JPS61204181A - Ｎ−置換された２−クロロ−７−フルオロ−１０−ピペラジノ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン，酸付加塩類及びそれらの調製法 - Google Patents

Ｎ−置換された２−クロロ−７−フルオロ−１０−ピペラジノ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン，酸付加塩類及びそれらの調製法

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JPS61204181A
JPS61204181A JP61011194A JP1119486A JPS61204181A JP S61204181 A JPS61204181 A JP S61204181A JP 61011194 A JP61011194 A JP 61011194A JP 1119486 A JP1119486 A JP 1119486A JP S61204181 A JPS61204181 A JP S61204181A
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イレナ　チエルベナー
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マルチン　バルチヤージユ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、次の一般式： 〔式中、Ｒはアミノカル−ニル基、アミノ−オキシミノ
メチル（アミドキシム）基、１．３−ジオキソラン−２
−イル基又は１，３−ジオキサン−２−イル基を表わし
〕のＮ−置換された２−クロロ−７−フルオロ−１０−
ピペラジノ−ｉ　０．１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ　ｐ
　ｔ　］チェピン、及び医薬として許容される有機酸及
び無機酸とのそれらの付加塩に関する。
以十余白 〔従来の技術〕 この発明の対象化合物は、精神分裂病の治療のために可
能性が推定されるひじように有効な抗トノヘン作動性で
、非カタレプシーの神経弛緩剤である。最近の薬理学的
検定結果によれば、この化合物は驚くべき低毒性であり
そして通常好ましくない錐体外副作用（運動神経の調和
の低下し及び関連障害）を実質的に伴わないと思われる
。それらの酸付加塩、たとえば塩酸塩、マレイン酸塩及
び特にメタンスルホン酸塩が薬学的評価及び可能な治療
的用途のための剤形の製剤において使用され得る。
式■の化合物の基本的な１０．１１−ジヒドロジベンゾ
（ｂｔｆ〕チェピン骨格は、多くの神経弛緩物質の良く
知られた担体系であシ、たとえばクロロチビン（Ｓ−ク
ロロ−１０−（４−メ？ルビペラジノ）−１０，１１−
ジヒドロジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン、　Ｍｅｔｙｓｏ
ｖａ　Ｊ　ｍなど１Ａｃｔａ　Ｂｌｏｌ、Ｍｅｄ、Ｇ＠
ｒ、３９，７２３．１９８０）。
オキシブロチビン（８−メチルチオ−１０−（４−（３
−ヒドロキシプロピル）ピペラジノ〕−１０，１１−ジ
ヒドロジベンゾ〔ｂ、ｆ〕−チェピン、　Ｔａｕｓｓｉ
ｇｏｖａ　Ｄ−など＠　、　Ａｃｔｉｖ　＠Ｎ＠ｒｖ　
ｅＳｕｐｅｒ、１６，１６３．１９７４）、オキシブロ
チビン　デカノエート（８−メチルチオ−１０−（４−
（３−デカノイルオキシプロビル）−ピペラジノ）−１
０，１１−ジヒドロジベンゾＣｂ　ｅ　ｆ　〕チェピン
、　Ｚａｐｌｅｔｉｌｓｋ　Ｍ　ａなど＊　ｔ　Ａｃｔ
ｉｖ　ａＮ＠ｒｖ、５ｕｐｅｒ、２１，１３８．１９７
９）及びゾテピン（２−クロロ−１１−（２−ジメチル
アミノエトキシ）ジンベンゾＣｂｔｆ）チェピン。
Ｕｅｈｌｄａ　Ｓ　ｅなど−、　Ａｒｚｎｅｌｍ　６　
Ｆｏｒｓｅｈ　ｅ　２９　。
１５８８．１９７９）のうちいくらかが精神分裂病の薬
物療法において使用された。すべてのこれらの化合物の
通常の欠点は、う、トにおけるそれらのカタレプシー作
