　（ｃ＝０．４７８　；ジメチル
ホルムアミド）　、Ｒｆ　＝０．３６　（クロロホルム
：メタノール＝９　：　１）　、Ｒｆ　＝０．６９　（
クロロホルム：メタノール＝４：１）、Ｒｆ＝０．８７
（クロロホルム：メタノール＝７　：　３）出発原料は
、下記のようにして得られる：工１蛋上： １．５６モルの水を含むＮ−プロピオニル−デスメチル
ムラミル−Ｌ−アラニル−〇−イソグルタミニルーし一
アラニン２．１１　ｇ　（４，０７ミリモル）からメタ
ノール／ジメトキシエタン（１：　１）　　４２ｍ１中
のジフェニルジアゾメタンを合計２．１４　ｇ（１１，
０６ミリモル）用いて、例１と同様にして（１８時間、
室温）、Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−し−
アラニル−Ｄ−イソグルタミニルーし一アラニンーベン
ズヒドリルエステルが水２．２４モルを含む無色粉末と
して得られる。

Ｃａ５ＨｎｙＮｓ　Ｏ＋ｚ・２．２４Ｈｚ　Ｏ（７７０
，１４）ＣＨＮ　　　ＯＨｚＯ 計算値　　５４，５８　６．７６　９．０９　２９．５
９　５．２５実測値　　５４．８５　６．８６　９．１
１　２９．２１　５．２５（α）！’＝＋２．９±２°
　（ｃ＝ｏ、４７８；ジメチルホルムアミド）　、Ｒｆ
　＝０．５７　　（クロロホルム：メタノール＝７　：
　３）　、Ｒｆ　＝０．６５　（クロロホルム：メタノ
ール：水＝７０：３０：５）■土 なお１．４２モルの水を含むＮ−プロピオニル−デスメ
チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−（Ｃ
ヶ）−メチルエステル−（０丁）−一ベンズヒドリルエ
ステル０．７６７　ｇ　（１，０９ミリモル）からピリ
ジン８．７ｍｌ中の酢酸無水物０、４９ｍｌ　（５，２
ミリモル）を用いて例１と同様にして（４４時間、室温
）、１．　４．　６−１−リー〇−アセチルーＮ−プロ
ピオニル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−グ
ルタミン酸＝（Ｃヶ）−メチルエステル−＜ｃ丁＞−ベ
ンズヒドリルエステル（α、β−混合物）が、水０．７
１モルを含む無色粉末として得られる。

Ｃ３ｑ　Ｈａ　ｑ　Ｎ　ｓ　Ｏ＋　ｓ・０．７１　Ｈ，
Ｏ（８１２，６２）ＣＨＮＯＨ，０ 計算値　　５７．６５　６．２８　５．１？　　３０，
９２　１．５７実測値　　５Ｂ、０９　６．２３　５．
２８　３０．７１　１．５７〔α〕ε’＝＋５３．９±
１．９°　（Ｃ＝０．５１９；ジメチルホルムアミド）
、Ｒｆ＝０．５５（クロロホルム：メタノール＝９　：
　１）　、Ｒｆ　＝０．８７　（クロロホルム：メタノ
ール＝４：１）、Ｒｆ＝０．９５（クロロホルム：メタ
ノール＝７：３）出発原料は、下記のようにして得られ
る：工に： なお０８６８モルの水を含むＮ−プロピオニル−デスメ
チルムラミル−Ｌｌ１１アラニル−Ｄ−グルタミン酸−
（Ｃ６）−メチルエステル１．３２　ｇ（２，５ミリモ
ル）からメタノール／ジメトキシエタン（１：　１）　
２７ｍｌ中のジフェニルジアゾメタンを合計１．４　ｇ
　（’７．２ミリモル）用いて例１と同様にして（１８
時間、室温）、Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル
−し−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−（Ｃ＆）−メチル
エステル−（ＣＴ）−ベンズヒドリルエステルが、水１
．４２モルを含む無色粉末として得られる。

Ｃｓ　ｓ　Ｈ４ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ＋　ｔ・１．４２　Ｈｚ
　Ｏ（６９９，３０）ＣＨＮＯＨ，０ 計算値　　５６．６９　６．６３　６．０１　３０．７
０　３．６５実測値　　５６．７５　６．７３　６．２
１　３０．７４　３．６５〔α）ｉ３０＝＋１０．３±
２．３°　（ｃ＝ｏ、４３５；水）、Ｒｆ　＝０．７３
　（クロロホルム：メタノール：水＝７０　：　３０　
：　５）、Ｒｔ　＝０．９＋　（クロロホルム：メタノ
ール＝７　：　３） 炎】 なお０．９９モルの水を含むＮ−ブゴピオニルーデスメ
チルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−（Ｃ
Ｉｙ）　　ｎ−フ゛チルエステル−−ベンズヒドリルエ
ステル１．１　５　ｇ　（１．５　７ミリモル）からピ
リジン１２ｍｌ中の酢酸無水物０．７０ｍｌ（７．４ミ
リモル）を用いて例１と同様にして（１６時間、室温）
　、１．４．６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−プロピオニ
ル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタミ
ン酸−（Ｃ＆）−ｎ−ブチルエステル−（ＣＴ）−ベン
ズヒドリルエステル（α，βー混合物）が、水０．７３
モルを含む無色粉末として得られる。

Ｃ　４　ｚ　Ｈ　ｓ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ　Ｉｓ・ｏ．’ｔ
　ｓ　Ｈ，　Ｏ　（ｓ　ｓ　５．０　８）ＣＨＮＯＨ．
０ 計算値　　５Ｂ．９９　　６．６０　　４．９１　　２
９．５０　　１．５４実測値　　５８．９６　　６．７
２　　４．７６　　２９．４９　　１．５４〔α〕３°
＝　＋　１　２．　６±２．３°　（Ｃ＝０．４４３；
クロロホルム）、Ｒｆ＝０．７２（クロロホルム：メタ
ノール＝９　：　１）　、Ｒｆ　＝０．９６　（クロロ
ホルム：メタノール＝４：１） 出発原料は、下記のようにして得られる：工互ｉ上： １、０３モルの水を含むＮ−プロピオニル−デスメチル
ムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−（Ｃ＆）
　　ｎ−ブチルエステル１．９ｇ（３．３ミリモル）か
らメタノール／ジメトキシエタン（１　：　１）　４　
０ｗｌ中のジフェニルジアゾメタンを合計２．５ｇ（１
２．８５ミリモル）用いて例１と同様にして（７０時間
、室温）Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−し−
アラニル−Ｄ−グルタミン酸−（Ｃ６１）　　ｎ−フ゛
チルエステル−−ベンズヒドリルエステルが、水０．９
９モルヲ含む無色粉末として得られる。

Ｃ３ｈＨａｑＮｘ　Ｏｔ□・０．９　９　１（、　Ｏ　
（７　３　３．６　２）ＣＨＮＯＨ２０ 計算値　　５Ｂ．９４　　７．０３　　５．７３　　２
８．３２　　２．４３実測値　　５９．２４　　７．０
６　　５．５９　　２８．０８　　２．４３〔α）ｉ５
０＝＋１２．５±１．９°　（ｃ＝０．５２２；メタノ
ール）　、Ｒｆ　＝０．４６　（クロロホルム：メタノ
ール＝ｌ　１）、Ｒｆ　＝０．６３　　（クロロホルム
：メタノール＝４　：　１）　、Ｒｆ　＝０．８８　　
（クロロホルム：メタノール＝７　：　３） 炎工 粗製Ｎ−アセチル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−グル
タミン酸−（Ｃ□）−ピバロイルオキシメチルエステル
− １、０ｇ（１．４３ミリモル）及び無水ピリジン１０ｍ
ｌ中の酢酸無水物０．　５　７ｍｌ　（６．　０ミリモ
ル）から（２０時間、室温）、例１と同様にし・てＮ−
アセチル−１，４．６−１−リーＯーアセチルームラミ
ル−Ｌ−アラニル−Ｄーグルタミン酸−（ＣＩｙ）ーピ
バロイルオキシメチルエステル−（Ｃア）−ベンジルエ
ステル（α，βー混合物）カ、０．７９モルの水を含む
無色の粉末として得られる。

ＣｓｓＨｓ＋Ｎｓ　Ｏ＋，・０．７　９　Ｈ，　Ｏ　（
８　３　８．０　８）Ｃ　　　Ｈ　　　Ｎ　　　Ｏ　　
　　ＨｚＯ計算値　　５４．４７　　６．６０　　５．
０２　　３３．９６　　１．６９実測値　　５４．５２
　　６．３６　　５．１２　　３３．７１　　１．６９
〔α〕６°＝　＋６　８．　５±４．１°　（ｃ＝０．
２４１；ジメチルホルムアミド）、Ｒｆ　＝０．５２　
（クロロホルム：メタノール＝９　：　ｌ）　、Ｒｆ　
＝０．５５　（クロロホルム：エタノール＝９　：　１
）出発原料は、下記のようにして得られる：工程６．１
： Ｎ　　ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−グルタ
ミン酸−（０丁）−ベンジルエステル（６０ミリモル）
をテトラヒドロフラン３００ｍｌと水５０ｍｌとの混合
物中に溶かす。この溶液に、水ＬＯＯ＋＋＋Ｉに溶かし
た炭酸セシウム（ｐｕｒｕｓ＋　ｒＦｌｕｋａ　）　　
１　９．５　５　ｇ　（６　０ミリモル）を添加し、全
体を室温で１／２時間放置する。次い，で、高度真空中
で３０℃で蒸発により濃縮し、こうして得られた残渣を
順次、メタノール２００＋ｗｌ、及び毎回２００ｓ＋１
のジメチルホルムアミドと共に高度真空中で４０℃で蒸
溜する。

こうして得られたＮ　−　ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル−Ｄ−グルタミン酸−（Ｃ，）−ベンジルエステ
ルのセシウ・ム塩（２８．１ｇ；６０ミリモル）をジメ
チルホルムアミド５００ｍｌ中に懸濁する。

この懸濁液に室温でピバリン酸クロロメチルエステル（
ｐｕｒｕｍ　、　Ｆｌｕｋａ　）　　１　８．０　ｇ　
（１　７．４ｎ＋１　；１２０ミリモル）及び沃化ナト
リウム１　８．　０　ｇ（１２０ミリモル）を添加する
。こうして得られた混合物を室温で１７時間攪拌する．
その後、口過し、０液を高度真空中で４０℃で蒸発によ
り濃縮する．こうして得られる残渣を酢酸エチルエステ
ル５００ｍｌに取り、０．１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液
１５０ｍｌ及び水で順次、それぞれ３回ずつ洗浄する。

酢酸エステル双を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、再び
真空中で蒸発により濃縮する。なお僅かに黄色の残渣を
メタノール／水（１　：　２）４５０ｍｌから再結晶さ
せる。Ｎ　−　ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ
−グルタミン酸−（Ｃｔｌ）−ピバロイルオキシメチル
エステル−（ＣＴ）−ベンジルエステルが融点７６〜７
７℃の無色の結晶の形で得られる。

以下余白 Ｃ２３Ｈ３３ＮＯｌ　　（４５１．５２）ＣＨＮ　　　
　　　　　Ｏ 計算値　　６１．１８　　７．３７　　３．１０　　２
８．３５実測値　　６１．０８　　７．２５　　３．３
３　　２８．５８〔α〕ε’＝＋１８．４±０．１°　
（ｃ＝１．０３４；酢酸エチルエステル）、Ｒｆ　＝０
．８５　（塩化メチレン：メタノール＝９　：　１） ［： Ｎ　−　ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−グル
タミン酸−（Ｃ＆）−ピバロイルオキシメチルエステル
−（０丁）−ベンジルエステル （４４．３ミリモル）を０℃でトリフルオロ酢酸／塩化
メチレン（１　：　１）の混合物４００ｍｌ中で１、５
時間攪拌する。次に、反応溶液を高度真空中で３０℃で
蒸発により濃縮し、こうして得られた残渣を塩化メチレ
ンに数回取り、再び蒸発により濃縮する。得られる黄色
油を水１００ｍｌとジエチルエーテル３００ｍｌとの混
合物中に取り、０℃に冷却する。この溶液に強く攪拌し
ながらＩＮ苛性ソーダ（ｐＨ７．　５　）　８　０ｍｌ
を加え、エーテル相を分離する。エーテル性溶液を水１
００ｍ１で１回抽出し、水相をジエチルエーテル２００
ｍ１で１回抽出する。エーテル相を合し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、口過する。帯赤色０液に、ジエチルエー
テル１００ｍ１に溶かしたｐ−トルエンスルホン酸１水
化物（ｐｕｒｉｓｓ、、　Ｆｌｕｋａ）　８．４３　ｇ
　（４４，３ミリモル）を加え、室温で１時間、次いで
０℃で１／２時間攪拌する。こうして得られる結晶を吸
引口過し、ジエチルエーテルで洗浄する。得られる粗製
生成物を酢酸エチルエステル４０　（１ｍｌから再結晶
させる。Ｄ−グルタミン酸−（Ｃ，ｙ）　−ピバロイル
オキシメチルエステル−（Ｃ１）−ベンジルエステルト
シレートが融点１３５〜１３７℃の無色結晶の形で得ら
れる。

Ｃ＊５ＨｓｓＮＯｖ　Ｓ　（５２３，６０）ＣＨＮ　　
　　Ｏ３ 計算値　５７．３５　６．３５　　２．６８　　２７．
５０　６．１２実測値　５７．３９　６．５２　　２．
７２　　２７．５３　６．１２〔α〕デー　＋　８．８
±０．１″　（ｃ＝ｏ、９２４；塩化メチレン）、Ｒｆ
＝０．７８（塩化メチレン：メタノール＝９：１、ダブ
ルスポット）、Ｒｆ＝０．８４（塩化メチレン：メタノ
ール≠５：１、ダブルスポット） ユｌ＋： 水０．６３モルを含むＮ−アセチル−ムラミル−し−ア
ラニンのナトリウム塩２．６ｇ（６，５ミリモル）をジ
メチルホルムアミド５０ｍ１に溶かす。この溶液に室温
でＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド１．４７ｇ
（７，１４ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミ
ド０．７４ｇ（７，１４ミリモル）及びＤ−グルタミン
酸−（Ｃ６）−ピバロイルオキシメチルエステル− ステルトシレート３．４１ｇ（６．５ミリモル）を加え
、こうして得られた澄明な無色溶液を室温で１４時間攪
拌する。

次に、反応の間に析出した結晶（Ｎ．　Ｎ−ジシクロヘ
キシル尿素）を吸引口過し、０液をこうど真空中で４０
℃で蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルエステル３
００ｍｌに取り、口過し、こうした得られた溶液を毎回
１００ｎ＋１の水で４回、毎回１００＋＊１の飽和硫酸
ナトリウム水溶液で３回、毎回１００ｍｌの水で２回順
次洗浄する。