用及び患者におけるそれに対応する錐体外副作用である
。式ｌの化合物の典型的な構造的特徴は、ピペラジンの
Ｎ４上のＮ−置換基、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒであシ、そして
とれは結局、好ましい方向にそれらの薬学的な面を改良
する。関連文献（Ｊｆｌ＠ｋ　Ｊａｍｓ　などｍ　、　
Ｃｏ１１＠ｔｔ　＠　Ｃｚ＠ｃｈｓＣｈｅｍ　ｅ　Ｃｏ
ｍｍｕｎ　＊　３６　、２２２６　、１９．７１；前記
。
■ ３９．３１５３，１９７４；Ｒａｊｓｎ＠ｒＭ、など、
。
前記、４２，３０７９，１９７７）は、次の一般式： 〔式中、Ｒは、式■におけるのと同じ意味を持ち、モし
てＲは水素原子又は弗素原子である〕のいくつかの化合
物のみを記載する。これらのすべての化合物（これらの
いくつかは、単に３環状骨格上の塩素原子及び弗素原子
の位置によりて式Ｉの化合物と異カる）は、また非常に
有効な神経弛緩剤であるが、しかし同時に有意なカタレ
プシー性を持ち、そしてその結果、患者に錐体外副作用
を引き出す。式Ｉの化合物の非カタレプシー性、及び生
化学試験及び薬学的試験におけるそれらの高い抗トノ臂
ミン活性［：　Ｂａｙｅｄ　Ｙ　ａ及びＧａｒｒｉｓｏ
ｎ　ＪｅＭｓ。
Ｐｓｙｅｈｏｐｈａｒｍａｅｏｌ　＊　Ｂｕｌｌ　ａ　
１９（２）、　２８３〜２８８　。
１９８３の１精神分裂病のトノクミン仮説及び神経弛緩
剤の拮抗作用−総説”を参照のこと〕は、ピ。
ペラジンのＮ４置換基の特定の構造と相まって骨格上の
ハロゲン（塩素及び弗素）原子の特異的位置から生じる
ということを結論付けているに過ぎない０ 〔具体的な説明〕 典凰的且つ最とも興味ある、この発明の化合物は、３−
（４−（２−クロロ−７−フロロ−１０゜１１−ジヒド
ロジペンゾｔ：ｂｔｔ）チェピン−１０−イル）ピペラ
ジノコプロピオンアミドの構造を有し、そしてこれはメ
タンスルホン酸塩（化合物Ａ）として薬学的に試験され
た。この化合物は。
経口投与を用いて試験されそして与えられた多くのデー
タは塩基当シで計算された。急性毒性は。
マウスにおいて測定されそして４８時間後に得られた代
表的結果は、雄マウスにおいてＬＤ！１０が３３６η／
ｋｇであシそして雌マウスにおいては、ＬＤ、。が３１
６１１９／ｋｇであった。毒性試験の測定の時間が長く
なるほど、よシ低いＬＤ５゜値を導びき、そしてこれは
化合物の毒性の結果でなく、深い中枢抑制のために不十
分な食料供給及び不十分な水摂取によシ動物が死滅する
結果である。比較のため、クロデピン、すなわち８−ク
ロロ−１１−（４−メチルピペラジン）−５Ｈ−ジペン
ゾ（ｂ、ｅ）−１，４）ジアザビ７　（Ｌｉｎｄｔ　Ｓ
。
などａ　ｓ　ＦａｒｎａｅＯｇεｄ　６　Ｐｒａｔ　ｍ
　２６　ｇ　５８５１１９７１）の急性毒性値はＬＤ５
ｏ−１９９ｒＩＴ９／ｋｇであった。雄ラットにおける
化合物Ａの急性毒性は、ＬＤ５゜＝６５４１１１９／Ｉ
ｇであった。マウスにおける自発的な運動活動の抑制の
試験において、化合物Ａの５０チ活性量、Ｄ５０は、１
．０ｓダ／に９であシ（この試験において、クロデビン
は、それよシもおよそ４倍活性が低く、クロロプロマシ
ンは５倍活性が低くそしてハロペリドールはおよそ２倍
活性が高い）；この試験における結果は、この化合物の
中枢神経抑活性、すなわち鎮静活性に該当する。マウス
のローターロッド試験（ｒｏｔａ−ｒｏｄ　ｔ＠ｓｔ　
）においては、運動神経調和の障害が測定される。すな
わち５０％有効量ＥＤ、。は２．０ｒｎｙ／ｋｇであり
、ラットにおける同じ５０ｔｓ有効量ＥＤ５゜は１９．
５ダ／ｋｇであった。５０ダ／睦の投与量において、化
合物Ａは、ラットにおいてカタレプシー活性を欠く（ク
ロデピンも同様に挙動する）。ラットにおける抗アポモ
ルフイン作用試験において、２０及び５０４／に９の投
与量の化合物Ａは、投与の後２時間で有意に興奮を抑制
するがしかしアポモルフインによシ惹起された雷同症に
は影響を及ぼさない（同じ投与量のクロデビンは、興奮
も雷同症にも影響を及はさない）。犬のアポそルフィン
嘔吐の抑制試験においては、化合物Ａの限界活性量は、
投与の後４時間で２１１ｆ／に９である（２４時間以内
に、その効果は、消滅した）。
アポモルフインによシ誘導されるマウスのよし登シ行動
試験において、化合物Ａの５０チ有効量、ＥＤ５゜は、
２．９Ｉ１９／ｋＩｉであシ（クロロプロマシンは、と
の活性のＳＯＳを有しそしてクロデビンは、この活性の
２０％を有し、そしてハロペリドールは、一層活性が高
い）。投与の後３時間で、化合物Ａは、う、トの脳の線
条体及び嗅覚結節においてホモバニリン酸（主なドパミ
ン代謝産物としての）のレベルをひじように上昇せしめ
る。ホモバニリン酸濃度を有意に上昇せしめる限界量は
、線条体については５ｒｎ９７ｋｇで１そして嗅覚結節
については２１ｎ９／に９である。この試験は、化合物
の抗ドパミン活性の最も重要な基準であシ；クロデピン
は、前記の２つの脳構造体において約１／１０の活性を
有する。同時に、２０ｒｎ９／ｋｇの投与量の化合物Ａ
は、どちらの前記構造体においてもド／４ミンレペルに
有意に影響を及ぼさない（クロデビンは、わずかにトノ
ぐミンレベルを減少せしめる）。
２つの脳構造体において、ドＡ？ミン受容体への化合物
Ａの親和性を検査するために、０．５ＨＭの３Ｈ−スビ
ペロン、すなわち８−Ｃ４＝（４−フルオロフェニル）
−４−オキソツチル）−１−フェニル−１，３，８−）
リアデスピロ［”４．５］デカン−４−オン結合の抑制
が測定された。化合物Ａの抑制濃度、　ＩＣ５゜は、線
条体については４９．７４ｎＭでちりそして嗅覚結節に
ついては、３０．５６ＨＭである。同じ試験において、
クロデピンはおよそ５倍弱い活性を示し、そしてハロペ
リドールは４〜５倍の強い活性を示す。結論として、実
施された試験は、化合物Ａが非カタレプシーであシそし
てクロデピンよシも５〜１０倍高い抗ドック之ン作動性
を有するということを示した。
さらにとの発明の化合物は、１−（２−クロ四−７−フ
ルオロ−１０，１１−ジヒドロジペンゾ〔ｂ、ｆ〕チェ
ピン−１０−イル）−４４−（２−（１，３−ジオキソ
２ンー２−イル）−エチルコピペラジンであシ、そして
これもまたメタンスルホン酸塩（化合物Ｂ）として試験
された。この化合物及び次の化合物は、同様に経口投与
されそしてそのデーターは塩基当シで計算された。マウ
スにおいて急性毒性が測定され、そしてそのＬＤ、。
ハ３５０　ｔｒｙ／ｋｇであった。マウスのローターロ
ッド試験における運動神経不調和効果のＥＤ５゜は３．
５■／ｋＩＩであった。５０Ｉｎ９／に９の投与量の化
合物Ｂはラットにおいてカタレプシー効果を持たずそし
て同じ量の化合物Ｂはパーフェナジンのカタレプシー効
果に対してやや相乗的である。同じ投与量においては、
ラットにおける抗アポモルフインのわずかな徴候のみが
存在する。８ｏｒｖ／ｋｇの投与量の化合物は、３時間
後、ラットの脳線条体中におけるホモバニリン酸レベル
−１ｔ：５０４ｆｂ増大せしめ；同時に、ドパミンレベ
ルを２５チ低下せしめる。
この発明は、さらに１−（２−クロロ−７−フルオロ−
１０，１１−ジヒドロジペンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン−１
０−イル）−４−（２−（１，３−ジオキサン−２−イ
ル）エチルクーピペラジンを包含し、そしてこれもまた
メタンスルホン酸塩（化合物Ｃ）として試験された。
マウスの急性毒性においては、ＬＤ５゜は５００７ｆｆ
ｐ／ｋｇよシも高く；静脈内投与に基づ（ＬＤ、。は７
７．６ｒＩ＃９／ｋｌｌであった。マウスのローターロ
ッド試験における活性（運動神経）を不調和にするＥＤ
５ｏは２．８６Ｉｎ９／に９であった６５０Ｊ９／ｋｌ
Ｆの投与量の化合物Ｃはラットにおいてカタレプシー効
果を持たずそしてパー７エナジンのカタレプシー効果に
対してやや相乗的であるに過ぎない。同じ投与量の化合
物Ｃは、ラットにおいていかなる抗アポモルフイン効果
も示さない。２０ｒｎ９／に＃の投与量の化合物では、
３時間後、ラットの脳線条体中におけるホモバニリン酸
レベルを４００％上昇せしめ（同量のクロデピンはそれ