酢酸エステル相を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、口
過し、再び蒸発により濃縮する。

得られた淡黄色泡状体をシリカゲル（６０型、メルク社
；０．０６３〜０．　２　０　０鶴）４４０ｇでアセト
ン／酢酸エチルエステル（７　：　３）の系でカラムク
ロマトグラフィーによって精製する（１〇−１のフラク
ション）、フラクション２１〜７０を合し、真空中で４
０℃で蒸発により濃縮する。わずかな夾雑物を含むＮ−
アセチル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタミン酸
−　（Ｃ＆）−ピバロイルオキシメチルエステル−（Ｃ
ア）−ベンジルエステルが無色泡状体として得られる。

これを更に精製することなく処理する。

Ｒｆ＝０．７４（クロロホルム：メタノール：水＝７０
　：　３０　：　５）　、Ｒｆ　＝０．８５　　（クロ
ロホルム：メタノール＝１７３） 氾 Ｎ−ベンゾイル−デスメチルムラミル−し−アラニル−
Ｄ−イソグルタミン−ベンジルエステル１０ｇ（１５．
８６ミリモル）をピリジン１００ｍｌに溶かし、酢酸無
水物９１Ｉ１１を加える。室温で２４時間後、高度真空
で蒸発により濃縮し、残渣を塩化メチレンに取り、有機
相をそれぞれ３００ｍｌのＩＮ塩酸、水、５％ＮａＨＣ
Ｏ，Ｉ溶液及び水で順次振出する。水相を毎回１５０ｍ
ｌの塩化メチレンで２回抽出する。合した有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。

結晶させるため、エタノール２０・ＩＩｌｌに溶かし、
酢酸エチルエステル３０ｍｌ及び次にジエチルエーテル
を混濁するまで（約６０ｍｌ）加える。融点１６８〜１
６９℃のα，βー１．４．６−トリ−〇ーアセチルーＮ
ーベンゾイル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ
−イソグルタミン−ベンジルエステルの無色の結晶が得
られる。母液から更に結晶を回収することができる。

〔α〕デ＝　＋４　４．　９±１．２°　（ｃ＝０．８
１３；クロロホルム）、Ｒｆ＝０．５４（クロロホルム
：メタノール＝９　：　１） 肛 アセトニトリル６０ｍ１に溶かした１°、４．６−）　
＋Ｊ　−０−アセチル−Ｎ−ベンゾイル−デスメチルム
ラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン４．５ｇ（
６，４ミリモル）にアセトニトリル３０ＩＩｌｌ中のジ
フェニルジアゾメタン３．７ｇ（１９，１ミリモル）を
加える。室温で５時間後、反応は終了している。真空中
で蒸発乾個し、残渣を毎回２０ｍ１のジエチルエーテル
で４回抽出し、シリカゲル（メルク社、０．０４〜０．
６鶴）２５０°ｇ上でクロマトグラフィーによって精製
する。順次、１１の塩化メチレン／アセトン（９：１、
フラクション１）、１フラクシヨン当たり５００ｍ１ず
つのＣＨｚ　Ｃ１ｇ　／アセトン（７：３、フラクショ
ン２及び３）及び１フラクシヨン当たりＩＩｔずつのＣ
１，ｃ１２　／アセトン（１：１、フラクション４．５
及び６）で溶離する。こうしてフラクション１から１．
４．６−トリ−Ｏ−アセチルーＮ−ベンゾイル−デスメ
チルムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミンーベ
ンズヒドリルエステルの不純なα−アノマー、フラクシ
ョン３から純粋なα−アノマー、フラクション４及び５
からα、β−アノマー混合物が得られる。

α−アノマー：融点１０８〜１１０℃、〔α〕６゜＝　
＋　３６．３±１°　（ｃ＝１．０１　；ＣＨＣｌ＋　
）　、Ｒｆ＝０．２７　（ＣＨＣｌ３　　：アセトン＝
１：、１）出発原料である１、４．６−）グー０−アセ
チル−Ｎ−ベンゾイル−デスメチルムラミル−し−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミンは、対応するベンジルエステ
ル（例７）をジメトキシエタン中で５％パラジウム付き
活性炭を用いて接触水素添加することによってアノマー
混合物として得られる。

融点１１４〜１２０℃、 〔α〕８°＝＋５１．９°±１°　（ｃ＝０．９６３、
Ｈｚ　Ｏ）　、Ｒｆ　＝　０．１６　（ＣＨＣｈ　　：
メタノール：Ｈ，０＝８５：１５：２） 鮭 Ｎ−ベンゾイル−（１α、β）、４．６−）グー０−ブ
チリル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミン１．５ｇ（２ミリモル）を例８と同様にして
ジフェニルジアゾメタンと反応させる。同様に後処理し
た後、得られる粗製生成物をシリカゲル（メルク社、０
．０４〜０．６ｆｉ）５０ｇ上でクロマトグラフィーす
る。順次、１１のｃｔｔｚ　ｃｈ　／アセトン（９：１
、フラクション１）、１フラクシヨン当たりＩＩｌずつ
のＣＨｚ　Ｃｂ　／アセトン（８：２、フラクション２
及び３）及び１フラクシヨン当たり５００ｍ１ずつのｃ
ｕｔ　ｃ１２　／アセトン（７：３、フラクション４及
び５）で溶離する。

フラクション２からＮ−ベンゾイル−１，４゜６−トリ
−Ｏ−プチリルーデスメチルムラミ、ルーＬ−アラニル
−Ｄ−イソグルタミン−ベンズヒドリルエステルのα−
アノマー、フラクション４から不純なβ−アノマーが得
られる。アセトン（０，７ｍｌ／ｇ）に溶かし、ジエチ
ルエーテル（２２ｍｌ／ｇ）を添加することによってα
−アノマーが結晶性で得られる。

融点１０９〜１１３℃、〔α）１ｍ’＝＋４５．１°±
１．１°　（ｃ−０，９２、ＣＨＣｌ３　）　、Ｒｆ　
＝０．６２（ＣＩｆＣｌ、　　、アセトン＝１：１）５
０℃でアセトン８＋１に溶かし、室温でジエチルエステ
ル２０ｍ１を添加することによってβ−アノマーが結晶
性で得られる。

融点１６９〜１７１℃、〔α）ｉ！Ｏ＝＋１３．８°±
１．３°　（ｃ＝０．７４１、ｃＨｃｌｓ　　：メタ／
　−）Ｌｔ−１：１　）　、Ｒｆ　＝０．５２　（ＣＨ
ＣＩｓ　　：　７セト７＝１：１）出発原料は、下記の
ようにして得られる。

工程９．１： ピリジン中のＮ−ベンゾイル−デスメチルムラミル−し
−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−ベンジルエステルか
ら、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加して６
当量の酪酸無水物を用いて公知方法でＮ−ベンゾイル−
（ｌα、β）、４゜６−トリ−Ｏ−ブチリル−デスメチ
ルムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−ベン
ジルエステルが得られる。常法で後処理した後、ジエチ
ルエーテルと擦り合わせると、融点１６６〜１７１℃の
結晶が得られる。〔α〕炉＝　＋　４３．２゜±１°　
（ｃ＝０．９５４、ＣＨＣｌ３　）　、Ｃｌ　　７／　
？−：Ｒｆ　＝０．４２　（ＣｕＣｌ２　　：アセトン
＝１：１）、β−アノマー：　Ｒｆ　＝　０．２８　（
ＣＩＣ１３：アセトン＝１　＝　１） ＝ＪＵＬ１： Ｎ−ベンゾイル−（１α、β）、４．６−１−リーＯ−
ブチリル−デスメチルムラミル−し−アラ、ニルーＤ−
イソグルタミン−ベンジルエステルをテトラヒドロフラ
ン中で５％パラジウム付き活性炭を用いて接触水素添加
することによってＮ−ベンゾイル−（１α、β）、４．
６−ト・ソー０−ブチリル−デスメチルムラミル−Ｌ−
アラニル−Ｄ−イソグルタミンが融点１００〜１０５℃
のヘミ水化物として得られる。

〔α）ｉ５０＝＋５４．２°±１°　（ｃ＝０．９６、
メタノール）　、Ｒｆ　＝０．４５　　（ＣＩＣ１３：
メタノール−８：２） ■上皇 無水ピリジン４０ｎ＋１に溶かしたＮ−アセチル−デス
メチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−
ベンズヒドリルエステル３．６９　ｇ（５，６ミリモル
）を酢酸無水物２．０４ｇ（２０ミリモル）と、例１と
同様にして反応させる（１時間、室温）。澄明な溶液を
３０℃で十分濃縮し、残渣を酢酸エチルエステル１５０
ｍ１中に取り、溶液を毎回５０ｍ１の水で２回抽出する
。乾燥し、溶剤を蒸発させた後、Ｎ−アセチル−（１α
、β）。

４．６−トリ−Ｏ−アセチルーデスメチルムラミル−Ｌ
−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−ベンズヒドリルエス
テルが残留する。

〔α〕３°＝＋３３°±１°　（ｃ＝１．１５９、メタ
ノール）、Ｒｆ　＝０．７０　（クロロホルム：メタノ
ール：水−７０：　３０　：　５）　、Ｒｆ　＝０．４
８　（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５ニア、５：２１
）及びＲｆ＝０．８１（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタ
ノール：ピリジン：酢酸：水＝４２：２１：２１：６　
：　１０） Ｎ−アセチル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミン−ベンズヒドリルエステルは、下記の
ようにして製造することができる二辺下余白 工程１０．１： １．２−ジメトキシ−エタンとメタノールとの１＝１混
合物５００ｍ１中のＮ−アセチル−デスメチルムラミル
−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン２２．８ｇ（４０
ミリモル）の溶液にジフェニルジアゾメタン１１．６ｇ
（６０ミリモル）を加え、溶液を室温で１６時間攪拌す
る。赤色懸濁液を２０℃で減圧下に蒸発により濃縮し、
残渣をジエチルエーテルと、はとんど無色の生成物が得
られるまで、数回擦り合わせる。これをメタノール１０
０＋＋＋１に溶かし、ジエチルエーテル二石油エーテル
の２：１混合物を少しずつ添加することにより結晶させ
る。まず室温で、次に水浴中で数時間攪拌した後、結晶
物質を日別し、減圧下に乾燥する。こうしてＮ−アセチ
ル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミン−ベンズヒドリルエステルが融点１７０℃（分解
）の立方晶の形で得られる。

〔α〕６°＝＋１４−’　±１°　（ｃ＝１．５、メタ
ノール）　、Ｒｆ　＝０．４０　（クロロホルム：メタ
ノール：水＝７０　：　３０　：　５）及びＲｆ＝０．
６６（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノール：ピリジン
：氷酢酸：水＝４２：２１：２１：６：１０）■１上 無水ピリジン５ＩＩ１１に溶かしたＮ−アセチル−デス
メチルムラミル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ−イソグ
ルタミン−ベンズヒドリルエステル０．５５　ｇ　（０
，８５ミリモル）及び酢酸無水物０．２８１　ｇ　（２
，７６ミリモル）から例１０と同様にして（３０分、室
温）、Ｎ−アセチル−（１α。

β）、４．６−トリ−Ｏ−アセチル−デスメチルムラミ
ル−し−α−アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミン−ベ
ンズヒドリルエステルが得られる。

Ｒｆ＝０．６３（クロロホルム：メタノール：水＝７０
：３０：５）及びＲｆ＝０．８２（酢酸エチルエステル
：ｎ−ブタノール：ピリジン：酢酸：水＝４２：２１：
２１：６：１０） ■上皇 無水ピリジン６ｍｌ中のＮ−アセチル−デスメチルムラ
ミル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ−グルタミン酸−ジ
ベンズヒドリルエステル２．１０　ｇ（２，５４ミリモ
ル）及び酢酸無水物１．０５３ｍ１（１１，４３ミリモ
ル）から例１と同様にして、室温で１２時間放置した後
、過アセチル化合物が得られる。シリカゲル（６０型、
メルク社；粒径０、０６３〜０．２００　ｖｓ　；フラ
クション５ｍｌ）４５０ｇで、まずクロロホルム、次い
でフラクション２０からクロロホルム：イソプロパツー
ル（３：１）を用いて精製を行う。フラクション４３〜
１０６に含まれる物質を集め、°クロロホルム５ｎ＋１
に溶かし、無水ジオキサン４０ｍ１を添加した後、ミリ
ポアフィルタ−（フルオロポール、ＰＴＦＥ、　０．２
μｍ）で口過し、次いで、凍結乾燥する。Ｎ−アセチル
−（１α、β）、４．６−トリ−Ｏ−アセチルーデスメ
チルムラミル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ−グルタミ
ン酸−ジベンズヒドリルエステルが、水０．３７モルを
含む無色の粗い粉末として得られる。

以下余白 Ｃ３ｌＨ５７Ｎ３　０１３・０．３７　Ｈ２０（９５８
，６９）ＣＨＮ　　　　　　Ｈ，０ 計算値　６３．９０　　６，０９　４．３８　　０．６
９実測値　６３．６　　　６．１　　４．６　　　０．
７０〔α）３０＝＋２９．６°　上１゜７°　（ｃ＝０
．５７７、メタノール）　、Ｒｆ　〜０．６９　（ｎ−
ブタノール：酢酸：水＝７５ニア、５：２１）及びＲｆ
＝０．９３（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノール：ピ
リジン：酢酸：水＝４２：２１：２１：６：１０）出発
原料は、例１と同様に下記のようにして得られるニ ジメチルホルムアミドとメタノールとの１：１混合物３
Ｏａｌ中に溶かしたＮ−アセチル−デスメチルムラミル
−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ−グルタミン酸３．ＯＯ
ｇ（６，１ミリモル）の溶液に過剰のジフェニルジアゾ
メタンを室温で攪拌しながら加える。３日後、赤色懸濁
液を高度真空中で３０℃で蒸発により濃縮し、赤色残渣
をジエチルエーテル／石油エーテル（１：　３）と数回
擦り合わせ、上澄液をデカントする。固体残渣をまず、
シリカゲル（６０型、メルク社）６００ｇで、クロロホ
ルム／メタノール／水（７０：’３０：５；殊に半エス
テルの除去のため）の系でクロマトグラフィーし、次に
、第二のカラム（，１００ｇ）でまず酢酸エチルエステ
ルを用いて、次に酢酸エチルエステル／メタノール（３
：　１　；フラクション５ｍ１）を用いてクロマトグラ
フィーすることにより精製する。

集めた物質をメタノール４．５ｍｌに溶かし、無水ジオ
キサン７０ＩＩ１１を添加し、ミリポールフィルタで常
法で口過した後、凍結乾燥する。Ｎ−アセチル−デスメ
チルムラミル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ−グルタミ
ン酸−ジベンズヒドリルエステルが、水０．９３モルを
含む無色の粉末として得られる。