を２００％上昇せしめる）；そしてドパミンレベルには
影餐を及はさない。３Ｈ−スビペロンの放出を基準にし
て、゛脳線条体中のド／クミン受容体への化合物Ｃの親
和性は、クロザピンとおよそ同じである。
最後に、３−（４−（２−りａｎ−７−フルオロ−１０
，１１−ジヒドロジペンゾ（ｂ　ｐ　ｔ　）−チェピン
−１０−イル）ピペラジノコプロピオンアミドキシム（
これもまたこの発明に含まれる）は、ニマレイン酸塩（
化合物Ｄ）の形で試験された。マウスにおける急性毒性
においては、ＬＤ、。
は３２０ダ／ｋｇであった。Ｔｈ・ｒによる、マウスの
の５０ｑ６有効量、ＥＤ、。は５０ダ／ｋｇでありた。
８０ＩＩｔ９／に９の投与量の化合物は、投与の後３時
間でラットの脳線条体中におけるホモバニリン酸レベル
を３００４よシも多く上昇せしめ；そしてこの上昇は、
２０ｆｆｉ９／ＳｃＰの投与量の後でも既に有意である
。報告された結果は、化合物Ｂ、Ｃ及びＤがそれらの薬
理学的面において、前述の化合物人におよそ四速すると
いうことを示す。
この発明の式Ｉの化合物は、次の式： ｔ 又は の中間化合物（それらの調製については、Ｊ（ｌｅｋ、
Ｔ、Ｏ，など自、　Ｃｏ１１ｅｃｔ　ａ　Ｃｚｅｃｈ　
＠　Ｃｈ＠ｍａ　Ｃｏｍｍｕｎｅ４０．２８８７，１９
７５を参照のこと）からの一般的反応によシ、又は式Ｉ
の化合物の相互転換によって入手できる。
式Ｉの化合物Ａ（ここでＲはアミノカル−ニル基である
）は、アクリルアミドとの付加反応によって化合物■か
ら最ともよく調製され得る。この反応は１種々の条件下
、好ましくは、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム
及び少量の硫黄の存在下で第三ツタノール中において、
５０〜５５℃の温度で仮シ１の方法によって行うことが
できる。
この方法は、およそ理論量の９０５１収率の結晶化合物
Ａを与える。生成物は、２つの変形体とじてエタノール
から結晶化する。一方は１８３〜１８４℃で溶融するよ
シ安定した形態であシそして他方は１５４〜１５５℃の
低い融点を有する少々不安定な形態である。マレイン酸
及びメタンスルホン酸による化合物Ａ塩基の中和は、そ
れぞれ、水に溶解しにくい、融点が１２４〜１２８℃の
中性マレイン酸塩、及びひじょうに水溶性で、融点が１
７２〜１７３℃のモノメタンスルホン酸塩を与える。
化合物Ａはまた。化合物■と、３−（１−ピイラジニル
）プロピオンアミド（アメリカ特許第３．３５２，８６
６号によシ得られる）との置換反応によって、好ましく
は少量のクロロホルムを含む１００〜１５０％過剰の後
者の反応体を含む反応混合物を還流するととによりて調
製することができ、そして結晶性塩基は、理論量のおよ
そ６０％の収率で得られる。同時脱塩酸反応は、融点９
８℃で、ある程度の量の中性２−クロロ−７−フルオロ
ジペンゾＣｂｐｔ〕チェピンを与える。
式Ｉの化合物Ｂ（ここでＲは１，３−ジオキソラン−２
−イルである）は、２−（２−クロロエチ／Ｉ／）−１
，３−ジオキソラフ　（Ｒａｔｏｕｌｓ　Ｒ＠　。
Ｂｏｉｓｓｉ＠ｒ　Ｊ　、Ｒ，、Ｂｕｌｌ　、Ｓｏａ　
＊　Ｃｈｉｎ　＠　Ｆｒａｎｃｅ１９６６．２９６３に
よシ得られる）と化合物■との置換反応によって、好ま
しくは形成される塩化水素を結合するためにトリエチル
アミンの存在下においてトルエン中で調製され得る。得
られる非均質性反応生成物は、酸化アルミニウム上での
ガラムクロマトグラフィによって精製され、そして１１
２〜１１４℃で溶融する、精製された結晶性塩基が理論
量の５０％以上の収率で得られ・る。
その中性マレイン酸塩（融点１６６〜１６８℃）は、わ
ずかに水に溶解し、一方そのモノメタンスルホン酸塩（
１５８〜１５９℃で溶融する）は、容易に水に溶解する
。
式１の化合物Ｃ（ここでＲは１，３−ジオキサン−２−
イルｆ６る）は、２−（２−クロロエチＡ／）−１，３
−ジオキサン（Ｒａｔｏｕｌ［Ｒ＊−。
Ｂｏｌｓｓｉｅｒ　Ｊ　＊　Ｒ＊　＊　Ｉ　ｍ　Ｃ＊か
ら得られる）と化される。この場合、粗塩基のクロマト
グラフィによる精製は必要とせずそして１５０．５〜１