Ｃａ　ｓ　Ｈｓ　＋　Ｎ　３０□・０．９３Ｈ，Ｏ（８
４２，６７）ｃ　　　　　　ＨＮ　　　　Ｈ，０ 計算値　６４．１４　　６，３４　４．９９　　１．９
９実測値　６４．１　　　６．５　　４．−！ｌ　　　
　２．０〔α〕３°＝＋１１．６°　上２゜９°　（Ｃ
二０．３４４、メタノール）　、Ｒｆ　〜０．５５　（
酢酸エチルエステル：メタノール＝４：１）及びＲｔ＝
ｏ、７７＜クロロホルム：イソプロパツール＝１：１）
例１３ 無水ピリジン５ｍｌ中のＮ−アセチル−デスメチルムラ
ミル−し−バリル−Ｄ−イソグルタミン−ベンズヒドリ
ルエステル０．６７ｇ（１ミリモル）及び酢酸無水物０
．３６７　ｇ　（３，６ミリモル）から例１と同様にし
て（３０分、室温）、Ｎ−アセチル−（１α、β）、４
．６−トリ−Ｏ−アセチル−デスメチルムラミル−Ｌ−
バリル−Ｄ−イソグルタミン−ベンズヒドリルエステル
が得られる。

〔α〕６°＝＋３５°±１°　（Ｃ＝０．５９４、メタ
ノール）、Ｒｆ　〜０．９２　（クロロホルム：メタノ
ール：水＝７０　：　３０　：　５）及びＲｆ＝０．８
０（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノール：ピリジン：
酢酸：水＝４２：２１：２１：６：１０）出発原料は、
例１と同様に下記のようにして得られる： 以下余白 工程１３．１： メタノール３０ｍ１中に溶かしたＮ−アセチル−デスメ
チルムラミル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミン１．６
０　ｇ　（３，１５ミリモル）を過剰のジフェニルジア
ゾメタンで（２時間、室温）エステル化する。生成物を
メタノール／ジエチルエーテル（１：　８）から数回再
沈澱させることによって精製する。Ｎ−アセチル−デス
メチルムラミル−Ｌ−バリル−Ｄ−イソグルタミン−ベ
ンズヒドリルエステルが得られる。

〔α〕６°＝＋１３°±１°　（ｃ＝１．０６７、メタ
ノール）　、Ｒｆ　＝０．５６　（クロロホルム：メタ
ノール：水＝７０：３０：５）、Ｒｆ　＝０．４２　（
ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５ニア、５：２１）及び
Ｒｆ＝０．７２（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノール
：ピリジン：酢酸：水＝４２：２１：２１：６：１０） 開土↓ 無水ピリジン１２ｏｒｌ中のＮ−アセチル−ムラミル−
し−バリル−Ｄ−イソグルタミン−ベンズヒドリルエス
テル１．２ｇの溶液に攪拌しながら酢酸無水物０．７５
ｍ１を加え、室温で２４時間放置する。

次に、反応混合物を氷水４０ｍ１上に注ぐと、その際、
生成物が晶出する。結晶を吸引口過し、水で洗浄し、乾
燥する。酢酸エチルエステル及びジエチルエーテルから
再結晶した後、Ｎ−アセチル−１，４，６−ｔ−ソー０
−アセチル−ムラミル−し−バリルーＤ−イソグルタミ
ンーベンズヒドリルエステルが得られる。Ｒｆ＝０．３
（塩化メチレン：メタノール＝５：１） 使用した出発原料は、下記のようにして製造される： 工程１４．１： メタノール２５ｍ１及び１．２−ジメトキシエタン２５
ｓ＋１中のＮ−アセチル−ムラミル−し−バリル−Ｄ−
イソグルタミン２．０ｇの溶液にジフェニルジアゾメタ
ン１．１ｇを加え、室温で２０時間攪拌する。反応混合
物を蒸発乾個し、ジエチルエーテルで抽出する。残渣を
水中に懸濁し、攪拌し、口過し、ＮａＯＨ−粒上で乾燥
する。得られたＮ−アセチル−ムラミル−Ｌ−バリル−
Ｄ−イソグルタミン−ベンズヒドリルエステルは、１８
５℃（分解）で融解する。Ｒｆ＝０．５（クロロホルム
：メタノール：水＝１４：６：１）、〔α〕計＝＋３８
°　（ｃ＝０．９１２、メタノール）ｊ− 無水ビリジン２０１中のＮ−アセチル−ムラミル−し−
アラニル−Ｄ−イソグルタミン−ベンズヒドリルエステ
ル２．０ｇの溶液に攪拌しながら酢酸無水物１．７ｍｌ
を加え、室温で２４時間放置する。

次に、反応混合物を氷水５０ｍ１上に注ぐ。析出した物
質を酢酸エチルエステル１００ｍ１に取り、希塩酸及び
半飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶剤を蒸発させた後、Ｎ−アセチル−１，４，６−
トリ−Ｏ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミンーベンズヒドリルエステルが得られる。Ｒ
ｆ＝０．７（塩化メチレン：メタノール＝５　：　１）
使用した出発原料は、下記のようにして製造される： 工程１５．１： メタノール１２．５ａ＋１及び１，２−ジメトキシエタ
ン１２．５ｍｌ中のＮ−アセチル−ムラミル−し−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミン１．１ｇの溶液にジフェニル
ジアゾメタン０．４２　ｇを加え、４０℃で２０時間攪
拌する。溶剤を蒸発させた後、残渣をジエチルエーテル
及び水で抽出し、ＮａＯＨ−粒上で乾燥する。Ｎ−アセ
チル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−
ベンズヒドリルエステルが白色結晶の形で得られる。Ｒ
ｆ＝０．６（塩化メチレン：メタノール：水＝１４：６
：１）劃」」− 無水ビリジン１０ｍ１中に溶かしたＮ−アセチル−ムラ
ミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルーし一アラ
ニンーベンズヒドリルエステル１．４５　ｇ　（１，９
９ミリモル）に酢酸無水物０．７３ｇ（７，１５ミリモ
ル）を加え、室温で３５時間放置する。帯黄色溶液を高
度真空中で３０℃で蒸発乾個し、残渣に無水ジオキサン
を加え、凍結乾燥する。凍結乾燥した物質をクロロホル
ム／メタノ−ル（１：　１）　　１０ｍｌに取り、無水
ジエチルエーテル１００ｍ１で沈澱させる（３回）。こ
うして得られた粉末を無水ジオキサン／水（１：　１）
１００ｍｌに溶かし、常法でミリボアーフィルター（Ｐ
ＴＦＥ　；　０．２　μｍ）で口過し、凍結乾燥する。

Ｎ−アセチル−（１α、β）、４．６−トリ−Ｏ−アセ
チル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル
ーし一アラニンーベンズヒドリルエステルが水１．４２
モル及びジオキサン０．７モルを含む無色の粉末として
得られる。

Ｃａ＋ＨｓＩＮｓ　ＯＳｓ　・０．７　Ｃａ　Ｈａ　Ｏ
ｚ　　・１．４２Ｈｚ　ＯＣＨＮ　　　　ＨｔＯ 計算値　５５．９０　　６．３７　７．４４　　２．７
２実測値　５５．９８　　６．４２　７．７６　　２．
７１〔α〕６°＝＋２５゜５°±２．１°　（ｃ＝０．
４７５、ジメチルスルホキシド）　、Ｒｆ　＝０．３９
　（ｆｌ−ブタノール：酢酸：水＝７５ニア、５：２１
）、Ｒｆ＝０．８３（クロロホルム：メタノール：水＝
７０＝３０：５）及びＲｆ＝０．８５（クロロホルム：
メタノール：水：酢酸＝７０：４０：９：１°）出発原
料は、下記のようにして得られる：工程１６．１： Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミニルーし一アラニン３．２５ｇ（５，６ミリモル）
をメタノール５０ｍ１に溶かし、過剰のジフェニルジア
ゾメタンを用いて攪拌しながらエステル化する。６時間
後、紫色溶液を蒸発により濃縮し、帯黄色残渣をシリカ
ゲル（６０型、メルク社）４００ｇでクロロホルム：メ
タノール：水（７０：３０：５）の系でクロマトグラフ
ィーすることによって精製する（フラクション１３ｍ１
）　。

６００ｍ１の初溜の後、フラクション４２〜６０に含ま
れる物質を集め、クロロホルム１００ｍ１に取り、ミリ
ボールフィルター（ＰＴＦＥ　；　０．２　、！ｌ　ｍ
）で口遇し、蒸発により濃縮する。残渣を無水ジオキサ
ン１５０ｎ＋１に取り、凍結乾燥する。Ｎ−アセチル−
ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルーし一
アラニンーベンズヒドリルエステルが無色の粗い粉末と
して得られる。

以下余白 Ｃ３ＳＨ４？ＮＳ　　ＯＳｓ・１．５１　Ｈｚ　　Ｏ（
７５６，９９）ＣＨＮ　　　　　ＨｚＯ 計算値　５５．５４　　６．６９　９．２５　　３．５
９実測値　５５．６８　　６．３９　９．０４　　３．
５９〔α〕６°＝＋１６．３°±１”　　（ｃ＝０．９
７９、ジメチルスルホキシド）　、Ｒｆ　＝０．３１　
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５　ニア、５　：　２
１）　、Ｒｆ　＝０．５７（クロロホルム：メタノール
：水＝７０：３０：５）及びＲｆ＝０．３３（クロロホ
ルム：メタノール：水：酢酸＝７５＝２７：５：０．５
）叢土工 無水ピリジン１８ｍ１に溶かしたＮ−アセチル−ムラミ
ル〜Ｌ−アシエルーＤ−イソグルタミニル〜Ｌ−アラニ
ン−ベンジルエステル１．　ＯＯｇ（１，５３ミリモル
）及び酢酸無水物０．６６　ｇ（５，９７ミリモル）か
ら例工６と同様にして過アセチル化合物が得られる（６
時間、室温）。精製は、シリカゲル（６０型、メルク社
）１５０ｇでクロロホルム／メタノール／水（７０：３
０：５；フラクション５　ｍｌ）の系でクロマトグラフ
ィーすることによって行う。Ｎ−アセチル−（１α、β
）。

４．６−トリ−Ｏ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル
−Ｄ−イソグルタミニルーＬ−アラニン−ベンジルエス
テルが、水１．８４モルを含む無色の凍結乾燥物として
得られる。

Ｃ３ｓＨａｑＮｓ　ＯＳｓ−１，８４Ｈｚ　Ｏ（８１２
，９４）ＣＨＮ　　　　Ｈ！０ 計算値　５１．７２　　６．５６　８．６２　　４．０
７実測値　５１．５　　　６．９　　８．３　　　４．
１〔α〕デー　＋　３８．５　’　±３．５°　（ｃ、
＝０．２８２、ジメチルホルみアミド）、Ｒｆ　＝０．
６３　　（アセトニトリル：水＝３　：　１）　、Ｒｆ
　＝０．３９　（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５ニア
、５：２１）及びＲｆ＝０．８３（酢酸エチルエステル
：ｎ−ブタノール：ピリジン：酢酸：水＝４２：２１：
２１：６：１０） 例１８ Ｎ−アセチル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグル
タミニルーム−アラニン−コレステリル−３−エステル
１．４５ｇ（１，５ミリモル）及び酢酸無水物０．７２
ｇ（７，１ミリモル）を無水ピリジンとジメチルホルム
アミドとの混合物’（６：１）１６ｍｌに溶かし、室温
で２２時間放置する。澄明な溶液を高度真空中で３０℃
で約４ｍｌに濃縮し、生ずるゲル状残渣を酢酸エチルエ
ステル５０ｍ１と共に擦り合わせ、上澄液をデカントす
る（４回）。

固体残渣をジメチルホルムアミド５ｍｌに取す、無水ジ
オキサン５０ｍ１を添加し、全体をミリポアフィルタ−
（ＰＴＰＥ　：　０．２μｍ）で口過し、凍結乾燥する
。Ｎ−アセチル−（１α、β）、−４，６−トリ−Ｏ−
アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ニル−Ｌ−アラニン−コレステリル−３−エステルが、
水０．６２モルを含む無色の粉末として得られる。

Ｃｓ５Ｈ自ｔＮｓ　ＯＳｓ　・Ｑ、　６２　Ｈ！　Ｏ（
１０６９，４９）ＣＨＮ　　　　Ｈ，０ 計算値　６１．７７　　８，３３　６，５５　　１．０
４実測値　６１．８　　　８．４　　６゜８１゜０〔α
〕６°＝　＋　７．７°　±１°　（ｃ＝０．９７７、
ジメチルスルホキシド”）　、Ｒｆ　＝０．４１　　（
ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５ニア、５：２１）及び
Ｒｆ　＝０．８７（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノー
ル：ピリジン：酢酸：水＝４２：２１：２１：６：貰上
工 無水ピリジン中のＮ−アセチル−ムラミル−し−アラニ
ル−Ｄ−グルタミン−ピバロイルオキシメチルエステル
及び酢酸無水物から例１と同様にしてＮ−アセチル−１
，４，６−トリ−Ｏ−アセチルームラミルーＬ−フラニ
ルーＤ−グルタミン−ピバロイルオキシメチルエステル
が得られる。

出発原料は、下記のようにして得られる：１里上１上： Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アラニル−Ｄ−グ
ルタミン３．０ｇ（８，５４ミリモル）をテトラヒドロ
フラン３００ｍ１と水２０ｍ１との混合物中に溶かす。

この溶液に、水７ａ＋１に溶かした炭酸セシウム（ｐｕ
ｒｕｍ、　Ｆｌｕｋａ）　１．３９　’ｇ　　（４，２
７ミリモル）を加え、全体を室温で１／２時間放置する
。

次いで、高度真空中で３０℃で蒸発により濃縮し、こう
して得られた残渣を順次２５０＋＋＋１のメタノール及
び毎回２５０ｍ１のジメチルホルムアミドを用いて２回
、高度真空中で４０℃で蒸発させる。

こうして得られるＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−
アラニル−Ｄ−グルタミンのセシウム塩をジメチルホル
ムアミド３００ｍ１中に懸濁する。

この懸濁液に室温でピバリン酸クロロメチルエステル（
ｐｕｒｕｍ、　Ｆｌｕｋａ）　２．５７　ｇ　（２，４
８ｍｌ　；１７、０８ミリモル）及び沃化ナトリウム２
．５６　ｇ（１７，０８ミリモル）を添加する。こうし
て得られた混合物を室温で４２時間攪拌する。次いで、
高度真空中で４０℃で蒸発により濃縮する。こうして得
られた黄色の結晶性残渣を酢酸エチルエステル５００ｍ
１に取り（懸濁）、毎回１５０ｍ１の水で３回洗浄する
。澄明な酢酸エステル相を合し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空中で３０℃で蒸発により濃縮する。残渣を酢
酸エチルエステル：ｎ−ペンタン＝１　：　１５　　（
２０：　３００ｍ１）から結晶させる。２回再結晶させ
た後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アラニル−
Ｄ−グルタミン−ピバロイルオキシメチルエステルが融
点１０９〜１１０℃の無色の結晶の形で得られる。

Ｃ！ＺＨ３１Ｎ３０ｓ　　（４６５，５０）ＣＨＮ　　
　　　Ｏ 計算値　５６．７６　　６，７１　９．０３　２７．４
９実測値　５６．４２　　６．６９　８．８２　２７．
７３〔α〕乙０＝＋５．５°±０．１°　（ｃ＝０．９
７３、メタノール）、Ｒｆ＝０．６２（塩化メチレン：
メタノール＝５　：　１）　、Ｒｆ　＝０．８６　（塩
化メチレン：メタノール：水＝７０：３０：５） 工程１９．２＝ ジメトキシエタン２００ｍ１中のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−し−アラニル−Ｄ−グルタミン−ピバロイル
オキシメチルエステル６、７　ｇ　（１４，４ミリモル
）の溶液を、ｐＨ５，５に一定に保持しながら（ＩＮ塩
酸で滴定）、触媒として１０％パラジウム付き活性炭１
．０ｇを用いて室温で常圧で４０分水素添加する。

次に、触媒を口割し、口液を高度真空中で３０℃で蒸発
により濃縮する。こうして得られた残渣をジエチルエー
テル３０ｍ１中に懸濁する。こうして得られた無色の結
晶を吸引口過し、ジエチルエーテルで洗浄する。Ｌ−ア
シエル−Ｄ−グルタミン−ピバロイルオキシメチルエス
テル塩酸塩が融点１１０〜１１１℃（分解）の無色の結
晶の形で得られる。

Ｃ，ＨｚｂＣＩＮ３０６　　（３６７，８３）ＣＨＣＩ
　　　　Ｎ　　　　Ｏ 計算値　４５．７２　７．１３　　９．６４　　１１．
４２　２６．１０実測値　４５．５１　７．３６　　９
．３４　　１１．４７　２６．４０（α）　ｇ口＝　＋
　２５．５°　±０．１°　（ｃ＝１．１２８、メタノ
ール）、Ｒｆ　＝０．０７　（塩化メチレン：メタノー
ル＝５７１）　、Ｒｆ　＝０．３７　（塩化メチレン：
メタノール：水＝７０：３０：５）、Ｒｆ＝０．５９（
塩化メチレン：メタノール：水＝５　：　５：工里土ｌ
ユニ Ｎ−アセチル−４−む、６−０−イソプロピリデン−ム
ラミン酸ナトリウム塩５．１８ｇ（１３，０ミリモル、
　２．５２ミリモル／ｇ）をジメチルホルムアミド１５
０ｍ１中に懸濁する。次に、室温でＬ−アラニル−Ｄ−
グルタミン−ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩４
．８ｇ（１３，０ミリモル）。

ジシクロへキシルカルボジイミド２．９５　ｇ　（１４
，３ミリモル）及びＮ−ヒドロキシ−スクシンイミド１
．６４ｇ（１４，３ミリモル）を添加する。こうして得
られる淡黄色懸濁液を室温で２２時間攪拌する。その後
、生じるジシクロヘキシル尿素の大部分を吸引口遇し、
得られた口液を高度真空中で４０℃で蒸発により濃縮す
る。残留する黄色油をメタノール２０ｍ１に取り、更に
ジシクロヘキシル尿素を吸引口過し、再び高度真空中で
蒸発により濃縮する。

なお少量のジシクロヘキシル尿素を含む、得られた粗製
生成物をシリカゲル（６０型、最純粋、メルク社；　０
．０６３〜０．２ｍ）　　１０００　ｇで、塩化メチレ
ン：メタノール＝９：１の系でカラムクロマトグラフィ
ーすることによって精製する（フラクション１０ｍ１）
。

フラクション３８０〜１　’２１０を合し、フラクショ
ン８５０以上を塩化メチレン：メタノール：水＝７０：
３０：５の系を用いて溶離する。

溶離液を高度真空中で３０℃で蒸発により濃縮した後、
主としてＮ−アセチル−４−０，６−０−イソプロピリ
デン−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−７’ルタミンーピ
バロイルオキシメチルエステル及び若干のＮ−アセチル
−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタミン−ピバロイ
ルオキシメチルエステルから成る混合物が淡黄色泡状体
の形で得られ、これを更に精製することなく処理する。

Ｒｆ　＝０．３３　（Ｎ−アセチル−ムラミル−し−ア
ラニル−Ｄ−グルタミン−ピバロイルオキシメチルエス
テル〕及び０．６６（Ｎ−アセチル−４−０゜６−０−
イソプロピリデン−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−’１
７’ルタミンーピバロイルオキシメチルエステル〕　（
塩化メチレン：メタノール：水＝７０：３０：５） 工我１９．４ノ 氷酢酸／水（３：２）１００ｍｌ中の粗製Ｎ−アセチル
−４−０，６−０−イソプロピリデン−ムラミル−Ｌ−
アラニル−Ｄ−グルタミン−ピバロイルオキシメチルエ
ステル５．５ｇ（６，８，５ミリモル）の溶液を室温で
４．５時間攪拌する。その後、淡黄色溶液を高度真空中
で４０℃で蒸発により濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ル（６０型、最純粋、メルク社、　０．０６３〜０．２
鶴）５００ｇで、塩化メチレン：メタノール：水（７０
：３０：５）の系でカラムクロマトグラフィーすること
により精製する（フラクション１０ｍ１）。フラクショ
ン５２〜６５を合し、高度真空中で３０℃で蒸発により
濃縮する。得られるＮ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−グルタミン−ピバロイルオキシメチルエステ
ルを２回蒸溜した水６０ｍ１に溶かす。溶液をミリポア
フィルタ（Ｎａ１２ｅｎｅ　　（商標）Ｓ：０．２μｍ
）で口過し、次いで高度真空中で凍結乾燥する。Ｎ−ア
セチル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタミン−ピ
バロイルオキシメチルエステルが無色粉末として得られ
、これはなお１．２１モルの水を含む。

以下余白 ＣｚｓＨａ□Ｎ４０１：ｌ・　１．２１　Ｈ，０（６２
８，５０）ＣＨＮ　　　　　ＯＨｚＯ 計算値　４７．７８　７．１６　　８．９１　３６．１
８　３゜４８実測値　４８．０９　７．１５　　９．０
２　３６．０１　３．４８〔α〕デー　＋　３９．５°
　±０．１°　（Ｃ＝０．４４３゜水）　、Ｒｆ　＝０
．６１　　（塩化メチレン：メタノール：水＝７０：３
０：５） 五ｌ工 本明細書に記載した方法により下記の化合物を得た： ａ）Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−
ムラミル−Ｌ−Ｎ−メチル−アラニル−Ｄ−イソグルタ
ミン−ベンズヒドリルエステル、ｂ）Ｎ−アセチル−１
，４，６−）グー０−アセチル−ムラミル−α−アミノ
−イソブチリル−Ｄ−イソグルタミンーベンズヒドリル
エステル及びｃ）Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ
−アセチル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−
Ｔ−メトキシカルボニル−イソグルタミン−ベンズヒド
リルエステル Ｗ 体重１４〜１６ｇの雌のＭＦ−２ｆ　　ＳＰＦマウスを
、同部のジエチルエーテル、エタノール及びクロロホル
ムから成る混合物で軽く麻酔して、インフルエンザＡ／
テキサス／１／７７　　（ウィルスＡ）又はインフルエ
ンザＢ／ホンコン１５／７２　（ウィルスＢ）ウィルス
（マウスに適合する菌株）の懸濁液の０．０５ｍ１ずつ
を致死！（約Ｌ　Ｄ　ｇｏ−ｑｏ：　１〜４プラーク形
形成値（ＰＦＵ））鼻内投与して感染させる。

これらのマウス１０匹ずつのグループからなる各マウス
に、感染臼に対して下記の時点（日）に鼻内又は経口投
与の場合、２回蒸溜した、発熱物質を含まない水中のカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム塩のｏ、　ｏ　ｏ
　ｓ重量％溶液０．０５ｍ１又は０．２＋ｓｌ中の、第
１表に挙げた量の各有効成分を１回（１投与量）第１表
に挙げた方法で投与する。

前記の感染マウスの２０匹を対照に使用する。

即ち、偽薬（カルボキシメチルセルロースナトリウム塩
の０．００５重量％溶液）を投与する。

有効成分の鼻内投与は、同部のジエチルエーテル、エタ
ノール及びクロロホルムから成る混合物で軽く麻酔して
実施する。

化合物Ｉ＝１．４．６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−プロ
ピオニル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミン−ベンズヒドリルエステル。

（以下余白） 貫又又：鼻に適用する非水　単位ｒ与−１′＃＠： １、　４．　６−トリ−Ｏ−アセチルーＮ−プロピオニ
ル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミン−ベンズヒドリルエステル　　　　　　　　　　
０．０３■ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ　）　８１２
　　　３０．　ＯＯｍｇ盟遣： 有効成分０．０３ｔｗを無菌条件下にミグリオール２９
．９７ｍｇ中に溶かす。

この溶液を市販の使い捨て鼻アプリケータに充填し、こ
のアプリケータを使用前に噴射箱出に設置する。

例２３：Ｔ！３．鼻薬 皿底： １．４．６−トリー０−　　　０．１５ｗ　　　Ｏ，１
０ｅｇアセチルーＮ−プロピオニル− デスメチルムラミル−し−アラニル −〇−イソグルタミンーベンズ ヒドリルエステル チオマーサル　　　　　　　　０．０２■　　−燐酸−
水素ナトリウム２Ｈｚ　ＯＯ，３０■　　０．３０■燐
酸二水素ナトリウム１２　Ｈ２０ １０、１０■　１０．１０■ 塩化ベンザルコニウム　　　　　　　　　０．１０■エ
チレンジアミン四酢酸 二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）　　　　０．５０■　　０
．５０■塩化ナトリウム　　　　　　　３．７０■　　
４．５０■脱イオン水　　　　　　　　９８８．３０■
　９８７．６０■１１Ｍ＝ 前記量の脱イオン水の一部に攪拌しながら燐酸二水素ナ
トリウム、燐酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウム、チ
オマーサル及びＥＤＴＡ−ニナトリウム塩を室温で溶解
させる。

次いで、この溶液に有効成分を溶解させ、残りの脱イオ
ン水を補充する。

この溶液又はその一部を膜フィルタで口過し、清浄な容
器中に充填する。適当な容器は、例えば下記のものであ
る： ａ）エラストマーピペット吸引具を付けたガラス又はプ
ラスチック製ピペットを有するガラス又はプラスチック
容器（５ｍｌ又は１０ｍ１）ｂ）上昇管及びプラスチッ
ク製スプレートップを有するプラスチック製しゃばらび
ん Ｃ）プラスチック製使い捨て容器（内容２〜３滴）又は ｄ）プラスチック製標準ポンプ計量スプレーを有するガ
ラス又はプラスチックびん。

■１↓：鼻歓糞 Ｕ： １．４．６−トリ−〇−アセチルーＮ−プロピオニル−
デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ン−ベンズヒドリルエステル　　　　　　　　　　０．
０３　ｇ濃稠なパラフィン油　　　　　　　　　２０．
００　ｇ白色ワセリン　　　　　　　　　　　　３０．
　ＯＯｇ無水ラノリン　　　　　　　　　　　４０．０
０　ｇ脱イオン水　　　　　　　　　　　　１９．９７
ｇ１盈： パラフィン油、ワセリン及びラノリンから成る脂肪相を
一緒に融解する。有効成分の水溶液を約５０℃で脂肪相
中に混入する。

夛［１」−：　　Ｔ　　　Ｏ，５％を＾む錠　１０００
　の０　０　　　た　　の、　　　： １．４．６−トリ−Ｏ−アセチルーＮ−プロピオニルー
デスメチルムラミルーＬ−アラニル−Ｄ−イソグルタミ
ンーベンズヒドリルエステル　　　　　　　　　　　０
．５ｇ粉砕乳糖　　　　　　　　　　　　　　４３．０
　ｇトウモロコシデンプン　　　　　　　　　５２．０
　ｇファルマコート６０３（商標）（日本国東京都の信
越化学社製のメトキシ基２８〜３０％を含むヒドロキシ
プロピルメチルセルロース）　　　　　　　　　　　　
　　３．０ｇアエロジル（＾ｅｒｏｓｉｌ　ｓ商標）（
ドイツ連邦共和国フランクフルトのダグフサ社製コロイ
ド状二酸化珪素）　　　　　　　　　１．０ｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　０．５ｇ１遺： 有効成分及び１５ｇの乳糖を予め混合する。こうして得
られた予備混合物を乳＄Ｊｉ２８ｇ及びトウモロコシデ
ンプン４７ｇと一緒に混合スる。こうして得られた混合
物及びファルマコートの水溶液を用いて、造粒し、乾燥
し、粉砕して、粒状物質を製造する。これにトウモロコ
シデンプン５ｇ、アエロジル及びステアリン酸マグネシ
ウムを混合し・、それぞれ重さ１００■の錠剤１０００
個に圧縮成形する。

圧縮成形体をそれ自体公知の方法で耐胃液性に被覆する
ことができる。

五１１ 本明細書に記載した方法により下記の化合物を得た： Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−アセチルームラ
ミルーＬ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルーＬ−α−
（〔２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−エチル〕
−スルホニルーメチル）−グリシン−ベンジルエステル
、 Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−ムラ
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニ／Ｌ／−Ｌ−
０−アセチル−セリン−ベンジルエステル、 １．４．６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−ベンゾイル−デ
スメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−
ジコリンエステル、 Ｎ−プロピオニル−１，４，６−トリ−Ｏ−プロピオニ
ル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグル
タミン−ベンズヒドリルエステル、１．４．６−１−ジ
−０−プロピオニル−デスメチルムラミル−し−アラニ
ル−Ｄ−グルタミン酸−α−ｎ−ブチルエステル−Ｔ−
ベンジルエステル、１．４．６−１−ソー０−プロピオ
ニル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタ
ミン酸−ジベンジルエステル、 Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−プロピオニル−
ムラミル−し一α−アミノブチリルーＤ−イソグルタミ
ンーベンズヒドリルエステル、１．４．６−トリ−Ｏ−
アセチルーＮ−ベンゾイル−デスメチルムラミル−Ｌ−
アシエル−Ｄ−イソグルタミン−ベンジルエステル、及
び１．４．６−トリ−Ｏ−アセチルーＮ−プロピオニル
−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン
酸−ジピバロイルオキシメチルエステル。

、ｆＬＬＬ： 無水ピリジン１０＋ｍｌ中の粗製４，６−ジー〇−アセ
チル−Ｎ−プロビオニルーデスメチルムラミ７Ｌ／−Ｌ
−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−ジピバロイルオキシメ
チルエステル（α、β−混合物）２５０■（約０．０９
８ミリモル）及び酢酸無水物２．０ｍ１（２１，０ミリ
モル）から例１と同様にして（１８時間、室温）、１，
４．６−トリ−Ｏ−アセチルーＮ−プロピオニル−デス
メチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−ジ
ピバロイルオキシメチルエステル（α、β−混合物）が
得られる。