５２．５℃で溶融する結晶性塩基がおよそ理論量の６５
チの収率で得られる。その中性マレエート（融点１８４
〜１８５℃）は、水に完全に溶解せずそしてそのモノメ
タンスルホン酸塩（融点２０２〜２０４℃）もまた、卓
越して水溶性である。
式Ｉの化合物Ｄ〔ここでＲはアミノ−オキシミノメチル
基、Ｃ（ＮＨ２）　−ＮＯＨである〕は、煮沸メタノー
ル中において、対応するニトリルとヒドロキシルアミン
とを反応せしめることによって調製される。そのように
して得られた粗塩基は、マレイン酸によシ中和され、結
晶性ジマレエートを与え、そしてこれは、１５９〜１６
３℃（エタノール−エーテル）で溶融するヘミヒトレー
ト（半水和物）として結晶化する。
この明細書に言及されている発明のすべての化合物の同
定は、分析的に且つ分光写真的に確かめられた。
葎附物の酸相カロ作は−それらゴ中程麻に水溶性である
かぎシ、固体経口投与形（錠剤、被覆錠剤、及びカプセ
ル）の配合のために便利であシ、そして氷に容易に溶解
する塩は、経口（ドロッｆ）又は非経口（溶液の注入）
のどちらの液体投与形にも製剤化され得る。
さらに詳細な代表的方法が次の非限定的な例によって例
示される。
例１゜ ３−（４−（２−クロロ−７−フルオロ−１０゜″　１
１−ジヒドロジペンゾ（ｂ、ｆ）チェピン−１０−イル
ンビイラジノ、）ｆロピオンア、ミド（式１式％） ｔ＠ｒｔ−ブタノール（４００ｍ／）、２岬クロロ−７
−フルオロ−１０−ピペラジノ−１０，１１−ジヒドロ
ジペンゾ（ｂ　＃　ｆ　）チェピン（４０，ＯＮ）、元
素硫黄（０，４５１１）、４０％メタノール性水酸化ベ
ンジルトリーメチルアンモニウム溶液（４ｄ）及びアク
リルアミド（３６，５Ｎ）の混合物を、５０〜５５℃で
１５時間水浴中において攪拌する。
初めは、反応混合物は不均質であるが、およそ８時間の
攪拌と保温の後にのみ、その混合物は透明な黄色溶液を
形成する。反応が完結した時、その溶液を一晩室温で保
持し、結晶化を可能にする。
その生成物をフィルター上に集めそして連続して少量の
ｔ・ｒｔ−ブタノール、トルエン及びヘキサンによシ洗
浄し、そして恒量に乾燥せしめる。得られた第一次収得
材料（３５，４，９、理論量の７４％）は、１７２〜１
７８℃で溶融する。母液を、減圧下で７０〜８０℃に保
持されている水浴によシ蒸発せしめる。残渣（４３，５
，１を、トルエン（３５０プ）及び水（４００１７）か
ら成る二相系と共に３０〜３５℃で振盪し、有機相を、
温水（３Ｘ２５０１７）によシ洗浄し、トルエン溶液を
炉遇しセして水（１００１１７）中メタンスルホン酸（
ｌｏｇ）の溶液によシ、そして最終的に水（６０１１４
）によシ、生成物をＰ液から抽出する。
−緒にした水溶液を活性炭（４Ｉｉ）と共に濾過し、そ
のＦ液を水性アンモニア（３９Ｍ１）の添加によジアル
カリ性にしそして分離された第二収得生成物を、クロロ
ホルム中に取る。有機層を温水（８０ｄ）Ｋよシ洗浄し
、無水炭酸カリウム上で乾燥せしめ、ヂ遇しそして減圧
下で蒸発し、乾燥せしめる。残渣を、熱いトルエン中に
溶解しそしてその溶液を室温に保持し、結晶化せしめる
。−晩保持した後、その生成物を分離し、少量のトルエ
ン及びヘキサンによシ次々に洗浄し、そして真空乾燥し
、１７４〜１７５℃で溶融する、精製された第二収得材
料（１０，１，９理論量の２１＋％）を得る。
合計収量は、４５．５１１Ｃ９５％）である。純粋な塩
基は、酸化アルミニウム（中性、活性１［）Ｋよシ充填
され九カラム上に生成物のサンプルをりｐマドグラフィ
処理することによって得られる。ベンゼンによるカラム
の溶離は、極性の低い不純物によって形成された小量の
物質を取シ除き、モして次に、５％エタノールを含むベ
ンゼン混合液は。
り四マドグラフィ的に均一な所望塩基（３，７ｊｌ）を
洗い出し、そしてこの塩基は、煮沸エタノール（１０ｄ
）及び石油エーテル（１０ｍ１）の混合液からの結晶化
によって精製され得る。エタノール／？′１１フ−Ｊ１
％Ｐ−ｌｒ＼ａ＾−−−１／ＦＸ４ｅ＋Ｅｌ／し陽）−
ｋｅｅ！ｚｌ−＆温で溶融する結晶体（１８３〜１８４
℃の融点を有する）を提供する。その元素分析は、構造