Ｒｆ＝０．４３（クロロホルム：エタノール＝９５：５
）　、Ｒｆ　＝０．５６　（クロロホルム：メタノール
■９　：　１）　、Ｒｆ　＝０．７２　（クロロホルム
：メタノール＝４：１） 出発原料は、下記のようにして得られる：工■１工土： 無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍ１中のＮ−
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−アラニル−Ｎ
−ヒドロキシ−スクシンイミドエステル９．７８ｇ（３
４，１ミリモル）の溶液に室温で攪拌しなからＤ−グル
タミン酸−（Ｃ＆）−ピバロイルオキシメチルエステル
−（Ｃ１）−ベンジルエステル−トシレート１５．９ｇ
（３４，１ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン３．７
５ｍ１（３４，１ミリモル）を添加する。室温で１８時
間攪拌した後、真空中で４０℃で蒸発により濃縮する。

こうして得られた粗製生成物（黄色油）をシリカゲル（
６０型、最純粋、メルク社；０．０６３〜０．２鶴）８
００ｇ上で、塩化メチレン／酢酸エチルエステル（８５
：１５）の系でカラムクロマトグラフィーすることによ
って精製する（フラクション１０ｍ１）。フラクション
１２６〜２３０を合し、真空中で３０℃で蒸発により濃
縮する。Ｎ　−ｔｅｒｔ〜ブチルオキシカルボニル−し
−アラニル−Ｄ−グルタミンｆｔ１−　（Ｃ＆）−ピバ
ロイルオキシメチルエステル−（０丁）−ベンジルエス
テルが帯黄色消として得られる。

〔α〕炉＝−１０．６±０．１°　（ｃ＝１．０３５：
塩化メチレン）、Ｒｆ　＝０．２９　（塩化メチレン：
酢酸エチルエステル＝８５　：１５）　、Ｒｆ　＝０．
７３（塩化メチレン：メタノール＝９：１）、Ｒｆ＝０
．７８（塩化メチレン：メタノール＝５　：　１）工程
２１．２： 無水酢酸エチルエステル５０ｍ１中のＮ−ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル−し−アラニル−Ｄ−グルタミン
酸−（Ｃ＆）−ピバロイルオキシメチルエステル−（Ｃ
Ｔ）−ベンジルエステル４．０ｇ（７，６５ミリモル）
の溶液に０℃で酢酸エチルエステル５０ｍ＋１中の約５
Ｎ塩酸１００ｍ１を添加し、０℃で１時間攪拌する。そ
の後、高度真空中で３０℃で蒸発により濃縮し、こうし
て得られた残渣を酢酸エチルエステル中に数回取り、再
び蒸発により濃縮する。得られる無色の泡状物を酢酸エ
チルエステル５０ｎ＋１に溶かす。ペンタン２５０ｍ１
を添加し、−１０℃に冷却した後、Ｌ−アラニル−Ｄ−
グルタミン酸＝（Ｃヶ）−ピバロイルオキシメチルエス
テル− 塩酸塩が融点７３〜７４℃の無色の結晶として得られ、
これはなお０．６３モルの水を含む。

〔α〕デー　＋　２　３．　５±０．１°　（ｃ＝１．
１５０；メタノール）　、Ｒｆ　＝０．２０　（塩化メ
チレン：メタノール＝９　：　１）　、Ｒｆ　＝０．４
９　（塩化メチレン：メタノール＝５：１）、Ｒｆ＝０
．８７　（塩化メチレン：メタノール：水＝７０：３０
：５）工程２７．３： 無水Ｎ，Ｎージメチルホルムアミド５０ａ＋１中の１−
αー〇ーベンジルー４．６ー０，Ｏ−イソプロピリデン
−Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミン酸−ナトリウ
ム塩２．９９ｇ（約５．０ミリモル、なお塩化ナトリウ
ムを含む；１．６７３ミリモル／ｇ）の懸濁液に室温で
攪拌しながら、順次、Ｎ。

Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド１．３４ｇ（６．
５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．
０３ｇ（６．５ミリモル）及びＬ−アラニル−Ｄ　−　
グルタミン酸−（Ｃや）−ピバロイルオキシメチルエス
テル−（Ｃ１）−ベンジルエステル塩酸塩２．３５ｇ（
５．０ミリモル）を加え、室温で更に２２時間攪拌する
。その後、懸濁液を口過しくＮ．Ｎ−ジシクロヘキシル
尿素）、口液を高度真空中で４０℃で蒸発により濃縮す
る。残渣、即ち帯黄色泡状体を酢酸エチルエステル１０
０＋＋＋１に取り、こうして得られた溶液を順次、それ
ぞれ５０ｍｌの２Ｎクエン酸、１０％炭酸水素ナトリウ
ム溶液及び水で洗浄する。酢酸エステル相を合し、硫酸
ナトリウム上に乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する。

こうして得られた粗製生成物をシリカゲル（６０型、最
純粋、メルク社；０．０６３〜０、　２鶴）４００ｇで
、まずクロロホルム（初溜２１）、次にクロロホルム／
エタノール（９　５　：　５）の系を用いて精製する（
フラクション１０ｍｌ）。

フラクション９３〜１２２を合し、真空中で蒸発により
濃縮する。なお僅かに夾雑物を含む１−αー〇ーベンジ
ルー４．６ー０．０−インプロピリデン−Ｎ−プロピオ
ニル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタ
ミン酸−（Ｃ＆）−ピバロイルオキシメチルエステル− ジルエステルが無色の泡状体として得られ、これを更に
精製することなく処理する。

Ｒｆ＝０．５５（クロロホルム：エタノール÷９＝１）
　、Ｒｆ　＝０．６　３　（クロロホルム：メタノール
■９：１） 工ｍ土： 無水塩化メチレン２８．５ｍｌ中の１−αーＯーベンジ
ルー４．６ー０．０−イソプロピリデン−Ｎ−プロピオ
ニル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ　−　グ
ルタミン酸−（Ｃ６１）−ピバロイルオキシメチルエス
テル− テル８３０■（１．Ｏミリモル）の溶液に０℃でトリフ
ルオロ酢酸１．５ｍｌを加え、全体を０℃で１．５時間
攪拌する。その後、こうして得られた残渣をクロロホル
ム／メタノール／ジエチルエーテル（５：１ニア０）か
ら結晶させる。１−α−〇−ベンジル−Ｎ−プロピオニ
ル−デスメチルムラミル−し−アラニル−〇−グルタミ
ン酸−（Ｃ３）−ピバロイルオキシメチルエステル− ベンジルエステルが無色の結晶として得られる。

融点１４８〜１４９℃； Ｒｆ＝０．３３（クロロホルム：メタノール；９：１）
　、Ｒｆ　−０．６　７　（クロロホルム：メタノール
＝４　：　１）　Ｒｆ　＝０．９　０　（クロロホルム
：メタノール：水＝７０：３０：５） 工［： １−α−０−ベンジル−Ｎ−プロピオニル−デスメチル
ムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタミンｆｉｌ　　ｔ
ｃ＆＞　−ピバロイルオキシメチルエステル−（０丁）
−ベンジルエステル ミリモル）をテトラヒドロフラン／メタノール（４　：
　１）　８　０ｗｌ中で、触媒として１０％パラジウム
付き活性炭２００■を用いて、室温で、常圧で水素添加
する。水素添加した後（１時間）、触媒を口割し、０液
を高度真空中で蒸発により濃縮する。無色の泡状体であ
る残渣をテトラヒドロフラン３０＋ｗｌと水１ｍｌとの
混合物に溶かし、こうして得られた溶液に室温で水０．
３８＋１中の炭酸セシウム９６■（０．２５ミリモル）
の溶液を加える。

室温で半時間放置した後、無色溶液を真空中で蒸発によ
り濃縮する。次いで、残渣を毎回１００ｍｌのメタノー
ルと２回、及び１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドと１同温合し、再び蒸発により濃縮する。なお僅か
な夾雑物を含む１−αー〇ーベンジルーＮープロピオニ
ル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミ
ンｆｉ−（Ｃ＊）ーピバロイルオキシメチルエステルー
セシウム塩が無色の泡状体として得られ、これを更に精
製することなく処理する： Ｒｆ＝０．１５（クロロホルム：メタノール＝４＝１）
　、Ｒｆ　−０．３　５　（クロロホルム：メタノール
−７　：　３）　、Ｒｆ　＝０．４５　（クロロホルム
：メタノール：水＝７０：３０：５） 工程２７．６： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の１−α−０
−ベンジル−Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−
Ｌ−アラニル−Ｄ　−　グルタミン酸−（Ｃヶ）−ピバ
ロイルオキシメチルエステル−セシウム塩４２０■（０
．５ミリモル）の溶液に室温で攪拌しながらピバリン酸
クロロメチルエステル１５０■（１４５μｍ，１．０ミ
リモル）及び沃化ナトリウム１５０■（１．０ミリモル
）を加える。

こうして得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、次に
ふたたび、ピバリン酸クロロメチルエステル１４５μｎ
（１．０ミリモル）及び沃化ナトリウム１５０１１ｊｇ
（１．０ミリモル）を加え、更に４８時間攪拌する。次
いで、混合物を高度真空中で３０℃で蒸発により濃縮す
る。粗製生成物を、シリカゲル（６０型、最純粋、メル
ク社：０．０６３〜０．２鶴）２００又は２５０ｇでク
ロロホルム／メタノール（９　：　１）又はクロロホル
ム／メタノール（９　５　：　５）の系で２回カラムク
ロマトグラフィーすることによって精製する。所望の生
成物を含むフラクションをそれぞれ合し、真空中で蒸発
により濃縮する。１−α−０−ベンジル−Ｎ−プロピオ
ニル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ　−　グ
ルタミン酸−ジピバロイルオキシメチルエステルが得ら
れる。

Ｒｆ＝０．２５（クロロホルム、：メタノール−９＝１
）　、Ｒｆ　＝０．３　５　（クロロホルム：エタノー
ル−９　：　１）　、Ｒｆ　＝０．７０　（クロロホル
ム：メタノール＝４：１） １丘１１工： 無水ピリジン８ｍｌ中の１−α−０−ベンジル−Ｎ−プ
ロピオニル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−
グルタミン酸−ジピバロイルオキシメチルエステル８０
■（０．０９８ミリモル）及び酢酸無水物０．８ｍｌ（
８．４ミリモル）から例１と同様にして（１８時間、室
温）、４．６−ジー〇−アセチル−１−α−０−ベンジ
ル−Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−し−アラ
ニル−Ｄ−グルタミン酸−ジピバロイルオキシメチルエ
ステルが得られる。

Ｒｆ＝０．５０（クロロホルム：エタノール＝９５：５
）、Ｒｆ＝０．６５（クロロホルム；エタノール＝９　
：　１）　、Ｒｆ　＝０．７７　　（クロロホルム：メ
タノール＝９　：　ｌ） 工程２７．８： ４．６−ジーＯ−アセチル−１−α−０−ベンジル−Ｎ
−プロピオニル−デスメチルムラミル−し−アラニル−
Ｄ−グルタミン酸−ジピバロイルオキシメチルエステル
１４０■（０，０９８ミリモル）をジメトキシエタン／
水（９：　１）　　８０ｍｌ中で、触媒としてパラジウ
ム付き活性炭（デグッサ社、Ｅ１０ＩＮ）を用いて室温
で常圧で２時間水素添加する。その後、触媒を日別し、
０液を高度真空中で３０℃で蒸発により濃縮する。粗製
４゜６−ジー０−アセチル−Ｎ−プロピオニル−デスメ
チルムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−ジピ
バロイルオキシメチルエステル（α、β−混合物）が得
られ、これを更に精製することなく処理する。

Ｒｆ＝０．３８（クロロホルム：メタノール＝９：１）
　、Ｒｆ　＝０．６４　（クロロホルム：メタノール：
水＝７０　：　３０　：　５）　、Ｒｆ　＝０．６８　
（クロロホルム：メタノール＝４：１） すじＬも 無水ピリジン１．７ｍｌ中の、なお痕跡のＮ−メチル−
モルホリン塩酸塩を含むＮ−プロピオニル−デスメチル
ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルーし一
アラニンーベンゾイルオキシメチルエステル１７４．０
■（０，２５ミリモル）から少量の４−ジメチルアミノ
−ピリジンを添加して酢酸無水物０．１ｍ１（１，０４
ミリモル）を用いて、１．４．６−トリ−Ｏ−アセチル
−Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル−し−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミニルーＬ−アラニン−ベンゾイル
オキシメチルエステル（α、β−混合物）が無色の結晶
として得られる。

融点１７７〜１７８℃（塩化メチレン：ジエチルエーテ
ル＝１　：　１）　、Ｒｆ　＝０．４５　（クロロホル
ム：メタノール＝４　：　１）　、Ｒｆ　＝０．６４　
（クロロホルム：メタノール＝７　：　３） 出発原料は、下記のようにして得られる：工■主ｌ土： Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ｍ１中のＮ−ｔｅｒ
ｔ−７’チルオキシカルボニルし一アラニン１８．９ｇ
（０，１モル）の溶液に１，８−ジアザビシクロ（５，
４，０）ウンデク−７−エン１４．９ｎ＋１　（０，１
モル）及びショートメタン３６．２ｍｌ　（０，４５モ
ル）を加え、２２℃で２時間攪拌する。高度真空中で溶
液を蒸発により濃縮し、残渣にＮ、Ｎ−ジメチルアセト
アミド７５ｍ１中の安息香酸３６．６　ｇ（０，３モル
）、４−ジメチルアミノピリジン６．１ｇ（０，０５モ
ル）及び１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデ
ク−７−ニン３７．３ｍｌの懸濁液を加える。４０分後
に生じる澄明な溶液を２２℃で１６時間放置する。バッ
チを０．３モル濃度燐酸水素二カリウム溶液と酢酸エチ
ルエステルとの混合物と共に振盪し、有機層を分離し、
更に燐酸塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発により濃縮する。残渣をペンタンと、次に、ペンタ
ン／ジエチルエーテル（３：１）と擦り合わせると、Ｎ
　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルし一アラニンー
ベンゾイルオキシメチルエステルが得られる。

Ｒｆ−０，６８（クロロホルム：酢酸エチルエステル＝
９　：　１） 工■ｌｌ主： Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルし一アラニン
ーベンゾイルオキシメチルエステル３．７２　ｇ（１１
，５ミリモル）を酢酸エチルエステル中の５モル濃度塩
化水素溶液１００ｍ１に０℃で澄明に溶解させ、０℃で
２時間放置する。０℃でこの溶液をジエチルエーテル／
ペンタン（１：１）２００１ｍｌに加え、０℃で２０分
攪拌した後、析出するゲル状粗製生成物を日別する。酢
酸エチルエステル／ジエチルエーテル／ペンタン（１：
　１　：　１）３６０ｍｌ中で２２℃で２時間攪拌し、
日別する。

融点９９〜１００℃のし一アラニンーベンゾイルオキシ
メチルエステル塩酸塩が得られる。

工程２Ｂ、３： 無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１中の水０．
７７モルヲ含むＮ−プロピオニル−デスムラミル−し−
アラニル−Ｄ−イソグルタミン５０６■（１，０ミリモ
ル）の溶液に室温で攪拌しながらＮ、Ｎ−ジシクロへキ
シルカルボジイミド２６８■（１９３ミリモル）及び１
−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール２０７ｍｒ（１，３
ミリモル）を加える。

２時間後、得られた無色の懸濁液に順次、Ｌ−アラニン
−ベンゾイルオキシメチルエステル塩酸塩２６９■（１
，０ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン１１０μ／（
１，０ミリモル）を加え、室温で更に攪拌する。２２時
間後、沈澱したＮ、Ｎ−ジシクロヘキシル尿素を口割し
、０液を高度真空中で３０℃で蒸発により濃縮する。こ
うして得られた僅かに黄色に着色した残渣（泡状体）を
酢酸エチルエステル２５ｍ１に懸濁し、この懸濁液を室
温で１時間攪拌する。無色の結晶の形で得られる粗製生
成物をシリカゲル（６０型、最純粋、メルク社；０．０
６３〜０．２鶴）１５０ｇでクロロホルム／メタノール
／水（７０：３０：５）の系でカラムクロマトグラフィ
ーすることによって更に精製する（フラクション５ａ＋
１）。フラクション２５〜３５を合し、高度真空中で蒸
発により濃縮する。

はぼ純粋なＮ−プロピオニル−デスメチルムラミル−Ｌ
−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルーし一アラニンーベ
ンゾイルオキシメチルエステル（α。

β−混合物）が無色泡状態として得られ、これはなお痕
跡のＮ−メチル−モルホリン塩酸塩を含み、更に精製す
ることなく処理する。

Ｒｆ＝０．３６（クロロホルム：メタノール＝７＝３）
　、Ｒｆ　＝０．４１　　（クロロホルム：メタノール
；水＝７０　：　３０　：　５）　、Ｒｆ　＝０．７４
　（アセトニトリル：水＝３　：　１） 例２９ Ｎ−アセチル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグル
タミニルーＬ−（Ｃα）−（（２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−エチル〕−スルホニル−メチル）−グリ
シン−ベンジルエステル１．９５ｇ（２，１８ミリモル
）を無水ピリジン４０ｍ１に溶かし、３０倍のモル量の
酢酸無水物で過アセチル化する（３０時間、室温）。ゲ
ル状物質を少量の水で溶解させ、全体を回転蒸発器で高
度真空中、３０℃で小容量に濃縮し、無水ジオキサンを
添加した後、凍結乾燥する。粗製生成物をシリカゲル（
粒径０．０４〜０．０６３ｆｌ）でまずクロロホルム、
次にクロロホルム／メタノール混合物（９８：　２〜１
：１）を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（１４
，５ｉ１；フラクション２５ｍ１　Ｂ　０．５ｂａｒ　
）に付す。生成物を含むフラクションを集め、９０％ジ
オキサン（８０ｍｌ）中に溶かし、滅菌口過（０，２ｕ
　ｍ　；　ＰＴＦＥ）　した後、凍結乾燥する。Ｎ−ア
セチル−１，４，６−トリ−〇−アセチルームラミルー
Ｌ−アシエル−Ｄ−イソグルタミニルーＬ−（Ｃα）−
（（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル〕−
スルホニル−メチル）−グリシン−ベンジルエステル（
α、β−混合物）が、１．２７モルの水を含む淡帯黄色
粉末として得られる。

〔α〕６°＝　＋　３６．６±１°　（ｃ＝１．０３０
；ジメチルホルムアミド）、Ｒｆ＝０．１５（クロロホ
ルム；メタノール：水＝７０：３０：５）、Ｒｆ　＝０
．５３（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５：１．５：２
１）　、Ｒｆ　＝０．６１　　（アセトニトリル：水＝
３＝出発原料は下記のようにして得られる：工■ｌｌよ
： Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−し−チアリジン−ベ
ンジルエステル塩酸塩８．５０ｇ（２０ミリモル）の溶
液に室温で攪拌しながら３０分以内に３１．４％過酸化
水素溶液２１．５ｇ（１００ミリモル）を滴加する。３
０時間攪拌した後、過剰の過酸化物を分解するため、パ
ラジウム付き活性炭（５％）１．５ｇを加える。その際
、激しいガス発生が起こる。３時間攪拌した後、触媒を
除去し、反応溶液を回転蒸発器で３０℃で蒸発乾個する
。

油性残渣をアセトン１１ｍ１に溶かし、ジエチルエーテ
ル２０ｍ１を添加して結晶させる。同量の混合物から再
結晶させた後、Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−し−
チアリジン−８，Ｓ−ジオキシド−ベンジルエステル塩
酸塩が無色針状晶の形で得られる。融点１４１〜１４２
℃（分解）、ｐ−）ルエンスルホネートの融点１３０〜
１３４℃（分解）。

Ｒｆ＝０．５０（クロロホルム：メタノール：水＝７０
　：　３０　：　５）　、Ｒｆ　＝０．８９　　（メチ
ルエチルケトン：ピリジン：水＝６５：５：２０）、Ｒ
ｆ＝０．７１（ｎ−ブタノール：氷酢酸：水＝３　：　
１：工程２９．２： Ｎ−アセチル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグル
タミン２．９５ｇ（６ミリモル）及びＮε−ベンジルオ
キシカルボニル−し−チアリジン−８，Ｓ−ジオキシド
−ベンジルエステル塩酸塩２．７４ｇ（６ミリモル）を
常法で（工程３０．１参照）ジシクロへキシルカルボジ
イミド−１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール法により
相互に結合させる。室温で合計５１時間攪拌した後、帯
赤色懸濁液に酢酸エチルエステル２００ｍ１を加え、１
時間攪拌した後、不溶性物質を四則し、０液を回転蒸発
器で高度真空中で３０℃で蒸発乾個する。

残渣にそれぞれ１００ｍ１の酢酸エチルエステル及び水
を加え、１時間攪拌する。ゲル状物質を四則し、乾燥し
、相互に飽和したｎ−ブタノール／水（１：　１）の上
層及び下層の各８０ｍ１の間で分配する。１時間攪拌し
た後、不溶性物質を吸引口過し、洗浄し、乾燥する。Ｎ
−アセチル−ムラミル−Ｌ−アシエル−Ｄ−イソグルタ
ミニルーし−（Ｃ“）−（（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−エチル〕−スルホニル−メチル）−グリシ
ン−ベンジルエステル（α、β−混合物）カ、１．６３
モルの水を含む白色粉末の形で得られる。

Ｒｆ＝０．６０（クロロホルム：メタノール：水＝７０
　：　３０　：　５）　、Ｒｒ　＝０．８３　　（アセ
トニトリル：水＝３７１） ■１立 Ｎ−アセチル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグル
タミニルート−セリン−ベンジルエステル１．５０ｇ（
２，２４ミリモル）を無水ピリジン４０ｓ＋ｌ中に懸濁
し、４０倍のモル量の酢酸無水物で過アセチル化する。

室温で２４時間攪拌した後に得られるゲル状物質を水５
１の添加によって溶解させ、全体を回転蒸発器で高度真
空（３０℃）で約５ｍｌに濃縮し、２回蒸溜した水を加
え、凍結乾燥する。粗製生成物を温酢酸エチルエステル
５０ｍＪに取り、５容量部のジエチルエーテルの添加に
よって沈澱させる（２×）。沈澱をクロロホルム／メタ
ノール（１：　１）に溶かし、滅菌口過しく０．２　μ
ｍ、　ＰＴＦＥ）　、溶剤を蒸発させた後、無水ジオキ
サンに取り、凍結乾燥する。Ｎ−アセチル−１，４，６
−トリアセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミニルーＬ−０−アセチル−セリン−ベンジルエス
テル水化物（α、β−混合物）が無色粉末として得られ
る。

〔α〕６°＝　＋　２６．５±０．９°　（ｃ＝１．０
９６；クロロホルム：メタノール＝１：１）、Ｒｆ＝０
．１０（クロロホルム：イソプロパツール＝７＝２）　
、Ｒｆ　＝０．６９　　（クロロホルム：メタノール：
水＝７０　：　３０　：　５）　、Ｒｆ　＝０．３３　
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５ニア、５：２１）出
発原料は、下記のようにして得られる：工程３０．１： Ｎ−アセチル−ムラミル−し−アラニル−Ｄ−イソグル
タミン５．００　ｇ　（１０，１５ミリモル）、ｌ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（１２％の水を含む）　２
．００　ｇ　（１３，２ミリモル）及びＬ−セリン−ベ
ンジルエステル塩酸塩２．３５　ｇ　（１０，１５ミリ
モル）をジメチルホルムアミド５０ｍ１に溶かす。これ
にＮ−メチルモルホリン１．１７ｍ１（１０，６６ミリ
モル）及び最後にＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド２．７２ｇ（１３，２ミリモル）を添加する。室
温で２４時間攪拌した後、帯赤色懸濁液に酢酸エチルエ
ステル１００ｍ１を加え、１時間攪拌する。不溶性のジ
シクロヘキシル尿素を四則し、０液を回転蒸発器で高度
真空中、３０℃で蒸発により：ａ縮する。得られる黄色
油をシリカゲル（６０：１；フラクション１５ｍ１）で
クロロホルム：メタノール：水＝７０：３０：５の系で
精製する。生成物を含む純粋なフラクションを集め、溶
剤を蒸発させた後、ｔｅｒ　ｔ−ブタノール／水（９：
　１）から凍結乾燥する。Ｎ−アセチル−ムラミル−し
−アラニル−Ｄ−イソグルタミニルート−セリン−ベン
ジルエステルが、１．８７モルの水を含む無色粉末とし
て得られる。

（α）　５４ｂｎｌｌ　＝　＋　１２．４±１’　　（
ｃ＝０．９７８Ｂ水）、Ｒｆ＝０．４１（クロロホルム
：メタノール：水＝７０７３０　：　５）　、Ｒｆ　＝
０．５９°（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノール：ピ
リジン：酢酸：水＝４２：２１：２１：６：１０） 貫主上 Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−Ｎ−メチル−アラニル−
Ｄ−イソグルタミン−ベンズヒドリルエステル（α、β
−混合物）０．３６ｇ　（０，５３５ミリモル）を無水
ピリジン４ｍｌに溶かし、酢酸無水物０．１５ｍ１（１
６ミリモル）を添加した後、室温で３時間放置する。帯
黄色溶液を高度真空中で３０℃で蒸発により濃縮し、水
１０＋ａｌに取り、凍結乾燥する。粗製生成物をシリカ
ゲル（１：１８０）でクロロホルム／イソプロパツール
（９：１）の系でクロマトグラフィー（フラクション０
．８ｍ１）することによって精製する。均一なフラクシ
ョンを集め、無水ジオキサンから凍結乾燥する。Ｎ−ア
セチル−１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−ムラミル−
Ｌ−Ｎ−メチル−アラニル−Ｄ−イソグルタミンーベン
ズヒドリルエステル（α。

β−混合物）が無色の粉末として得られる。

Ｒｆ　＝０．６１　（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５
ニア、５７２１）　、Ｒｆ　＝０．２０　（クロロホル
ム：イソプロパツール：酢酸＝７０：８：２）出発原料
は、下記のようにして得られる。

工程３１．１： メタノールに溶かしたＮ−アセチル−ムラミル−Ｌ−Ｎ
−メチル−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（α、β−混
合物）　０．５０　ｇ　（０，９９ミリモル）を過剰の
ジフェニルジアゾメタンでエステル化する。２時間放置
した後、蒸発乾個し、残渣を石油エーテルと数回擦り合
わせる。吸引口遇し、残渣を少量のメタノールに取り、
物質を１０倍量のジエチルエーテル：石油エーテル（１
：　１）で沈澱させる。Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−
Ｎ−メチル−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−ベンズヒ
ドリルエステルが無色粉末として得られる。

Ｒｆ＝０．７６（アセトニトリル：水＝３　：　１）、
Ｒｆ＝０．６３（クロロホルム：メタノール：水＝７０
：３０：５）、 例３２ Ｎ−アセチル−ムラミル−α−アミノイソブチリル−Ｄ
−イソグルタミン（α、β−混合物）０、５０　ｇ　（
０，９，９ミリモル）を工程３１．１と同様にしてジフ
ェニルジアゾメタンでエステル化する。

粗製生成物（Ｒｆ　＝０．４８　（クロロホルム：メタ
ノール：水＝７０１０：５））を例３１と同様にして過
アセチル化する０反応溶液を真空中で蒸発乾個し、水に
取り、凍結乾燥する。精製は、シリカゲル（１：１００
）でクロロホルム／メタノール（９：　１　；フラクシ
ョン１　ｍｌ）中で行う。純粋なフラクションを合し、
クロロホルム５ｍｌに取り、口過しくＰＴＦＥ　；　０
．２　ｐ　ｍ）　、蒸発乾個する。

残渣を無水ジオキサン中に取り、凍結乾燥する。

Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−ムラ
ミル−α−アミノイソブチリル−Ｄ−イソグルタミン−
ベンズヒドリルエステル（α、β−混合物）が、０．７
３モルの水を含む無色の粉末として得られる。

〔α〕ぴ＝　＋　４５．７±１°　（Ｃ＝０．９９３；
メタノール”）　、Ｒｆ　＝０．８０　（クロロホルム
：メタノール：水＝７０　：　３０　：　５）　、Ｒｆ
　＝０．３２　（クロロホルム：メタノール＝１１）、
Ｒｆ＝０．５０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝７５ニア
、５：■主ユ Ｎ−アセチル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−γ−メトキシカルボニル−イソグルタミン−ベンズヒ
ドリルエステル（α、β−混合物）３３■を例３１と同
様にして過アセチル化する。

無水ジオキサンから凍結乾燥した後、Ｎ−アセチル−１
，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−デスメチルムラミル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−ｒ−メトキシカルボニル−イソグル
タミン−ベンズヒドリルエステル（α、β−混合物）が
無色の粉末として得られる。

Ｒｆ＝０．６７（クロロホルム：メタノール：水＝７０
　：　３０　：　５）　、Ｒｆ　＝０．３５　　（ｎ−
ブタノール：酢酸：水＝７５ニア、５：２１） 出発原料は、下記のようにして得られる：エｊししＬｌ
： Ｎ−アセチル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−ｒ−カルボキシ−イソグルタミン（α。