式Ｃ２，Ｈ２，ＣＪＪＮ、Ｏ８に一致する。サンプルの
クロマトグラフィによる精製及び次に得られる均質性塩
基の結晶化がｉシネ安定で、低温で溶融する結晶体〔１
５４〜１５５℃の融点（エタノール）を有する〕をもた
らすことはめったに起きない。これらの両結晶体は、同
一のＨＮＭＲスイクトル（０２ＨＣＬ、中において）を
持ち、一方、二、−ジオル（ｎｕｊｏｌ　）中における
それらのＩＲ吸収スペクトルは、少しの相違を示す。
１７２〜１７８℃で溶融する粗生成物は、ある程度の量
の出発塩基を、時々含む場合があシ、そしてこれは、シ
リカダル上の薄層クロマトグラフィーによって確認され
得る。そのような場合、次の精製方法が推奨される。粗
塩基（３４，５＆）を、水（５００ｊｌ／）中メタンス
ルホン酸（１０ＩＩ）の溶液に懸濁する。その懸濁液を
、およそ５０℃に適度に熱することによって、塩基を溶
解性メタスルホン酔惚ｒ斜漁り矛Ｌイ番明外遡妨冬哉膚
ナスー得られた黄色の溶液を、熱い間に活性炭（ＩＯＦ
）と共にテ過し、ｐ液を攪拌しながら、水性アンモニア
（３５４）をゆりくシ添加することによってアルカリ性
にし、トルエン（７０１１７）を添加し、そしてその混
合物を、さらに１時間攪拌し、次に室温でＸ２時間保持
する。分離された結晶性生成物をフィルターに集め、水
（５０１７）％トルエン（２０１ｊ）及びヘキサン（２
０１ｊ）によシ次々に洗浄し、そして真空乾燥せしめ、
１７５〜１７９℃で溶融する。精製された塩基（３１，
８ｇ）を得る。この方法の精製効果は、水性アンモ・エ
アによジメタンスルホン酸塩溶液をアルカリ性にした後
、未反応出発塩基が添加されるトルエン中に溶解したま
までちる事実から生れる。
対応する純粋なメタンスルホン酸塩を必要とする場合、
得られた塩基（１０，（１）及びメタンスルホン酸（２
，２８，９）をエタノール（５０１１１７）中に溶解し
、溶液を濾過し、Ｐ液をヘキサン（５０Ｗ１１）によシ
希釈し、そしてその混合物を室温で１２時間保持し、結
晶化を可能にする。結晶を分離し、エタノール−ヘキサ
ン混合液によシ洗浄し、そして真空乾燥せしめる。収量
は、１７１〜１７２℃で溶融するメタンスルホン酸塩１
０．３１１（８４チ〕である。エタノール−エーテルか
らの結晶化は、１７２〜１７３℃の融点を有する分析サ
ンプルをもたらし、そしてその組成は構造式Ｃ２２Ｈ２
，ＣｔＦＮ、０４８．に一致する。
エタノール（１５ｄ）中マレイン酸（４，２ｇ）の溶液
を添加することによる、熱エタノール（１７０ゴ）中に
溶解している塩基（１５，１ｇ）の中和は、中性マレイ
ン酸塩（１３，２Ｉりをもたらし、そしてこのマレイン
酸塩は、エタノールからの結晶化によって精製され、１
２４〜１２８℃の一定融点を有し、そしてＣ２２Ｈ２，
Ｃａ、Ｏ，Ｓの組成を有する。
例２゜ ３−（４−（２−クロロ−７−フルオロ−１０゜１１−
ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｆ）チェピン−１０−イル）ピ
ペラジノコプロピオンアミド（ｗｅＲ富Ｃ０ＮＨ，）　
。
２．１０−ジクロロ−７−フルオロ−１０，１１−シヒ
ドロジベンｙｃｂ　ｔ　ｔ　］−チェピン（２，８１ｉ
）、３−（１−ピペラジニル）プロピオンアミド（３，
２，Ｆ）、及びクロロホルム（Ｉ　Ｑｉｌ）の混合物を
、攪拌しながら８時間還流する。次に、溶媒を、減圧下
で蒸発せしめそして残留物を、ベンゼン（３０１１１）
及び水（５０１４）中メタンスルホン酸（４ｇ）の溶液
から成る二相系と共に振盪することによって抽出する。
透明な水溶液を分離し、水性アンモニア（１０１４）に
よジアルカリ性にし、そこで形成された非結晶性塩基の
懸濁液をエタノール（１０Ｑｓｌ）ｉｃよシ希釈し、そ
してこの混合物をすぐに加熱し沸騰せしめる。次に、得
られる透明な溶液を室温で６時間保持し、結晶化を可能
にする。結晶生成物を分離し、少量のエタノールによシ
洗浄し、そして真空乾燥せしめる。得られた塩基（２，
３５ｇ、理論量の６０％）は、１７９〜１８２℃で溶融
し、そしてそれをエタノールから結晶化によって精製し