β−混合物）　０．２１６　ｇ　’（０，４Ｑミリモル
）を工程３１．１と同様にしてジフェニルジアゾメタン
（３当量）でエステル化する。淡赤色懸濁液を３時間攪
拌した後、口過し、０液を蒸発乾個する。

付加物、モノ−及びジベンズヒドリルエステル並びにジ
フェニルジアゾメタンによって起こる分解生成物から成
る混合物をシリカゲル（１：　１００）でクロロホルム
／メタノール／水（ＴＯ：３０：５）の系でクロマトグ
ラフィーすることによって分離する。２回クロマトグラ
フィーした後、Ｒｆ＝０．６７（クロロホルム：メタノ
ール：水＝７０：３０：５）及びＲｆ＝Ｏ６４６（ｎ−
ブタノール：酢酸：水＝７５ニア、５：２１）を有する
無色の樹脂としてＮ−アセチル−デスメチルムラミル−
Ｌ−アラニル−Ｄ−γ−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−イソグルタミン−ベンズヒドリルエステル（α、β
−混合物）、並びに Ｒｒ＝０．１３（クロロホルム：メタノール：水＝７０
：３０：５）を有するＮ−アセチル−デスメチルムラミ
ル−Ｌ−アラニル−〇−イソグルタミンーベンズヒドリ
ルエステルが得られる。

工程３３．２： Ｎ−アセチル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ
−イソグルタミン−ベンズヒドリルエステルをメタノー
ル性溶液中で常法でジエチルエーテル中のジアゾメタン
の溶液でエステル化する。

蒸発により濃縮した後、Ｎ−アセチル−デスメチルムラ
ミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−ｒ−メトキシカルボニル−イ
ソグルタミン−ベンズヒドリルエステル（α、β−混合
物）が無色の樹脂として得られる。

Ｒｆ＝０．５６（クロロホルム：メタノール：水＝７０
：３０：５） 貫ユ↓ 無水ピリジン２５ｍ１に溶かしたＮ−アセチル−ムラミ
ル−し−α−アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミン−ベ
ンズヒドリルエステル（α、β−混金物）　１．７０　
ｇ　（２，５３ミリモル）を例３１と同様にして過プロ
ピオニル化する（９０当量の無水物）。室温で３時間放
置した後、水３０ｍ１を添加し、全体を高度真空中で３
０℃で蒸発乾個する。

樹脂状残渣を無水ジオキサン８０ｍ１中に取り、口遇し
くＰＴＦＥ；　０．２　＃　ｍ）　、凍結乾燥する。Ｎ
−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−プロピオニル−ム
ラミル−し−α−アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミン
−ベンズヒドリルエステル（α、β−混合物）が、０．
７９モルの水を含む無色の粉末として得られる。

〔α〕デー　＋　５２．２±３．７°　（ｃ＝０．２７
０；メタノール）　、Ｒｆ　＝０．６７　　（アセトニ
トリル：水＝３：１）、Ｒｆ胃０．３２（クロロホルム
：イソプロパツール：酢酸＝７０：８：２）、Ｒｆ＝０
．８７（酢酸エチルエステル：ｎ−ブタノール：ピリジ
ン：酢酸：水＝４２：２１：２１：６：出発原料は、下
記のようにして得られる：以下余白 、工１」」」−： Ｎ−アセチル−ムラミル−し−α−アミノブチリル−Ｄ
−イソグルタミン（α、β−混合物）２．０３ｇ（４ミ
リモル）を工程３１．１と同様にしてベンズヒドリルエ
ステルに変える。常法で後処理した後、Ｎ−アセチル−
ムラミル−Ｌ−α−アミノブチリル−Ｄ−イソグルタミ
ン−ベンズヒドリルエステル（α、β−混合物）が無色
の粉末として得られる。

（α）　１５ｏ＝＋　４１．８　＋１．８°　（ｃ＝０
．５４８；メタノール）　、Ｒｆ　＝０．７３　（クロ
ロホルム：メタノール：水＝１０：３０：５）、Ｒｆ＝
Ｏ，７Ｂ（アセトニトリル：水＝３　：　１） 例３５ 例１と同様にして、水１．１７モルを含むＮ−プロピオ
ニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミン−ベンズヒドリルエステル（α、β−混合物）
　２．０　ｇ　（２，９４ミリモル）から、無水ピリジ
ン２０ｍ１中でプロピオン酸無水物（ｐｕｒｉｓｓｉｍ
ｕｍ；　ｄ　＝　１．０１２）　１．６８ｍｌ　（１３
，０６ミリモル）を用いて、１．４．６−トリ−Ｏ−プ
ロピオニルーＮ−プロピオニル−デスメチルムラミル−
し−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−ベンズヒドリルエ
ステル（α、β−混合物）が、なお０．６８モルの水を
含む無色の凍結乾燥物として得られる。融点１５６〜１
５７℃、 （α）　８０＝　＋　３９．０±２．１°　（ｃ＝０．
４６７；メタノール）、Ｒｆ　＝０．４０　　（クロロ
ホルム：エタノール＝９　：　１）　、Ｒｆ　＝０．４
８　　（クロロホルム：メタノール＝９　：　１）　、
Ｒｆ　＝０．８８　（クロロホルム：メタノール＝４　
：　１） 例３６ 例１と同様にして、水０．４１モルを含むＮ−プロピオ
ニル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタ
ミン酸−（Ｃ＆）　　ｎ−ブチルエステル−（ＣＴ）−
ベンジルエステル（主としてα−アノマー）２．０ｇ（
３，１ミリモル）から、無水ピリジン２０ｍ１中で酢酸
無水物１．１４ｍ１（１２，０ミリモル）を用いて、１
．４．６−トリ−〇−アセチルーＮ−プロピオニル−デ
スメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−
（Ｃ＆）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃ１）−ベンジルエ
ステルが、なお０．７３モルの水を含む無色の凍結乾燥
物として得られる。’Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（３６０
ＭＨｚ）によれば、この化合物はほとんどすべてα−ア
ノマーの形で存在する。融点６２〜６４℃、 〔α〕６°＝　＋　３６．４±３．６°　（ｃ＝０．２
８０；メタノール）　、Ｒｆ　＝０．４３　（クロロホ
ルム：メタノール＝９　：　１）　、Ｒｆ　＝０．５５
　（クロロホルム：エタノール＝９　：　１）　、Ｒｆ
　＝０．８５　　（クロロホルム：メタノール＝４　：
　１） 劃３７− 例１と同様にして、水０．８９モルを含むＮ−プロヒオ
ニルーデスメチルムラミルーＬ−アラニル−Ｄ−グルタ
ミン酸−ジベンジルエステル（α。

β−混合物）　０．５７　ｇ　（０，８３ミリモル）か
ら、無水ピリジン８ａｌ中で酢酸無水物０．３６ｍ１（
３，８０７ミリモル）を用いて、１．４．６−トＩＪ　
　Ｑ−アセチル−Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミ
ル−し−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−ジベンジルエス
テル（α、β−混合物）が無色の結晶として得られる。

融点１４１〜１４２℃（クロロホルム：ジエチルエーテ
ル＝１：１０から）、〔α〕６°＝　＋　２２．７±２
．２°　（ｃ＝０．４５４；塩化メチレン）、Ｒｆ　＝
０．４２　（クロロホルム：メタノール＝９　：　１）
　、Ｒｒ　＝０．４６　（クロロホルム：エタノール＝
９７１）　、Ｒｆ　＝０．７０　　（クロロホルム：メ
タノール＝４：１） 出発原料は、下記のようにして得られる：１楳ユニ１： ４．６−０．Ｏ−イソプロピリデン−Ｎ−プロピオニル
−デスメチルムラミン酸ナトリウム塩０．７４ｇ（１，
９５ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ
１に懸濁し、その後１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾー
ル０．３４２ｇ（２，１４５ミリモル）、Ｎ、Ｎ−ジシ
クロへキシルカルボジイミド０．４４２ｇ（２，１４５
ミリモル）及びＬ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−ジベ
ンジルエステル塩酸塩０．８５ｇ（１，９５ミリモル）
を添加し、全体を室温で一夜攪拌する０次に、沈澱した
Ｎ。

Ｎ−ジシクロヘキシル尿素を日別し、こうして得られた
四環を高度真空中で３０℃で蒸発乾個する。

残渣を酢酸エチルエステル１５０ａ＋１に取り、順次そ
れぞれ５０ｍ１の飽和炭酸水素ナトリウム溶液、２Ｎク
エン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄する
。有機相を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、高度真空
中で３０℃で蒸発により濃縮する。若干のＮ−プロピオ
ニル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタ
ミン酸−ジベンジルエステル（α、β−混合物）及びＮ
、Ｎジシクロヘキシル尿素を含む４．６−０．０−イソ
プロピリデン−Ｎ−プロピオニル−デスメチルムラミル
−し−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−ジベンジルエステ
ル（α、β−混合物）が得られる。これを更に精製する
ことなく処理する。

工程３７．２： 粗製４．６−０．０−イソプロピリデン−Ｎ−プロピオ
ニル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタ
ミン酸−ジベンジルエステル（α。

β−混合物）３．３ｇを５０％酢酸３０ｍ１中で一夜放
置する。こうして得られた溶液をその後、口過し、四環
を高度真空中で３０℃で蒸発により濃縮する。残渣をシ
リガゲル（６０型、最純粋；メルク社；　０．０６３〜
０．２１１ｍ）　　１５０　ｇでクロロホルム／エタノ
ール（９：　１　；フラクション１０ｍ１）の系でカラ
ムクロマトグラフィーすることによって精製する。フラ
クション５６〜９５を合し、高度真空中で蒸発により濃
縮する。残渣をメタノール８０ｍ１に溶かし、こうして
得られた、僅かに混濁した溶液をミリボールフィルタ（
フルオロボール、ＰＴＦＥ、０．２μｍ）で口過する。

澄明な四環を真空中で４０℃で１発により濃縮する。次
いで、残渣を、予めミリポアフィルタ（フルオロポール
、ＰＴＦＥ、０．２μｍ）で口過した無水メタノール１
０１に溶かし、同様に予めミリボールフィルタ（フルオ
ロポール、ＰＴＦＥ、０．２μｍ）で口過した無水ジエ
チルエーテル１００ｍ１を添加して結晶させ、口過した
無水ジエチルエーテルで洗浄する。Ｎ−プロピオニル−
デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸
−ジベンジルエステル（α。

β−混合物）が、水０．８９モルを含む無色の結晶とし
て得られる。融点１４６〜１４７℃、〔α［０＝＋１．
４．６±２．１’　　（ｃ＝０．４７８；メタノール）
　、Ｒｆ　＝Ｏ０２０（クロロホルム：メタノール＝９
７１）　、Ｒｆ　＝０．６５　　（クロロホルム：メタ
ノール＝４二１）　、Ｒｆ　＝０．８１　　（クロロホ
ルム：メタノール＝７７３） ■ユニ 例１と同様にしてピリジン及び酢酸無水物を用いてＮ−
ベンゾイル−デスメチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−
グルタミン酸−ジコリンエステルージクロリドから、１
，４．６−トリ−Ｏ−アセチルーＮ−ベンゾイル−デス
メチルムラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−ジ
コリンエステルージクロリドが得られる。

出発原料は、下記のようにして得られる：工■主ｌ上＝ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　　１９８２．１３８に記載されて
いるのと同様にして、Ｄ−グルタミン酸−ジメチルエス
テル塩酸塩及び過剰のコリンクロリドからアセトニトリ
ル中で触媒としてチタンテトラエチルエステルを用いて
８０℃でＤ−グルタミン酸−ジコリンエステルージクロ
リド塩酸塩が得られる。

工程３８．２： 工程６．３と同様にして、Ｎ−ペンゾイルーテスメチル
ムラミルーし一アラニン及びＤ−グルタミン酸−ジコリ
ンエステルージクロリド塩酸塩からジシクロへキシルカ
ルボジイミドを用いて、Ｎ−ベンゾイル−デスメチルム
ラミル−し−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−ジコリンエ
ステルージクロリドが得られる。

例３９ 例１と同様にしてＮ−ベンゾイル−デスメチルムラミル
−し−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−ベンズヒドリル
エステルからｎ−ヘキサノイルクロリド、ピリジン及び
４−ジメチルアミノ−ピリジンを用いて、Ｎ−ベンゾイ
ル−１，４，６−ト’Ｊ　−０−ｎ−ヘキサノイル−し
−アラニル−Ｄ−イソグルタミン−ベンズヒドリルエス
テルが得られる。融点９５℃〜９８℃。

（α）、！０＝＋４０．９±１．８°　（ｃ＝０．５５
２；クロロホルム）、Ｒｆ＝０．３８（クロロホルム：
アセトン＝７＝３）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ヘキソース部分はＤ−グルコース、Ｄ−マンノー
   ス又はＤ−ガラクトースから誘導され、ｎは０又は１を
   表し、Ｒ＾１、Ｒ＾４及びＲ＾６はそれぞれ独立に低級
   アルカノイル基又はベンゾイル基を表し、Ｒ＾２は低級
   アルキル基又はフェニル基を表し、Ｒ＾３、Ｒ＾５及び
   Ｒ＾７はそれぞれ独立に水素又は低級アルキル基を表す
   か、又はＲ＾５はＲ＾８と一緒にトリメチレン基を表し
   、Ｒ＾７は水素を表し、Ｒ＾８は水素又は非置換低級ア
   ルキル基又はフェニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基
   若しくは低級アルキルチオ基で置換された低級アルキル
   基を表し、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０はそれぞれ独立にヒド
   ロキシ基、アミノ基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ
   基、アリール低級アルコキシ基、炭素原子数１６以下の
   アルカノイルオキシ低級アルコキシ基、アロイルオキシ
   低級アルコキシ基、３−コレステリルオキシ基又は２−
   トリメチルアンモニオ−エチルオキシ基を表し、Ｒ＾１
   ＾０は水素、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
   基又はアリール低級アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ
   ＾１＾１は水素又は非置換又はアミノ基、ヒドロキシ基
   、低級アルカノイルアミノ基、低級アルカノイルオキシ
   基、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル−ス
   ルフィニル基、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
   エチル−スルホニル基、２−低級アルコキシカルボニル
   アミノ−エチル−スルフィニル基、２−低級アルコキシ
   カルボニルアミノ−エチル−スルホニル基若しくはグア
   ニジノ基で置換された低級アルキル基を表すが、基Ｒ＾
   ９及びＲ＾１＾２のうち少なくとも１個はヒドロキシ基
   、アミノ基及び炭素原子数１〜７のアルコキシ基とは異
   なるか、又はＲ＾１＾０は水素、カルボキシ基及びアル
   コキシ部分の炭素原子数が７以下であるアルコキシカル
   ボニル基とは異なるものを表す〕の化合物及び少なくと
   も１個の塩形成基を有する該化合物の塩。 ２、ヘキソース部分がＤ−グルコース、Ｄ−マンノース
   又はＤ−ガラクトースから誘導され、ｎが０又は１を表
   し、Ｒ＾１、Ｒ＾４及びＲ＾６がそれぞれ独立に低級ア
   ルカノイル基又はベンゾイル基を表し、Ｒ＾２が低級ア
   ルキル基又はフェニル基を表し、Ｒ＾３、Ｒ＾５及びＲ
   ＾７がそれぞれ独立に水素又は低級アルキル基を表すか
   、又はＲ＾５がＲ＾８と一緒にトリメチレン基を表し、
   Ｒ＾７が水素を表し、Ｒ＾８が水素又は非置換又はフェ
   ニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基若しくは低級アル
   キルチオ基で置換された低級アルキル基を表し、Ｒ＾９
   及びＲ＾１＾２がそれぞれ独立にヒドロキシ基、アミノ
   基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、アリール低級
   アルコキシ基、炭素原子数１６以下のアルカノイルオキ
   シ低級アルコキシ基、アロイルオキシ低級アルコキシ基
   又は３−コレステリルオキシ基を表し、Ｒ＾１＾０が水
   素、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基又はア
   リール低級アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ＾１＾１
   が水素又は非置換又はアミノ基若しくはヒドロキシ基で
   置換された低級アルキル基を表すが、基Ｒ＾９及びＲ＾
   １＾２の少なくとも１個がヒドロキシ基、アミノ基及び
   低級アルコキシ基とは異なるか、又はＲ＾１＾０が水素
   、カルボキシ基及び低級アルコキシカルボニル基とは異
   なるものを表す特許請求の範囲第１項記載の一般式（
   I ）の化合物及び少なくとも１個の塩形成基を有する該
   化合物の塩。 ３、Ｒ＾９及びＲ＾１＾２がそれぞれ独立にヒドロキシ
   基、アミノ基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、炭
   素原子数１６以下のアルカノイルオキシ低級アルコキシ
   基、３−コレステリルオキシ基又はフェニル部分が非置
   換又は低級アルキル基、フェニル基、ハロゲン、ヒドロ
   キシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基
   、アミノ基、モノ−若しくはジ低級アルキルアミノ基、
   若しくは低級アルカノイルアミノ基で置換されたフェニ
   ル−又はベンゾイルオキシ−低級アルコキシ基を表し、
   Ｒ＾１＾０が水素、カルボキシ基、低級アルコキシカル
   ボニル基又はフェニル部分が非置換又は低級アルキル基
   、フェニル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルコキ
   シ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ−若
   しくはジ低級アルキルアミノ基、若しくは低級アルカノ
   イルアミノ基で置換されたフェニル低級アルコキシカル
   ボニル基を表し、残りの置換基が前記のものを表すが、
   基Ｒ＾９及びＲ＾１＾２の少なくとも１個がヒドロキシ
   基、アミノ基及び低級アルコキシ基とは異なるか、又は
   Ｒ＾１＾０が水素、カルボキシ及び低級アルコキシカル
   ボニル基とは異なるものを表す特許請求の範囲第１項又
   は第２項記載の一般式（ I ）の化合物及び少なくとも
   １個の塩形成基を有する該化合物の塩。 ４、ヘキソース部分がＤ−グルコース又はＤ−マンノー
   スから誘導され、ｎが０又は１を表し、Ｒ＾１、Ｒ＾４
   及びＲ＾６がそれぞれ独立に炭素原子数２〜４のアルカ
   ノイル基又はベンゾイル基を表し、Ｒ＾２が炭素原子数
   １〜４のアルキル基又はフェニル基を表し、Ｒ＾３、Ｒ
   ＾５及びＲ＾７がそれぞれ独立に水素又はメチル基を表
   すか、又はＲ＾５がＲ＾６と一緒にトリメチレン基を表
   し、Ｒ＾７が水素を表し、Ｒ＾８が水素、炭素原子数１
   〜４のアルキル基又はフェニル基、ヒドロキシ基、メル
   カプト基若しくはメチルチオ基で置換された炭素原子数
   １〜２のアルキル基を表し、Ｒ＾９及びＲ＾１＾２はそ
   れぞれ独立にヒドロキシ基、アミノ基、低級アルコキシ
   基、フェニル低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキ
   シ低級アルコキシ基、ベンゾイルオキシ低級アルコキシ
   基又は３−コレステリルオキシ基を表し、Ｒ＾１＾０が
   水素、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基又は
   フェニル低級アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ＾１＾
   １が水素又は非置換又はアミノ基若しくはヒドロキシ基
   で置換された炭素原子数１〜４のアルキル基を表すが、
   基Ｒ＾９及びＲ＾１＾２の少なくとも１個がヒドロキシ
   基、アミノ基及び低級アルコキシ基とは異なるか、又は
   Ｒ＾１＾０が水素、カルボキシ基及び低級アルコキシカ
   ルボニル基とは異なるものを表す特許請求の範囲第１項
   記載の化合物及び少なくとも１個の塩形成基を有する該
   化合物の塩。 ５、ヘキソース部分がＤ−グルコース又はＤ−マンノー
   スから誘導され、ｎが０又は１を表し、Ｒ＾１、Ｒ＾４
   及びＲ＾６がそれぞれ独立に炭素原子数２〜４のアルカ
   ノイル基又はベンゾイル基を表し、Ｒ＾２が炭素原子数
   １〜２のアルキル基又はフェニル基を表し、Ｒ＾３、Ｒ
   ＾５及びＲ＾７がそれぞれ独立に水素又はメチル基を表
   し、Ｒ＾８が炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ
   ＾９及びＲ＾１＾２がそれぞれ独立にヒドロキシ基、ア
   ミノ基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、フェニル−
   メトキシ基、低級アルカノイルオキシメトキシ基、ベン
   ゾイルオキシメトキシ基又は３−コレステリルオキシ基
   を表し、Ｒ＾１＾０が水素、カルボキシ基、炭素原子数
   ５以下のアルコキシカルボニル基又はフェニルメトキシ
   カルボニル基を表し、Ｒ＾１＾１が炭素原子数１〜４の
   アルキル基を表すが、基Ｒ＾９及びＲ＾１＾２の少なく
   とも１個がヒドロキシ基、アミノ基及び炭素原子数１〜
   ４のアルコキシ基とは異なるか、又はＲ＾１＾０が水素
   、カルボキシ基及び炭素原子数５以下のアルコキシカル
   ボニル基とは異なるものを表す特許請求の範囲第１項記
   載の化合物及び少なくとも１個の塩形成基を有する該化
   合物の塩。 ６、ヘキソース部分がＤ−グルコースから誘導され、ｎ
   が０又は１を表し、Ｒ＾１、Ｒ＾４及びＲ＾６がアセチ
   ル基又はブチリル基を表し、Ｒ＾２が炭素原子数１〜２
   のアルキル基又はフェニル基を表し、Ｒ＾３が水素又は
   メチル基を表し、Ｒ＾５及びＲ＾７が水素を表し、Ｒ＾
   ８が炭素原子数１〜３のアルキル基を表し、Ｒ＾９がア
   ミノ基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基、ピバロイル
   オキシメトキシ基又はモノ−若しくはジフェニルメトキ
   シ基を表し、Ｒ＾１＾０が水素を表し、Ｒ＾１＾１がメ
   チル基を表し、Ｒ＾１＾２がモノ−若しくはジフェニル
   メトキシ基又は３−コレステリルオキシ基を表す特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ７、ヘキソース部分がＤ−グルコースから誘導され、ｎ
   が０又は１を表し、Ｒ＾１、Ｒ＾４及びＲ＾６が炭素原
   子数２〜６のアルカノイル基を表し、Ｒ＾２が炭素原子
   数１〜４のアルキル基又はフェニル基を表し、Ｒ＾３、
   Ｒ＾５及びＲ＾７がそれぞれ独立に水素又はメチル基を
   表し、Ｒ＾８が炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、
   Ｒ＾９がアミノ基、低級アルコキシ基、ピバロイルオキ
   シメトキシ基、ジフェニルメトキシ基、ベンジルオキシ
   基又は２−トリメチルアンモニオ−エトキシ基を表し、
   Ｒ＾１＾０が水素又は低級アルコキシカルボニル基を表
   し、Ｒ＾１＾１が炭素原子数１〜４のアルキル基、低級
   アルカノイルオキシメチル基又は（２−ベンジルオキシ
   カルボニルアミノ−エチル）−スルホニル−メチル基を
   表し、Ｒ＾１＾２がアミノ基、低級アルコキシ基、ピバ
   ロイルオキシメトキシ基、ジフェニルメトキシ基、ベン
   ジルオキシ基、２−トリメチルアンモニオ−エトキシ基
   、３−コレステリルオキシ基又はベンゾイルオキシメト
   キシ基を表すが、基Ｒ＾９及びＲ＾１＾２の少なくとも
   １個はアミノ基及び低級アルコキシ基とは異なるものを
   表す特許請求の範囲第１項記載の化合物及び塩を形成し
   うる該化合物の塩。 ８、基Ｒ＾９及びＲ＾１＾２の少なくとも一方がピバロ
   イルオキシメトキシ基、ジフェニルメトキシ基、ベンジ
   ルオキシ基、２−トリメチルアンモニオ−エトキシ基、
   ３−コレステリルオキシ基又はベンゾイルオキシメトキ
   シ基を表し、他方の基Ｒ＾９及びＲ＾１＾２が前記のも
   のを表す特許請求の範囲第１項又は第７項記載の化合物
   及び塩を形成しうる該化合物の塩。 ９、１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−プロピオニ
   ル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
   タミン−ベンズヒドリルエステルである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １０、１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−プロピオ
   ニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
   ルタミン−ベンジルエステルである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １１、１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−プロピオ
   ニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタ
   ミン酸−（Ｃ＿α）−ｎ−ブチルエステル−（Ｃ＿γ）
   −ベンズヒドリルエステルである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １２、Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル
   −ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸−（Ｃ＿
   α）−ピバロイルオキシメチルエステル−（Ｃ＿γ）−
   ベンジルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １３、１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−ベンゾイ
   ル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
   タミン−ベンジルエステルである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １４、１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−ベンゾイ
   ル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
   タミン−ベンズヒドリルエステルである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １５、Ｎ−ベンゾイル−１，４，６−トリ−Ｏ−ブチリ
   ル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
   タミン−ベンズヒドリルエステルである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １６、Ｎ−アセチル−（１α，β），４，６−トリ−Ｏ
   −アセチル−デスメチルムラミル−Ｌ−α−アミノブチ
   リル−Ｄ−イソグルタミン−ベンズヒドリルエステルで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７、Ｎ−アセチル−（１α，β），４，６−トリ−Ｏ
   −アセチル−デスメチルムラミル−Ｌ−α−アミノブチ
   リル−Ｄ−グルタミン酸−ジベンズヒドリルエステルで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １８、Ｎ−アセチル−（１α，β），４，６−トリ−Ｏ
   −アセチル−デスメチルムラミル−Ｌ−バリル−Ｄ−イ
   ソグルタミン−ベンズヒドリルエステルである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １９、Ｎ−アセチル−（１α，β），４，６−トリ−Ｏ
   −アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタ
   ミニル−Ｌ−アラニン−コレステリル−３−エステルで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０、Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル
   −ムラミル−α−アミノ−イソブチリル−Ｄ−イソグル
   タミン−ベンズヒドリルエステルである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ２１、Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル
   −デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−γ−メトキ
   シカルボニル−イソグルタミン−ベンズヒドリルエステ
   ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２２、Ｎ−アセチル−１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル
   −ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ
   −α−（〔２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−エ
   チル〕−スルホニル−メチル）−グリシン−ベンジルエ
   ステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２３、１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−ベンゾイ
   ル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミ
   ン酸−ジコリンエステルである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ２４、Ｎ−プロピオニル−１，４，６−トリ−Ｏ−プロ
   ピオニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
   ソグルタミン−ベンズヒドリルエステルである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ２５、１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−プロピオ
   ニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタ
   ミン酸−α−ｎ−ブチルエステル−γ−ベンジルエステ
   ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２６，１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−プロピオ
   ニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタ
   ミン酸−ジベンジルエステルである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ２７、１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−ベンゾイ
   ル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
   タミン−ベンジルエステルである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ２８、１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−プロピオ
   ニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタ
   ミン酸−ジピバロイルオキシメチルエステルである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ２９、１，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−プロピオ
   ニル−デスメチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
   ルタミニル−Ｌ−アラニン−ベンゾイルオキシメチルエ
   ステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３０、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ヘキソース部分はＤ−グルコース、Ｄ−マンノー
   ス又はＤ−ガラクトースから誘導され、ｎは０又は１を
   表し、Ｒ＾１、Ｒ＾４及びＲ＾６はそれぞれ独立に低級
   アルカノイル基又はベンゾイル基を表し、Ｒ＾２は低級
   アルキル基又はフェニル基を表し、Ｒ＾３、Ｒ＾５及び
   Ｒ＾７はそれぞれ独立に水素又は低級アルキル基を表す
   か、又はＲ＾５はＲ＾８と一緒にトリメチレン基を表し
   、Ｒ＾７は水素を表し、Ｒ＾８は水素又は非置換低級ア
   ルキル基又はフェニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基
   若しくは低級アルキルチオ基で置換された低級アルキル
   基を表し、Ｒ＾９及びＲ＾１＾２はそれぞれ独立にヒド
   ロキシ基、アミノ基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ
   基、アリール低級アルコキシ基、炭素原子数１６以下の
   アルカノイルオキシ低級アルコキシ基、アロイルオキシ
   低級アルコキシ基、３−コレステリルオキシ基又は２−
   トリメチルアンモニオ−エチルオキシ基を表し、Ｒ＾１
   ＾０は水素、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
   基又はアリール低級アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ
   ＾１＾１は水素又は非置換又はアミノ基、ヒドロキシ基
   、低級アルカノイルアミノ基、低級アルカノイルオキシ
   基、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−エチル−ス
   ルフィニル基、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
   エチル−スルホニル基、２−低級アルコキシカルボニル
   アミノ−エチル−スルフィニル基、２−低級アルコキシ
   カルボニルアミノ−エチル−スルホニル基若しくはグア
   ニジノ基で置換された低級アルキル基を表すが、基Ｒ＾
   ９及びＲ＾１＾２のうち少なくとも１個はヒドロキシ基
   、アミノ基及び炭素原子数１〜７のアルコキシ基とは異
   なるか、又はＲ＾１＾０は水素、カルボキシ基及びアル
   コキシ部分の炭素原子数が７以下であるアルコキシカル
   ボニル基とは異なるものを表す〕の化合物又はその塩を
   医薬賦形剤と一緒に含む医薬製剤。 ３１、ウィルス感染の予防及び治療に使用する特許請求
   の範囲第３０項記載の医薬製剤。 ３２、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウ
   イルス、ヘルペスウィルス、脳心筋炎ウィルス又はワク
   シニアウイルスによって起こされるウィルス感染の予防
   及び治療に使用する特許請求の範囲第３０項記載の医薬
   製剤。