、１８２〜１８４℃の融述の例１の生成物と同一である
。
例３゜ １−〔２−クロロ−７−フルオロ−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン−１０−イル）−４−（
２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルコピペ
ラジン（Ｉ、Ｒ冨１，３−ジオキソラン−２−イル）。
２−クロロ−７−フルオロ−１０−ピ４５？ノー１０，
１１−ジヒドロジペンゾ［ｂｔｆ：＋チェピア（１０，
９，９）、トルエン（９Ｑｓｌ　）、トリエチルアミン
（１０，９１１）、及び２−（２−クロロエチル）−１
，３−ジオキンラン（１６，５＃）の混合物を、攪拌し
ながら２４時間還流せしめる。
冷却した後、沈殿物を炉去し、Ｆ液を水にょシ洗浄し、
無水炭酸カリウム上で乾燥せしめ、活性炭と共に炉遇し
そしてそのＦ液を減圧下で蒸発せしめる。この得られた
不均質残留物（１７，６Ｎ）をベンゼンに溶解しそして
中性酸化アルミニウム（活性ｎ、４００１によシ充填さ
れたカラム上でクロマトｌう７）＋加、神＋１−−リ９
１ノｌｒ）　？カラムの溶出によって、いくらかの非結
晶性物質（５，９１をまず洗い出し、次に、１１０〜１
１４℃で溶融する所望の結晶性塩基（７，６ｊｉ、理論
量の５４％）を溶出せしめる。ベンゼンからの続いての
結晶化は、１１２〜１１４℃で溶融する純粋な塩基をも
たらし、そしてその元素分析は、推定される組成、Ｃ２
３Ｈ２６ＣｔＦＮ２０□Ｓに一致する。エタノール中マ
レイン酸によるその塩基の中和は、中性マレイン酸塩Ｃ
２７Ｈ３ｏＣｔＦＮ２０６Ｓをもたらし、そしてエタノ
ールから結晶化した後、純粋な物質は、１６６〜１６８
℃で溶融する。この生成物は水にわずかに溶解する。エ
タノール中メタンスルホン酸による上記塩基のもう一つ
のサンプルの中和は、及びそれに続くエーテルの添加は
、モノメタンスルホン酸塩Ｃ２４Ｈ３゜ＣＬＦＮ２０５
Ｓ２をもたらし、そしてエタノール−エーテル混合液か
ら結晶化した後、それは１５８〜１５９℃で溶融する。
この塩は、ひじょうに水溶性である。すなわちそれは、
１０チ以上の水溶液をもたらす。
以下余白 例４゜ １−〔２−クロロ−７−フルオロ−１０，１１−ジヒド
ロジペンゾｃｂ　ｔ　ｔ　）チェピン−１０−イル、１
−４−［２−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル
コピペラジン（Ｉ、Ｒ＝１．３−ジオキサン−２−イル
）。
２−クロロ−７−フルオロ−１ｏ　−ヒヘラジノー１０
．１１−ジヒドロジペンゾ［：ｂ　＃　ｆ　］チェピン
（１０，Ｏ，Ｆ）、トルエン（５Ｑｍ）、トリエチルア
ミン（１（１）、及び２−（２−クロロエチル）−１，
３−ジオキサン（１５，３，Ｆ）の混合物を、攪拌しな
がら２３時間還流する。冷却後、沈殿物を炉去しそして
ベンゼンによシ洗浄し、−緒にしたＰ液を水によシ洗浄
し、無水炭酸カリウム上で乾燥せしめ、少量の活性炭と
共にヂ遇しそして減圧下で蒸発させ、乾燥せしめた。残
留物（１９，０，９）は、そのままで、急速に結晶化す
る。
ベンゼン（５Ｑｍ／）及び石油エーテル（５（１４）の
混合液からのもう一つの結晶化は、１５０．５〜１５２
℃で溶融する所望の塩基８．５．１６５％）をもたらす
。同じ溶媒系から結晶化をくシ返しても、もはや融点は
上昇せず、そしてこの生成物は分析的に純粋でｓｂそし
てその元素分析は組成Ｃ２４Ｈ２８ＣｔＦＮ２０２Ｓに
一致する。等量のベンゼン。
アセトン及びエタノールの混合液中マレイン酸によるこ
の塩基の中和は、中性マレイン酸塩０２８Ｈ，２ＣｔＦ
Ｎ２０６Ｓをもたらし、そしてこれは、エタノールから
結晶化し、そして純粋状態において１８４〜１８５℃で
溶融する。この塩は、水にわずかに溶解する。エタノー
ル中メタンスルホン酸によるこの塩基の中和は、モノメ
タンスルホン酸塩Ｃ２５Ｈ３□ＣｔＦＮ２０５Ｓ２を与
え、そしてこれは、エタノールから結晶化しそして次に
２０１〜２０３℃で溶融する。この塩は、ひじょうに水
溶性である。
例５３ ３−（４−（２−クロロ−７−フルオロ−１０゜１１−
ジヒドロジペンゾ［：ｂｔｆ］チェピン−１０−イル）
ピペラジノコプロピオンアミドキシム（Ｉ　、　Ｒ＝Ｃ
（ＮＨつ）−ＮＯＨ）。
メタノール（６ｄ）中に金属ナトリウム（０，２５Ｉ）
を溶解することによって調製されたナトリウムメトキシ
ド溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０，７４Ｊｌに
よシ処理する。短い攪拌の後、３−［４−（２−クロロ
−７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジペンゾ［ｂｊ
ｆ］チェピン−１０−イル）ピペラジノコプロピオニト
リル（３，５４１を添加する。こ０鵜合物を７．５時間
還流し、冷却後戸数し、そしてＰ液を減圧下で蒸発せし
め、非結晶性塩基４．０．１およそ理論量）を得る。エ
タノール（３０１１１／）中マレイン酸（２，５，９）
による粒材料の部分（３，１Ｊ　）の中和は、シマレイ
ン酸塩（２，５１をもたらし、これは、９６％エタノー
ル及びエーテルの混合液から結晶化することによって精
製することができ、１６１〜１６３℃で溶融する純粋塩
のへミヒドレート、 Ｃ２，Ｈ３□ＣｔＦＮ４０．Ｓ　＠０．５　Ｈ２Ｏをも
たらす。
そのマレエートとしてのみ文献に記載されている出発ニ
トリルは、結晶性塩基、融点９７〜９９℃（エタノール
）の形で容易に調製され得る。この塩基を、上記のｐＩ
製のために出発材料として使用する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはアミノカルボニル基、アミノ−オキシミノ
    メチル基、１，３−ジオキソラン−２−イル基又は１，
    ３−ジオキサン−２−イル基を示す〕で表わされるＮ−
    置換された２−クロロ−７−フルオロ−１０−ピペラジ
    ノ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン
    、並びに医薬として許容される有機酸及び無機酸とのそ
    れらの付加塩類。 ２、特許請求の範囲第１項記載の３−〔４−（２−クロ
    ロ−７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ
    ，ｆ〕チエピン−１０−イル）ピペラジノ〕プロピオン
    アミド並びにそのマレイン酸塩及びメタンスルホン酸塩
    。 ３、特許請求の範囲第１項記載の３−〔４−（２−クロ
    ロ−７−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ
    ，ｆ〕チエピン−１０−イル）ピペラジノ〕プロピオン
    アミドキシム並びにそのマレイン酸塩及びメタンスルホ
    ン酸塩。 ４、特許請求の範囲第１項記載の１−〔２−クロロ−７
    −フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
    チエピン−１０−イル〕−４−〔２−（１，３−ジオキ
    ソラン−２−イル）エチル〕ピペラジン並びにそのマレ
    イン酸塩及びメタンスルホン酸塩。 ５、特許請求の範囲第１項記載の１−〔２−クロロ−７
    −フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕
    チエピン−１０−イル〕−４−〔２−（１，３−ジオキ
    サン−２−イル）エチル〕ピペラジン並びにそのマレイ
    ン酸塩及びメタンスルホン酸塩。
JP61011194A 1985-01-24 1986-01-23 Ｎ−置換された２−クロロ−７−フルオロ−１０−ピペラジノ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン，酸付加塩類及びそれらの調製法 Pending JPS61204181A (ja)

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